JP2013502388A - 小児科の使用のためのドラッグデリバリーシステム（ウェーハ） - Google Patents

Abstract

本発明は、薄い水溶性フィルム（ウェーハ）の形態をしたドラッグデリバリー組成物であって、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび／または５‐メチル‐（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩でない少なくとも一の活性成分、および少なくとも一の保護剤を含む粒子を含む、組成物を記載する。保護剤は、口内での活性成分の制限された放出の目的で、活性成分の効果的な味覚マスキングを提供する。活性成分は、従って、頬側経路ではなく、むしろ腸内経路（口腔による）を経由して吸収される。本発明により提供されるウェーハ中に含まれる粒子は、４０μｍ未満の粒子サイズを有し、それにより、溶解の間、口内において許容できる結果となる。そのようなウェーハは、特に小児科使用のために適当である。

Description

本発明は、薄い水溶性フィルム（ウェーハ）の形態におけるドラッグデリバリー組成物であって、少なくとも一の活性成分‐エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび／または５‐メチル−（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩ではなく‐および少なくとも一の保護剤を含む粒子を含む、組成物に関する。保護剤は、口内での活性成分の制限された放出のために、活性成分の効果的な味覚マスキング（ｔａｓｔｅ‐ｍａｓｋｉｎｇ）を提供する。活性成分は、それゆえ頬側経路を経由して吸収されず、しかしむしろ腸内（口腔による）経路を経由して吸収される。本発明により提供されるウェーハ中に含まれる粒子は、４０μｍ未満の粒子サイズを有し、それによって、溶解する間、口内で、受け入れられる感覚となる。そのようなウェーハは、特に小児科使用のために適当である。

医薬品（製剤）の広い多様性は、多くの異なる投薬形態について、多くの異なる有効成分（薬剤物質）を含む市場で入手する一方で、これらの薬剤は、非常にしばしば承認されておらず、小児の適用のために適当ですらない。結果として、小児科医および内科医は、普通、成人の治療についての事例のようにこれらの薬剤製品の効能、安全性および品質を保証する保健局により認証される薬剤製品の市場認可を頼れない小児における疾患をすすんで治療する。

これは、部分的に、小児における疾患の治療が、成人を治療するために使用されるそれらよりも薬剤物質の異なる用量を必要とする事実のためである。概して、小児を治療するために必要とされる薬剤物質の用量は、ほとんどの事例において、成人用量よりもより低い。多くの事例において、薬剤物質の用量は、多かれ少なかれ体表面積またはヒトの体重と相互に関連するため、用量は簡単に計算できる。残念ながら、これは、一般的に適用可能な法則ではない。多くの事例において、小児と成人の間の薬剤物質の薬物動態（例えば、吸収、分布、代謝および***）について大きな相違がある。これらの相違は、上記の法則から、著しい逸脱となる。

他の理由は、小児は、典型的に成人と同じ疾患に罹患しないため、彼らは、まったく異なる薬剤物質を必要とする。

さらに、特に若い小児は、大きな錠剤、カプセルまたはピルを飲み込むことができない。同様に、また、他の投薬形態は、小児に投与することが容易でない。薬剤製品の投与の間、すなわち、（鼻のまたは肺スプレー）においての呼吸、動かない（点眼）、何か飲み込む（錠剤など）など、患者の積極的な協力が必要なとき、これは、特に当てはまる。一方、積極的な協力は、しばしば、投与の間のなんらかの不快感以外の治療の必要性についての洞察により、容易にすることができる。これは、もちろん若い小児において困難である。他方で、小児に適用することが不快な医薬品は、薬剤製品の次の投与の間、協力するための意志を低減するだけでなく、時には、さらに反対、それ以上の医薬品の積極的な拒否となる。

小児の治療のため適当な薬剤製品の発達および認可を促進するために、欧州保健局は、新規薬剤製品の承認用に請求するために製薬会社により提供される、いわゆる「小児科調査計画（ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｐｌａｎ）」を求める（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（ＥＣ）Ｎｏ．１９０１／２００６ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｒｌｉａｍｅｎｔ ａｎ ｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ １２ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００６を参照）。この小児科調査計画は、投薬形態の開発および小児科人口のすべての部分集団（ｓｕｂｓｅｔ）についての臨床試験を含むであろう（早期新生児、満期新生児、幼児（ｉｎｆａｎｔ）および幼児（ｔｏｄｄｌｅｒ）、未就学児、児童、ならびに青年）。

小児のための医薬の投薬形態を開発するための挑戦は、非常に大変であり：投薬形態は、すべての品質面（用量均一性、純度、安定性など）および薬剤物質の適当な生体適合性を保護しなければならない。さらに、投薬形態は、小児に投与するために、医学的に訓練された者だけでなく、彼らの両親により、容易になされなくてはならない。好ましくは、薬剤製品は、用量適合、すなわち個人の体重により、柔軟に認めるべきである。さらに、使用される医薬品添加物は、当然、小児に安全および無毒であるべきである。残念ながら、成人について安全とされるすべての医薬品添加物は、小児について同様に使用することができず、少なくとも同じ量ではない（すなわち、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、いくつかの界面活性剤、抗酸化剤、および保存料）。それ以上に、社会文化的な側面を考慮しなければならない。例えば、標徴形成（ｓｔｉｇｍａｔｉｓａｔｉｏｎ）を避けるために、児童に薬剤製品の投与は、好ましくは、自宅で一日一回または二回生じるべきである。これは、時には、制御された薬剤物質放出特性を伴う薬剤製品を必要とする。もし、一日あたり複数の適用が、避けられないなら、投与は、可能な限り分離されるべきである。もっとも重要なことに、感覚受容性特性が、味の良いまたは受け入れられるものでなければならない。

これらの課題および可能な解決のいくつかの提案が、文献において非常によく記述されている、例えば、
Ｊ．Ｂｒｅｉｔｋｒｅｕｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ４：３７‐４５（２００７）
Ａ Ｃｒａｍ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３６５：１‐３（２００９）
ＥＭＥＡ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ “Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｏｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＰＥＧ／１９４８１０／２００５，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２８ Ｊｕｌｙ ２００６）。

製薬会社は、急速口内崩壊錠剤、摂取前に液体中で崩壊する錠剤、液体およびシロップ、ガム、座薬および経皮パッチを含む、いくつかの異なるドラッグデリバリーシステムを開発することにより、この課題に対応しようとしてきた。しかしながら、これらのドラッグデリバリーシステムのそれぞれは、それら自体の問題を提起することができる。

経皮パッチは、不便および不快であるのと同様にむしろ製造するために高い。それ以上に、皮膚を通る薬剤の流動は、また、非常に複雑な投与問題を起こさせるかもしれない。座薬は、しばしば、生体適合性について、高い多様性を示す。

液体は、特に小児に有用であると考えられる。しかしながら、液体は、処方、梱包および輸送のために、相対的に高価でありうる。液体投薬形態における薬剤物質の味覚マスキングは、なおカプセル化された薬剤物質が、液相の拡散により、投薬形態中にすでに遊離しうるので、真の課題である。

それゆえ、液体投薬形態は、しばしば再構成のために味覚マスキング粉末として提供される。しかしながら、そのような液体投薬形態の味覚マスキングは、再構成後、すぐに非常に効果的である一方、不快な味覚が、薬剤製品の使用期間内、例えば、一または二週間内に、典型的に増加する。さらに、薬剤製品を再構成するとき、両親は、しばしば、必要とされる水の量を正確に測定できない。従って、そのような投薬形態の用量精度は、十分疑わしい。

経口摂取前に、液体中に溶解されうる錠剤は、また有用であろう。しかしながら、それらは、提供されるために液体および飲用容器を必要とするため、またかなり不便であろう。さらに、発泡性の錠剤が使用される時でさえ、崩壊および／または溶解のために時間が必要である。最終的に、これらのドラッグデリバリーシステムは、それらは典型的に、ガラス中で、粒子および／または泡を残すため、かなり汚い。チュアブルまたは自己崩壊錠剤などの急速口内崩壊錠剤は、大きな利便性を提供する。しかしながら、チュアブルまたは自己崩壊錠剤は、しばしば、咀嚼行為が、保護コーティングを崩壊させるので、実際の味覚マスキング問題を示す。さらに、チュアブルまたは自己崩壊錠剤は、しばしば不快な口当たりに関連する。そのうえ、そのような固形物の嚥下、咀嚼、または窒息の恐怖は、特定の集団においていまだに関心事である。さらに、そのような多孔性の脆弱性／破砕性、および低圧モジュール錠剤は、運搬、保存、取り扱いおよび患者、特に小児および年配に投与することを困難にする。

溶解の間、口内での受け入れられる感覚の薬剤製品の開発することは、主要な課題である。それゆえ、味覚と同様に、テクスチャーは非常に重要である。テクスチャーは、いくつかの要因：粒子性および粘性および硬度および粘着性によって決定される。これ以外に、咀嚼の間のこれらの機械的特性変化は、口内での感覚の許容性のために決定的である。口内での許容されるまたは好ましい感覚について文化的な相違があることは、文献（Ｊ．Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｏｓｓ‐ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ ａｎｄ Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｗｅｅｔｎｅｓｓ ｉｎ ｆｏｏｄｓ，Ｆｏｏｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．８，Ｉｓｓｕｅ１，１９９７，４５‐５５）から既知である。顎の筋肉の強さおよび出現および歯の数は、また、特にすべての年齢の年配および小児において、重要な役割を果たす。歯がなくおよび顎の筋肉の弱い乳児は、成人よりもテクスチャーの異なる感覚を有する。この理由により、乳児食は、普通、半固形である。ダニスコ、飲用ヨーグルトのメーカーは、その製品の粒状性を含むテクスチャーの許容性を試験している。結果（Ｔｒａｃｙ Ｍ．Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｄｒｉｎｋａｂｌｅ Ｙｏｇｕｒｔｓ ａｎｄ Ｓｍｏｏｔｈｉｅｓ，Ｄａｎｉｓｃｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．）は、カゼイン粒子でさえ、４０‐６０μｍの大きさは、「粒状性」として知覚されそして不快であった。テクスチャーの他の関連性のある調査は、口内での、粒子サイズおよび粒状性閾値が、咀嚼感覚が異なる材料で異なることを示した（Ｅ．Ｉｍａｉ，Ｋ．Ｓａｉｔｏ ｒｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｇｒａｉｎｉｎｅｓｓ ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｕｔｈ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ３０，１９９９，５９‐８８）。感覚閾値についてこれらの相違は、咀嚼の間の粒子硬度、形態および変化に依存する。仮に、粒子が容易に水を吸収しおよびそれらが唾液に溶解すれば、感覚閾値は、しばしば、機械的特性を維持する粒子よりもより高い。粒子の選択のために、閾値は、セルロースの２３μｍｓおよびカゼインの５０μｍｓの間にあることを見出した。これらは、すべての試験された粒子の最小感覚閾値を示している例である。説得力をもって、これらの結果は、飲用ヨーグルトについてのダニスコ試験と相関する。
従って、咀嚼の間、それらの機械的特性が変化しない４０‐６０μｍまたは超のサイズの粒子は、口内で知覚される。

