JP2013209387A - マルチ微粒子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)オキシコドン、(b)水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体、(c)可塑剤、(d)潤滑剤および(e)水透過性調整剤、を含み、該(e)水透過性調整剤が、水透過性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体である、溶融押出しされ、制御放出をもたらすマルチ微粒子、及び該マルチ微粒子を含有する医薬組成物。該可塑剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、スクロース、高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの中から選択されることが好ましい。該潤滑剤は、グリセリルベヘネート、タルクおよびシリカから選択されることが好ましい。
【選択図】なし
Description
治療活性を持つ薬剤を、(1)アルキルセルロース、アクリル/メタクリル酸ポリマーおよび共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、およびそれらの混合物からなる群から選択される物質、および、(2)天然または合成ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールおよびそれの混合物からなる群から選択された可融性キャリアと共に混合することであって;前記の遅延のための薬剤は30度〜200度の間の融点を持ち、かつ治療活性を持つ薬剤の放出をさらに遅くするために十分な量が含まれており;
前記混合物を押し出すために、前記混合物が軟化するのに十分な温度へ前記混合物を加熱すること、;
0.1-3mmの直径を有する繊維として、前記の被加熱混合物を押し出し;前記繊維を冷却し;そして、0.1〜0.5mmの長さをもつ前記押し出し物を非球面型マルチ微粒子を形成するように前記繊維を分離すること;そして、
前記非球面型マルチ微粒子を、前記治療活性を持つ薬剤の有効量を含む単位投与量、すなわち約8時間から24時間にわたって、前記の治療活性を持つ薬剤を持続放出する前記単位投与量に分割すること、という工程を含む。
のオキシコドンを放出可能である。
不溶性ないし難溶性であり、
水の有孔性または透過性が低く、
薬剤および他の添加剤と共存可能であり、
適温で、ないし適切な可塑剤がある場合にはより低い温度で、押し出し可能であり、
所定の貯蔵期間および所定の条件において安定であり、
熱に対して安定である。
それは、ポリマーの内部を滑らかにすることによって、凝集力を減らすのに役立つ。可塑剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールなどの水不溶性固体;ソルビトール、スクロースおよび高分子量ポリエチレングリコールなどの水可溶性固体;セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリブチルなどの水不溶性液体;およびクエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールなどの水可溶性液体の中から通常選択される。ステアリルアルコールが、より好ましい可塑剤である。他の好適な可塑剤は、PEG 6000のように、できれば4000〜10000の範囲の分子量を持つ、高分子量ポリエチレングリコールである。
例えば、可塑剤がステアリルアルコールで、潤滑剤がステアリン酸である場合、お互いの量や比率、そしてメタクリル酸アンモニウムとの相対比が、薬剤の放出率を有意に改善しうる。我々は、ステアリルアルコール濃度がより高くなると、ポリマー混合物のTgが減少することを発見したが、このTgの減少が薬剤放出率に影響を及ぼすと信じている。しかしながら、ステアリン酸濃度がより高くなると、オキシコドンの放出率を変化させるだけでなく、混合、混練および押し出し加工をも改善しうる。我々は、ステアリルアルコールだけを犠牲にして、ステアリン酸の比率をより高くすると、オキシコドンの放出率と全放出量が有意に減少することを発見した。
バッチからバッチへの再現性の改善。
より簡単なコーティング、およびコーティング量の減量。
より良好なカプセル充填量、およびより高い収率。
高温での安定性の増大。
異物混入耐性(tamper resistance)の増加。
下流処理の減少。
ストランドを運搬してペレット化する間に生じるいくつかの問題点、例えば異なる長さのペレットへと粉々になったストランドおよび静電気、を減らすか除去すること。
ことを好む。
