JP2013213059A - 疾病を治療するための医薬製品の製造においてダナゾール又はトリロスタンiiiを使用する方法及びダナゾール又はトリロスタンiiiを含む医薬製品 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】眼又は脳の血管新生性の疾病及び症状、眼又は脳の炎症性の疾病及び症状並びに神経変性の疾病又は症状を治療する治療剤は、式(I)のステロイド又はその薬理学的に許容される塩もしくはエステルの有効量を含む。
【選択図】図1
Description
全ての原発性腫瘍の約半分は神経膠腫である。神経膠腫は、星細胞腫(例えば、毛様細胞性星細胞腫、低悪性度星細胞腫、未分化(高悪性度)星細胞腫及び多形性膠芽腫)、脳幹グリオーマ上衣腫、神経節細胞腫、若年性の毛様細胞性星細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起膠腫及び視神経膠腫を含む。膠芽細胞腫は成人における最も一般的な悪性脳腫瘍であり、全ての癌のうちで最も治療の困難なものである。
転移性脳腫瘍は、身体の別の部位から脳に広がる腫瘍である。脳に転移する最も一般的な癌は、乳癌、黒色腫及び肺癌である。転移性脳腫瘍は脳腫瘍の最も一般的な形態であり、原発性脳腫瘍よりもその数はかなり多い。
「血管新生」は、新たな血管の成長を意味する。「血管新生」はまた、本明細書においては、新血管形成、脈管化、動脈化及び脈管形成と同じものを意味するか、又はこれらを含むものとして使用されている。
式1は:
同式Iにおいて、R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基または式(III)の置換基である。
式IVにおいて、R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり、R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(I)において既に定義された式(II)の置換基、又は式(I)において既に定義された式(III)の置換基であるか、又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示す。
式Vにおいて、R35は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、R36は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(I)において既に定義された式(II)の置換基または式(I)において既に定義された式(III)の置換基である。
各R39及びR40は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、或いはR39及びR40が結合して一重結合を示し、各R41、R42、R43及びR44は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は式−N(R45)2の置換基であり、各R45は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR41及びR42とR43及びR44とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されている(この置換基は同一であるか又は異なっており、かつ既に定義された置換基αから選択される)。
(vii)リン酸エステル塩残基。
(viii)グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩のようなアミノ酸のエステル形成残基。
(x)その低級アルコキシ部分が既に定義された脂肪族アシルオキシ基またはすでに定義された芳香族アシルオキシ基で置換されているすでに定義された低級アルコキシカルボニル基を含む1−(アシルオキシ)アルコキシカルボニル基であって、その例としてピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基を含む、1−(アシルオキシ)アルコキシカルボニル基。
式(Ia)の化合物及び薬理学的に許容されるその塩及びエステルのうちで好ましいものは以下のものである。
(ii)R1は、メチル基又はエチニル基である。
(iii)R2は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である。
(vi)R3は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である。
(vii)R3はメチル基である。
(viii)R4は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である。
(ix)R4はメチル基である。
(x)R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、同置換基は同一あるか異なっており、かつ以下の置換基α1から選択され、置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)から構成される官能基である。
(xii)そして、R5及びR6の各々は水素原子であるか、又はR5及びR6を合わせて一重結合を構成する。
(a)R1=(i)、R2=(iii)、R3=(vi)、R4=(viii)、R5及びR6=(xia)、R7、R8、R9及びR10=(x);(b)R1=(ii)、R2=(iv)、R3=(vii)、R4=(xi)、R5及びR6=(xia)、R7、R8、R9及びR10=(x);及び(c)R1=(ii)、R2=(v)、R3=(vii)、R4=(ix)、R5及びR6=(xia)、R7、R8、R9及びR10=(xi)。
式(IVa)の化合物及び薬理学的に許容されるその塩及びエステルのうちで好ましいものは以下のものである。
(xiii)R18及びR19の各々は、メチル基である。
(xiv)R20、R21及びR24の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成する。
(xvi)R17は、水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である。
(xvii)R17は水素である。
(xviii)R22は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である。
(xxi)R23、及びR29の各々は水素であるか、或いはR23及びR29は合わせてエポキシ結合を構成する。
(d)R18及びR19=(xii)、R20、R21及びR24=(xiv)、R17=(xvi)及びR22=(xviii)、R23及びR29=(xxi)並びにR25、R26、R27及びR28=(xxii);(e)R18及びR19=(xiii)、R20、R21及びR24=(xv)、R17=(xvii)及びR22=(xix)、R23及びR29=(xxi)並びにR25、R26、R27及びR28=(xxiii);(f)R18及びR19=(xii)、R20、R21及びR24=(xiv)、R17及びR22を合わせて(xx)、R23及びR29=(xxi)並びにR25、R26、R27及びR28=(xxii);(g)R18及びR19=(xiii)、R20、R21及びR24=(xv)、R17及びR22を合わせて(xx)、R23及びR29=(xxi)並びにR25、R26、R27及びR28=(xxii)。
式(Va)の化合物及び薬理学的に許容されるその塩及びエステルのうちで好ましいものは以下のものである。
(ii)R35は、メチル基又はエチニル基である。
(iii)R36は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である。
(vi)R37は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である。
(vii)R37はメチル基である。
(viii)R38は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である。
(ix)R38はメチル基である。
(x)R41及びR42の各々は水素であり、かつR43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を構成する。或いは、R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されている(同置換基は同一あるか異なっており、かつ以下の置換基α1から選択され、置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群を示す)。
(xii)そして、R39及びR40の各々は水素原子であるか、又はR39及びR40を合わせて一重結合を構成する。
