JP2013189455A - 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 - Google Patents
弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013189455A JP2013189455A JP2013113203A JP2013113203A JP2013189455A JP 2013189455 A JP2013189455 A JP 2013189455A JP 2013113203 A JP2013113203 A JP 2013113203A JP 2013113203 A JP2013113203 A JP 2013113203A JP 2013189455 A JP2013189455 A JP 2013189455A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- beads
- dosage form
- coating
- drug
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】治療剤(薬物)を前記弱塩基性薬物が実質的に不溶性である不適な腸管環境へ放出される前に可溶化する、少なくとも1つの有機酸を含む。単位剤形は、多数の多重コーティングされた粒子(すなわち、即時放出ビーズ、徐放性ビーズ、および/または1つ以上の時限パルス型放出ビーズ集団)から構成され、前記弱塩基性薬物と前記有機酸とが処理中および/または保管中に酸付加化合物のインサイチュ形成をもたらす密接な接触をしないように設計されている一方で、薬物放出の完了前に酸が枯渇しないことが確保されている。
【選択図】なし
Description
本出願は、内容が参照により本明細書において援用される2006年1月27日に出願の米国仮特許出願60/762,766号明細書の利益を主張する。
本発明は、5〜14の範囲内のpKaおよびpH6.8で200μg/mL以下の溶解度(solubility)を有する弱塩基性窒素(N)含有治療剤および1つ以上の薬学的に許容可能な有機酸の1つ以上の時限パルス型放出(timed, pulsatile-release)ビーズ集団を含む、放出調節剤形(modified-release dosage forms)の開発に関する。剤形は、2段階溶出媒体を用いる米国薬局方(USP)の溶出法(dissolution methodology)(0.1N HCl中で最初の2時間、続いてpH6.8での緩衝剤中での試験)により溶出試験した場合に、所定の遅延(遅延時間)後に活性成分および有機酸の両方の比較可能な放出プロファイルを示す。本発明の他の態様によれば、投薬を必要とする患者における1日1回または2回の投与計画に好適な目標PK(薬物動態学的、すなわち、血漿濃度−時間)プロファイルに対する経口薬物送達系が開示されている。
多くの治療剤は、吸収部位でまたは吸収部位の近くで一定の速度で利用可能である場合に最も効果的である。このように利用可能な治療剤の吸収によって、一般に、最大の効力および最低の毒性副作用をもたらす最大の効力および最低の毒性副作用をもたらす所望の血漿濃度が得られる。経口適用のための浸透圧デバイスなどの高性能の薬物送達系を開発するために、非常に多くの努力がなされてきた。しかしながら、薬物の一定の血液レベルの維持が望ましくない場合がある。例えば、心血管系疾病に対する時間治療の主な目的は、例えば早朝の時間といった最も必要とされる時間中にはより高い濃度で、例えば深夜および睡眠時間の初期といった必要性が低いときにはより低い濃度で薬物を送達することである。適当に設計された薬物送達系に加えて、投与する時間も同様に重要である。必要とされる特有の薬物動態学的プロファイルは、薬物動態学的パラメータ、溶解度、消化管での吸収、および排出半減期についての知識に基づくコンピュータシミュレーションおよびモデリング技術を用いて算出することが可能である。
本発明は、約5〜14の範囲内のpKa(典型的には酸性pHで可溶性であるが、中性およびアルカリ性pHでは難溶性から実質的に不溶性)および約2時間以上の排出半減期を有する弱塩基性窒素(N)含有治療剤と、薬学的に許容可能な有機酸とが接触して、酸付加化合物が形成されることを防止することを含む、パルス型送達系を作るための医薬組成物および方法を提供する。さらに、本明細書に記載の剤形は、薬物が実質的に不溶性である不適な腸管環境中に放出される前に可溶化させることにより、1日2回または1回の投与計画に好適であるように、投与後最高で12時間〜24時間の間、許容可能な血漿濃度をもたらす確度が高められた目標薬物放出プロファイルを提供する。
a)有機酸含有コア粒子(有機酸結晶、ペレット、ビーズ等);
b)不水溶性ポリマーまたはポア形成水溶性または腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含む、酸含有コア粒子上のバリアまたは徐放性膜;
c)即時放出(IR)ビーズを形成するために、バリアコーティング酸含有コア粒子上に積層化され、任意選択により保護シールコーティングが提供された弱塩基性薬物;
d)SRビーズが提供される場合、SRビーズを形成するための不水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含む、IRビーズ上のSRコーティング膜;および/または
e)時限パルス型放出(TPR)ビーズが提供される場合、TPRビーズを形成するための不水溶性と腸溶性ポリマーとの組み合わせを含む、SRコーティングビーズ上またはIRビーズ直接上の遅延時間コーティング膜