以下の実験的操作において、塩酸オキシコドン混合物の押し出し加工のために標準化された条件が設定された。押し出し機は、2.6kg/hの供給速度で直径1mmおよび長さ1mmのペレットを産生する、140回転数/分のLeistritz 18製であった。
実施例1〜19のオキシコドン押し出しマルチ微粒子の溶解は、無酵素pH1.2のUSP模擬胃液900ml中で、37度、100rpmにおいて、Ph. Eur.バスケット溶解装置を用いて試験した。
標準化されたHPLC手順が、測定に用いられた。
塩酸オキシコドンの容量が8.3%のときは、押し出しマルチ微粒子120mg中に、5,8または20mgのEudragit RL POが存在すると、有意に放出率が上昇した(図3参照)。同様に、オキシコドンの容量が25%のマルチ微粒子の場合、押し出しマルチ微粒子160mg中に、3または5mgのEudragit RL POが存在すると、放出率に同程度の効果があった。(図4参照)
120mg中10または13mgのオキシコドン押し出しマルチ微粒子、そして160mg中8または12mgのオキシコドン押し出しマルチ微粒子をそれぞれ、8.3%および25%の塩酸オキシコドン含有製剤において使用した。塩酸オキシコドンの放出率と全放出量に対する微結晶性セルロースの効果は、8.3%および25%の薬物容量について、それぞれ図5および6に示されている。
8.3%および25%の薬物容量の押し出しマルチ微粒子について、それぞれ、120mg中8または12mg、および160mg中8または12mgの濃度の高粘性HPMC(HPMCK100M)を使用した。溶解放出研究は、塩酸オキシコドンの全体放出量は、後期により顕著であったことを示している(図7および8を参照)。
実施例9〜11の製剤の溶解データは図17〜19に示されており、グリセリルベヘネートが含まれていると、全放出量が多くなる上、初期の放出量も高くなることを示している。図17において、SGFは模擬胃液の結果を示し、SIFは模擬腸液の結果を示す。オキシコドンの放出が実質的にpHに依存していないことが分かる。
実施例2,5および8の製剤は、オキシコンチン(登録商標)錠とともに、第一相バイオアベイラビリティ研究において調査され、それぞれB、A、Cと同定した。この研究は、24人の健康な男性と女性の被験者を対象とした、4期の無作為の不完全ブロック・クロスオーバー研究であった。実施例2、実施例5、実施例8の10mgカプセル2個(計20mg)の単回服用、またはオキシコンチン(登録商標)錠20mgが被験者に投与された。各々の試験製剤は、一晩絶食後または高脂肪の朝食後に投与された。
較しても、オキシコドン製剤は、AUCtおよびAUCINFの観点で、オキシコドンと等価なバイオアベイラビリティを示した。図10は、3つの製剤は全て、12時間後に同様の平均血漿オキシコドン濃度を有することを示しており、3つの製剤は全て12時間用の製品として開発されるポテンシャルを有することを示唆する。図11は、実施例5の絶食条件が、AUCt、AUCINFおよびCmaxの観点で、オキシコンチン(登録商標)錠に最も類似していることを示している。
押し出しオキシコドン・マルチ微粒子および押し出しナルトレキソンまたはナロキソン・マルチ微粒子の共カプセル化は、異物混入耐性(tamper resistance)の組み合わせ製品ために用いることができる。
1. 120mgおよび240mgのマルチ微粒子中、オキシコドン用量がそれぞれ10mgおよび20mgである、8.3%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子。
2a. 120mg中、オキシコドン用量が40mgである、33.3%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子、または、
2b. 160mg中、オキシコドン用量が40mgである、25%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子。
1. 60mg中、オキシコドン用量が5mgである、8.3%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子。 2a. 240mg中、オキシコドン用量が80mgである、33.3%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子、または、
2b. 320mg中、オキシコドン用量が80mgである、25%(重量/重量)薬剤負荷のマルチ微粒子。
この実施例において、代替のカッター処理過程が使用された。押し出し物は、図8に示されているように、Leistritz 18製押し出し機のダイヘッドの12個の開口部から現れる。2本の刃を有するロータリカッターは、押し出された混合物が、加圧下で、依然融解された状態でダイプレートの開口部から現れた時に切断するために用いられる。刃は、開口部を通過するためにダイヘッドの表層を一掃する。切断された押し出し分子は、膨張して冷却するにつれて丸い表層を形成する傾向がある。
