JP2013202470A - Catalyst for aza diels alder reaction and method of producing tetrahydropyridine compound by using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたアミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応によりテトラヒドロピリジン環を有する化合物（以下、テトラヒドロピリジン化合物と称す。）の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a catalyst for an azadirs-alder reaction, an amine compound using the catalyst, a compound having a tetrahydropyridine ring by an azadirs-alder reaction in a three-component mixed system of an aldehyde compound and a conjugated diene compound (hereinafter referred to as tetrahydropyridine compound and It is related to the manufacturing method.
テトラヒドロピリジン化合物は多くのアルカロイド合成の出発原料として重要な化合物である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。テトラヒドロピリジン化合物は、イミン化合物とイソプレンや２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンなどの共役ジエン化合物とのアザディールス−アルダー反応により製造できることが知られている。しかしながら、このアザディールス−アルダー反応を利用して実用的な収率でテトラヒドロピリジン化合物を得ようとすると、窒素原子への酸触媒の強い配位のため、イミン化合物に対し１当量以上の酸触媒の添加が必要であった。このような反応の例として、例えば、以下の二つの文献を例示することが出来る。 Tetrahydropyridine compounds are important compounds as starting materials for the synthesis of many alkaloids (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3). It is known that a tetrahydropyridine compound can be produced by an Azadirs-Alder reaction between an imine compound and a conjugated diene compound such as isoprene or 2,3-dimethyl-1,3-butadiene. However, when an attempt is made to obtain a tetrahydropyridine compound in a practical yield by using this Azadirs-Alder reaction, the acid catalyst is more than 1 equivalent with respect to the imine compound due to the strong coordination of the acid catalyst to the nitrogen atom. Was necessary. Examples of such reactions include the following two documents.
一つ目は、アザディールス−アルダー反応触媒としてトリフルオロ酢酸を触媒に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を溶媒に用い、アザディールス−アルダー付加物を４２％〜９５％の共役ジエン化合物に依存した収率で合成する方法が報告されている（非特許文献４）。触媒として用いるトリフルオロ酢酸は、イミン化合物に対し１当量必要である。 The first one uses trifluoroacetic acid as a catalyst for the Azadirs-Alder reaction catalyst, 3,3,3-trifluoropropionic acid as a solvent, and 42% -95% conjugated diene compound with Azadirs-Alder adduct A method of synthesizing with a yield depending on the number has been reported (Non-patent Document 4). One equivalent of trifluoroacetic acid used as a catalyst is required for the imine compound.
また、Ｎ−スルホニル−トルエンスルホンアミドとトリフルオロホウ素エーテラート錯体を利用し、アザディールス−アルダー付加物をジエン化合物に依存した４４％〜７５％の適度な収率で合成する方法が報告されている（非特許文献５）。ルイス酸として用いるトリフルオロホウ素エーテラート錯体はＮ−スルホニル−トルエンスルホンアミドに対し等量使用され、ジエン化合物に対し１．５当量必要であることが示されている。 Further, a method for synthesizing an azadirs-alder adduct with an appropriate yield of 44% to 75% depending on the diene compound using N-sulfonyl-toluenesulfonamide and a trifluoroboron etherate complex has been reported. (Non-patent document 5). It has been shown that the trifluoroboron etherate complex used as the Lewis acid is used in an equivalent amount with respect to N-sulfonyl-toluenesulfonamide and requires 1.5 equivalents with respect to the diene compound.
上述のような基質に対し１当量以上の触媒を使用する反応に対し、基質よりも少ない使用量で反応を進行させる触媒も見出されている。例えば、小林らはＳｃ（ＯＴｆ）3を触媒として基質に対し２０ｍｏｌ％用いることで、例えばＮ−ベンジリデンベンゼンアミンと２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンのアザディールス−アルダー反応により収率４０％弱の低活性ながらテトラヒドロピリジン化合物が合成できると報告している（非特許文献６）。 In contrast to the reaction using one or more equivalents of the catalyst as described above, a catalyst that allows the reaction to proceed with a smaller amount than the substrate has also been found. For example, Kobayashi et al., Using Sc (OTf) 3 as a catalyst at 20 mol% based on the substrate yields a yield of 40 by an azadirs-alder reaction of N-benzylidenebenzeneamine and 2,3-dimethyl-1,3-butadiene, for example. It has been reported that a tetrahydropyridine compound can be synthesized with a low activity of less than% (Non-patent Document 6).
また、小林らはダニシェフスキージエン(Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ‘ｓ ｄｉｅｎｅ)と言う非常に電子リッチな反応性の高い特殊なジエンを利用するが、水系で中性のアルカリ金属塩を利用することでアザディールス−アルダー反応による含窒素６員複素環化合物の合成を行うとの報告がある（特許文献１）。使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少ない。 Kobayashi et al. Use a highly electron-rich special diene called Danishefsky's diene, but by using a neutral alkali metal salt in an aqueous system, There is a report that a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic compound is synthesized by Alder reaction (Patent Document 1). The amount of the alkali metal salt catalyst used is also as small as 10 mol% with respect to the imine compound.