(a)R35=(i)、R36=(iii)、R37=(vi)、R38=(viii)、R39及びR40=(xia)、R41、R42、R43及びR44=(x);(b)R35=(ii)、R36=(iv)、R37=(vii)、R38=(ix)、R39及びR40=(xia)、R41、R42、R43及びR44=(x);及び(c)R35=(ii)、R36=(v)、R37=(vii)、R38=(ix)、R39及びR40=(xia)、R41、R42、R43及びR44=(xi)。
活性成分に加えて懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント並びにそれら混合物のような懸濁化剤を含み得る。
本発明の一つ又は複数の化合物の眼球へ注射するための製剤(製薬組成物)は、液剤、乳剤、懸濁剤、粒子、カプセル、マイクロスフェア、リポソーム、マトリックス等を含む。例えば、米国特許第6060463号明細書、米国特許出願公開第2005/0101582号公報及び国際出願公開WO2004/043480号を参照されたい。これらの開示全体は参照により本明細書に援用される。例えば、眼内注射の製剤は、本発明の一つ以上の化合物と組み合わせて、一つ以上の製薬的に許容される滅菌かつ等張化された水性又は非水性の液剤、懸濁剤又は乳剤を含み、これらは抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤又は粘度増強剤(例えば、ヒアルロン酸ポリマーのような)を含む。適切な水性又は非水性の担体の例は、水、生理食塩水(好ましくは0.9%)、デキストロース水(好ましくは5%)、緩衝剤、ジメチルスルホキシド、アルコール及びポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)を含む。これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤を含み得る。加えて、注射可能な製剤の徐放性の吸収は、ポリマー及びゼラチンのような吸収を遅延させる作用物質を含むことにより起こり得る。注射可能なデポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性ポリマーから形成されるマイクロカプセル又はマイクロスフェアに薬物を封入することにより形成され得る。その他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)、ポリ(グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン及びポリ(無水物)が含まれる。注射可能なデポ剤は、薬物を、眼の組織に適合可能なリポソーム(ジパルミトイルフォスファチジルコリンのような通常の成分から構成される)又はマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製され得る。ポリマー又は脂質に対する薬物の比率、特定のポリマー又は脂質成分の性質、使用されるリポソームの種類、マイクロカプセル又はマイクロスフェアがコーティングされているか否か、に依存して、マイクロカプセル、マイクロスフェア及びリポソームからの薬物の放出速度は制御され得る。
点眼剤は、一つ以上の分散剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含む水性又は非水性のベースで製剤化され得る。点眼剤は、簡単な、蓋付容器である目薬の容器により、又は特殊な形状のクロージャにより一滴ずつ液体含量を送達するように形成されたプラスチックボトルによって、送達され得る。
目的
マトリゲル処理インサートを介する、ウシ胎児血清誘導内皮細胞浸潤におけるトリロスタンIIIの影響を調べること。
・継代5ヒト臍帯静脈内皮細胞7016(HUVEC)、Cambrex社(メリーランド州ウォーカーズヴィル所在)。
・10mMLY294002及びLY303511のDMSO溶液、CalBiochem社。
・ヘペス(Hepes)緩衝生理食塩水(HBSS)、Cambrex社(メリーランド州ウォーカーズヴィル所在)。
・蛍光マイクロプレートリーダー。
プロトコル:要約
1.CambrexEGM−2培地中にて70−80%のコンフルエンシーまで成長したフラスコからのトリプシン処理HUVEC細胞を、0.1%のFCSを含む37℃のEGM−2中で2回洗浄した。
3.5%FCSを含むEGM−2を底部チャンバに加え、37℃かつ5%CO2にて24時間培養した。
5.次にインサートを、HBSS中に10μMのカルセインAMを含むウェル中に配置した。
結果及び観察事項
結果は、バックグラウンドの蛍光を引いた3回(n=3)の平均蛍光単位(FU)として示した。HUVEC7016細胞は、播種時にトリパンブルー除去法により95%の生存率を示すものをこの実験では使用した。バックグラウンドの浸潤を決定するために、底部チャンバに0.1%FCSを含んだEGM−2を加えた空の(無)インサートを三回含んだ。走化性シグナルが存在せず、これらのインサートは、FCSウェル及びFSC+化合物ウェルと比較するためのバックグラウンド浸潤を与えるであろう。結果を以下の表1に示し、図1にグラフ化した。
トリロスタンIIIの高用量は、そのレベルをバックグラウンドまで低下させた。浸潤の周知の阻害剤であるLY294002が対照として含まれ、トリロスタンIIIと同様の阻害を示した。LY303511はLY294002の不活性変異体であるが、期待されたような浸潤の効果はなかった。要約すると、トリロスタンIIIは所定の個体において、又は細胞周期の適切な時期において、内皮細胞浸潤に対して効果を有すると思われる。
目的
HUVEC細胞の増殖におけるトリロスタンIIIの影響を調べること。
材料
・継代2ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)、Cambrex社。
・EGM−2培地、Cambrex社、0.1%又は5%のウシ胎児血清を含むように補充されている。
・Celltiter96 Aqueous One試薬、Promega社。
・Falcon96ウェル組織培養プレート。
・蛍光マイクロプレートリーダー。
プロトコル:
1.HUVEC細胞は96ウェルプレートに、5000細胞/cm2にて播種され、EGM−2培地中にて37℃かつ5%CO2にて24時間培養した。
3.5%FCSを含むEGM−2中に化合物(0.01μM−200μMのトリロスタンIII)を含むもの及び含まないもの、をウェルに加え、24、48又は72時間インキュベートした。
5.4時間の培養の後、各ウェルのODを470nmにて測定した。
6.各時点にて4及び5の工程を繰り返す。
結果及び観察事項
結果は、ブランクの平均ODを引いた3回(n=3)実施したサンプルの平均ODとして示した。HUVEC8750細胞は、播種時にトリパンブルー除去法により98%の生存率を示すものをこの実験では使用した。トリロスタンIII溶液を維持するために、更なるウシ胎児血清(2%から5%に増大)を加えた。原データを以下の表2に示し、かつ図2にグラフ化した。
トリロスタンIIIは、内皮細胞増殖の阻害に効果的であることが証明された。(24時間における)1μMまでの濃度で、細胞増殖において統計的に同等な減少を示した。用量を100μMまで増大すると、24、48及び72時間にて、それぞれ33、67及び90%にて培地を阻害した。ウェル当り1500個の細胞の初期の播種は細胞力価(celltiter)試験により検出不能である。細胞は、検出可能なレベルまで拡大する必要があり、100%の阻害が期待され、細胞毒性は推測されないであろう。生存細胞は、培地中での72時間の培養後の最も高い用量においてさえも、倒立顕微鏡にて試験した全てのウェルにて視認された。これらの結果は、トリロスタンIIIが、内皮細胞の初期増殖を干渉することによる効果的な抗血管新生化合物であり得ることを示す。
目的
細胞外基質ゲル中のHUVEC細胞による管状構造体の形成におけるトリロスタンIIIの影響を調べること。
・継代3ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)、Cambrex社。
・EGM−2培地、Cambrex社、0.1%又は5%のウシ胎児血清を含むように補充されている。
・50mMトリロスタンIIIエタノール溶液、Bowman Research社、英国サウスウェールズ州ニューポート所在(例えば、英国特許出願公開第1,123,770号明細書の記載に従って調製される)。
・蛍光マイクロプレートリーダー。
プロトコル:要約
1.CambrexEGM−2培地中にて70−80%のコンフルエンシーまで成長したフラスコからのトリプシン処理HUVEC細胞を、0.1%のFCSを含む37℃のEGM−2中で2回洗浄した。
3.培養後、管形成を顕微鏡写真にて撮影した。
結果及び観察事項
