JP2013501071A - リナクロチドを含む処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法§119(e)の下で、2009年8月6日に出願された米国仮特許出願第61/231,725号に対する優先権を主張し、この米国仮特許出願第61/231,725号の全内容が、参照として本明細書に援用される。
本願は、2010年8月4日に作製し、本明細書とともに電子出願した配列表(標題「Single_linaclotide_listing_ST25.txt」(1キロバイト))の全体を参考として援用する。
本発明は、リナクロチドを含む安定な処方物、上記組成物を作製するためのプロセス、および上記組成物を使用して状態を処置するための方法に関する。
特許文献1および特許文献2は、胃腸障害の処置のために、グアニレートシクラーゼC(GC−C)レセプターのアゴニストとして作用するペプチドを開示する。開示された1つの特定のペプチドは、リナクロチドであり、これは、以下のアミノ酸配列: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrからなる。特許文献1および特許文献2はまた、リナクロチドおよび関連ペプチドを調製するための方法を開示している。これら特許の内容は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
いくつかの実施形態において、リナクロチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む安定な薬学的組成物が提供される。
リナクロチドの安定な処方物が、本明細書で提供される。さらに、胃腸障害(過敏性腸症候群(「IBS」)(例えば、便秘型IBS)および/もしくは便秘(例えば、慢性便秘)を含む)を処置するために上記組成物を使用する方法、ならびに上記組成物を作製するためのプロセスが提供される。
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「リナクロチド」とは、Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14というアミノ酸配列(「リナクロチド」)、ならびにその任意の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、任意のその単離かつ精製された形態、またはそのジスルフィド形態からなるペプチドを表す。「ジスルフィド形態」のリナクロチドとは、以下のシステイニルアミノ酸の間のジスルフィド結合のうちの1つ、2つもしくは3つを有するリナクロチドとして本明細書で定義される:Cys1とCys6との間のジスルフィド結合、Cys2とCys10との間のジスルフィド結合、および/もしくはCys5とCys13との間のジスルフィド結合。例えば、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Cys1とCys6との間のジスルフィド結合およびCys2とCys10との間のジスルフィド結合を含み得る。さらに、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Cys1とCys6との間のジスルフィド結合およびCys5とCys13との間のジスルフィド結合を含み得る。さらに、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Cys2とCys10との間のジスルフィド結合およびCys5とCys13との間のジスルフィド結合を含み得る。
1)リナクロチド組成物の安定性。 安定性評価のために、リナクロチド組成物(理論上0.15mg、実際は、0.135mg)を、乾燥剤入りのHDPEボトルに入れ、40℃/75%RH(「ストレスのかかった状態」)の下で貯蔵した。リナクロチドの量を、最初に、およびストレスのかかった状態での貯蔵の3ヶ月後、6ヶ月後、9ヶ月後、12ヶ月後もしくは18ヶ月後にアッセイした。上記リナクロチドの濃度を分析し、以下の移動相勾配でHPLC法を使用して分析および定量した:移動相A:76%の水および24%のアセトニトリルおよび0.1%のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に、50mMの過塩素酸ナトリウム;移動相B:5%の水および95%のアセトニトリルおよび0.1%のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に、50mMの過塩素酸ナトリウム;流速:0.6ml/分;カラム:YMC Pro C18,150mm×3mmID、3μmもしくは等価;カラム温度:40℃;蛍光検出:励起:274nm;発光:303nm;注入体積:100μl。
1000gのHCl溶液(0.0001N,pH4)を容器中に秤量し、PVP(50%の理論的重量)、リナクロチド、塩化カルシウム、およびロイシンを、透明なコーティング溶液が得られるまで、混合しながら上記HCl溶液に添加した。イソマルトおよびPVP(50%の理論的重量)を上記流動床(Glatt GCGP 3.1,Glatt,Ramsey NJ)のボウルに入れ、上記粉末を流動化することによって2分間混合した。上記コーティング溶液を、上記流動化した粉末の上に10g/分の速度で上からスプレーした。上記顆粒を、40℃の製品温度において20分にわたって乾燥させた。上記顆粒を、外に出し、20メッシュ手篩を通してふるいにかけた。上記リナクロチド顆粒、イソマルト、およびクロスポピドンを秤量し、20メッシュ手篩を通して一緒にふるいにかけ、V−ブレンダーシェル(Patterson−Kelly(East Stroudsburg,Pennsylvania)から市販されている)へと入れ、20分間にわたって混合した。タルクを秤量し、20メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記V−ブレンダーへ添加し、3分間にわたって混合した。ステアリン酸マグネシウムを秤量し、20メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記V−ブレンダーに添加し、3分間にわたって混合した。上記ブレンドを外に出し、錠剤プレスのホッパーに添加した。上記リナクロチド錠剤を重量200mgおよび硬度4〜6kpで圧縮した。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表1および表2に示す。
表4に示される成分を含むリナクロチドIR錠剤を、実施例1に記載されるのと同じ様式で調製した。上記リナクロチドIR錠剤(0.135mg/200mg,乾燥剤入りHDPEボトル)の溶解および安定性を、表5に示されるように、40℃/75%RHにおいて評価した。
表6に示される成分を含むリナクロチドIR錠剤を、実施例1に記載される様式で調製した。リナクロチドIR錠剤(0.135mg/200mg,乾燥剤入りHDPEボトル)の溶解および安定性を、表7に示されるように、40℃/75%RHにおいて評価した。
表8に示される成分を含むリナクロチドIR錠剤を、実施例1に記載される様式で調製した。リナクロチドIR錠剤(0.15mg/200mg)の溶解および安定性を、表9に示されるように、40℃/75%RHにおいて評価した。
表10に示される成分を含むリナクロチドIR錠剤を、実施例1に記載される様式で調製した。リナクロチドIR錠剤(0.15mg/200mg)の溶解および安定性を、表11に示されるように、40℃/75%RHにおいて評価した。
リナクロチド加水分解生成物は、7位のAsn(リナクロチドの番号付けは、N末端のCysにおいて1で始まる)からAspへの変換として生じる。その構造は、以下に示される:
ホルムアルデヒドイミン生成物は、ホルムアルデヒド媒介反応を介して、N末端のCys(Cys1)へのイミンの付加の結果生じる。上記生成物の提唱される構造は、以下に記載される:
リナクロチド酸化生成物は、分子量1542.8を有する。上記酸化生成物は、リナクロチド中の6個のシステイニル硫黄のうちの1個に1個の酸素原子が付加する結果としておそらく形成する。上記生成物の1つの考えられる構造は、以下に示されるが、当業者は、上記酸素原子が他の5個の硫黄のうちのいずれかに結合し得ることを認識する:
表63に示される安定化剤対リナクロチドのモル比を有する組成物を調製しうる。
1000gのHCl溶液(0.0001N,pH4)を、容器中に秤量し、ポリビニルピロリドン(PVP)(理論上の重量の50%)、リナクロチド、塩化カルシウム、およびロイシンを、透明なコーティング溶液が得られるまで、混合しながら上記HCl溶液に添加した。イソマルトおよびPVP(理論上の重量の50%)を、流動床(Glatt GCGP 3.0,Glatt,Ramsey NJ)のボウルに入れ、上記粉末を流動化することによって2分間混合した。上記コーティング溶液を、上記流動化した粉末の上に10g/分の速度で上からスプレーした。上記顆粒を、40℃の製品温度において20分にわたって乾燥させた。上記顆粒を、外に出し、20メッシュ手篩を介してふるいにかけた。上記リナクロチド顆粒、イソマルト、およびクロスカルメロースナトリウムを秤量し、20メッシュ手篩を通して一緒にふるいにかけ、V−ブレンダーシェル(Patterson−Kelly,East Stroudsburg,Pennsylvania)へと入れ、20分間にわたって混合した。タルクを秤量し、20メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記V−ブレンダーに添加し、3分間にわたって混合した。ステアリン酸マグネシウムを秤量し、20メッシュ手篩を介してふるいにかけ、上記V−ブレンダーに添加し、3分間にわたって混合した。上記ブレンドを外に出し、錠剤プレスのホッパーに加えた。上記リナクロチド錠剤を、重量75mgおよび硬度4〜6kpで圧縮した。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表65および66に示す。