味覚マスキングのための、任意のカプセル化プロセスは、咀嚼の間、それらの特性を変化しない粒子となるであろう。

小児が粒子性を好むかまたは嫌うかどうかを、決定的に決定することはできない。小児に医薬品の安全な適用を保証するために、感覚閾値以下を維持することが重要である。これは、知覚に影響を与えるので、特に、歯のないまたは強い顎の筋肉のない場合である。

発明の目的
従って、改善されたコンプライアンスで信頼できるデリバリーシステムを作るための課題は、すなわち、投薬が簡単であり、および必要であればどこでもおよびいつでも離散的な投与を許容できることである。薬剤物質のなんらかの不快な味覚は、効果的にマスクされるべきであり、および適用は、適用されるように粒子性を表すべきではない。

それゆえ、改善されたコンプライアンスで信頼できるデリバリーシステムのための必要性があり、およびドラッグデリバリーは、口に合う食感を示すべきであり、すなわち、適用は、適用されるように粒子性を示すべきではない。さらに、ドラッグデリバリーは、患者個人の投薬適応を許容すべきである。
そのようなデリバリーシステムは、小児科の使用のために、すなわち、１８歳までの年齢グループ内で青年についての使用のために、特に適当であるべきである。

要約すると、活性成分の不快な味覚が、効果的にマスキングされるドラッグデリバリーシステムの必要がある。さらに、または代替的に、標準ＩＲ経口錠剤またはカプセルと生物学的同等性であるドラッグデリバリーシステムの必要があり、しかし、そしてそれは、同時に、そのような標準経口ＩＲ錠剤またはカプセルの欠点を持たない。

本発明者は、一方では、魅力的なウェーハを利用し、しかし他方では、活性成分の不快な味覚が効果的にマスキングされることを保証するドラッグデリバリーシステムを提供する。これは、一旦ウェーハ基質が唾液に（すばやく）溶解すると、活性成分は、適当な保護剤の存在により、口内で溶解せず（従って、頬側経路によっては投与されない）、しかしむしろ、通常の嚥下運動により、活性成分が効果的に放出される胃および／または腸に運ばれることを保証することで達成される。本発明のドラッグデリバリーシステムは、標準ＩＲ口内錠剤またはカプセル参照製品と生物学的同等性であるシステムに適合させてもよいという意味では柔軟性がある。

味覚マスキングされた医薬組成物チュアブルは、ＵＳ４，８００，０８７に記載されている。

味覚マスキングされた口内崩壊錠剤（ＯＤＴ）は、ＵＳ２００６／０１０５０３８に記載されている。

味覚マスキングコーティングシステムは、ＷＯ００／３０６１７に記載されている。

味覚マスキングウェーハは、ＷＯ０３／０３０８８３に記載されている。

味覚マスキング粉末および顆粒は、ＥＰ１７８７６４０に記載されている。

薬剤含有粒子および粒子を含む固形製剤は、ＵＳ２００７／０１４８２３０に記載されている。

口腔粘膜を通じて経口的崩壊フィルムから薬剤の吸収を遅らせるための非粘膜付着性フィルム投薬形態、技術および方法論は、ＷＯ２００８／０４０５３４に記載されている。文献によれば、ドネペジルとオイドラギット（登録商標）ＥＰＯの混合物は、活性化合物の即時放出特性となる。

味覚マスキング剤として食用アルカリ剤を含んでいる固形投薬形態は、ＷＯ２００７／１０９０５７に記載されている。

粘膜輸送のための組成物および方法は、ＷＯ００／４２９９２に記載されている。この文献はさらに、活性剤がポリマー内にカプセル化された投薬単位を開示している。

コアセルベーションにより調製された味覚マスキング医薬組成物は、ＷＯ２００６／０５５１４２に記載されている。

除放性粒子を含んでいる組成物は、ＵＳ７，２５５，８７６に記載されている。

ＷＯ２００７／０７４４７２は、例えば、＞１００μｍの粒子サイズを有する充填粒子が、口内溶解錠剤として摂取したとき、粗大な、粗粒状または砂上の食感を与えることを教示する。さらに、この文献は、食感を改善するための方法を開示する。

Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２００８；３５９；６３は、口腔内崩壊錠剤のための味覚マスキング微粒子を記載する。しかしながら、活性成分は、これらの粒子から比較的早く放出され、および完全なマスキングは達成されない。

ＵＳ２００７／０２９２４７９は、経粘膜的な頬側適用のためのフィルム形状システムを記載する。さらに、ＵＳ２００７／０２９２４７９において、シクロデキストリンを多量に含むフィルム形状システムを記載する。

ＳＩ Ｐａｔｈｅｒ，ＭＪ Ｒａｔｈｂｏｎｅ ａｎｄ Ｓ Ｓｅｎｅｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｅｌｉｖ ２００８；５；５３１は、ドラッグデリバリーシステムの間の頬側の現在の状態および将来を概説し、および開発途上の頬側投薬形態における難点および課題への洞察を提供する。

これらの先行技術文献に照らして、本発明により解決される問題は、これらに限定されないが、
・薄いフィルムの形態（ウェーハ）でドラッグデリバリーシステム内にフィットするそのようなサイズについて味覚マスキング粒子を処方し；
・ドラッグデリバリーシステムから口内に放出されたとき、粗い、粗粒状、または砂状の食感をまったく与えないそのような方法で味覚マスキング粒子を処方し；
・薄いフィルムの形態（ウェーハ）で単位投薬形態内に味覚マスキング粒子を均等に組み込み、
・製造および／または保存の間、前記味覚マスキング粒子を分解または抽出しない水溶性基質ポリマーを含む薄い水溶性フィルム内に味覚マスキング粒子を組み込む、
を含む。

第一特徴において、本発明は、薄い水溶性フィルム基質を含む単位投薬形態に関し、ここで、
ａ）前記フィルム基質が、少なくとも一の水溶性基質ポリマーを含み；
ｂ）前記フィルム基質が、粒子を含み、ここで前記粒子は、少なくとも一の活性成分および少なくとも一の保護基を含み、およびここで前記粒子は、≦４０μｍのｄ₉₀粒子サイズを有し；および
ｃ）前記フィルム基質は、≦３００μｍの厚さを有し、
活性成分は、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび／または５‐メチル‐（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩ではない条件である。

４０μｍ未満の粒子サイズは、小児にとって安全な適用を可能にする。それによって、当該適用は、当該投薬形態が適用されるので粒状性を表さないことを保証する。

プロゲスチンまたはプロゲスチンおよびエストロゲンを含むこのタイプの単位投薬形態は、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６０２９８においてすでに記載されており、そしてそれは、本発明の範囲ではなく、５‐メチル‐（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩を単独またはプロゲスチンおよび／またはエストロゲンと一緒に含むこのタイプの投薬形態は、ＥＰ０９１６７７３３．６にすでに記載されており、そしてそれは本発明の範囲ではない。本発明の他の特徴は、以下の明細書および別紙の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

発明の詳細な説明
本発明によれば、用語「活性成分」は、活性成分が、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンを意味しないという条件付で、任意の種類の医薬活性、医薬品および生理活性物質を意味することを意図する。

「活性成分」としての基本薬剤の例は、レボベタキソロール塩酸塩、ロキシスロマイシン、ジサイクロミン塩酸塩、モンテルカストナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、塩酸ジフェンヒドラミン、オルビフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、 アシクログアノシン、チニダゾール、デフェリプロン、シメチジン。オキシコドン、レマセミド、ニコチン、モルヒネ、ヒドロコドン、リバスチグミン、プロパノロール、ベタキソロール、クロルフェニラミン、およびパロキセチンを含む、これらに限定されない。

「活性成分」として酸性薬剤の例は、ニコチン酸、メフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、レパグリニド、ケトプロフェン、イブプロフェン、バルプロ酸、ランソプラゾール、アンブロキソール、オメプラゾール、アセトアミノフェン、トピラマート、アムホテリシンB、とカルバマゼピンを含む、これらに限定されない。

上で特異的に提供された薬剤に加えて、医薬品活性、医薬および生理活性物質の任意の種類が、複合体形成に使用されてもよい。以下は、完全に網羅しているわけではないが、典型的な活性の一覧である。

有用な薬剤の例としては、ＡＣＥ阻害薬、抗狭心症薬、抗不整脈剤、抗喘息薬、抗高コレステロール薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗けいれん薬、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症剤、抗脂質剤、抗躁病薬、抗催吐薬、抗脳卒中剤、抗甲状腺製剤、抗腫瘍薬、抗ウィルス剤、にきび薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、鎮咳薬、抗尿酸症薬、抗ウィルス薬、蛋白同化製剤、全身および非全身抗感染剤、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病剤、抗リウマチ剤、食欲刺激剤、生物学的反応修飾剤、血液修飾剤、骨代謝調節因子、心血管治療薬、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害剤、避妊薬、うっ血除去薬、栄養補助食品、ドーパミン受容体アゴニスト、子宮内膜症管理剤（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔ）、酵素、***不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、ホメオパシー療法、ホルモン、高カルシウム血症や低カルシウム血症管理剤、免疫調節剤、 免疫抑制剤、偏頭痛剤、乗り物酔いの治療薬、筋弛緩薬、肥満管理剤、骨粗しょう症剤、子宮収縮薬、副交感神経抑制剤、副交感神経刺激剤、プロスタグランジン、精神療法の薬剤、呼吸器薬、鎮静薬、禁煙補助剤、交感神経抑制剤、振戦製剤（ｔｒｅｍｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、尿路剤（ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ａｇｅｎｔ）、血管拡張剤、下剤、制酸剤、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安剤、抗潰瘍剤、抗炎症性物質、冠状動脈拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張薬、向精神薬、覚せい剤、抗高血圧薬、 血管収縮剤、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固剤、抗血栓薬、睡眠薬、抗催吐剤（ａｎｔｉ‐ｅｍｅｔｉｃｓ）、抗催吐薬（ａｎｔｉ‐ｎａｕｓｅａｎｔｓ）、抗痙攣薬、神経薬、血糖上昇および血糖降下剤、甲状腺および抗甲状腺剤、利尿薬、抗けいれん薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、エリスロポエチン薬、抗喘息、咳抑制剤、粘液溶解薬、ＤＮＡおよび遺伝子的修飾剤、およびそれらの組み合わせを含む。本発明における使用のために期待される活性成分投薬の例としては、制酸剤、Ｈ₂‐拮抗剤、および鎮痛剤を含む。例えば、制酸剤の量は、炭酸カルシウム単体または水酸化マグネシウム、および/または水酸化アルミニウムとの組み合わせを用いて調整することができる。さらに、制酸薬は、Ｈ₂‐拮抗剤と組み合わせて使用することができる。

