JP2013237740A - ポリマー粒子の製造方法、ポリマー粒子、クロマトグラフィーカラム用充填剤、及びクロマトグラフィーカラム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】N置換アクリルアミド基を複数有する多官能モノマーを含有するモノマー組成物を水系媒体中に分散させる工程と、前記分散させたモノマー組成物を重合させる工程と、を含むことを特徴とするポリマー粒子の製造方法。
【選択図】なし
Description
疎水化処理した場合には重合後に親水性基に変換する二次処理を行わなければならず、逆相懸濁重合は、多量の有機溶媒を必要とし、粒子調製の工程が複雑であるという問題があるものの、アクリルアミドモノマーは一般に有機溶媒への溶解性が低いため、これを用いた順相懸濁重合はこれまで行われておらず、アクリルアミドモノマーを用いたポリアクリルアミド粒子の調製には、一般的に、保護基等で疎水化処理したモノマーを重合する方法、或いは逆相懸濁により重合する方法が採用されている(特許文献1〜3)。
更に、本発明は、上記ポリマー粒子を担体とするクロマトグラフィーカラム用充填剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記ポリマー粒子にリガンドを固定化したアフィニティクロマトグラフィー用充填剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記充填剤が充填されているクロマトグラフィーカラムを提供するものである。
また、N置換アクリルアミド基の個数としては、ゲル付着の少ないポリマー粒子を得る観点から、一分子あたり2〜6個が好ましく、2〜4個がより好ましく、2個が特に好ましい。
また、上記N−ビニルアミド系モノマーとしては、N−ビニルホルムアミド〔26.1(MPa)1/2〕、N−ビニルアセトアミド〔23.5(MPa)1/2〕、N−ビニルプロパミド〔22.6(MPa)1/2〕、N−ビニルブタミド〔22.0(MPa)1/2〕、N−メチル−N−ビニルホルムアミド〔21.7(MPa)1/2〕、N−メチル−N−ビニルアセトアミド〔19.5(MPa)1/2〕、N−メチル−N−ビニルプロパミド〔19.3(MPa)1/2〕、N−メチル−N−ビニルブタミド〔19.1(MPa)1/2〕、N−エチル−N−ビニルホルムアミド〔21.1(MPa)1/2〕、N−エチル−N−ビニルアセトアミド〔19.3(MPa)1/2〕、N−エチル−N−ビニルプロパミド〔19.1(MPa)1/2〕、N−エチル−N−ビニルブタミド〔18.9(MPa)1/2〕、N−プロピル−N−ビニルホルムアミド〔20.7(MPa)1/2〕、N−プロピル−N−ビニルアセトアミド〔19.1(MPa)1/2〕、N−プロピル−N−ビニルプロパミド〔18.9(MPa)1/2〕、N−プロピル−N−ビニルブタミド〔18.8(MPa)1/2〕、N−イソプロピル−N−ビニルホルムアミド〔20.3(MPa)1/2〕、N−イソプロピル−N−ビニルアセトアミド〔18.8(MPa)1/2〕、N−イソプロピル−N−ビニルプロパミド〔18.7(MPa)1/2〕、N−イソプロピル−N−ビニルブタミド〔18.6(MPa)1/2〕等が挙げられる。
これら非架橋性モノマーの中でも、耐アルカリ性を向上させる場合には、(メタ)アクリルアミド系モノマーが好ましい。
また、斯様に非架橋性モノマーと架橋性モノマーを併用する場合、非架橋性モノマーの使用量は、上記N置換アクリルアミド基を複数有する多官能モノマー100質量部に対し、1〜80質量部が好ましく、1.5〜50質量部がより好ましく、10〜40質量部が更に好ましい。
一方、架橋性モノマーの使用量は、上記N置換アクリルアミド基を複数有する多官能モノマー100質量部に対し、1〜80質量部が好ましく、5〜25質量部がより好ましく、5〜20質量部が更に好ましい。
これらの中でも、順相懸濁重合法によりポリマー粒子を効率よく得る観点から、ケトン類、芳香族アルコール類、脂環式炭化水素類が好ましい。
また、N置換アクリルアミド基を複数有する多官能モノマーの溶解度パラメータδと有機溶媒の溶解度パラメータδ(混液の場合は後述するδmix)との差の絶対値の上限としては、ゲル付着の少ない多孔質ポリマー粒子を得る観点から、5.8(MPa)1/2以下がより好ましく、5.2(MPa)1/2未満が更に好ましく、4.9(MPa)1/2未満が更に好ましく、4.5(MPa)1/2以下が特に好ましい。一方、その下限としては、多孔質粒子を得る観点から、1.7(MPa)1/2以上が好ましく、2.5(MPa)1/2以上がより好ましい。
水系媒体としては、水を含んでいれば特に限定されないが、例えば、水溶性高分子水溶液等が挙げられる。水溶性高分子としては、例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、デンプン、ゼラチン等が挙げられる。
水系媒体の使用量は、モノマー組成物総量100質量部に対して、通常、100〜10000質量部程度であり、好ましくは500〜6000質量部であり、より好ましくは500〜3000質量部である。
また、tert−ブチルピロカテコール、ベンゾキノン、ピクリン酸、ハイドロキノン、塩化銅又は塩化第二鉄等の重合禁止剤、ドデシルメルカプタン等の重合補助剤を添加することも可能である。
なお、上記重合させることにより生成したポリマー粒子は、必要に応じて多孔化剤や未反応モノマーを蒸留、抽出、洗浄等により除去することで得ることができる。
また、斯かる製造方法により製造された多孔質ポリマー粒子は、親水性が高く、生体高分子などの非特異的吸着が生じにくいため、クロマトグラフィー用担体として有用である。
特に、本発明のポリマー粒子は、抗原又は抗体等の一次プローブとしてのタンパク(例えば、プロテインA等のイムノグロブリン結合タンパク質)を結合させたタンパク結合粒子として極めて有用である。