または実質的に球面のマルチ微粒子を得ることができる。
Claims (49)
- オキシコドンを含み、初期のオキシコドン放出量が多く、かつ全体としてのオキシコドン放出量も多いマルチ微粒子。
- 無酵素でpH1.2のUSPの模擬胃液900ml中で、37度、100rpmにおいて、Ph. Eur.バスケット溶解装置を用いるという、特定の試験方法によって試験した時に、4時間後に少なくとも60%のオキシコドンを放出する、請求項1記載のマルチ微粒子。
- 特定の試験方法によって試験した時に、4時間後に少なくとも70%のオキシコドンを放出する、請求項2記載のマルチ微粒子。
- 特定の試験方法によって試験した時に、4時間後に少なくとも80%のオキシコドンを放出するような、請求項3記載のマルチ微粒子。
- 特定の試験方法によって試験した時に、12時間後に100%のオキシコドンを放出する、請求項1〜4記載のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 特定の試験方法によって試験した時に、10時間後に95%のオキシコドンを放出するような、請求項1〜4記載のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 特定の試験方法によって試験した時に、8時間後に少なくとも85%のオキシコドンを放出するような、請求項6記載のマルチ微粒子。
- オキシコンチン(登録商標)錠に似たいくつかの薬物動態学的/薬力学的特性を有するオキシコドンのマルチ微粒子。
- オキシコンチン(登録商標)錠の模倣体を調製することを、押し出し加工によって可能にするような水透過性調整剤を含有する、オキシコドンのマルチ微粒子。
- (a)オキシコドン、(b)水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体、(c)可塑剤、(d)潤滑剤および(e)水透過性調整剤、を含むマルチ微粒子。
- オキシコドンが薬学的に許容される塩として存在する、請求項10記載のマルチ微粒子。
- オキシコドンが塩酸オキシコドンとして存在する、請求項11記載のマルチ微粒子。
- 該可塑剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、スクロース、高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの中から選択される、請求項10〜12のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 該可塑剤がステアリルアルコールである、請求項13記載のマルチ微粒子。
- 該可塑剤が高分子量ポリエチレングリコールである、請求項13記載のマルチ微粒子。
- 該潤滑剤がグリセリルベヘネート、タルクおよびシリコーン二酸化物から選択される、請求項10〜15のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 該潤滑剤がグリセリルベヘネートである、請求項16記載のマルチ微粒子。
- 該潤滑剤がステアリン酸またはステアリン酸塩である、請求項10〜15のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 該水透過性調整剤は、不溶性親水性ウィッキング剤、水和してゲルを形成することで水運動を制御するゲル化剤、高分子量ポリエチレングリコール、または水透過性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体から選択される、請求項10〜18のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 該水透過性調整剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメローセ・ナトリウム、クロスポビドン、ソディウムスターチグリコレート、高分子量ヒドロゲル、高粘性ポリ(エチレンオキサイド)、および水透過性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体の中から選択される、請求項19に記載のマルチ微粒子。
- 該水透過性調整剤は、水透過性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体である、請求項20記載のマルチ微粒子。
- 5つの成分の総重量に基づき、成分(a)から(e)の百分率が以下の表のとおり与えられる、請求項10〜21のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
塩酸オキシコドン 3〜50