鎮痛剤は、オピエートおよびオキシコドンなどのオピエート誘導体、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、および場合によりカフェインを含んでもよいそれらの組み合わせなどを含む。

本発明において使用するための他の好ましい活性成分のための他の好ましい薬剤は、イモジウムＡＤなどの止痢剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、ビタミン、および息消臭剤（ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）を含む。アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリンＨＣｌおよびジフェンヒドラミンなど単体で使用される一般的な薬剤またはカゼ、痛み、熱、咳、うっ血、鼻水およびアレルギーのための組み合わせは、本発明のフィルム成分中に含んでもよい。

アルプラゾラムなどの抗不安剤；クロザピンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；ジシクロフェナクおよびエトドラクなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ロラタジン、アステミゾール、ナブメトン、およびクレマスチンなどの抗ヒスタミン薬；グラニセトロン塩酸塩およびナビロンなどの鎮吐薬；ベントリン（登録商標）、アルブテロール硫酸塩などの気管支拡張薬；フルオキセチン塩酸塩、セルトラリン塩酸塩、およびパロキセチン塩酸塩などの抗うつ剤；イミグラン（登録商標）などの抗偏頭痛薬、エナラプリラート、カプトプリルおよびリシノプリルなどのＡＣＥ阻害剤；ニセルゴリンなどの抗アルツハイマー剤；およびニフェジピン、およびベラパミル塩酸塩などのＣａ拮抗薬も本明細書おいて使用のために画される。

本明細書において使用のために画される一般的なＨ₂拮抗薬は、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、およびアセロキサチジンを含む。

制酸活性成分としては、これらに限定されないが、以下の化合物: 水酸化アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン(酸又は塩)、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム硫酸塩水和物、マグアルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、マグネシウムグリシネート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、アルミニウム一塩基性又は二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酒石酸及び塩が含まれる。

活性成分は、その遊離形態について粒子中に含まれてもよく、またはエーテル、エステルまたはそれらの複合体、例えばシクロデキストリン複合体などの医薬的に許容される塩、溶媒和化合物、またはそれらの誘導体の形態を含んでもよい。

用語「シクロデキストリン複合体」または「シクロデキストリン複合型活性成分」は、活性成分およびシクロデキストリンの間の複合体を意味することを意図し、ここで活性成分分子は、少なくともシクロデキストリン分子の空洞内に部分的に挿入される。活性成分およびシクロデキストリンの間の分子比は、任意の好ましい値に調整してもよい。本発明の興味深い実施例は、活性成分およびシクロデキストリンの間の分子比は、約２：１‐１：１０、好ましくは約１：１‐１：５、もっとも好ましくは、１：１または１：２などの、約１：１‐１：３である。さらに、活性成分分子は、二またはそれ以上のシクロデキストリン分子の空洞内に、少なくとも部分的に挿入されてもよい、例えば、単一の活性成分分子が、活性成分およびシクロデキストリンの間の１：２の比を与える２のシクロデキストリン分子内に、挿入されてもよい。同様に、複合体は、単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入される一超の活性成分を含んでもよく、例えば、２の活性成分分子が、活性成分およびシクロデキストリンの間の２：１の比を与える単一のシクロデキストリン分子内に少なくとも部分的に挿入されてもよい。活性成分およびシクロデキストリンの間の複合体は、当該技術分野において周知の方法により得られてもよい。

用語「シクロデキストリン」は、シクロデキストリンまたはそれの誘導体、同様にさまざまなシクロデキストリンの混合物、シクロデキストリンのさまざまな誘導体の混合物並びにさまざまなシクロデキストリンおよびそれらの誘導体の混合物を意味することが意図される。シクロデキストリンは、α‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリンおよびそれらの誘導体からなる群から選択されてもよい。シクロデキストリンは、大環状分子のいくつかのまたはすべての第１級または第２級ヒドロキシル基が、アルキル化またはアシル化されるように修飾されてもよい。これらのヒドロキシル基を修飾するための方法は、当業者に周知であり、および多くのそのような修飾されたシクロデキストリンは、市販されている。従って、シクロデキストリンのヒドロキシル基のいくつかまたはすべては、Ｏ‐Ｒ基またはＯ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ基と置換されてもよく、ここでＲは、場合によりＣ_1‐6アルキルを置換され、場合によりＣ_2‐6アルケニルを置換され、場合によりＣ_2‐6アルキニル、場合によりアリールまたはヘテロアリール基を置換される。従って、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基であってもよく、すなわち、Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒは、アセテートであってもよい。さらに、ヒドロキシル基は、大環状分子の一面のみ、過ベンジル化、過ベンゾイル化、ベンジル化またはベンゾイル化されてもよく、すなわち、ただ１、２、３，４、５または６ヒドロキシル基（一／複数）が、ベンジル化またはベンゾイル化される。当然、ヒドロキシル基は、大環状分子の一面のみ上で、また過メチル化または過アセチル化などの過アルキル化または過アシル化、メチル化またはアセチル化などのアルキル化またはアシル化されてもよく、すなわち、ただ１、２、３、４、５または６ヒドロキシル基（一／複数）が、メチル化またはアセチル化などのアルキル化またはアシル化される。一般に、使用されるシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、ＤＩＭＥＢ、ＲＡＭＥＢおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン（カプチゾル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）（登録商標）の商標の下、入手できる）などのスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである。複合型シクロデキストリン活性成分は、実際、熟慮されているが、本発明の一つの実施態様において、当該組成物は、シクロデキストリンを全く含まない。

本文脈において、用語「Ｃ_1‐6アルキル」は、メチル；エチル；ｎ‐プロピルおよびイソプロピルなどのプロピル；ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチルなどのブチル；ｎ‐ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルなどのペンチル；およびｎ‐ヘキシルおよびイソヘキシルなどのヘキシルなど、１から６の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素鎖を意味することを意図する。同様に、用語「Ｃ_1-4アルキル」は、メチル；エチル；ｎ‐プロピルおよびイソプロピルなどのプロピルおよびｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチルなどのブチルなど、１から４の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素鎖を意味することを意図する。

好ましい実施態様において、本発明の単位投薬形態は、シクロデキストリンを含まない。

上述のように、できるだけ多くの活性成分が、胃または、場合により、小腸において放出される間、活性成分を含む粒子は、口内において、できるだけ少ない活性成分が、放出されるそのような方法について調製されるべきである。これは、下に述べるように、保護剤と活性成分を組み合わせることで達成することができる。

仮に、活性成分が、不快、例えば、苦味（口内で）を有し、および／または仮に、活性成分が、例えば仮に保護されないなら、それが不安定および分解しやすいため、保護される必要がある場合、上述の実施態様は特に必要とされる。
活性成分が保護される必要がない場合、分散型で、投薬単位のマトリックスにおいて存在でき、好ましくは、分子的分散型形態（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｆｏｒｍ）またはアモルファス形態または小さな結晶形態である。

当業者によって知られるように、口内で投薬形態分解の典型的な滞留時間は、典型的に３分未満である。口内でそのような投薬形態から（微）粒子が放出される場合、同じことがこれらの（微）粒子にあてはまる。従って、口内でのこれらの（微）粒子の典型的な滞留時間は、約３分である（これは、摂取から投薬形態の分解までの時間を含むことを意味する）。結果的に、効果的な味覚マスキングは、唾液をシミュレートする溶液の少量でインビトロ分解試験によって調査されてもよく、および、０‐３分の早い時点で、溶解溶液（典型的にｐＨ６の水溶性溶液）１０ｍｌ中薬剤物質が、検出されないか、または検出された量が、その味覚を識別するための閾値未満のいずれかであるとき、効果的な味覚マスキングが達成されたことが合理的に仮定できる。薬剤物質の味覚を識別するための絶対閾値は、薬剤物質の性質および用量に依存することは明らかである。

従って、活性成分の不快な味覚を効果的にマスクするために、保護剤は、活性成分のないまたは非常に限られた量のみが口内で一般的な条件をシミュレートした条件の下、溶解されることを保証しなければならない。より特に、好ましくは、活性成分の２５％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満など、より好ましくは、１５％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満など、もっとも好ましくは、５％（ｗ／ｗ）未満が、口内で本条件を示したインビトロ溶解実験において決定されたように、３分以内に、単位投薬形態から溶解する。基本的に、投薬形態は、ガラスビーカーの底の上に配置される。その後、溶解溶媒として、３７℃、ｐＨ６．０の人工唾液（組成：１．４３６ｇリン酸二ナトリウム二水和物、７．９８ｇリン酸一カリウム、および８．０ｇ塩化ナトリウムを９５０ｍｌの水に溶解し、ｐＨ６．０に調整し、および１０００ｍｌに調整した）をビーカーに添加した。典型的に、実験は一切の攪拌または振とうなしに（投薬形態の完全な湿潤を保護するために、実験の最初の五秒内の穏やかな振とうを除く）行われ、投薬形態は、この手順を適用する三分内に、完全に崩壊するそのような方法で処方されることを提供する。仮に投薬形態がそのような方法で処方されないなら、攪拌または振とうは、三分以内に投薬形態の完全な崩壊を保証する方法で適用されてもよい。三分後、ビーカーの内容が視覚的に検査され、および液体のサンプルが、出され、ろ過されおよび薬剤物質の内容について分析される。

本発明の単位投薬形態中に取り込む前に、保護された粒子の味覚マスキング特性を調査しおよび評価するために、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２００８；３５９；６３に記載された溶解試験を適用してもよい。本発明の好ましい実施態様において、活性成分の２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、もっとも好ましくは１０％（ｗ／ｗ）未満が、溶解溶媒として３７℃蒸留水を、および攪拌速度として１００ｒｐｍを使用する溶解装置タイプＩＩによって、決定されるように五分以内に保護された粒子から溶解する。