表67に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、錠剤充填剤としてα化デンプンおよび崩壊剤としてクロスポピドンを使用して、実施例60に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表68に示す。
表69に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてリン酸水素カルシウムおよび崩壊剤としてクロスポピドンを使用して、実施例60に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表70に示す。
表71に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤として微結晶性セルロースを使用して、実施例62に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を表72に示す。
表73に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてマンニトールを使用して、実施例62に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を表74に示す。
表75に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてPVAを使用して、実施例64に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を表76に示す。
表77に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてトレハロースを使用して、実施例65に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表78に示す。
表79に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、実施例65に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表80に示す。
表81に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてエリスリトールを使用して、実施例66に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表82に示す。
表83に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてマルチトールを使用して、実施例68に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表84に示す。
表85に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてラクトースを使用して、実施例69に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表86に示す。
表87に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、粒状充填剤としてグルコースを使用して、実施例70に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表88に示す。
表89に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてイソロイシンを使用して、実施例65に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表90に示す。
表91に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてアスパラギンを使用して、実施例72に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表92に示す。
表93に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてグルタミンを使用して、実施例73に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表94に示す。
表95に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてグリシンを使用して、実施例74に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表96に示す。
表97に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてヒスチジンを使用して、実施例75に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表98に示す。
表99に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてチロシンを使用して、実施例76に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表100に示す。
表101に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてリジンを使用して、実施例77に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表102に示す。
表103に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてシスチンを使用して、実施例78に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表104に示す。
表105に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてアラニンを使用して、実施例79に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表106に示す。
表107に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてセリンを使用して、実施例80に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表108に示す。
表109に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてスレオニンを使用して、実施例81に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表110に示す。
表111に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてプロリンを使用して、実施例82に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表112に示す。
表113に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてトリプトファンを使用して、実施例83に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表114に示す。
表115に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてロイシンおよび塩化カリウムを使用して、実施例84に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表116に示す。
表117に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化ナトリウムを使用して、実施例85に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表118に示す。
表119に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化マグネシウムを使用して、実施例86に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表120に示す。
表121に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化鉄を使用して、実施例87に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表122に示す。
表123に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化銅を使用して、実施例88に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表124に示す。
表125に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化亜鉛を使用して、実施例89に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表126に示す。
表127に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化アルミニウムを使用して、実施例90に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表128に示す。
表129に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化バリウムを使用して、実施例91に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表130に示す。
表131に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤として塩化マンガンを使用して、実施例92に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表132に示す。