しかし、アザディールス−アルダー反応におけるテトラヒドロピリジン化合物の合成において、非特許文献４および５に記載の方法では酸触媒を基質に対し１当量以上使用することが必要である。したがって、これら提案の方法は、使用する触媒量を低減させると言う課題を有する。 However, in the synthesis of the tetrahydropyridine compound in the Azadirs-Alder reaction, the methods described in Non-Patent Documents 4 and 5 require that the acid catalyst be used in an amount of 1 equivalent or more relative to the substrate. Therefore, these proposed methods have the problem of reducing the amount of catalyst used.
非特許文献６の提案では、基質に対し２０ｍｏｌ％の触媒量で反応を進行させるもので、触媒量の低減と言う点からは課題を解決した触媒と考えることが出来る。しかし、スカンジウムは希少金属で、調製が困難である高価な触媒であるため、工業的な使用に適するものではない。 In the proposal of Non-Patent Document 6, the reaction proceeds with a catalyst amount of 20 mol% with respect to the substrate. From the viewpoint of reducing the catalyst amount, it can be considered that the catalyst has solved the problem. However, since scandium is a rare metal and an expensive catalyst that is difficult to prepare, it is not suitable for industrial use.
特許文献１では、水系中の反応で、使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少量でよいと言う特徴を有すが、ダニシェフスキージエンという特別なジエンを使用することが要求されている点に課題が残る。ダニシェフスキージエンは、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを塩化亜鉛とエチルアミンの共存下にトリメチルシリルクロライドと１２時間かけて反応させることにより得られ、その取得に多くの手間がかかることが知られている。また、生成物は含窒素６員複素環化合物で、テトラヒドロピリジン化合物ではない。 In Patent Document 1, the amount of the alkali metal salt catalyst to be used in the reaction in the aqueous system may be as small as 10 mol% with respect to the imine compound, but a special diene called Danishevsky Diene should be used. The problem remains in the point that is required. Danishevskijen is obtained by reacting 4-methoxy-3-buten-2-one with trimethylsilyl chloride in the presence of zinc chloride and ethylamine over 12 hours, and its acquisition can take a lot of labor. Are known. The product is a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic compound, not a tetrahydropyridine compound.
更に、一般的にアザディールス-アルダー反応は一旦イミン化合物を合成し、共役ジエン化合物と反応させることにより調製され、イミン化合物を蒸留単離取得する操作が必要である。また、脂肪族アルデヒドを用いる場合には、生成するイミン化合物は分解しやすいことが知られており、蒸留単離後ただちに使用することが求められる。 Furthermore, in general, the Azadirs-Alder reaction is prepared by once synthesizing an imine compound and reacting with a conjugated diene compound, and an operation for isolating and obtaining the imine compound is necessary. When an aliphatic aldehyde is used, the imine compound produced is known to be easily decomposed and is required to be used immediately after distillation isolation.
そこで、本発明においては、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応を高収率で促進するための経済性に優れたアザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたテトラヒドロピリジン化合物の製造方法を提供することを目的とする。 Therefore, in the present invention, an azadirs-alder reaction catalyst excellent in economy for promoting the azadirs-alder reaction in a three-component mixed system of an amine compound, an aldehyde compound and a conjugated diene compound in a high yield, It aims at providing the manufacturing method of the tetrahydropyridine compound using this.
本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を続けた結果、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応によるテトラヒドロピリジン化合物の製造において、フッ素含有する特定のスルホン酸化合物触媒の存在下に反応を行うことで、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of continual research to solve the above-mentioned problems of the prior art, the present inventors have produced a tetrahydropyridine compound by an azadirs-alder reaction in a three-component mixed system of an amine compound, an aldehyde compound and a conjugated diene compound. The inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by carrying out the reaction in the presence of a specific sulfonic acid compound catalyst containing fluorine, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種を含む、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系における環化付加反応させてテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる触媒およびテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。より具体的には、一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種を含む、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物と下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される共役ジエン化合物とを環化付加反応させて、下記一般式（５）で示されるテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる、アザディールス−アルダー反応用触媒に関するものである。さらに本発明は、アザディールス−アルダー反応用触媒として一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物と下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される共役ジエン化合物とを環化付加反応させることを含む、下記一般式（５）で示されるテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。 That is, the present invention provides a cycloaddition reaction in a three-component mixed system of an amine compound, an aldehyde compound and a conjugated diene compound, which contains at least one compound having a sulfonic acid group represented by the general formula (1) or (2). The present invention relates to a catalyst used for producing a tetrahydropyridine compound and a method for producing a tetrahydropyridine compound. More specifically, the aldehyde compound represented by the following general formula (3) and the following general formula (4) including at least one compound having a sulfonic acid group represented by the general formula (1) or (2) Azadiels- used for producing a tetrahydropyridine compound represented by the following general formula (5) by subjecting the amine compound represented by the following general formula and a conjugated diene compound represented by the following general formula (5) to cycloaddition reaction: The present invention relates to an alder reaction catalyst. Furthermore, the present invention is represented by the following general formula (3) in the presence of at least one compound having a sulfonic acid group represented by the general formula (1) or (2) as a catalyst for the Azadirs-Alder reaction. A tetrahydropyridine compound represented by the following general formula (5), comprising cycloaddition reaction of an aldehyde compound with an amine compound represented by the following general formula (4) and a conjugated diene compound represented by the following general formula (5) It is related with the manufacturing method.