上で示したように、活性成分が胃および／または腸で、すばやくおよび効果的に放出されることが最も重要である。当業者によって理解されるように、またこの効果は、インビトロ溶解試験によってシミュレートされてもよく、および胃および／または腸で活性成分の効果的な放出が、仮に活性成分の少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、もっとも好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が、３７℃および５０‐１００ｒｐｍで、安定な溶解溶媒の９００‐１０００ｍｌ、好ましくは攪拌速度として５０、７５または１００ｒｐｍのいずれかを使用する米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸＸＩパドル（ｐａｄｄｌｅ）法（装置２）を使用することにより決定されるように、３０分以内に単位投薬形態から溶解されるなら、合理的に仮定することができる。代替的に、単位投薬形態は、同様の条件下、より短い期間でアッセイされてもよい。そのような場合について、活性成分の少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、もっとも好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が、溶解溶媒として３７℃で適当な溶解溶媒９００ｍｌ‐１０００ｍｌ、および攪拌速度として５０‐１００ｒｐｍ、好ましくは、５０、７５または１００ｒｐｍのいずれかを使用するＵＳＰＸＸＸＩパドル法（装置２）によって決定されるように、２０分以内、より好ましくは、１５分以内に単位投薬形態から溶解することが好ましい。

適当な溶解溶媒は、胃および／または腸および単位投薬形態の特定の性質について生理学的な条件を反映するように選択されてもよい。従って、適当な溶解溶媒は、例えば、水、ｐＨ１‐８（ｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０および６．８など）の水溶性緩衝溶液、０．１‐３％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム、人工胃液、人工腸液（絶食または摂食状態）を添加したｐＨ１‐８（ｐＨ１．０、１．２、１．３、２．０、４．５、６．０および６．８など）の水溶性緩衝溶液から選択されてもよい。

人工胃液および人工腸液の例は、ＵＳＰＸＸＸＩに記載されている。しかしながら、医薬品文献において知られる人工体液の他の組成がある。前掲のように、溶解溶媒の正確な組成は、胃および／または腸および単位投薬形態の活性成分の溶解性などの特定の性質について生理学的な条件を反映するそのような方法について選択されるべきである。

さまざまな材料は、そしてそれらは、当業者にすべて周知であり、本発明による保護剤として使用できる。そのような保護剤の特定の例は、陽イオン性ポリメタクリレートおよびワックスを含む。

本発明の好ましい実施態様について、保護剤は、ジ‐Ｃ_1‐4‐アルキル‐アミノ‐Ｃ_1‐4‐アルキルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐6‐アルキルエステルに基づく陽イオン性ポリメタクリレートコポリマーである。本発明のより好ましい実施態様について、陽イオン性ポリメタクリレートは、ジメチル‐アミノエチルメタクリレート、メタクリル酸メチルエステルおよびメタクリル酸ブチルエステルに基づくコポリマーなどの、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐4アルキルエステルに基づくコポリマーである。特定の好ましい陽イオン性ポリメタクリレートは、ポリ（ブチルメタクリレート、（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１である。上述した陽イオン性ポリメタクリレートは、典型的に、１００，０００‐５００，０００Ｄａの範囲の平均分子量、１００，０００‐３００，０００Ｄａの平均分子量などの、例えば１００，０００‐２５０，０００Ｄａの範囲の平均分子量、好ましくは、１００，０００‐２００，０００Ｄａ、１２５，０００‐１７５，０００Ｄａの平均分子量、例えば約１５０，０００Ｄａの平均分子量を有する。

そのような陽イオン性ポリメタクリレートは、商品名オイドラギット（登録商標）の下、Ｄｅｄｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手できる。

本発明の他の好ましい実施態様について、保護剤は、ワックスである。ワックスの例は、蜜蝋、いぼた蝋（ｃｈｉｎｅｓｅ ｗａｘ）、シェラック蝋、鯨蝋、およびウールワックスなどの動物ワックス；カルナウバワックス、ヤマモモワックス、カンデリラワックス、ヒマシワックス、エスパルトワックス、オーリキュリーワックス（ｏｕｒｉｃｕｒｙ ｗａｘ）、米ぬかワックス（ｒｉｃｅ ｂｒａｎ ｗａｘ）、および大豆ワックスなどの植物ワックス；セレシンワックス、モンタンワックス、オゾケライトワックスおよびピートワックスなどのミネラルワックス；パラフィンワックスおよびマイクロクリスタリンワックスなどの石油ワックス；およびポリエチレンワックス、フィッシャー‐トロプシュワックス、エステル化および／またはケン化ワックス、置換アミドワックスおよびポリマー化α‐オレフィンなどの合成ワックスを含む。特に好ましいワックスは、カルナウバワックスである。

プロゲスチンおよびワックスの間の重量比は、典型的に約１：１、約１：２、約１：３または約１：４などの１：１から１：４の範囲である。

上述のように、活性成分および保護剤を含む粒子は、口内でできるだけ少ない活性成分を放出すべきであり、一方で胃および／または腸で、できるだけ多くの活性成分を溶解させるべきである。これは、例えば、活性成分が保護剤中の固体分散中に存在するそのような方法について、例えば、保護剤中に活性成分を埋め込むことにより、達成できる。この実施態様は、保護剤が陽イオン性ポリメタクリレートのとき、特に好ましい。

代替的に、活性成分が、保護剤でコーティングされてもよい。この実施態様は、保護剤がワックスのとき、特に好ましい。

本文脈において、用語「固体分散」は、その一般に受け入れられる意味で使用され、すなわち分散として、ここで、分散された相は、アモルファス粒子または結晶性粒子または個々の分子（分子分散）からなる。従って、ここで使用されるとき、用語「固体分散」は、成分Ａ（活性成分）が、他の成分Ｂ（保護剤など）内に、小さな粒子のレベルまたは分子レベル（分子分散）で、分散される任意の固体システムを意味する。

本文脈において、用語「分子的分散型（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）」または「分子分散」は、その一般的に受け入れられる意味で使用され、すなわち、分散として、ここで、分散された相は、個々の分子からなる。従って、本明細書で使用される用語「分子的分散型」または「分子分散」は、成分Ａ（活性成分）が、他の成分Ｂ（保護剤など）内に、分子レベルで分散されるため、成分Ａが、Ｘ線回析分析によって結晶性形態について検出されず、任意の顕微鏡手法によって粒子形態を検出することもできない。成分Ａは、Ｂの性質および物理的状態に関わらず、成分Ｂ中に溶解されることが理解されるべきである。従って、用語「分子的分散」は、用語「分子的溶解」と互換的に使用されてもよい。

本明細書で提供される例から分かるように、粒子の粒子サイズは、活性成分を含み、および保護剤は、少なくともある程度、適用される保護剤に依存する。カルナウバワックスが保護剤として使用されるとき、ｄ₉₀粒子サイズ測定は、二次凝集および凝集体の形成に帰する、信じがたい高い値を場合によってはもたらす。そのような凝集および凝集体は、ウェーハの製造の間に簡単に分離される。以下に指定された粒子サイズ値は、一次粒子を参照し、および凝集および凝集体の粒子サイズを参照しない。上述したように、活性成分および保護剤を含む粒子は、≦４０μｍのｄ₉₀粒子サイズ、および≦１５μｍのｄ₅₀粒子サイズを有する。本明細書で使用されるとき、用語「ｄ₉₀粒子サイズ」は、粒度分布が、粒子の少なくとも９０％が指定された値未満の粒子径を有するために、球状粒子の推定下の体積分布曲線から計算されたことを意味することを意図する。同様の方法で、用語「ｄ₅₀粒子サイズ」は、粒度分布が、粒子の少なくとも５０％が指定された値未満の粒子径を有するために、球状粒子の推定下の体積分布曲線から計算されたことを意味することを意図する。

それゆえ、用語「粒子サイズ」、「粒度分布」、「粒径」、「ｄ₉₀」、「ｄ₅₀」などが本明細書で使用されるときはいつでも、それと一緒に使用される特定の値または範囲は、常に球状粒子の推定下の体積分布曲線から決定されることを意味することを理解すべきであることを注意することは重要である。粒度分布は、例えば、レーザー回析、および当業者に知られうるであろう様々な手法により、決定される。粒子は、球状であってもよく、実質的に、不規則に形作られた粒子または楕円形に形作られた粒子などの球状、または非球状であってもよい。楕円形に形作られた粒子または楕円体は、それらが、球状粒子と比較してより少ない程度に止まる傾向にあるので、フィルム形成マトリックス中で均一性を維持するそれらの能力のため、望ましい。活性成分および保護剤を含む粒子の粒度分布は、ウェーハに組み込まれるとき、フィルム形成マトリックスの溶解、保護粒子の分離、および保護粒子を乾燥することにより、決定してもよい。得られる粒子の粒度分布は、上述したように、例えば、レーザー回析により、決定してもよい。例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｒｈｏｄｏｓモジュール空中分散システムとＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓレーザー回析装置が、使用できる（焦点距離１２５ｍｍ、気流容積２．５ｍ³／ｈ、予備圧力２バー、分散圧力３‐４バー、光学濃度０．８‐２０％、測定時間：２秒、光学モデル：球状粒子の仮定下、フラウンホーファー）。

活性成分および保護剤を含む粒子に関して、これらの粒子は、典型的に単位投薬形態の６０重量％未満、好ましくは単位投薬形態の５０重量％未満、より好ましくは単位投薬形態の４０重量％未満を構成する。理解されるように、活性成分および保護剤を含む粒子の量は、選択された活性成分の能力に依存する。従って、活性成分および保護成分を含む粒子は、一般的に、単位投薬形態の０．１‐５０重量％、好ましくは１‐４０重量％、２‐４０重量％など、例えば、単位投薬形態の５‐３０重量％を構成する。特定の値は、単位投薬形態の約１２重量％、約１５重量％、約２０重量％、および約３０重量％を含む。

理解されるように、活性成分（一または複数）および保護剤を含む粒子は、追加の賦形剤を含んでもよい。しかしながら、本発明の好ましい実施態様において、粒子は、本質的に活性成分（一または複数）および保護剤からなる。

本明細書から提供される例から理解されるように、カプセル化効率は、高くおよび典型的に、８０％超、８５％超など、例えば９０％超である。従って、カプセル化効率は、典型的に８０％‐１００％の範囲、８５％‐１００％の範囲、例えば、９０％‐１００％の範囲である。本明細書で使用されるとき、用語「カプセル化効率」は、保護された粒子に組み込まれる活性成分の量対保護された粒子の製造するために使用される活性成分の量の比を意味する。