表133に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてPluronicを使用して、実施例64に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表134に示す。
表135に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてゼラチンを使用して、実施例94に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表136に示す。
表137に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてキトサンを使用して、実施例95に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表138に示す。
表139に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてシクロデキストリンを使用して、実施例96に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表140に示す。
表141に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてグアールガムを使用して、実施例97に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表142に示す。
表143に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてキサンタンガムを使用して、実施例98に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表144に示す。
表145に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてデキストランを使用して、実施例99に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表146に示す。
表147に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてデキストリンを使用して、実施例100に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表148に示す。
表149に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリエチレンポリプロピレンオキシドを使用して、実施例101に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表150に示す。
表151に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリアクリル酸を使用して、実施例102に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表152に示す。
表153に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用して、実施例103に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表154に示す。
表155に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてメチルセルロースを使用して、実施例104に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表156に示す。
表157に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリ(ビニルスルホン酸ナトリウム)を使用して、実施例105に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表158に示す。
表159に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリエチレングリコールを使用して、実施例106に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表160に示す。
表161に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリカルボフィルを使用して、実施例107に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表162に示す。
表163に示される成分を含む小児用リナクロチドIR錠剤を、安定化剤としてポリビニルピロリドン−co−ビニルアセテートを使用して、実施例108に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドIR錠剤の組成を、表164に示す。
Claims (79)
- リナクロチドと、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、もしくは安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物とを含む薬学的組成物。
- リナクロチドと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む即時放出型の薬学的組成物。
- 前記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、もしくは安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は、錠剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、カプセルである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、使用環境に入って30分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも80%を放出する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、使用環境に入って15分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも80%を放出する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、pH4.5を有する攪拌された緩衝溶液に入って30分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも80%を放出する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、pH4.5を有する攪拌された緩衝溶液に入って15分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも80%を放出する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量のポリマーを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、該組成物の総重量に対して、0.01〜10重量%の間のポリマーを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、該組成物の総重量に対して、0.01〜4重量%の間のポリマーを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、該組成物の総重量に対して、0.01〜2重量%の間のポリマーを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVP)、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項10〜13のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリマーは、PVPである、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、PVAである、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100:1〜1:1の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100:1〜30:1の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、60:1〜30:1の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜17のいずれかに記載の組成物。
- 前記立体的に妨害されている一級アミンは、アミノ酸である、請求項1〜20のいずれかに記載の組成物。
- 前記アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項21に記載の組成物。
- 前記アミノ酸はロイシンである、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量のカチオンを含む、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100:1〜1:1の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100:1〜40:1の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、100:1〜60:1の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 前記カチオンは、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、カリウム、ナトリウム、もしくはこれらの混合物である、請求項1〜27のいずれかに記載の組成物。