継代3HUVE8750細胞は、播種時にトリパンブルー除去法により98%の生存率を示すものをこの実験では使用した。この試験ではほとんどの細胞が得られなかったが、管成長を妨害するようには見えなかった。化合物及び対照の代表的なウェルの写真を図3に示した。
血管新生の最終過程は新しい血管構造体の形成である。細胞外基質タンパク質からなるゲル中にて成長された場合、HUVEC細胞は毛細血管の内腔に類似する液胞の「格子」を示すであろう。ウシ胎児血清又はその他の血管新生性物質の添加は、これらの構造体の全長及び画定化を高めるであろう。50μMのトリロスタンIIIの用量は、分岐した液胞の形成を低減し、衛星細胞において増大した。管形成を妨害することが知られているPI3キナーゼ阻害剤である50μMのLY294002は、空の(無)ウェルに見られるように成長を完全に阻害したが、不活性体は、未処理の細胞に対して比較できる管形成を示した。ウェルに5%のウシ胎児血清を含むと、管の画定化及び液胞形成が増大した。50μMのトリロスタンIII及び50μmのLY294002の処理は、ウシ胎児血清の存在下における管形成を大いに低減した。未処理の細胞は、対照化合物及びトリロスタンIIIの効果に対してはるかに高い感受性であった。要するに、トリロスタンIIIはHUVEC細胞の管形成を阻止しているように思われる。
プロトコル:
初代HUVEC及びEGM−2成長培地をCambrex社(メリーランド州ウォーカーズヴィル所在)から入手した。細胞を、組織培養フラスコ中に2%のウシ胎児血清(FCS)が補充された培地中にて、37℃かつ5%CO2にて継代培養した。供給業者に特定されたように60−80%のコンフルエンシーが得られた場合に、トリプシンを用いて継代培養を実施した。
ダナゾールの存在下にて培養した初代HUVEC内皮細胞はプロメガ細胞力価増殖試験から得られたODが時間依存的及び用量依存的に減少した(図4)。細胞力価試験はホルマザン染色に対する脱水素酵素による試験溶液の還元に基づいており、それは細胞数と直接相関している。24時間におけるダナゾール処理は、非常に高用量の場合のみ効果的であると思われた。試験したODの有意な減少(p値<0.05)は、10μM又はそれ以上の濃度のダナゾールにて認められた。空のウェル(無ウェル)において検出されたODは0.414±0.06であり、10μMのダナゾールで処理したものは、ODが0.288±0.037に、100μMのものでは0.162±0.017まで減少し、それは30%及び65%の阻害(%)とそれぞれ等しい。48時間の場合、観察された阻害は、生理学的なレベル又は約1μMにおいてさえも有意であった。培地中の48時間後に得られた無ウェルの読み取りは、0.629±0.095まで増大し、1μMにより0.378±0.037に、10μMにより0.241±0.012に、100μMにより0.19±0.033に低減した(或いは、それぞれ、40%、61%及び70%の阻害(%)であった)。72時間後、試験された全てのダナゾール処理物においてHUVEC増殖の有意な減少が認められた。無ウェルにて得られたODは、1.113±0.054であり、0.1μMでの処理後は0.798±0.037に低減し、1μMでは0.484±0.022、10μMでは0.229±0.016、そして100μMでは0.156±0.018であった(それぞれ28%、57%、80%及び86%の阻害(%)であった)。全ての100μMのダナゾールの用量から得られたODの試験は全ての時点にて一致しており、この濃度での細胞増殖の完全な阻止を示した。要約すると、ダナゾールは、内皮細胞増殖に強い阻害を示した。
プロトコル:
HUVEC細胞による毛細血管様構造体の形成を試験するために、血管形成系:内皮細胞管形成試験をBDBiosciences社(カリフォルニア州サンノゼ所在)から購入し、製造業者のプロトコルに従って使用した。要約すると、100000個のHUVEC細胞を、5%FCS存在下での96ウェル組織培養プレート内の再水和したマトリゲルプラグ上に播種し、管形成を誘導した。ダナゾールを、最終濃度が1μM、10μM又は100μMとなるように加え、かつLY294002を100μMにて加えた。18時間後、ウェルを、倒立顕微鏡に装着されたKodak DCS Pro SLR/Nディジタルカメラ(ニューヨーク州ロチェスター)を使用して撮影した。担体が細胞分化に影響を与えるかどうかを決定するために、エタノール処理ウェルを含んだ。
HUVECによる管様構造体の形成をダナゾールが阻止し得るかを解明するために、マトリゲルプラグを含む96ウェルプレートを使用した。血管形成性の物質の存在下にて培養され、かつ細胞外基質付着物が供給された場合、内皮細胞は、毛細血管に大まかに類似する構造体に分化するであろう。ダナゾールとともに成長したHUVEC細胞は対照よりも薄くかつ画定されていない内部結合を備えた殆どオーガナイズされていない構造体を示した(図5を参照、同図において、A=対照、B=1μMのダナゾール、C=10μMのダナゾール、D=50μMのダナゾール、かつE=50μMのLY294002)。50μMのダナゾールでの処理は、ほんの僅の薄い連結部または内部空間容積を備えたHUVECの単離されたコロニーをプラグ内に形成した。ダナゾールの効果は陽性対照化合物であるLY294002と非常に類似していた。使用された担体が影響を与えないことを確認するために、使用された最も高用量のダナゾールに対応する濃度のエタノールで処理したが、管形成における影響は観察されなかった(データは示さない)。これらのデータは、ダナゾールが管形成の効果的な阻害剤であることを示す。
プロトコル:
BioCoatマトリゲル浸潤チャンバをBDBiosciences社(カリフォルニア州、サンノゼ所在)から購入した。給湿インキュベータにて使用する前に、インサートを500μlのHBSSを用いて37℃にて2時間再水和した。トリプシン処理したHUVEC細胞を0.1%FCSを含む温EGM−2で2回洗浄し、全容量250μl中に100,000個の細胞にて、浸潤インサートの上部チャンバに加えた。ダナゾール及び対照化合物を最終濃度が10μM及び100μMとなるように上部リザーバに加えた。5%のFCSで補充された750μlのEGM−2を、浸潤を開始するために底部チャンバに加え、プレートを24時間インキュベートした。非浸潤細胞を湿気を含む綿棒にて上部チャンバから除去し、インサートをHBSSで2回洗浄した。次に、インサートをHBSS中にて調製された10μMのカルセインAM中に浸漬させ、4時間インキュベートした。485nmの励起波長及び595nmの発光波長にて蛍光をマイクロプレートリーダーにて測定した。LY294002と、構造的には類似するが不活性な化合物であるLY303511とを、この試験の陽性及び陰性の対照としてそれぞれ使用した。
結果は図6に示した。全てのデータは、3重に実施した代表的な実験として示される。サブセット間の差異は、マイクロソフトエクセルのスチューデントt−検定を使用して分析した。P<0.05が統計学的に有意であると考慮された。
Claims (180)
- 眼の血管新生性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R12及びR13は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
m及びnは、同一であるか又は異なっており、各々が0であるか若しくは1乃至4の整数であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は黄斑変性症である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は糖尿病性網膜症である、請求項1に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は血管新生緑内障、未熟児網膜症、鎌状赤血球網膜症、酸素誘導網膜症、目の損傷に起因する血管新生又は腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 脳の血管新生性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R12及びR13は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
m及びnは、同一であるか又は異なっており、各々が0であるか若しくは1乃至4の整数であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は脳の損傷による血管新生である、請求項5に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は良性若しくは癌性の脳腫瘍である、請求項5に記載の方法。
- 前記腫瘍は原発性腫瘍である、請求項7に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は神経膠腫である、請求項8に記載の方法。