本発明によれば、簡便で入手し易い触媒を用いて、マイルドで簡便な条件下、かつ簡便な反応プロセスにおいて、種々のテトラヒドロピリジン化合物を高い収率で製造することができる。 According to the present invention, various tetrahydropyridine compounds can be produced in high yields using mild and easily available catalysts under mild and simple conditions and in a simple reaction process.
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の触媒は、下記一般式（１）で示されるスルホン酸化合物および下記一般式（２）で示されるスルホンイミド化合物の少なくとも１種を含み、一般式（１）で示される化合物および一般式（２）で示される化合物の混合物であることもできる。
The present invention is described in detail below.
The catalyst of the present invention includes at least one of a sulfonic acid compound represented by the following general formula (1) and a sulfonimide compound represented by the following general formula (2), and the compound represented by the general formula (1) and the general formula It can also be a mixture of compounds represented by (2).
Ｒ1としては、具体的に示すと、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基、イソヘプタフルオロプロピル基、ｎ−ノナフルオロブチル基、イソノナフルオロブチル基、ｓｅｃ−ノナフルオロブチル基、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブチル基、トリフルオロビニル基、ペンタフルオロプロペニル基、ヘプタフルオロブテニル基、ノナフルオロペンテニル基、ヘプタフルオロシクロペンテニル基、ノナフルオロシクロへキシル基、ペンタフルオロフェニル基、２，３，５，６−テトラフルオロトルイル基などを挙げることができる。これらの中でより好ましくは、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。 As R 1 , specifically, fluorine, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, n-heptafluoropropyl group, isoheptafluoropropyl group, n-nonafluorobutyl group, isononafluorobutyl group, sec -Nonafluorobutyl group, tert-nonafluorobutyl group, trifluorovinyl group, pentafluoropropenyl group, heptafluorobutenyl group, nonafluoropentenyl group, heptafluorocyclopentenyl group, nonafluorocyclohexyl group, pentafluorophenyl Group, 2,3,5,6-tetrafluorotoluyl group and the like. Of these, fluorine, a trifluoromethyl group, and a pentafluoroethyl group are more preferable.
スルホン酸化合物の具体例としては、例えば、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、ｎ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｉ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｎ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｉ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｓｅｃ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ヘキサフルオロシクロペンテニルスルホン酸などを挙げることが出来る。 Specific examples of the sulfonic acid compound include, for example, fluorosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, pentafluoroethanesulfonic acid, n-heptafluoropropanesulfonic acid, i-heptafluoropropanesulfonic acid, n-nonafluorobutanesulfonic acid, Examples include i-nonafluorobutanesulfonic acid, sec-nonafluorobutanesulfonic acid, tert-nonafluorobutanesulfonic acid, hexafluorocyclopentenylsulfonic acid, and the like.
Ｒ2、Ｒ3としては、具体的に示すと、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、n-ヘプタフルオロプロピル基、イソヘプタフルオロプロピル基、ｎ−ノナフルオロブチル基、イソノナフルオロブチル基、ｓｅｃ−ノナフルオロブチル基、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブチル基、トリフルオロビニル基、ペンタフルオロプロペニル基、ヘプタフルオロブテニル基、ノナフルオロペンテニル基、ヘプタフルオロシクロペンテニル基、ノナフルオロシクロへキシル基、ペンタフルオロフェニル基、パーフルオロメチレン基、パーフルオロジメチレン基、パーフルオロトリメチレン基などを挙げることができる。これらの中で好ましくは、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。 Specific examples of R 2 and R 3 include fluorine atom, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, n-heptafluoropropyl group, isoheptafluoropropyl group, n-nonafluorobutyl group, and isononafluoro. Butyl group, sec-nonafluorobutyl group, tert-nonafluorobutyl group, trifluorovinyl group, pentafluoropropenyl group, heptafluorobutenyl group, nonafluoropentenyl group, heptafluorocyclopentenyl group, nonafluorocyclohexyl group , Pentafluorophenyl group, perfluoromethylene group, perfluorodimethylene group, perfluorotrimethylene group, and the like. Among these, fluorine, a trifluoromethyl group, and a pentafluoroethyl group are preferable.
スルホンイミド化合物の中で好ましいものを具体的に挙げると、ビス（フルオロスルホニル）イミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド、ビス(ヘプタフルオロプロパンスルホニル)イミド、ビス(ノナフルオロブタンスルホニル)イミド、シクロヘキサフルオロプロパン−１，３−ビス(スルホニル)イミドである。 Specific examples of preferred sulfonimide compounds include bis (fluorosulfonyl) imide, bis (trifluoromethanesulfonyl) imide, bis (heptafluoropropanesulfonyl) imide, bis (nonafluorobutanesulfonyl) imide, cyclohexa Fluoropropane-1,3-bis (sulfonyl) imide.