- 前記カチオンは、二価金属カチオンである、請求項1〜27のいずれかに記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンは、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物である、請求項29のいずれかに記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンは、Ca2+、Mg2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物である、請求項29に記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンは、Ca2+である、請求項29に記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンは、Mg2+である、請求項29に記載の組成物。
- 前記二価金属カチオンは、Zn2+である、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含む、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量のカチオンを含む、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量の立体的に妨害されている一級アミンおよび安定化量のカチオンを含む、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、および安定化量のカチオンを含む、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、PVPおよびPVAから選択される安定化量のポリマー、ならびにロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸を含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記組成物は、PVPおよびPVAから選択される安定化量のポリマー、ならびにCa2+、Mg2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオンを含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸、ならびにCa2+、Mg2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオンを含む、請求項37に記載の組成物。
- 前記組成物は、PVPおよびPVAから選択される安定化量のポリマー、ロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸、ならびにCa2+、Mg2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオン請求項38に記載の組成物。
- 前記組成物は、(i)0.01〜10重量%の間のPVPおよびPVAから選択されるポリマー、(ii)100:1〜10:1の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに(iii)100:1〜10:1の間のカチオン対リナクロチドのモル比でCa2+、Mg2+、Zn2+、もしくはこれらの混合物から選択されるカチオンを含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物は、(i)0.01〜2重量%のPVP、(ii)100:1〜30:1の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、および(iii)100:1〜60:1の間のCa2+対リナクロチドのモル比でCa2+を含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物は、5重量%未満の前記加水分解生成物を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜5重量%の前記加水分解生成物を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜2重量%の前記加水分解生成物を含む、請求項45に記載の組成物。
- 前記組成物は、5重量%未満の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項49に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜5重量%の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項49に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜2重量%の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項49に記載の組成物。
- 前記組成物は、5重量%未満の前記酸化生成物を含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜5重量%の前記酸化生成物を含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜2重量%の前記酸化生成物を含む、請求項53に記載の組成物。
- 前記組成物は、還元型リナクロチドをさらに含む、請求項1〜52のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、5重量%未満の還元型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜5重量%の還元型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜2重量%の還元型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物は、スクランブル型リナクロチドをさらに含む、請求項1〜52のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、5重量%未満の前記スクランブル型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜5重量%のスクランブル型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05重量%〜2重量%のスクランブル型リナクロチドを含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、50μg〜2mgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項1〜64のいずれかに記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、75μg、150μg、300μg、もしくは600μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項1〜64のいずれかに記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、75μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項66に記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、150μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項66に記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、300μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項66に記載の組成物。
- 前記リナクロチドは、600μgの濃度で前記組成物中に存在する、請求項66に記載の組成物。
- 胃腸障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記胃腸障害は、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および消化不良からなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
- 慢性便秘を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 過敏性腸症候群を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 便秘型過敏性腸症候群を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- オピオイド誘導性便秘を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 消化不良を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1〜70のいずれかに記載の組成物を作製する方法であって、該方法は、
i)リナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む水溶液を調製する工程;および
ii)該水溶液を、薬学的に受容可能なキャリアに適用する工程、
を包含する、方法。 - 請求項78に記載の方法によって調製される、組成物。
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