用語「水溶性フィルムマトリックス」は、本明細書で使用されるとき、水溶性ポリマー、少なくとも一の活性成分および少なくとも一の保護剤を含む粒子、および場合により水溶性ポリマー中に溶解または分散した他の補助的な成分を含む、またはからなる薄いフィルムを指す。
本明細書で使用されるように、用語「水溶性ポリマー」は、少なくとも水に部分的に溶解でき、および好ましくは水に完全にまたは大部分が溶解でき、または水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、しばしば「水膨潤性ポリマー」として指される。本発明のために有用な材料は、室温（約２０℃）および他の温度、例えば、室温を超える温度で、水溶性または水膨潤性であってもよい。さらに、材料は、大気圧未満の圧力で、水溶性または水膨潤性であってもよい。望ましくは、水溶性ポリマーは、水吸収を少なくとも２０重量％有する水溶性、または水膨潤性である。水吸収、２５重量％またはそれ以上を有する水膨潤性ポリマーは、また有用である。
そのような水溶性ポリマーから形成される本発明の単位投薬形態は、体液、特に唾液と接触するにあたり、溶解されるために望ましくは十分に水溶性である。

水溶性マトリックスポリマー（特に、水溶性フィルムマトリックスの大部分を構成している）は、セルロース系材料、合成ポリマー、ガム、タンパク質、スターチ、グルカンおよびそれらの混合物からなる群から選択できる。

本明細書に記載された目的のために適当なセルロース系材料の例は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせを含む。特に好ましいセルロース系材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

合成ポリマーの例は、一般的に医薬品のための即時放出（速放）（ＩＲ）コーティングとして使用されるポリマー、ポリビニルアルコールポリエチレングリコール（ＰＶＡ‐ＰＥＧ）コポリマーを含み、そしてそれは、商品名コリコート（登録商標）ＩＲの下、異なるグレードについて市販されている。さらに合成ポリマーの例は、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸誘導体を含む。６‐および／または７位について非置換であるステロイドについて、上述した合成ポリマー、特にＰＶＡ‐ＰＥＧコポリマーは、６‐および／または７‐位について非置換された活性物質（一または複数）の酸化分解を制限することにより、単位投薬形態中に存在する活性物質の安定効果を提供することが観察された。合成ポリマー、特にＰＶＡ‐ＰＥＧコポリマーによるこの有利な安定効果は、おそらく他の活性成分中でもまた起こるであろう。この効果は、特に、フィルムマトリックス中に活性成分が、分散され、特に分子的に分散されるとき、著しい。このような劣化は、当該分野で周知であり、および最終固形製剤の有効期間に関して典型的な問題ある（例えば、Ｔ．Ｈｕｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２００２；６７；１６５‐１７４ ａｎｄ Ｖａｎ Ｄ．Ｒｅｉｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８７；４；５４‐５８を参照）。

水溶性ガムの例は、ガムアラブル（ｇｕｍ ａｒａｂｌｅ）、キサンタンガム、トラガント、アラビアゴム、カラギナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギネートおよびそれらの組み合わせを含む。

有用な水溶性タンパク質ポリマーは、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質、大豆タンパク質単離物（ｓｏｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓｏｌａｔｅ）、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質単離物（ｗｈｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓｏｌａｔｅ）、カゼイン、レビン、コラーゲンおよびそれらの組み合わせを含む。

有用なスターチの例は、α化、加工または非加工スターチを含む。スターチの供給源は、さまざまであってもよく、およびプルラン、タピオカ、ライス、コーン、ポテト、小麦およびそれらの組み合わせを含んでもよい。

追加の水溶性ポリマーは、そしてそれは、本発明に従って使用されてもよく、デキストリン、デキストランおよびそれらの組み合わせ、同様にキチン、キトシン（ｃｈｉｔｏｓｉｎ）およびそれらの組み合わせ、ポリデキストロースおよびフルクトースオリゴマーを含んでもよい。

本発明の単位投薬形態中に組み込まれる活性成分の量は、もちろん、また、選択された活性成分の能力に依存するが、一般的に、０．１‐３０％（ｗ／ｗ）の範囲で、単位投薬形態に基づいて計算されるであろう。典型的に本発明の単位投薬形態中に組み込まれる活性成分の量は、０．５‐２５％（ｗ／ｗ）、１‐２０％（ｗ／ｗ）など、好ましくは１‐１５％（ｗ／ｗ）、２‐１０％（ｗ／ｗ）など、例えば、約６％（ｗ／ｗ）または約７．５％（ｗ／ｗ）である。

単位投薬形態中の活性成分の量（用量）は、活性成分の性質に依存して小児科使用のために承認されなければならない。通常、小児に投与する毎日必要な量は、成人に一日あたり投与しなければならない量よりも低い。いくつかの場合において、また、例えば、小児において活性成分のより高い代謝回転の場合、成人より高い毎日の用量を投与する必要があってもよい。

活性成分および保護剤を含む水溶性マトリックスポリマーおよび粒子に加えて、本発明の単位投薬形態は、味覚マスキング剤；甘味料、味覚修飾物質および香料などの官能剤；抗および消泡剤；可塑剤；界面活性剤；乳化剤；粒子湿潤改善剤（ａｇｅｎｔｓ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｗｅｔｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）；増粘剤；結合剤；冷却剤；メントールなどの唾液分泌促進剤；抗菌剤；着色剤などのさまざまの多様な補助成分を含んでもよい。本発明の好ましい実施態様は、単位投薬形態は、吸収促進剤を含まない。

適当な甘味料は、天然および人工甘味料の両方を含む。適当な甘味料の具体的な例は、例えば、
ａ）糖アルコール、モノサッカライド、ジサッカライド、およびマルチット、キシリット、マンニット、ソルビット、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、スクロース（糖）、マルトース、転化糖（スクロース由来のフルクトースおよびグルコースの混合物）、部分加水分解スターチ、固形コーンシロップ、ジハイドロカルコン、モネリン、ステビオシド、およびグリチルリチンなどの水溶性甘味剤；
ｂ）可溶性サッカリン塩などの水溶性人工甘味料、すなわち、サッカリンナトリウム塩またはカルシウム塩、シクラメート塩、３，４‐ジヒドロ‐６‐メチル‐１，２，３‐オキサチアジン‐４‐ｏｎｅ‐２，２‐ジオキシドのナトリウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、３，４‐ジヒドロ‐６‐メチル‐１，２，３‐オキサチアジン‐４‐ｏｎｅ‐２，２‐ジオキシド（アセスルファム‐Ｋ）のカリウム塩、サッカリンの遊離酸形態（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ ｆｏｒｍ）など；
ｃ）ジペプチドに基づく甘味料、Ｌ‐アスパラギン酸由来の甘味料など、Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）、Ｌ‐α‐アスパルチル‐Ｎ‐（２，２，４，４ ５テトラメチル‐３‐チエタニル）‐Ｄ‐アラニンアミドハイドレート、Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐フェニルグリシンおよびＬ‐アスパルチル‐Ｌ‐２，５，ジハイドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ‐アスパルチル‐２，５‐ジヒロド‐Ｌ‐フェニルアラニン、Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐（１‐シクロヘキシン）‐アラニンなど；
ｄ）例えば、スクラロース（登録商標）の商品説明の下、知られる通常の糖（スクロース）の塩素化誘導体などの天然発生水溶性甘味料由来の水溶性甘味料；および
ｅ）ソーマトコッカスダニエリ（ソーマチンＩおよびＩＩ）などのタンパク質に基づく甘味料
を含む。

一般的に、効果的な量の甘味料は、特定の単位投薬形態のために望まれる甘味料のレベルを提供するために利用され、およびこの量は、選択される甘味料で変化するであろう。この量は、普通、単位投薬形態の約０．０１重量％‐２０重量％、好ましくは約０．０５重量％‐約１０重量％である。これらの量は、使用される任意の香料オイルから達成される香料レベルからとは無関係の所望の甘味料レベルを達成するために使用されてもよい。

有用な香料（または香味料）は、天然および人工香料を含む。これらの香味は、合成香料オイルおよび香味芳香族炭化水素、および／またはオイル、オレオ樹脂および植物、葉、花、果実等由来の抽出物、およびそれらの組み合わせから選択されてもよい。香料オイルの非限定的な例は、スペアミントオイル、シナモンオイル、ペパーミントオイル、チョウジオイル、ベイオイル、タイムオイル、セダーリーフオイル、ナツメグオイル、セージオイル、およびビターアーモンドオイルを含む。また有用な香料オイルは、バニラ、チョコレート、コーヒー、ココアおよびレモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含むシトラスオイル、並びにアップル、ペアー、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パインアップル、アプリコットおよび同様のものを含むフルーツエッセンスなどの人工、天然または合成フルーツ香料である。これらの香味は、個々にまたは組み合わせて使用できる。一般的に、使用される香料は、個々にまたは組み合わせて使用されるかどうかに拘わらず、ペパーミントなどのミント、人工バニラ、シナモン誘導体、およびさまざまな果実香料を含む。シンナミルアセテート、シンナムアルデヒド、シトラル、ジエチルアセタール、ジヒドロカルビルアセテート、オイゲニルホルメート、ｐ‐メチルアニソール、および同様のものを含むアルデヒドおよびエステルなどの香味（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ）は、また使用されてもよい。さらにアルデヒド香味は、これらに限定されないが、アセトアルデヒド（アップル）；ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）；シンナムアルデヒド（シナモン）；シトラル、すなわちαシトラル（レモン、ライム）；ネラール、すなわちβシトラル（レモン、ライム）；デカナル（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；αアミルシンナムアルデヒド（スパイシーフルーツフレーバー）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラ（修飾型、多くのタイプ）；デカナル（シトラスフルーツ）；アルデヒドＣ‐８（シトラスフルーツ）；アルデヒドＣ‐９（シトラスフルーツ）；アルデヒドＣ‐１２（シトラスフルーツ）；２‐エチルブチルアルデヒド（ベリーフルーツ）；ヘキセナール、すなわちトランス‐２（ベリーフルーツ）；トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（バニラ）；１２，６‐ジメチル‐５‐ヘプテナール、すなわちメロナル（メロン）；２‐ジメチルオクタナール（グリーンフルーツ）；および２‐ドデセナール（シトラス、マンダリン）；チェリー；グレープ；メントールのようなエッセンシャルオイル；それらの混合物；などを含む。

採用される香味の量は、普通、香料タイプ、個々の香料、および所望する強度のような要因を条件として、好みの問題である。用量は、最終製品について所望する結果を得るために、変化してもよい。そのような変動は、過度の実験なしに、当業者の能力内である。一般的に、フィルムマトリックスの約０．０１重量％‐約１０重量％量が、採用される。