また、上記のスルホン酸化合物およびスルホンイミド化合物は、混合して用いても良い。 In addition, the above sulfonic acid compound and sulfonimide compound may be used in combination.
本発明の触媒は、アザディールス−アルダー反応に好適に用いることができ、具体的には、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系を環化付加反応させてテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる。前記アルデヒド化合物が一般式（３）で示される化合物であることができ、前記アミン化合物は、例えば、一般式（４）で示される化合物であることができ、前記共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であることができ、かつ前記テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物であることができる。 The catalyst of the present invention can be suitably used for the Azadirs-Alder reaction. Specifically, a tetrahydropyridine compound is produced by cycloaddition reaction of a three-component mixed system of an amine compound, an aldehyde compound and a conjugated diene compound. Used to do. The aldehyde compound may be a compound represented by the general formula (3), the amine compound may be a compound represented by the general formula (4), and the conjugated diene compound is represented by the following general formula ( 5), and the tetrahydropyridine compound can be a compound represented by the following general formula (6).
アザディールス−アルダー反応における本発明の触媒の使用量は特に制限されるものではない。一般的にはアミン化合物が基準となって触媒の使用量が表現され、通常の使用においては、原料基質であるアミン化合物のモル数に対する触媒のモル数で表した場合０．０１〜１ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲で良い。本発明の触媒の活性を考慮し、合成反応後の反応液の処理を考えると、好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌ／ｍｏｌであり、更に好ましくは０．０４〜０．１ｍｏｌ／ｍｏｌである。 The amount of the catalyst of the present invention used in the Azadirs-Alder reaction is not particularly limited. Generally, the amount of catalyst used is expressed based on the amine compound. In normal use, 0.01 to 1 mol / mol when expressed in terms of the number of moles of the catalyst relative to the number of moles of the amine compound as the raw material substrate. Good range. Considering the activity of the catalyst of the present invention and considering the treatment of the reaction solution after the synthesis reaction, it is preferably 0.02 to 0.2 mol / mol, more preferably 0.04 to 0.1 mol / mol. .
［テトラヒドロピリジン化合物の製造方法］
さらに本発明は、上述の触媒存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物と一般式（５）で示される共役ジエン化合物を環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示されるテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。
Furthermore, the present invention cyclizes an aldehyde compound represented by the following general formula (3), an amine compound represented by the following general formula (4) and a conjugated diene compound represented by the general formula (5) in the presence of the above-mentioned catalyst. The present invention relates to a method for producing a tetrahydropyridine compound represented by the following general formula (6), including an addition reaction.
一般式（３）中のＲ4としては、具体的に示すと、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基またはトリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基などのアルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などのアルケニル基が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、メトキシフェニル基などを挙げることができる。また、メチルエステル基、エチルエステル基、メトキシメチルエステル基などのエステル基を挙げることが出来る。 Specifically, R 4 in the general formula (3) is hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl. Group, amyl group, isoamyl group, n-hexyl group, isohexyl group, n-octyl group, isooctyl group or trichloromethyl group, alkyl group such as pentachloroethyl group, vinyl group, propenyl group, butenyl group, hexenyl group, heptenyl group And alkenyl groups such as an octenyl group. Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, and a methoxyphenyl group. Moreover, ester groups, such as a methyl ester group, an ethyl ester group, a methoxymethyl ester group, can be mentioned.
アルデヒド化合物の具体例としては、例えば、ホルミアルデヒド、ミチルアルデヒド、エチルアルデヒド、ｎ−プロピルアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ビニルアルデヒド、プロペンテニルアルデヒド、ベンズアルデヒド、である。 Specific examples of the aldehyde compound include formaldehyde, mityl aldehyde, ethyl aldehyde, n-propyl aldehyde, isopropyl aldehyde, vinyl aldehyde, propentenyl aldehyde, and benzaldehyde.
アミン化合物の例を具体的に挙げると、モノメチルアミン、モノエチルアミン、モノｎ−プロピルアミン、モノフェニルアミン、モノトリルアミン、モノフェニルスルホニルアミン、モノトリエンスルホニルアミンなどである。 Specific examples of the amine compound include monomethylamine, monoethylamine, mono n-propylamine, monophenylamine, monotolylamine, monophenylsulfonylamine, monotrienesulfonylamine and the like.