- 前記神経膠腫は星細胞腫、脳幹グリオーマ上衣腫、神経節細胞腫、若年性の毛様細胞性星細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起膠腫又は視神経膠腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記神経膠腫は膠芽細胞腫である、請求項9に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は脊索腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、松果体部腫瘍、下垂体腺腫、原始神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫又は血管腫瘍である、請求項8に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は髄膜腫である、請求項8に記載の方法。
- 前記腫瘍は転移性腫瘍である、請求項7に記載の方法。
- 眼の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R12及びR13は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
m及びnは、同一であるか又は異なっており、各々が0であるか若しくは1乃至4の整数であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜炎、虹彩炎、ブドウ膜網膜炎、ブドウ膜強膜炎、結膜炎又はMoorenの潰瘍である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾病又は症状はアレルギー、又は関節炎、リウマチ性及び結合組織疾患における炎症性の眼症状発現である、請求項15に記載の方法。
- 脳の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R12及びR13は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
m及びnは、同一であるか又は異なっており、各々が0であるか若しくは1乃至4の整数であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は膿瘍、髄膜炎、脳炎、脈管炎または自閉症である、請求項18に記載の方法。
- 神経変性疾病及び症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R12及びR13は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
m及びnは、同一であるか又は異なっており、各々が0であるか若しくは1乃至4の整数であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、パーキンソン病又は老年性認知症である、請求項20に記載の方法。
- 請求項1乃至21のいずれか一項に記載の方法において、前記式(I)のステロイドは以下の式(Ia):
を有する、方法。 - 前記R1は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項22に記載の方法。
- 前記R1はメチル基又はエチニル基である、請求項23に記載の方法。
- 前記R2は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項22に記載の方法。
- 前記R2は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項25に記載の方法。
- 前記R2は、ヒドロキシル基である、請求項26に記載の方法。
- 前記R3は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項22に記載の方法。
- 前記R3はメチル基である、請求項28に記載の方法。
- 前記R4は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項22に記載の方法。
- 前記R4はメチル基である、請求項30に記載の方法。
- 請求項22に記載の方法において、
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、同置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群より構成される、方法。 - R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項32に記載の方法。
- R5及びR6の各々は水素原子であるか、又はR5及びR6を合わせて一重結合を構成する、請求項22に記載の方法。
- 請求項22に記載の方法において、
R1は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R3は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R4は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;かつ
R5及びR6の各々は水素原子であるか、又はR5及びR6を合わせて一重結合を構成し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、同置換基は同一あるか異なっており、かつ請求項30に記載の置換基α1から選択される、方法。 - 請求項35に記載の方法において、
R1はメチル基又はエチニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R3はメチル基であり;かつ
R4はメチル基である、方法。 - 請求項36に記載の方法において、
R2は、ヒドロキシル基であり;かつ
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、方法。 - 請求項22に記載の方法において、前記ステロイドはダナゾール、スタノゾロール又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、方法。
- 眼の血管新生性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(IV)
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は黄斑変性症である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は糖尿病性網膜症である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は血管新生緑内障、未熟児網膜症、鎌状赤血球網膜症、酸素誘導網膜症、目の損傷に起因する血管新生又は腫瘍である、請求項39に記載の方法。
- 脳の血管新生性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(IV)
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は脳の損傷による血管新生である、請求項43に記載の方法。
- 前記疾病又は症状は良性若しくは癌性の脳腫瘍である、請求項43に記載の方法。
- 前記腫瘍は原発性腫瘍である、請求項45に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は神経膠腫である、請求項46に記載の方法。
- 前記神経膠腫は星細胞腫、脳幹グリオーマ上衣腫、神経節細胞腫、若年性の毛様細胞性星細胞腫、混合性神経膠腫、乏突起膠腫又は視神経膠腫である、請求項47に記載の方法。
- 前記神経膠腫は膠芽細胞腫である、請求項47に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は脊索腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、松果体部腫瘍、下垂体腺腫、原始神経外胚葉性腫瘍、神経鞘腫又は血管腫瘍である、請求項46に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍は髄膜腫である、請求項46に記載の方法。
- 前記腫瘍は転移性腫瘍である、請求項45に記載の方法。
- 眼の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(IV)
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜炎、虹彩炎、ブドウ膜網膜炎、ブドウ膜強膜炎、結膜炎又はMoorenの潰瘍である、請求項53に記載の方法。