上述したように、単位投薬形態は、また一またはそれ以上の界面活性剤、一またはそれ以上の乳化剤および／または粒子の湿潤を改善することを促進する他の剤を含んでもよい。

界面活性剤の例は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性界面活性剤を含む。特に、非イオン性界面活性剤が、好ましい。

非イオン性界面活性剤の例は、これらに限定されないが、以下：
‐天然または硬化ヒマシオイルおよびエチレンオキシドの反応製品。天然または硬化ヒマシオイルは、エチレンオキシドと約１：３５から１：６０の分子比で反応してもよく、製品からＰＥＧ成分の任意の除去を伴ってもよい。商品名クレモホール（登録商標）の下、入手できるＰＥＧ‐硬化ヒマシオイルは、特に適当であり、とりわけクレモホール（登録商標）Ｓ９（ポリオキシエチレン‐４００‐モノステアレート）およびクレモホール（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシオイル）が適当である。
‐また、ポリソルベートとして知られるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ‐およびトリ‐ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルタイプとして知られ、および商品名ツイーン（登録商標）の下市販され、以下の製品：
‐ツイーン（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］
‐ツイーン（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］
‐ツイーン（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］
‐ツイーン（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］
‐ツイーン（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート］
‐ツイーン（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレアート］
‐ツイーン（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレアート］
を含む。

ＰＥＧ自体は、界面活性剤としての機能ではないが、さまざまなＰＥＧ‐脂肪酸エステルは、有用な界面活性剤特性を有する。ＰＥＧ‐脂肪酸モノエステルの間で、ラウリル酸のエステル、オレイン酸およびステアリン酸が、もっとも有用である。

‐ソルビタン脂肪酸エステルは、またスパンとして知られ、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０）およびソルビタンモノオレアート（スパン８０）などである。
‐ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、既知のタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステルおよび商品名Ｍｙｒｊ（登録商標）の下、市販される。
‐ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー例えば、既知のタイプおよび商品名プルロニック（登録商標）、エンカリクス（Ｅｍｋａｌｙｘ）（登録商標）およびポロキサマー（登録商標）の下、市販される。
‐ジオクチルスルホスクシネートまたはジ‐［２‐エチルヘキシル］‐スクシネート。
‐ホスホリピド、特に、レシチン。適当なレシチンは、特に大豆レシチンを含む。
‐ＰＥＧモノ‐およびジ脂肪酸エステル、商品名ミグリオール（登録商標）８４０の下、知られおよび市販されるＰＥＧジカプリレート、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧヒドロキシステアレート、ＰＥＧイソステアレート、ＰＥＧラウレート、ＰＥＧリシノレエート、およびＰＥＧステアレート。
‐ポリオキシエチレンアルキルエステル、商品名Ｂｒｉｊ（登録商標）、例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）９２ＶおよびＢｒｉｊ（登録商標）３５の下、市販される。
‐脂肪酸モノグリセリド、例えば、グリセロールモノステアレートおよびグリセロールモノラウレート。
‐サッカロース脂肪酸エステル。
‐シクロデキストリン
‐トコフェロールエステル、例えば、トコフェリルアセテートおよびトコフェロール酸コハク酸。
‐スクシネートエステル、例えば、ジオクチルスルホスクシネートまたは関連物質、ジ‐［２‐エチルヘキシル］‐スクシネート。

陰イオン性の界面活性剤の例は、これらに限定されないが、スルホスクシネート、ホスフェート、サルフェートおよびスルホネートを含む。陰イオン性の界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、アンモニウムステアレート、αオレフィンスルホネート、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウレスエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、硫酸オクチルナトリウム、スルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、硫酸トリデシルエーテルナトリウムおよびラウリル硫酸トリエタノールアミンである。

用量は、最終製品に所望の結果を得るために変動させてもよい。そのような変動は、過度の実験なしに、当業者の能力内である。一般的に、フィルムマトリックスの約０．０１重量％‐約１０重量％、好ましくはフィルムマトリックスの約０．０５重量％‐約５重量％の量が利用される。

上述したように、単位投薬形態は、またシメチコンなどの消泡および／または泡止め剤を含んでもよく、そしてそれは、ポリメチルシロキサンおよびシリコンジオキシドの組み合わせである。シメチコンは、フィルム組成物から空気を減少または除去する消泡または泡止め剤のいずれかとして作用する。消泡剤は、組成物内の空気の導入を防止することを助けるであろうし、一方で、泡止め剤は、組成物から空気の除去を助けるであろう。

本発明の投薬形態は、もっとも好ましくは薄いフィルムの形態であり、そしてそれは、フィルムの大きな表面領域のため大部分はすばやく溶解し、そしてそれは、湿性の口内環境に曝されたとき、すばやく湿潤する。急速溶解錠剤、そしてそれは、普通、柔らかく、砕けやすくおよび／またはもろく、フィルムは、堅くおよび強いが、それにもかかわらず、柔軟であり、および特別な包装を必要としない。上で示したように、フィルムは、薄いおよび患者のポケット、財布または手帳中で運べる。

フィルムは、哺乳動物の舌下または上、上部口蓋、内側の頬または任意の口腔粘膜組織に適用されてもよい。フィルムは、長方形、楕円、円形、またはもし所望するなら、特定の形状、舌、口蓋または内側の頬の形状に切断し、適用してもよい。フィルムは、急速に水和し、およびその後、急速に崩壊する適用の部位上に接着するであろう。

本発明の単位投薬形態の寸法に関しては、水溶性フィルム形成マトリックスは、≦３００μｍ、好ましくは≦２５０μｍ、より好ましくは≦２００μｍ、もっとも好ましくは≦１５０μｍ、≦１２０μｍなど、例えば≦１００μｍの薄さを有する乾燥フィルム内に形成される。プロゲスチンおよび保護剤を含む粒子の粒子サイズに関して上述から理解されるように、粒子サイズ、およびそれゆえまた、フィルムマトリックスのある薄さの範囲は、実際選択される保護剤にいくらか依存する。一般的に、しかしながら、フィルムマトリックスが、１０‐１５０μｍ、２０μｍ‐１２５μｍなど、例えば３０‐１００μｍの範囲であることが、好ましい。より好ましくは、フィルムマトリックスの薄さが、３５‐９０μｍの範囲、特に、４０‐８０μｍの範囲である。特定の、および好ましい例は、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍまたは約１２０μｍの薄さを含む。

フィルムマトリックスの表面寸法（表面積）は、典型的に２‐８ｃｍ²の範囲、３‐８ｃｍ²の範囲など、例えば４‐７ｃｍ²の範囲、より好ましくは４‐６ｃｍ²の範囲である。特定のおよび好ましい表面積の例は、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、または６ｃｍ²の表面積を含む。もっとも好ましくは、表面積は、約４、４．５、５または５．５ｃｍ²である。

フィルムマトリックスの全重量は、典型的に、５‐２００ｍｇの範囲、５‐１５０ｍｇの範囲など、例えば１０‐１００ｍｇの範囲である。より好ましくは、フィルムマトリックスの全重量は、１０‐７５ｍｇの範囲、１０‐５０ｍｇの範囲などである。特定のおよび好ましいフィルムマトリックスの重量の例は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの重量を含む。

単位投薬形態は、第二層が、すなわち使用前、すなわち口腔内に導入する前に、除去するサポートまたはバッキング層（ライナー）であり、調製および接着してもよい。好ましくは、サポートまたはバッキング材料は、水溶性でなく、および好ましくは、ポリエチレン‐テレフタレート、または当業者に周知である他の適当な材料であってもよい。

本発明の一つの実施態様において、単位投薬形態は、‐活性成分として従前に呼ばれた第一活性成分のような‐が、頬側経路を経由して吸収されないさらなる活性成分を許容する方法で、すなわち可能な限り少ないエストロゲンが、口で溶解し、一方で、可能な限りさらに多くの活性成分が胃および／または腸で溶解するように、単位投薬形態中に組み込まれる少なくとも一のさらなる活性成分を含んでもよい。これは、第一活性成分に関して、上述したように同様の方法でさらなる活性成分を保護剤と組み合わせることにより達成される。

製造
本発明の単位投薬形態は、例で示したおよびＷＯ２００７／０７３９１１で記載されたようなプロセスおよび方法により調製されてもよい。

保護された粒子は、典型的に、適当な有機溶媒中に、活性成分が添加された後、保護剤を溶解することにより調製される。保護剤の選択に依存して、保護剤は、活性成分粒子の表面上に付着させ（例えば、カルナウバワックスの場合、保護剤として使用される）、または活性成分は、保護剤および活性成分を含む粒子内に固体分散として組み込まれる（例えば、陽イオン性ポリメタクリレートは、保護剤として使用される）かのいずれかである。

有機溶媒を除去した後、結果として起こる微粒子は、乾燥しおよび場合により粉砕しおよび篩にかける。粉砕装置は、粒子の特性および所望する粒子サイズに従って選択され、例えばローターミルまたはエアージェットミルが使用されてもよい。粉砕プロセスの間、例えばフィードにドライアイスを添加して、ミルフィードを冷却する必要があるかもしれない。代替的に、活性成分は、保護剤と一緒に溶解し、および適当な温度、例えば３０‐５０℃、例えば約３５℃の温度でスプレードライしてもよい。典型的に、スプレードライにより調製された保護された粒子は、約５‐１５μｍのｄ₅₀粒子サイズを有する。
マトリックスポリマー溶液（コーティング溶液）は、典型的に、水またはアルコールおよび水の混合物などの適当な溶媒に水溶性マトリックスポリマーを加えることにより調製する。上述したように、いくつかの場合において、保護された粒子は、仮に保護剤が界面活性剤を加えたワックス（特にカルナウバワックス）であれば、好ましいであろう。理解されるように、水溶性マトリックスポリマーを溶解するために必要な時間および条件は、使用されるポリマーおよび溶媒に依存するであろう。従って、いくつかの場合において、水溶性マトリックスポリマーは、室温および穏やかな攪拌のみで容易に溶解してもよく、一方で他の場合において熱およびシステムの激しい攪拌を適用する必要があるであろう。典型的な実施例において、混合物は、１‐４時間、好ましくは約２時間または溶液が得られるまで攪拌する。溶液は、約７０℃など、典型的に６０‐８０℃の温度で攪拌する。室温まで冷却した後、保護された粒子は、場合により溶媒または溶媒混合物の少量中に分散し、およびその後マトリックスポリマー溶液内に注ぎおよび完全に混合する。最終混合ステップおよび追加的な予備分散（ｐｒｅ‐ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ）ステップは同様に、当業者に知られた任意の方法により、例えば、乳棒および乳鉢、またはプロペラ攪拌機などの適当な攪拌機で攪拌することにより、または高せん断混合により、またはウルトラタラックスなどのローター‐ステーター混合装置を使用することにより、および／または超音波の適用で、行うことができる。それに関して重要なのは、続くプロセスの間、沈降から粒子を妨げなければならず、および同時に粒子の均質な分布を保証しなければならないマトリックス溶液の粘度である。粘度は、溶液中のポリマー、使用される溶媒、および粒子またはひと粒（ｇｒａｉｎ）サイズに依存する。得られる溶液（コーティング溶液）は、早急にまたは２・３日以内にコーティングするために使用でき、好ましくは一日以内である。さまざまな量の溶媒、マトリックスポリマーなどは、約５‐５０重量％、好ましくは１０‐４０重量％、特に２０‐４０重量％、約２５％、約３０重量％、約３３重量％、約３５重量％、および約４０重量％のコーティング溶液の固体含量を達成するために調整される。