一般式（５）の中のＲ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9としては、具体的に示すと、水素、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子)、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などのアルケニル基が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基などを挙げることができ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としてはフェノキシ基、トルイルオキシ基、ナフトキシ基などを挙げることができる。また、シロキシ基としては、トリメチルシロキシ基、ジメチルエチルシロキシ基、メチルジエチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基などを例示することが出来る。Ｒ6とＲ9が環化して良いものとしては、メチレン基およびジメチレン基、トリメチレン基、エチリデン基、２−メチル−１，２，３−プロパントリル基などを挙げることが出来る。 As R 6 , R 7 , R 8 and R 9 in the general formula (5), specifically, hydrogen, halogen atom (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom), methyl Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and other alkyl groups, vinyl group, propenyl group Alkenyl groups such as butenyl group, hexenyl group, heptenyl group and octenyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. Examples of the aryloxy group include a phenoxy group, a toluyloxy group, A naphthoxy group etc. can be mentioned. Examples of the siloxy group include trimethylsiloxy group, dimethylethylsiloxy group, methyldiethylsiloxy group, triethylsiloxy group and the like. Examples of those in which R 6 and R 9 may be cyclized include a methylene group, a dimethylene group, a trimethylene group, an ethylidene group, and a 2-methyl-1,2,3-propanetolyl group.
共役ジエン化合物の具体例としては、ブタジエン、１，３−ペンタジエン、イソプレン、２−メチル−１，３−ペンタジエン、２−フェニル−１，３−ブタジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン、１−メトキシ−１，３−ブタジエンなどが挙げられ、イソプレン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエンが好ましい。 Specific examples of the conjugated diene compound include butadiene, 1,3-pentadiene, isoprene, 2-methyl-1,3-pentadiene, 2-phenyl-1,3-butadiene, and 2,3-dimethyl-1,3-butadiene. , Cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,3-cycloheptadiene, 1-methoxy-1,3-butadiene and the like, and isoprene, 2,3-dimethyl-1,3-butadiene, cyclopentadiene preferable.
本発明におけるアザディールス−アルダー反応用触媒を用いた反応は、無溶媒でも溶媒を用いても行うことができる。本発明で用いられる溶媒として、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、更にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの含酸素系溶媒が挙げられる。これらの溶媒の中で好ましいものはクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、トルエン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒である。また、ここに挙げた溶媒は１種類のみで用いてもよく、２種類以上の溶媒を混合しても反応に用いることができる。 The reaction using the catalyst for Azadirs-Alder reaction in the present invention can be carried out without a solvent or with a solvent. Examples of the solvent used in the present invention include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, and n-heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, ethylbenzene, and xylene, chlorobenzene, dichloromethane, Examples include chlorine-based solvents such as tetrachloroethylene, and oxygen-containing solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethylformamide. Among these solvents, preferred are chlorinated solvents such as chlorobenzene, dichloromethane and tetrachloroethylene, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and ethylbenzene. Moreover, the solvent quoted here may be used only by 1 type, and even if it mixes two or more types of solvents, it can be used for reaction.
溶媒の使用量は基本的に任意に設定することができるが、アザディールス−アルダー反応用触媒、アルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物のそれぞれの濃度が低くなりすぎると反応速度が低下し、反応完結に要する時間が長くかかる。一般的には、例えば、アミン化合物を基準にすると、溶媒は５０００質量％以下の使用量に抑えるのが良い。 The amount of solvent used can basically be set arbitrarily, but if the concentrations of the azadirs-alder reaction catalyst, aldehyde compound, amine compound, and conjugated diene compound are too low, the reaction rate decreases and the reaction proceeds. It takes a long time to complete. In general, for example, based on an amine compound, the solvent is preferably used in an amount of 5000% by mass or less.
本発明の反応において、反応途中に水が副生するため、モレキュラーシーブスやゼオラムのような水分除去能のある固体状物を添加することが適当である。一般に利用されるものは、モレキュラーシーブス３Ａで、ヒートガンなどで加熱した後に利用される。使用量はアミン化合物１ｍｏｌに対し、例えば、約１ｇの水分除去能のある固体状物が添加使用される。但し、この量に限定される意図ではなく、生成する水の量と水分除去能力に応じて適宜決定できる。形状は紛体状が好ましいが、濾過除去し易いことを考えると、例えば、５μｍ〜３００μｍのものが好ましい。 In the reaction of the present invention, since water is by-produced during the reaction, it is appropriate to add a solid substance having a water removing ability such as molecular sieves or zeoram. Generally used is Molecular Sieves 3A, which is used after being heated with a heat gun or the like. The amount used is, for example, about 1 g of a solid substance capable of removing water with respect to 1 mol of the amine compound. However, it is not intended to be limited to this amount, and can be appropriately determined according to the amount of water to be generated and the water removal ability. The shape is preferably in the form of powder, but considering that it is easy to remove by filtration, for example, a shape of 5 μm to 300 μm is preferable.
アルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物の反応における使用量は、使用する各化合物の種類や使用するスルホン酸化合物及びスルホンイミド化合物の種類によって、適宜決定できる。例えば、１ｍｏｌのアミン化合物に対して、０．８〜１．２ｍｏｌのアルデヒド化合物、および１．０〜５．０ｍｏｌの共役ジエン化合物とすることができる。 The amount used in the reaction of the aldehyde compound, amine compound and conjugated diene compound can be appropriately determined depending on the type of each compound used and the type of the sulfonic acid compound and sulfonimide compound used. For example, with respect to 1 mol of amine compound, 0.8 to 1.2 mol of aldehyde compound and 1.0 to 5.0 mol of conjugated diene compound can be used.