- 前記疾病又は症状はアレルギー、又は関節炎、リウマチ性及び結合組織疾患における炎症性の眼症状発現である、請求項53に記載の方法。
- 脳の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(IV)
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は膿瘍、髄膜炎、脳炎、脈管炎または自閉症である、請求項56に記載の方法。
- 神経変性疾病及び症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(IV)
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
又はR17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、パーキンソン病又は老年性認知症である、請求項58に記載の方法。
- 請求項39乃至59のいずれか一項に記載の方法において、前記式(IV)のステロイドは以下の式(IVa):
を有する、方法。 - R18及びR19の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項60に記載の方法。
- R18及びR19の各々は、メチル基である、請求項61に記載の方法。
- R20、R21及びR24の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成する、請求項60に記載の方法。
- R20、R21及びR24の各々は水素であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成する、請求項63に記載の方法。
- R17は、水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項60に記載の方法。
- R17は水素である、請求項65に記載の方法。
- R22は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項60に記載の方法。
- R22は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項67に記載の方法。
- R17及びR22は合わせてオキソ基を構成する、請求項60に記載の方法。
- R23、及びR29の各々は水素であるか、或いはR23及びR29は合わせてエポキシ結合を構成する、請求項60に記載の方法。
- R25は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、かつ同置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、
前記置換基α1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群である、請求項60に記載の方法。 - R25は水素であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成し、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項71に記載の方法。
- 請求項60に記載の方法において、
18及びR19の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R20、R21及びR24の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成し;
R17は、水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R23、及びR29の各々は水素であるか、或いはR23及びR29は合わせてエポキシ結合を構成し;
R25は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、かつ同置換基は同一あるか異なっており、かつ請求項71に記載の置換基α1から選択される、方法。 - 請求項73に記載の方法において、
R18及びR19の各々は、メチル基であり;
R20、R21及びR24の各々は水素であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成し;
R17は水素であり;
R22は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R25は水素であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、方法。 - R17とR22とを結合させてオキソ基を示す、請求項73に記載の方法。
- R17とR22とを結合させてオキソ基を示す、請求項74に記載の方法。
- 前記ステロイドは、トリロスタン、トリロスタンII、トリロスタンIII、ケト−トリロスタン又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、請求項60に記載の方法。
- 眼の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(V)
R35は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R37及びR38は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R39及びR40は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、或いはR39及びR40が結合して一重結合を示し;
各R41、R42、R43及びR44は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は式−N(R45)2の置換基であり、各R45は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR41及びR42と、R43及びR44とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、前記置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され、
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群である、)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜炎、虹彩炎、ブドウ膜網膜炎、ブドウ膜強膜炎、結膜炎又はMoorenの潰瘍である、請求項78に記載の方法。
- 前記疾病又は症状はアレルギー、又は関節炎、リウマチ性及び結合組織疾患における炎症性の眼症状発現である、請求項78に記載の方法。
- 脳の炎症性の疾病又は症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(V)
R35は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R37及びR38は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R39及びR40は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、或いはR39及びR40が結合して一重結合を示し;
各R41、R42、R43及びR44は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は式−N(R45)2の置換基であり、各R45は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR41及びR42と、R43及びR44とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、前記置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され、
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状は膿瘍、髄膜炎、脳炎、脈管炎または自閉症である、請求項81に記載の方法。
- 神経変性疾病及び症状を治療するための方法において、前記方法は、必要に応じて有効量の(a)式(V)
R35は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R37及びR38は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R39及びR40は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、或いはR39及びR40が結合して一重結合を示し;