他の賦形剤、補助成分および／または活性薬剤物質は、任意の上記ステップの間に、添加してもよい。

上述したように、本発明の単位投薬形態は、第二活性成分を含んでもよく、そしてそれは、水溶性フィルムマトリックス中に、分散され、好ましくは分子的に分散されてもよい。この場合において、さらなる（第二）活性成分は、エタノールおよび／またはプロピレングリコールなどの適当な溶媒に溶解する。この溶液は、水溶性マトリックスポリマーの添加前に、コーティング溶液に使用する溶媒に添加できる。代替的に、溶液は、水溶性マトリックスポリマーが既に溶解された後に、また添加することができる。この場合、溶液は、最終混合ステップが行われる前に、保護された粒子の添加の前、同時または後のいずれかに添加できる。

もし必要なら、コーティング溶液は、適当なサポートまたはバッキング層（ライナー）上に押し広げる前に、脱気される。適当なライナーの例は、パーラシック（Ｐｅｒｌａｓｉｃ）（登録商標）ＬＦ７５（パーレン変換から入手できる）、ロパレックス（Ｌｏｐａｒｅｘ）（登録商標）ＬＦ２０００（ロパレックスＢＶから入手できる）およびスコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ）（登録商標）９７４２（３Ｍドラッグデリバリーシステムから入手できる）などのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ライナーを含む。本発明の一つの実施態様において、コーティング溶液は、適当なライナー上に拡散ボックスの補助で押し広げられ、および１２‐２４時間室温で乾燥される。薄い不透明なフィルムは、その後製造され、そしてそれは、その後所望するサイズおよび形状片に切断または穿孔される。代替的に、コーティング溶液は、適当なライナーの上に薄いフィルムとして塗布し、および４０‐１００℃の乾燥温度を用いて、自動コーティングおよび乾燥設備（例えば、Ｃｏａｔｅｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより）を使用してインライン乾燥される。薄い不透明なフィルムは、その後製造され、そしてそれはその後、所望するサイズおよび形状片に切断または穿孔される。
単位は、高さ、領域を調整することにより、特定の用量を調整することができ、単位は、化合物を含み、およびその後、ヒトを含む恒温動物に投与されてもよい。

さらなる実施態様
１．薄い水溶性フィルムマトリックスを含む単位投薬形態が、ここで
ａ）前記フィルムマトリックスは、少なくとも一の水溶性マトリックスポリマーを含み；
ｂ）前記フィルムマトリックスは、粒子を含み、前記粒子が、少なくとも一の活性成分および少なくとも一の保護剤を含み、および前記粒子が、≦４０μｍのｄ₉₀粒子サイズを有し；および
ｃ）前記フィルムマトリックスは、≦３００μｍの薄さを有し、
活性成分は、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび／または５‐メチル‐（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩ではない条件である、単位投薬形態。
２．前記活性成分が、前記保護剤中に埋め込まれる、実施形態１に記載の単位投薬形態。
３．前記活性成分が、前記保護剤における固体分散中に存在する、実施態様２に記載の単位投薬形態。
４．前記活性成分が、前記保護剤で被覆される、実施態様１に記載の単位投薬形態。
５．前記保護剤が、陽イオン性ポリメタクリレートである、実施態様１‐４のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
６．前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジ‐Ｃ_1‐4‐アルキル‐アミノ‐Ｃ_1‐4‐アルキルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐6‐アルキルエステルに基づくコポリマーである、実施態様５に記載の単位投薬形態。
７．前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐4アルキルエステルに基づくコポリマーである、実施態様６に記載の単位投薬形態。
８．前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジメチル‐アミノエチルメタクリレート、メタクリル酸メチルエステルおよびメタクリル酸ブチルエステルに基づくコポリマーである、実施態様７に記載の単位投薬形態。
９．前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ポリ（ブチルメタクリレート、（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１である、実施態様８に記載の単位投薬形態。
１０．前記保護剤がワックスである、実施態様１‐４のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
１１．ワックスがカルナウバワックスである、実施態様１０に記載の単位投薬形態。
１２．前記水溶性マトリックスポリマーが、セルロース系材料、ガム、タンパク質、スターチ、合成ポリマー、グルカン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１‐１１のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
１３．前記水溶性マトリックスポリマーが、セルロース系材料である、実施態様１２に記載の単位投薬形態。
１４．前記セルロース系材料が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、実施態様１３に記載の単位投薬形態。
１５．前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施態様１４に記載の単位投薬形態。
１６．前記水溶性マトリックスポリマーが、合成ポリマーである、実施態様１２に記載の単位投薬形態。
１７．前記合成ポリマーが、ポリビニルアルコールポリエチレングリコール（ＰＶＡ‐ＰＥＧ）コポリマーである、実施態様１６に記載の単位投薬形態。
１８．前記フィルムマトリックスが、≦２５０μｍ、好ましくは≦２００μｍ、≦１５０μｍなど、より好ましくは≦１２０μｍ、≦１００μｍなどの薄さを有する、実施態様１‐１７のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
１９．前記フィルムマトリックスが、１０‐１５０μｍ、２０‐１２５μｍなど、例えば３０‐１００μｍ、好ましくは３５‐９０μｍ、より好ましくは４０−８０μｍの範囲の薄さを有する、実施態様１８に記載の単位投薬形態。
２０．前記単位投薬形態が、さらに少なくとも一のさらなる活性成分を含む、実施態様１‐１９のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
２１．前記単位投薬形態が、少なくとも一の界面活性剤を含む、実施態様１‐２０のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
２２．前記フィルムマトリックスが、少なくとも一の界面活性剤を含む、実施態様１‐２１のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
２３．単位投薬形態が、溶解溶媒として３７℃、ｐＨ６．０人工唾液の１０ｍｌで、ビーカー内に位置するとき、活性成分の２５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、もっとも好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満が、３分以内に単位投薬形態から溶解する、実施態様１‐２２のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。
２４．医薬として小児科使用のための、実施態様１‐２３のいずれか一態様に記載の単位投薬形態。

本発明は、さらに以下の非限定例により、説明する。

実施例１：保護剤を含む粒子の調製
実施例ｌＡ：ニフェジピン／オイドラギット
１ｇのニフェジピンを、５０ｍｌのアセトンに溶解した。１９ｇのオイドラギットＥ１００を、この溶液に添加し、および続いて溶液の攪拌で溶解した。平均速度および高められた温度（３５℃）でテーブルスターラーを使用した。５０ｍｌ溶液をその後、カップ様形状に形成されたテフロン（登録商標）コーティングされたアルミニウムホイル内に入れた。カップ中の溶液を、ラミナーフローボックスに、溶媒を除去するために室温で４８時間入れた。９５％（ｗ／ｗ）オイドラギットＥ１００および５％（ｗ／ｗ）ニフェジピンからなる、透明な結晶のない、固形ブロックを得た。ブロックを、約１‐３ｃｍ²の面積の小片に粉砕した。これらの小片を、エアーミルＬＳＭ５０ステンレススチールで以下のパラメーター；挿入ノズルｄ＝１．１ｍｍ；ディフューザーｄ＝３．８‐５．７ｍｍ；ミリングノズルｄ＝０．７ｍｍ；アウトレット９．７ｍｍ、空気圧５バーおよび２．１５ｇ／ｍｉｎのフィードに調整し、製粉（ｍｉｌｌ）した。製粉を、二回行った。得られた粉末は、調整された標準パラメーターでＨｅｌｏｓ（Ｈ０７１０）およびＲｏｄｓで決定し、１１μｍの直径ｄ₅₀を有する。粒子のこの粉末を、さらに先のプロセスのための出発物質とした。

実施例１Ａにおいて記載されたようにミリング２回後得られた粒度分布は、ｄ₅₀約１１μｍ、ｄ₉₀約２５μｍ、ｄ₉₉約３５μｍである。

実施例１Ｂ：エチニルエストラジオール／カルナウバワックス（実例として）
８０ｇのカルナウバワックス（医薬品等級）を、２Ｌ二重壁ガラスビーカー中に、６０℃、１ｋｇのｎ‐ヘプタンで溶解し、透明な溶液を得るまで、同時に４００ｒｐｍで攪拌した。

微粒子化（ｄ₅₀＝１．５μｍ；ｄ₉₀＝４．０μｍ）した８０ｇのエチニルエストラジオールを、攪拌速度を６００ｒｐｍに調整しつつ、凝集を避けるために溶液にゆっくり添加した。混合物を、カルナウバワックスでコーティングされた微粒子を含む薬剤を得るために、冷却速度２０℃／時間で、２０℃まで冷却した。

エチニルエストラジオール含有微粒子を、セルロースアセテートフィルター膜およびガラスフィルターユニットを使用してろ過した。微粒子をその後、ｎ‐ヘプタン残渣および非カプセル化エチニルエストラジオールを除去するために、３００ｍｌエタノール（９６％）で洗浄した。