反応温度は用いる溶媒やアルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物により適する範囲が変るが、一般には−１００℃〜１００℃の範囲で実施され、好ましくは−８０℃〜３０℃の範囲である。 The reaction temperature varies depending on the solvent used, the aldehyde compound, the amine compound, and the conjugated diene compound, but is generally in the range of −100 ° C. to 100 ° C., and preferably in the range of −80 ° C. to 30 ° C.
反応時間は５分〜１２０時間の範囲でよく、反応後にトリエチルアミンのような化合物を加えて触媒活性を無くした後に、有機溶媒で有機層の抽出およびカラムクロマトグラフィーを用いて目的物を得ることが出来る。また、更なる精製を行うため、再結晶を実施しても良い。 The reaction time may be in the range of 5 minutes to 120 hours. After the reaction, a compound such as triethylamine is added to eliminate the catalytic activity, and then the target product can be obtained by extracting the organic layer with an organic solvent and using column chromatography. I can do it. In addition, recrystallization may be performed for further purification.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited only to these Examples.
以下の反応は乾燥窒素ガス雰囲気下に行った。トルエン溶媒はケチルラジカルにより乾燥し、蒸留したものを用いた。また、テトラヒドロフラン溶媒およびジクロロメタン溶媒は水素化カルシウムにより乾燥し、蒸留したものを用いた。 The following reaction was performed under a dry nitrogen gas atmosphere. The toluene solvent used was dried with ketyl radical and distilled. Tetrahydrofuran solvent and dichloromethane solvent were dried with calcium hydride and distilled.
実施例１
2,3-ジメチルブタジエンとベンズアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
Three-component aza-Diels-Alder reaction with 2,3-dimethylbutadiene, benzaldehyde and p-toluenesulfonamide
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A (ＭＳ３Ａ，500mg, 1.0 ｇ/mmol) を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)を加えた。ジクロロメタン (0.25 ml) とベンズアルデヒド(50μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40 ℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、52時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、4,5-ジメチル-2-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率76%(129 mg, 0.38 mmol)で得た。 In a nitrogen atmosphere, molecular sieves 3A (MS3A, 500 mg, 1.0 g / mmol) was added, and activated by heating with a heat gun. Further p-toluenesulfonamide (85.6 mg, 0.50 mmol) was added. Dichloromethane (0.25 ml) and benzaldehyde (50 μl, 0.50 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then, 2,3-dimethylbutadiene (120 μl, 1.1 mmol) was added and cooled to −40 ° C., a HOTf dichloromethane solution (0.25 ml, 0.10 mol / l) was added dropwise and stirred for 52 hours. After completion of the reaction, triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) was added and stirred to eliminate the catalytic activity, and then dried under reduced pressure for 2 hours to remove low-boiling components. Molecular sieves 3A was removed by filtration, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4,5-dimethyl-2-phenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -1,2, 3,6-Tetrahydropyridine was obtained in a yield of 76% (129 mg, 0.38 mmol).
White solid.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.14-7.20 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.3 Hz)；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0；
IR (KBr, cm-1) 3029, 1328, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C20H24NO2S ([M+H]+) 342.1529, found 342.1527.；
m.p. 60.8-67.9℃.
White solid.
1 H NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.14-7.20 (m, 7H), 7.58 ( d, 2H, J = 8.3 Hz);
13 C NMR (75.47 MHz, CDCl 3 ) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0;
IR (KBr, cm -1 ) 3029, 1328, 1162 .;
HRMS (FAB +) calcd for C 20 H 24 NO 2 S ([M + H] + ) 342.1529, found 342.1527.
mp 60.8-67.9 ° C.
実施例２
2,3-ジメチルブタジエンとイソバレルアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
Three-component aza-Diels-Alder reaction with 2,3-dimethylbutadiene, isovaleraldehyde and p-toluenesulfonamide
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(ＭＳ３Ａ，500mg, 1.0 g/mmol) を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらに窒素雰囲気下、p-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)およびジクロロメタン(0.5 ml)とイソバレルアルデヒド(54μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.5ml, 0.050 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)により精製したところ、2-イソブチル-4,5-ジメチル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率76%(129 mg, 0.38 mmol)で得た。 In a nitrogen atmosphere, molecular sieves 3A (MS3A, 500 mg, 1.0 g / mmol) was added, and activated by heating with a heat gun. Furthermore, p-toluenesulfonamide (85.6 mg, 0.50 mmol), dichloromethane (0.5 ml) and isovaleraldehyde (54 μl, 0.50 mmol) were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then, 2,3-dimethylbutadiene (120 μl, 1.1 mmol) was added and cooled to −40 ° C., a HOTf dichloromethane solution (0.5 ml, 0.050 mol / l) was added dropwise, and the mixture was stirred for 48 hours. After completion of the reaction, triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) was added and stirred to eliminate the catalytic activity, and then dried under reduced pressure for 2 hours to remove low-boiling components. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2-isobutyl-4,5-dimethyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -1,2, 3,6-Tetrahydropyridine was obtained in a yield of 76% (129 mg, 0.38 mmol).