また、本発明のクロマトグラフィーカラムは上記充填剤が充填されているものである。該カラムはアフィニティクロマトグラフィーへの使用に適する。
<平均粒径、変動係数>
平均粒径(体積平均粒径)および変動係数は、固形分濃度が2.5%程度となるように水で希釈した検体について、シスメックス社製フロー式粒子像分析装置(型番 FPIA−3000)を用いてトータルカウント500個にセットして求めた。
<比表面積>
比表面積は、tert−ブチルアルコール溶媒中で真空乾燥して得られた検体について、島津製作所社製オートポアIV9520を用いて、細孔径範囲で10〜5000nmを測定範囲とする条件により測定した。
(4−ビニルベンジル)グリシジルエーテル(東レファインケミカル社製)0.9g、N,N−ジメチルアクリルアミド(興人社製)0.9g、N,N−ジエチルアクリルアミド(興人社製)0.9g及びN,N’−ジエチル−1,3−ビス(アクリルアミド)プロパン(JSR社製)6.1gを、2−オクタノン(東洋合成工業社製)とアセトフェノン(井上香料製造所社製)の7:3混合液(質量比)18.1gに溶解させ、有機モノマー溶液を調製した。
一方、ポリビニルアルコール(クラレ社製:PVA−217)2.5g、ドデシル硫酸ナトリウム(花王社製:エマール10G)0.2g、硫酸ナトリウム(和光純薬工業社製)2.5g及び亜硝酸ナトリウム(和光純薬工業社製)1.2gを純水245gに添加し、攪拌して水溶液を調製した。この水溶液を500mLセパラブルフラスコ内に投入し、温度計、攪拌翼及び冷却管を装着して、温水バスにセットし、窒素雰囲気下360rpmで攪拌を開始した。次いで、セパラブルフラスコに上記有機モノマー溶液を添加し、温水バスにより加熱し、液温が85℃になったところで2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(和光純薬工業社製)0.1gを添加し、3.5時間攪拌を行った。反応物を冷却した後、500mLポリプロピレン製ビンに移しポリマー粒子を沈降させ、デカンテーションにより上澄み液を捨て、残ったポリマー粒子を水とエタノールで洗浄した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径46μm、変動係数15%、比表面積94m2/gの多孔質粒子であった。
N,N’−ジエチル−1,3−ビス(アクリルアミド)プロパンの代わりにN,N’−ジエチル−1,6−ビス(アクリルアミド)ヘキサン(JSR社製)を使用し、2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の代わりに2−オクタノンを使用し、攪拌速度を280rpmに変更した以外は、実施例1と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径39μm、変動係数14%、比表面積62m2/gの多孔質粒子であった。
(4−ビニルベンジル)グリシジルエーテルの代わりに3,4−エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート(ダイセル製:サイクロマーM100)を使用し、2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の質量比を7:3から6:4に変更し、上記ポリビニルアルコール、ドデシル硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム及び亜硝酸ナトリウムに加えて更にポリビニルアルコール(クラレ社製:PVA−405)0.5gを用いて水溶液を調製し、有機モノマー溶液を添加する温度を室温から85℃に変更し、攪拌速度を375rpmに変更した以外は、実施例1と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径52μm、変動係数15%、比表面積94m2/gの多孔質粒子であった。
3,4−エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレートの代わりにグリシジルメタクリレート(三菱レーヨン社製)0.4gを使用し、N,N−ジメチルアクリルアミドの使用量を1.1gに変更し、N,N−ジエチルアクリルアミドの使用量を1.1gに変更し、2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の質量比を6:4から4:6に変更し、攪拌速度を345rpmに変更した以外は、実施例3と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径56μm、変動係数12%、比表面積97m2/gの多孔質粒子であった。
モノマーを、(4−ビニルベンジル)グリシジルエーテル0.9g、N,N−ジメチルアクリルアミド1.8g、及びN,N’−ジエチル−1,3−ビス(アクリルアミド)プロパン6.1gに変更し、2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の代わりにアセトフェノンを使用し、ポリビニルアルコールの使用量を0.5gに変更し、ドデシル硫酸ナトリウムと硫酸ナトリウムの使用量をそれぞれ0.1gに変更し、攪拌速度を330rpmに変更した以外は、実施例1と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径103μm、変動係数39%、比表面積21.3m2/gの多孔質粒子であった。
(4−ビニルベンジル)グリシジルエーテル0.6g、N,N−ジエチルアクリルアミド1.3g及び1,4−ビス(アクリロイル)ピペラジン(Bio−Rad社製)4.4gをアセトフェノン26.0gに溶解させ、有機モノマー溶液を調製した。