各R41、R42、R43及びR44は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は式−N(R45)2の置換基であり、各R45は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR41及びR42と、R43及びR44とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、前記置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され、
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルを動物に投与する工程を含む、方法。 - 前記疾病又は症状はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、パーキンソン病又は老年性認知症である、請求項83に記載の方法。
- 請求項78乃至84のいずれか一項に記載の方法において、前記式(V)のステロイドは以下の式(Va):
を有する、方法。 - R35は、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項85に記載の方法。
- R35は、メチル基又はエチニル基である、請求項86に記載の方法。
- R36は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項85に記載の方法。
- R36は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項88に記載の方法。
- R36はヒドロキシル基である、請求項89に記載の方法。
- R37は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項85に記載の方法。
- R37はメチル基である、請求項91に記載の方法。
- R38は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項85に記載の方法。
- R38はメチル基である、請求項93に記載の方法。
- 請求項85に記載の方法において、
R41及びR42の各々は水素であり、かつR43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、前記置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、
前記置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群である、方法。 - R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項95に記載の方法。
- R39及びR40の各々は水素原子であるか、又はR39及びR40を合わせて一重結合を構成する、請求項85に記載の方法。
- 請求項85に記載の方法において、
R35は、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R37は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R38は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R39及びR40の各々は水素原子であるか、又はR39及びR40を合わせて一重結合を構成し;
R41及びR42の各々は水素であり、かつR43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、前記置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、前記置換基α1は請求項95に定義されている、方法。 - 請求項98に記載の方法において、
R35は、メチル基又はエチニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R37はメチル基であり;かつ
R38はメチル基である、方法。 - 請求項99に記載の方法において、
R36はヒドロキシル基であり、かつ
R41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて、イソキサゾリル基である、方法。 - 前記ステロイドは、エチステロイド、ダナゾール、スタノゾロール又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、請求項85に記載の方法。
- 眼の治療に適した医薬製品であって、前記医薬製品は、(a)式(I)
R1は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、以下の式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R3及びR4は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R5及びR6は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR5及びR6が結合して一重結合を示し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、同置換基は同一であるか又は異なっており、かつ以下に定義される置換基αから選択され;
置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステル、を含む医薬製品。 - 前記医薬製品は、眼の治療に適した製薬組成物である、請求項102に記載の医薬製品。
- 前記組成物は眼内注射に適している、請求項103に記載の組成物。
- 前記組成物は眼の局所投与に適している、請求項103に記載の組成物。
- 前記組成物は点眼剤である、請求項103に記載の組成物。
- 前記製品は、眼の治療に適した製薬装置である、請求項102に記載の製品。
- 前記装置は、前記ステロイド又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルが含浸された固体担体である、請求項107に記載の装置。
- 前記装置はソフトコンタクトレンズである、請求項108に記載の装置。
- 前記製品は人工眼である、請求項102に記載の製品。
- 前記式(I)のステロイドは、式(Ia)
を有する、請求項102乃至110のいずれか一項に記載の製品。 - 前記R1は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項111に記載の製品。
- 前記R1はメチル基又はエチニル基である、請求項112に記載の製品。
- 前記R2は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項111に記載の製品。
- 前記R2は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項114に記載の製品。
- 前記R2は、ヒドロキシル基である、請求項115に記載の製品。
- 前記R3は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項111に記載の製品。
- 前記R3はメチル基である、請求項117に記載の製品。
- 前記R4は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項111に記載の製品。
- 前記R4はメチル基である、請求項119に記載の製品。
- 請求項111に記載の製品において、
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、同置換基は同一あるか異なっており、かつ以下の置換基α1から選択され、置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群である、製品。 - R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項121に記載の製品。
- R5及びR6の各々は水素原子であるか、又はR5及びR6を合わせて一重結合を構成する、請求項111に記載の製品。
- 請求項111に記載の製品において、
R1は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R3は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R4は、水素、又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;かつ