Colorless oil.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 0.79 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.01 (quin, 1H, J = 7.0 Hz), 1.21-1.30 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.34 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 7.0, 14.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.3 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.8, 21.5, 22.4, 22.9, 24.8, 33.9, 40.5, 44.5, 49.3, 120.8, 123.0, 127.0, 129.4, 138.1, 142.9.；
IR (neat, cm-1) 1338, 1161.；
HRMS (FAB+) calcd for C18H28NO2S ([M+H]+) 322.1842, found 322.1837.
Colorless oil.
1 H NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 0.79 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.01 (quin, 1H, J = 7.0 Hz), 1.21-1.30 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.34 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 7.0, 14.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.3 Hz);
13 C NMR (75.47 MHz, CDCl 3 ) δ 16.0, 18.8, 21.5, 22.4, 22.9, 24.8, 33.9, 40.5, 44.5, 49.3, 120.8, 123.0, 127.0, 129.4, 138.1, 142.9 .;
IR (neat, cm -1 ) 1338, 1161.
HRMS (FAB +) calcd for C 18 H 28 NO 2 S ([M + H] + ) 322.1842, found 322.1837.
実施例３
2,3-ジメチルブタジエンと3-フェニルプロピオンアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分アaza-Diels-Alder反応
Three-component aza-Diels-Alder reaction with 2,3-dimethylbutadiene, 3-phenylpropionaldehyde and p-toluenesulfonamide
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(500mg, 1.0 ｇ/mmol)を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)およびジクロロメタン(0.25 ml)と3-フェニルプロピオンアルデヒド(66μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液 (0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、4,5-ジメチル-2-(2-フェニルエチル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率57%(105 mg, 0.28 mmol)で得た。 In a nitrogen atmosphere, molecular sieves 3A (500 mg, 1.0 g / mmol) was added and activated by heating with a heat gun. Further, p-toluenesulfonamide (85.6 mg, 0.50 mmol), dichloromethane (0.25 ml) and 3-phenylpropionaldehyde (66 μl, 0.50 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 2,3-Dimethylbutadiene (120 μl, 1.1 mmol) was added and the mixture was cooled to −40 ° C., a HOTf dichloromethane solution (0.25 ml, 0.10 mol / l) was added dropwise, and the mixture was stirred for 48 hours. After completion of the reaction, triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) was added and stirred to eliminate the catalytic activity, and then dried under reduced pressure for 2 hours to remove low-boiling components. Molecular sieves 3A was removed by filtration, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 4,5-dimethyl-2- (2-phenylethyl) -1- (toluene-4-sulfonyl). -1,2,3,6-Tetrahydropyridine was obtained in a yield of 57% (105 mg, 0.28 mmol).
Colorless oil.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 3H), 2.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 6.9, 14.1 Hz), 7.04-7.22 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 19.0, 21.6, 33.0, 33.5, 34.0, 44.7, 51.2, 121.0, 123.0, 126.0, 127.1, 128.5, 129.6, 138.1, 141.9, 143.0.；
IR (KBr, cm-1) 3026, 1337, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C22H28NO2S ([M+H]+) 370.1842, found 370.1849.
Colorless oil.
1 H NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 3H), 2.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 6.9, 14.1 Hz), 7.04-7.22 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz);
13 C NMR (75.47 MHz, CDCl 3 ) δ 16.0, 19.0, 21.6, 33.0, 33.5, 34.0, 44.7, 51.2, 121.0, 123.0, 126.0, 127.1, 128.5, 129.6, 138.1, 141.9, 143.0 .;
IR (KBr, cm -1 ) 3026, 1337, 1162 .;
HRMS (FAB +) calcd for C 22 H 28 NO 2 S ([M + H] + ) 370.1842, found 370.1849.
実施例４
2,3-ジメチルブタジエンとシクロヘキサンカルバルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
Three-component aza-Diels-Alder reaction with 2,3-dimethylbutadiene, cyclohexanecarbaldehyde and p-toluenesulfonamide
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(500mg, 1.0 g/mmol)を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol) およびジクロロメタン(0.25 ml)とシクロヘキサンカルバルデヒド(60μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、2-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率74%(129 mg, 0.37 mmol)で得た。 Under a nitrogen atmosphere, molecular sieves 3A (500 mg, 1.0 g / mmol) was added and activated by heating with a heat gun. Further, p-toluenesulfonamide (85.6 mg, 0.50 mmol), dichloromethane (0.25 ml) and cyclohexanecarbaldehyde (60 μl, 0.50 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Then, 2,3-dimethylbutadiene (120 μl, 1.1 mmol) was added and cooled to −40 ° C., a HOTf dichloromethane solution (0.25 ml, 0.10 mol / l) was added dropwise and stirred for 48 hours. After completion of the reaction, triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) was added and stirred to eliminate the catalytic activity, and then dried under reduced pressure for 2 hours to remove low-boiling components. Molecular sieves 3A was removed by filtration, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2-cyclohexyl-4,5-dimethyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -1,2, 3,6-Tetrahydropyridine was obtained in a yield of 74% (129 mg, 0.37 mmol).