ろ過した微粒子を、ガラスボールに移し、および３０℃で２時間、乾燥した。

結果として生じる粒子は、以下の粒度分布を有した。

カプセル化効率は、９０％超であった。

実施例１Ｃ：エチニルエストラジオール／オイドラギット（登録商標）Ｅ１００（スプレードライのための実例として）
１０ｇエチニルエストラジオールおよび９０ｇオイドラギット（登録商標）を、１０００ｍｌエタノール（９６％）に溶解し、およびラボラトリースプレードライヤー（Ｂｕｃｈｉ１９０、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でスプレードライした。エチニルエストラジオールは、Ｘ線分析により確認したように、保護剤において固体分散中に分子的に分散することを見出した。得られる保護された粒子は、ここでエチニルエストラジオールが、保護剤において分子的に分散された形態で存在し、５．５μｍのｄ₅₀粒子サイズおよび１３．８μｍのｄ₉₀粒子サイズを有する。保護された粒子を、さらに使用するまで、熱から保護して（例えば、冷蔵庫中に）保存した。カプセル化効率は、９０％超である。

実施例２：粒子含有フィルムマトリックス（コーティング）溶液の調製
実施例２Ａ：ニフェジピンコーティング溶液
３６ｇ精製水を６０℃まで加熱し、および冷却後、８ｇヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル ＥＦ）を添加しおよび溶解した。透明ポリマー溶液を得た。実施例１Ａで得た粉末６ｇを、ビーカーに移し、およびポリマー溶液を段階的に添加した。粒子を、ピスティルを使用して均一に分散した。得られた分散液は、コーティング溶液である。

実施例２Ｂ：ニフェジピンコーティング溶液
３２．５ｇ精製水を６０℃まで加熱し、および８ｇポリビニルアセテート‐ポリエチレングリコール‐コポリマー（コリコートＩＲ）を添加した。ポリマーを、透明なポリマー溶液を得るために、冷却後、溶解した。実施例１Ａで得た粒子８ｇを、ビーカーに移し、およびポリマー溶液を段階的に添加した。粒子を、コーティング溶液を得るために、ピスティルを使用して、均一に分散した。

実施例３：ウェーハの調製
実施例３Ａ：ニフェジピンウェーハ
実施例２Ａで得たコーティング溶液を、８００μｍスクレーパーを使用してフィルムにコーティングした。得られたフィルムを、室温で乾燥した。得られた積層物（ｌａｍｉｎａｔｅ）を、単一単位、いわゆるウェーハを穿孔するために使用する。

実施例３Ｂ：ニフェジピンウェーハ
実施例２Ｂで得たコーティング溶液を、８００μｍスクレーパーを使用してフィルムにコーティングした。得られたフィルムを、室温で乾燥した。得られた積層物（ｌａｍｉｎａｔｅ）を、単一単位、いわゆるウェーハを穿孔するために使用する。

実施例３Ｃ
コーティング溶液を脱気し、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）リニアー（パーラシック（登録商標）ＬＦ７５）にくっついた薄いフィルムとしてコーティングし、および自動コーティングおよび乾燥設備（Ｃｏａｔｍａ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＧｍｂＨ、Ｄｏｒｍａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、インライン乾燥した。７０℃の乾燥温度を適用した。約７０μｍの薄さで不透明なフィルムを製造した。約３５ｍｇの全重量のウェーハを、５ｃｍ²サイズのサンプルを穿孔することで得た。

実施例４：医薬品製剤
フィルムの表面積が、直線様式で活性成分の量と相関するように、フィルムマトリックスは、均一に分散した活性成分を含む。個々の患者の柔軟な用量適応の可能性を達成するために、フィルムマトリックスの表面は、少なくとも一サイズで、しかし大抵は、投与するためのある用量のために必要とされる複数のサイズからなる。
それぞれの患者ために適用する必要量は、年齢、身長、体重、性別または他の定義された生理的なパラメーターに依存して規定し、および製品とともに使用者に提供する。
使用者は、提供された情報に従って、必要量を含むフィルム製品の表面積を決定することにより必要量を同定する。その後、使用者は、投与前に、正確に残っているフィルムマトリックスから必要とするフィルムの表面積を分離する。

フィルムの必要とされる表面積の分離の間、正確な投薬を保証するために、２の実施例が、本発明により提供される：
（１） フィルムマトリックスの必要な表面積を正確に分離することを容易にするための予備確定分離マーク（例えば、ミシン目切り取り線により）
（２） フィルムマトリックスの必要な表面積のインサイチュ同定および分離。

実施態様（１）：
実施例４Ａ：
いくつかのパーツについて分離のための、例えば、図１に従って４パーツについて分離のための、予備確定分離マークを伴う単一ウェーハ

実施例４Ｂ：
一またはいくつかの領域パーツを一度に分離できる、予備確定分離マークを伴うウェーハストライプ（図２）。

ウェーハストライプの包装は、チューイングガムなどの、食品会社においてまた使用されるものと同様であってもよい。

他の技術的な解決は、接着性のストライプのための市場において、例えば使用されおよび確立されたような解決が、可能であろう。

フィルムマトリックスの必要とする表面積を正確に分離するために必要とされる分離マークは、例えば、残った小さな接点を伴うミシン目、予備切断、または予備穿孔、または当業者により確立されおよび知られた任意の他の技術的解決により、調製されてもよい。

実施態様（２）
フィルムの必要な表面積のインサイチュ同定および分離のための技術的解決は、技術的解決、例えば、技術的装置が、フィルムマトリックスと伴に提供されることを必要とし、そしてそれは、必要とする表面積の正確な分離を助ける。

例えば、図３における例に由来する技術的解決は、図４に示すように、例えば、包装の表面上にスケールバーを導入することにより、そしてそれは、必要量によりウェーハストライプの長さを計量することを可能にする。ウェーハストライプの長さと量の相関は、包装チラシまたはまた包装の外表面上に印刷されて提供できる。

代替的に、技術的装置は、包装に挿入された追加のメカニズムを含んでもよく、そしてそれは、装置の作動の前に、前もって必要なサイズの定義を可能にする。そのような技術的解決は、市場において、例えば、インスリンペンにおいて使用されるように、液体の予め定義された量の適用のために、既に確立されている。

そのような装置は、場合によりまた、即時の投与のために使用者によりウェーハの除去を容易にするために、ウェーハストライプから必要な領域の分離後、フィルム製品の提示のためのメカニズムを有することができる。そのような技術的解決は、市場において、例えば市販される接着性のストライプのためにも知られおよび確立される。

従って、本発明はまた薄い水溶性フィルムマトリックスを含む医薬製剤に関し、ここで、
ａ）前記フィルムマトリックスは、水溶性ポリマーおよび少なくとも一の医薬的に活性な化合物（活性成分）を含み、
ｂ）前記医薬的活性化合物は、医薬的活性化合物の量が、マトリックスの領域と直接的におよび直線的に関係するように、マトリックス内に均一に分布し、および
ｃ）前記医薬製剤は、薬剤製剤の別々の部分（単位投薬形態）の分離を可能にする方法について提供する（分離部分の領域に従った用量の計量および調節）。

Claims (24)

1. 薄い水溶性フィルムマトリックスを含む単位投薬形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）であって、
   ａ）前記フィルムマトリックスが、少なくとも一の水溶性マトリックスポリマーを含み；
   ｂ）前記フィルムマトリックスが、粒子を含み、前記粒子が少なくとも一の活性成分および少なくとも一の保護剤を含み、および前記粒子が、≦４０μｍのｄ₉₀粒子サイズを有し；および
   ｃ）前記フィルムマトリックスが、≦３００μｍの厚さを有し、
   ただし、前記活性成分が、エストロゲンおよび／またはプロゲスチンおよび／または５‐メチル‐（６Ｓ）‐テトラヒドロフォレートのアルカリ土類金属塩ではないことを条件とする、前記単位投薬形態。
2. 前記活性成分が、前記保護剤に埋め込まれた、請求項１に記載の単位投薬形態。
3. 前記活性成分が、前記保護剤中の固体分散中に存在する、請求項２に記載の単位投薬形態。
4. 前記活性成分が、前記保護剤で覆される、請求項１に記載の単位投薬形態。
5. 前記保護剤が、陽イオン性ポリメタクリレートである、請求項１‐４のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
6. 前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジ‐Ｃ_1‐4‐アルキル‐アミノ‐Ｃ_1‐4‐アルキルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐6‐アルキルエステルに基づくコポリマーである、請求項５に記載の単位投薬形態。
7. 前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸Ｃ_1‐4‐アルキルエステルである、請求項６に記載の単位投薬形態。
8. 前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ジメチル‐アミノエチルメタクリレート、メタクリル酸メチルエステルおよびメタクリル酸ブチルエステルに基づくコポリマーである、請求項７に記載の単位投薬形態。
9. 前記陽イオン性ポリメタクリレートが、ポリ（ブチルメタクリレート、（２‐ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１である、請求項８に記載の単位投薬形態。
10. 前記保護剤が、ワックスである、請求項１‐４のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
11. 前記ワックスが、カルナウバワックスである、請求項１０に記載の単位投薬形態。
12. 前記水溶性マトリックスポリマーが、セルロース系材料、ガム、タンパク質、スターチ、合成ポリマー、グルカン、およびそれらの混合物である、請求項１‐１１のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
13. 前記水溶性マトリックスポリマーが、セルロース系材料である、請求項１２に記載の単位投薬形態。
14. 前記セルロース系材料が、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１３に記載の単位投薬形態。
15. 前記セルロース系材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の単位投薬形態。
16. 前記水溶性マトリックスポリマーが、合成ポリマーである、請求項１２に記載の単位投薬形態。
17. 前記合成ポリマーが、ポリビニルアルコールポリエチレングリコール（ＰＶＡ‐ＰＥＧ）コポリマーである、請求項１６に記載の単位投薬形態。
18. 前記フィルムマトリックスが、≦２５０μｍ、好ましくは≦２００μｍ、例えば≦１５０μｍ、より好ましくは≦１２０、例えば≦１００μｍの厚さである、請求項１‐１７のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
19. 前記フィルムマトリックスが、１０‐１５０μｍ、例えば２０‐１２５μｍ、例えば３０‐１００μｍ、好ましくは３５‐９０μｍ、より好ましくは４０‐８０μｍの範囲の厚さである、請求項１８に記載の単位投薬形態。
20. さらに少なくとも一のさらなる活性成分を含む、請求項１‐１９のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
21. 少なくとも一の界面活性剤を含む、請求項１‐２０のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
22. 前記フィルムマトリックスが、少なくとも一の界面活性剤を含む、請求項１‐２１のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
23. 前記単位投薬形態を、溶解溶媒として３７℃、ｐＨ６．０の１０ｍｌ人工唾液と一緒に、ビーカー内に加えたとき、活性成分の２５％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは１５％（ｗ／ｗ）未満、もっとも好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満が、３分以内に単位投薬形態から溶解する、請求項１‐２２のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
24. 医薬としての小児科使用のための、請求項１‐２３のいずれか一項に記載の単位投薬形態。