R5及びR6の各々は水素原子であるか、又はR5及びR6を合わせて一重結合を構成し;
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、同置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、前記置換基α1は請求項121に定義されている、製品。 - 請求項124に記載の製品において、
R1はメチル基又はエチニル基であり;
R2は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R3はメチル基であり;かつ
R4はメチル基である、製品。 - 請求項125に記載の製品において、
R2は、ヒドロキシル基であり;かつ
R7、R8、R9及びR10は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、製品。 - 請求項111に記載の製品において、前記ステロイドはダナゾール、スタノゾロール又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、製品。
- 眼の治療に適した医薬製品であって、前記医薬製品は、(a)式(IV):
R18、R19及びR21は同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R17は、水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基、又は式(III)の置換基であるか、
R17とR22とを結合させて、オキソ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を示し;
R20及びR24は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR20とR24とを結合させて一重結合を示し;
R23及びR29は各々、同一であるか又は異なっており、かつ各々が水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR23とR29とがエポキシ結合されており;
R25、R26、R27及びR28の各々は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R30)2の置換基であり、各R30は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR25及びR26とR27及びR28とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR25、R26、R27及びR28はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環であり、同5乃至9員環の複素環は、1乃至7個の置換基で選択的に置換されており、同置換基は、同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され;かつ
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステル、を含む医薬製品。 - 前記医薬製品は、眼の治療に適した製薬組成物である、請求項128に記載の医薬製品。
- 前記組成物は眼内注射に適している、請求項129に記載の組成物。
- 前記組成物は眼の局所投与に適している、請求項129に記載の組成物。
- 前記組成物は点眼剤である、請求項129に記載の組成物。
- 前記製品は、眼の治療に適した製薬装置である、請求項128に記載の製品。
- 前記装置は、前記ステロイド又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルが含浸された固体担体である、請求項133に記載の装置。
- 前記装置はソフトコンタクトレンズである、請求項134に記載の装置。
- 前記製品は人工眼である、請求項128に記載の製品。
- 前記式(IV)のステロイドは式(IVa):
- R18及びR19の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項137に記載の製品。
- R18及びR19の各々は、メチル基である、請求項138に記載の製品。
- R20、R21及びR24の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成する、請求項137に記載の製品。
- R20、R21及びR24の各々は水素であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成する、請求項140に記載の製品。
- R17は、水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項137に記載の製品。
- R17は水素である、請求項142に記載の製品。
- R22は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項137に記載の製品。
- R22は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項144に記載の製品。
- R17及びR22は合わせてオキソ基を構成する、請求項137に記載の製品。
- R23、及びR29の各々は水素であるか、或いはR23及びR29は合わせてエポキシ結合を構成する、請求項137に記載の製品。
- R25は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、かつ同置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、
前記置換基α1は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群である、請求項137に記載の製品。 - R25は水素であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成し、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項148に記載の製品。
- 請求項137に記載の製品において、
R18及びR19の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R20、R21及びR24の各々は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成し;
R17は、水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R22は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R23、及びR29の各々は水素であるか、或いはR23及びR29は合わせてエポキシ結合を構成し;
R25は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、かつ同置換基は同一あるか異なっており、かつ請求項148に記載の置換基α1から選択される、製品。 - 請求項150に記載の製品において、
R18及びR19の各々は、メチル基であり;
R20、R21及びR24の各々は水素であるか、或いはR21は水素原子であり、かつR20及びR24は合わせて一重結合を構成し;
R17は水素であり;
R22は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R25は水素であり、R26はシアノ基であり、かつR27及びR28はそれらに結合されている炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、R25、R26、R27及びR28は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、製品。 - R17とR22とを結合させてオキソ基を示す、請求項150に記載の製品。
- R17とR22とを結合させてオキソ基を示す、請求項151に記載の製品。
- 前記ステロイドは、トリロスタン、トリロスタンII、トリロスタンIII、ケト−トリロスタン又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、請求項137に記載の製品。
- 眼の治療に適した医薬製品であって、前記医薬製品は、(a)式(V):
R35は、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至6個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至6個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至7個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基または式(III)の置換基であり;