一方、ポリビニルアルコール1.5g、ドデシル硫酸ナトリウム0.1g、硫酸ナトリウム2.6g及び亜硝酸ナトリウム1.3gを純水263gに添加し、攪拌して水溶液を調製した。
上記有機モノマー溶液と水溶液を用いたこと、および攪拌速度を450rpmに変更したこと以外は、実施例1と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径55μm、変動係数26%、比表面積100m2/gであった。
N,N−ジメチルアクリルアミドの代わりにN,N−ジエチルアクリルアミドを使用し、アセトフェノンの代わりに2−オクタノン(東洋合成工業社製)とアセトフェノン(井上香料製造所社製)の8:2混合液(質量比)を使用した以外は、実施例5と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径70μm、変動係数38%、比表面積100m2/gであった。
2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の代わりに2−オクタノンを使用した以外は、実施例7と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径76μm、変動係数48%、比表面積27.5m2/gであった。
2−オクタノンの代わりにジイソブチルケトンを使用した以外は、実施例8と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径90μm、変動係数35%、比表面積36.3m2/gであった。
2−オクタノンの代わりに酢酸イソペンチルを使用した以外は、実施例8と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径79.0μm、変動係数42%、比表面積25.3m2/gであった。
2−オクタノンの代わりにジイソブチルケトンを使用した以外は、実施例2と同様にしてポリマー粒子を製造した。
得られたポリマー粒子は、平均粒径70.3μm、変動係数29.1%、比表面積8.5m2/gであった。
実施例1〜11で得られたポリマー粒子の表面をSEMで観察し、以下の基準に従い評価した。なお、表中の「絶対値」とは、多官能モノマーの溶解度パラメータと有機溶媒の溶解度パラメータとの差の絶対値を意味する。
◎:ゲルの付着がほとんどみられず、且つ多孔質である。
○:ゲルの付着はほとんどみられないものの、細孔がほとんど確認できない。
△:ゲルの付着がみられる。
N,N’−ジエチル−1,3−ビス(アクリルアミド)プロパンの代わりにN,N’−ジメチル−ビス(アクリルアミド)エタン(JSR社製)を使用し、2−オクタノンとアセトフェノンの混合液の質量比を7:3から5:5に変更した以外は、実施例1と同様にして有機モノマー溶液を調製した。
次いで、実施例1と同様にして調製した水溶液を500mLセパラブルフラスコ内に投入し、温度計、攪拌翼及び冷却管を装着して、温水バスにセットし、窒素雰囲気下300rpmで攪拌を開始し、これに上記有機モノマー溶液を添加し、温水バスにより加熱し、液温が85℃になったところで2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(和光純薬工業社製)0.1gを添加した。
その結果、N,N’−ジメチル−ビス(アクリルアミド)エタンが水溶液に分散せずに溶解し、順相懸濁重合をすることができなかった。
Claims (15)
- N置換アクリルアミド基を複数有する多官能モノマーを含有するモノマー組成物を水系媒体中に分散させる工程と、
前記分散させたモノマー組成物を重合させる工程と、を含むことを特徴とする
ポリマー粒子の製造方法。 - 前記N置換アクリルアミド基が、炭素数1〜3のアルキル基が窒素原子に置換しているアクリルアミド基である請求項1に記載の製造方法。
- 前記多官能モノマーが、前記N置換アクリルアミド基を2〜6個有するものである請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記モノマー組成物が、前記多官能モノマーを溶解する有機溶媒を1種以上含むものである請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒の溶解パラメータが17(MPa)1/2以上である請求項5に記載の製造方法。
- 前記多官能モノマーの溶解度パラメータと前記有機溶媒の溶解度パラメータとの差の絶対値が5.8(MPa)1/2以下である請求項5又は6に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、溶解度パラメータが19(MPa)1/2以上である有機溶媒と溶解度パラメータが19(MPa)1/2未満である有機溶媒との混液である請求項5〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記モノマー組成物が、(メタ)アクリルアミド系モノマー、スチレン系モノマー、N−ビニルアミド系モノマー、ビニルケトン系モノマー、アクリロニトリル系モノマー及びエポキシ基含有不飽和モノマーから選ばれるモノマーを含有する請求項1〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の製造方法により製造されたポリマー粒子。
- 請求項11に記載のポリマー粒子を担体とするクロマトグラフィーカラム用充填剤。
- 請求項11に記載のポリマー粒子にリガンドを固定化したアフィニティクロマトグラフィー用充填剤。
- 前記リガンドが、イムノグロブリン結合タンパク質である請求項13に記載のアフィニティクロマトグラフィー用充填剤。
- 請求項12〜14のいずれか1項に記載の充填剤が充填されているクロマトグラフィーカラム。
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