水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体 25〜85
可塑剤 1〜30
潤滑剤 1〜25
水透過性調整剤 1〜40 - 5つの成分の総重量に基づき、成分(a)から(e)の百分率が以下の表のとおり与えられる、請求項22記載のマルチ微粒子。
塩酸オキシコドン 5〜40
水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体 35〜75
可塑剤 3〜25
潤滑剤 2〜25
水透過性調整剤 1〜30 - 5つの成分の総重量に基づき、成分(a)から(e)の百分率が以下の表のとおり与えられる、請求項23記載のマルチ微粒子。
塩酸オキシコドン 7.5〜35
水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体 50〜65
共重合体
可塑剤 5〜15
潤滑剤 2〜25
水透過性調整剤 1〜20 - オキシコドン、Eudragit RS PO、ステアリルアルコール、グリセリルベヘネートおよびEudragit RL POを含む、請求項1〜24のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子。
- 請求項1〜24のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子を含む、単位投与量の形態の医薬品組成物。
- 該単位投与量は、ヒト患者に鎮痛をもたらすのに十分な用量のオキシコドンを提供する、請求項26記載の医薬品組成物。
- 一つ以上の点において、オキシコンチン(登録商標)錠と生物学的に同等である、請求項27記載の医薬品組成物。
- オキシコドンの十分な用量は5〜400mgである、請求項27または28に記載の医薬品組成物。
- オキシコドンの単位投与量は5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、80 mgまたは160 mgである、請求項29記載の医薬品組成物。
- 前記マルチ微粒子を充填したカプセルの形態である、請求項26〜30のいずれか一つの請求項に記載の医薬品組成物。
- 該マルチ微粒子は硬ゼラチンカプセルの中に充填され、各カプセルは単位投与量を含有する、請求項31記載の医薬品組成物。
- 該カプセル中の充填量は120〜500mgである、請求項32記載の医薬品組成物。
- 約12時間間隔で投与するように意図されている、請求項26〜33のいずれか一つの請求項に記載の医薬品組成物。
- 900mlの水溶性緩衝液(pH1.6〜7.2)中で、37度、100回転数/分の条件で、USPパドル法(米国薬局方XXII 1990を参照)で測定したときに、1時間後に放出されるオキシコドンが12.5〜42.5%(重量)、2時間後に放出されるオキシコドンが25〜56%(重量)、4時間後に放出されるオキシコドンが45〜75%(重量)、6時間後に放出されたオキシコドンが55〜85%(重量)であるような、in vitroでのオキシコドンの溶解率を単位投与量形態が有する、請求項34記載の医薬品組成物。
- 投与後2〜4.5時間の間に、生体内(in vivo)で得られたオキシコドンの血漿濃度がピーク値となる、請求項35記載の医薬品組成物。
- 約24時間間隔で投与するように意図されている、請求項26〜33のいずれか一つの請求項に記載の医薬品組成物。
- 37度pH1.6〜7.2の900mlの水溶性緩衝液中で、100回転数/分の条件でUSPバスケット法で測定したときに、1時間後に0%〜約40%、4時間後に約8%〜約70%、8時間後に約20%〜約80%、12時間後に約30%〜約95%、18時間後に約35%〜約95%、24時間後に約50%以上であるようなin vitroでのオキシコドンの溶解率を、単位投与量形態が有する、請求項43記載の医薬品組成物。
- 定常状態で、投与後約2時間〜約17時間において、生体内(in vivo)で得られるオキシコドンの血漿濃度がピーク値に達するような、請求項44記載の医薬品組成物。
- 請求項26〜45のいずれか一つの請求項に記載の医薬品組成物の有効量を投与することからなる、疼痛の軽減をもたらす方法。
- 請求項26〜45のいずれか一つの請求項に記載の医薬品組成物の有効量を投与することからなる、鎮痛をもたらす方法。
- (a)オキシコドン、(b)水不溶性アンモニウム・メタクリル酸塩共重合体、(c)可塑剤、
(d)潤滑剤および(e)水透過性調整剤を含有する混合物を調整すること、および該混合
物を押し出し加工することからなる、マルチ微粒子を調整する工程。 - 請求項1〜25のいずれか一つの請求項に記載のマルチ微粒子、およびオキシコドン拮抗剤のマルチ微粒子から構成される、単位投与量の形態の医薬品組成物。
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