各R37及びR38は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり;
各R39及びR40は、同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であり、或いはR39及びR40が結合して一重結合を示し;
各R41、R42、R43及びR44は同一であるか又は異なっており、かつ水素、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、又は式−N(R45)2の置換基であり、各R45は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基であるか、或いはR41及びR42と、R43及びR44とのうちの少なくとも一方はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を示すか、或いはR41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて5乃至9員環の複素環を示し、同5乃至9員環の複素環は選択的に、1乃至7個の置換基で置換されており、前記置換基は同一であるか又は異なっており、かつ置換基αから選択され、
前記置換基αは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルコキシ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルチオ基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、1乃至6個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、フェニル基及び式−N(R16)2の置換基から構成される置換基であり、各R16は同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至6個の炭素原子を有するアルキル基である)
のステロイド又は(b)同ステロイドの薬理学的に許容されるその塩若しくはエステル、を含む医薬製品。 - 前記医薬製品は、眼の治療に適した製薬組成物である、請求項155に記載の医薬製品。
- 前記組成物は眼内注射に適している、請求項156に記載の組成物。
- 前記組成物は眼の局所投与に適している、請求項156に記載の組成物。
- 前記組成物は点眼剤である、請求項156に記載の組成物。
- 前記製品は、眼の治療に適した製薬装置である、請求項155に記載の製品。
- 前記装置は、前記ステロイド又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルが含浸された固体担体である、請求項160に記載の装置。
- 前記装置はソフトコンタクトレンズである、請求項161に記載の装置。
- 前記製品は人工眼である、請求項155に記載の製品。
- 前記式(V)のステロイドは式(Va):
を有する、請求項155乃至163のいずれか一項に記載の製品。 - R35は、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基である、請求項164に記載の製品。
- R35は、メチル基又はエチニル基である、請求項165に記載の製品。
- R36は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基である、請求項164に記載の製品。
- R36は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基である、請求項167に記載の製品。
- R36はヒドロキシル基である、請求項168に記載の製品。
- R37は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項164に記載の製品。
- R37はメチル基である、請求項170に記載の製品。
- R38は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項164に記載の製品。
- R38はメチル基である、請求項172に記載の製品。
- 請求項164に記載の製品において、
R41及びR42の各々は水素であり、かつR43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、前記置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、
前記置換基α1はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基及び式−N(R16a)2の置換基(ここで、各R16a基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)からなる群から構成される、製品。 - R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせてイソキサゾリル基を構成する、請求項174に記載の製品。
- R39及びR40の各々は水素原子であるか、又はR39及びR40を合わせて一重結合を構成する、請求項164に記載の製品。
- 請求項164に記載の製品において、
R35は、1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、2乃至4個の炭素原子を有するアルケニル基、又は2乃至4個の炭素原子を有するアルキニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、2乃至5個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0、1又は2であり、かつR11が1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル基、1乃至4個の炭素原子を有するアルコキシ基又は式−N(R14)2の置換基(ここで、各R14基は、同一又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である)である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0、1又は2であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基である式(III)の置換基であり;
R37は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R38は水素又は1乃至4個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R39及びR40の各々は水素原子であるか、又はR39及びR40を合わせて一重結合を構成し;
R41及びR42の各々は水素であり、かつR43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせてカルボニル基を構成するか、或いは、
R41、R42、R43及びR44は、それらに結合されている炭素原子を合わせて5乃至7員環の複素環置換基を構成し、同5乃至7員環の複素環置換基は選択的に1乃至3個の置換基で置換されており、前記置換基は同一あるか異なっており、かつ置換基α1から選択され、前記置換基α1は請求項174に定義されている、製品。 - 請求項177に記載の製品において、
R35は、メチル基又はエチニル基であり;
R36は、ヒドロキシル基、2又は3個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基、式(II)の置換基であって、nが0であり、かつR11がメチル基、エチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である式(II)の置換基、或いは式(III)の置換基であって、mが0又は1であり、かつR12及びR13の各々が同一であるか又は異なっており、かつ水素、メチル基又はエチル基である式(III)の置換基であり;
R37はメチル基であり;かつ
R38はメチル基である、製品。 - 請求項178に記載の製品において、
R36はヒドロキシル基であり、かつ
R41、R42、R43及びR44はそれらに結合している炭素原子を合わせて、イソキサゾリル基である、製品。 - 前記ステロイドは、エチステロイド、ダナゾール、スタノゾロール又は薬理学的に許容されるその塩若しくはエステルである、請求項164に記載の製品。
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