White solid.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.30 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.80 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.56 (dt, 1H, J = , , 9.9 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 15.8, 18.9, 21.5, 26.1, 26.2, 26.4, 30.2, 30.4, 30.9, 37.5, 45.1, 56.4, 121.0, 123.1, 126.8, 129.4, 138.6, 142.7.；
IR (KBr, cm-1) 1328, 1163.；
HRMS (FAB+) calcd for C20H30NO2S ([M+H]+) 348.1999, found 348.1990.；
m.p. 121.6-124.2 ℃.
White solid.
1 H NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 0.80-1.30 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.80 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.56 (dt, 1H, J =,, 9.9 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz);
13 C NMR (75.47 MHz, CDCl 3 ) δ 15.8, 18.9, 21.5, 26.1, 26.2, 26.4, 30.2, 30.4, 30.9, 37.5, 45.1, 56.4, 121.0, 123.1, 126.8, 129.4, 138.6, 142.7.
IR (KBr, cm -1 ) 1328, 1163;
HRMS (FAB +) calcd for C 20 H 30 NO 2 S ([M + H] + ) 348.1999, found 348.1990 .;
mp 121.6-124.2 ° C.
参考例１
トリフルオロメタンスルホン酸(HOTf)を触媒とする2,3-ジメチルブタジエンとN-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミドのアザディールス−アルダー反応
Reference example 1
Azadirs-Alder reaction of 2,3-dimethylbutadiene and N-benzylidene-4-methylbenzenesulfonamide catalyzed by trifluoromethanesulfonic acid (HOTf)
1H NMR ( 300 MHz , CDCl3 ) : δ 2.49 ( s , 3H ) , 7.35 ( d , J = 8.0 Hz , 2H ) , 7.41-7.51 ( m ,2H ) , 7.59-7.64 ( m , 1H ) , 7.88-7.94 ( m , 4H ) , 9.03 ( s , 1H ) . 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 2.49 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.88 -7.94 (m, 4H), 9.03 (s, 1H).
窒素雰囲気下、室温でN-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミド(130 mg, 0.50 mmol)にHOTf(2.2μl, 0.025 mmol, 0.050 mol/l)のトルエン溶液(0.5 ml)を加え、-40℃まで冷却した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃で3時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)により精製したところ、4,5-ジメチル-2-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率97%(166 mg, 0.49 mmol)で得た。N-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミド合成からのトータル収率は７５％であった。 Toluene solution (0.5 ml) of HOTf (2.2 μl, 0.025 mmol, 0.050 mol / l) was added to N-benzylidene-4-methylbenzenesulfonamide (130 mg, 0.50 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere, and -40 ° C Until cooled. Then, 2,3-dimethylbutadiene (120 μl, 1.1 mmol) was added and stirred at −40 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, triethylamine (0.5 ml, 3.59 mmol) was added and stirred to eliminate the catalytic activity, and then dried under reduced pressure for 2 hours to remove low-boiling components. The crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 4,5-dimethyl-2-phenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -1,2, 3,6-Tetrahydropyridine was obtained with a yield of 97% (166 mg, 0.49 mmol). The total yield from the synthesis of N-benzylidene-4-methylbenzenesulfonamide was 75%.
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H, J = 17.7, 191.8 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.22 (m, 7H), 7.56-7.59 (m, 2H)
13C NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0
1 H NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H, J = 17.7, 191.8 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.22 (m, 7H), 7.56-7.59 (m, 2H)
13 C NMR (300.13 MHz, CDCl 3 ) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0
本発明は、アザディールス-アルダー反応用として有用な性能を示す触媒およびアザディールス−アルダー反応生成物であるテトラヒドロピリジン化合物を提供するもので、種々の有機合成反応が関係する分野に有用である。 The present invention provides a catalyst exhibiting useful performance for the Azadirs-Alder reaction and a tetrahydropyridine compound which is a product of the Azadirs-Alder reaction, and is useful in fields related to various organic synthesis reactions.
Claims (9)
（式中、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有するシロキシ基を表し、但し、Ｒ6とＲ9が結合して炭素環を形成していても良い。）
Wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C10 alkyl group, a C2-C10 alkenyl group, a C6-C10 aryl group, C1- This represents a siloxy group having a C10 alkoxy group, a C6-C10 aryloxy group, or a C1-C4 alkyl group, provided that R 6 and R 9 may be bonded to form a carbocycle.
（式中、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていて良いＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基の炭化水素基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いエステル基を示す。）
(In the formula, each R 4 independently represents a hydrogen atom or a C1-C20 alkyl group, a C2-C20 alkenyl group, a C1-C20 alkyl group or a C2-C20 alkenyl group which may be substituted with a halogen atom. A C3-C20 cycloalkyl group optionally substituted with a C1-C5 alkyl group or a C1-C5 aryl group hydrocarbon group optionally substituted with a C1-C5 alkoxy group, or a C1-C5 An ester group which may be substituted with an alkyl group or a C1-C5 alkoxy group.
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