を含む、約5〜14の範囲内のpKaを有する弱塩基性医薬活性剤のコーティングビーズ集団を含む。
1)口腔内で唾液と接触すると約60秒以内で崩壊して、味覚マスクされた粒子および/またはコーティングされた粒子(SRおよび/またはTPRビーズ)を含む滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成する;
2)味覚マスクされた粒子は、存在する場合には、胃へ進入してから投与量の迅速かつ実質的に完全な放出を提供する(例えば、典型的には約60分間で約75%超);
3)コーティング粒子(SRおよび/またはTPRビーズ)は、消化管での継続的な吸収のための活性成分の持続性放出を提供する。
1)経口摂取して約10分でIR粒子および/またはコーティング粒子(SRおよび/またはTPRビーズ)に崩壊する;
2)IR粒子は、存在する場合には、胃へ進入してから約60分以内、特に約30分以内に、投与量の迅速で実質的に完全な放出を提供する(例えば、約95%超);
3)SRおよび/またはTPRビーズは、消化(GI)管での継続的な吸収のための活性成分の持続性放出を提供する。
a)1つ以上の薬学的に許容可能な有機酸のコア粒子(20〜500μm、特に100〜300μmの粒度分布を有する結晶、ビーズ、またはペレット)を調製する工程;
b)酸の放出を行うようにするために、これらの酸含有コアを、不水溶性ポリマーあるいは水溶性または腸溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーで約3%〜50%の重量増加でコーティングする工程;
c)高分子バインダー溶液から前記弱塩基性窒素(N)含有治療剤を積層化し、保護シールコーティングを薬物積層化ビーズに塗布してIRビーズを形成する工程;
d)不水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーのバリア(徐放性)コーティングを約3%〜30%の重量増加で塗布して、SRビーズを形成する工程;
e)約10:1〜1:4の重量比の不水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの組み合わせの遅延時間(時間遅延)コーティングをコーティングビーズの約10重量%〜60重量%の重量増加で塗布して、TPRビーズを形成する工程;および
f)薬学的に許容可能な賦形剤および1つ以上のビーズ集団(例えば、IRビーズ、SRビーズ、および/またはTPRビーズの所望の比での組み合わせ)の混合後に、硬質ゼラチンカプセルに充填するあるいは慣用の錠剤/口腔内崩壊錠(ODT)に圧縮する工程
を含んでいてもよい。
a)該組成物は、口腔内で唾液と接触すると崩壊して滑らかで嚥下が容易な懸濁液(ODT形態の場合)を形成し、あるいは経口摂取してから約10分間以内に崩壊する(従来の錠剤またはカプセル形態の場合);
b)味覚マスクされたまたは味覚マスクされていないIRビーズは、胃への進入で投与量を即時に放出する(例えば、典型的には約60分間で約50%超、特に約75%超);
c)SRまたはTPRビーズは、経口投与後、所定の遅延(例えば最高で約10時間)の後に、有機酸の放出と同期して、約4〜20時間の期間にわたって薬物を放出する;
d)組成物の複合薬物放出プロファイルは、1日2回または1回の投与計画に好適であるために、目標インビトロ薬物放出/インビボ血漿濃度プロファイルに類似している。
引用したすべての文献は、関連する部分において、参照により本明細書において援用され;いずれかの文献の引用が、本発明に関してこれらが従来技術であると承認したと解釈されるべきではない。
a.有機酸含有コア粒子(例えば、所望の粒度分布を有する有機酸結晶または高分子バインダー溶液から有機酸で積層化された不活性粒子(例えば、糖質球、セルロース球、二酸化ケイ素球)を含む粒子)を提供する工程;
b.有機酸含有コア粒子を、単独であるいは水溶性ポリマー(例えば、ポビドンまたはPEG400)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(例えば、HP−55)などの腸溶性ポリマーとの組み合わせでのEC−10(10cpsの平均粘度を有するエチルセルロース)などの不水溶性ポリマーからなるSRコーティング膜でコーティングする工程;
c.弱塩基性薬物層をSRコーティング有機酸含有コア粒子上に塗布し、IRビーズを形成する工程;
d.バリアコーティング膜を、単独であるいは水溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーの溶液でIRビーズ上に塗布する工程;
e.遅延時間コーティング膜を、不水溶性ポリマーの溶液で約9:1〜1:4の比での腸溶性との組み合わせでSRビーズ上に塗布し、時限パルス型放出薬物粒子(TPRビーズ)を形成する工程
を含んでいてもよい。
i.2005年8月26日出願の同時係属中の米国特許出願第11/213,266号明細書(2006年5月18日公開の米国特許出願公開第2006/0105038号明細書)における開示による不水溶性ポリマー(例えば100cpsの平均粘度を有するエチルセルロース)単独であるいは胃溶解性ポア形成剤(例えば炭酸カルシウム)との組み合わせでの溶剤コアセルベーシ(solvent coacervation)により、あるいは2005年10月12日出願の同時係属中の米国特許出願第11/248,596号明細書(2006年4月13日公開の米国特許出願公開第2006/0078614号明細書)における開示による不水溶性ポリマー(例えば10cpsの平均粘度を有するエチルセルロース)単独であるいは胃溶解性ポリマー(例えば、Eudragit E100またはEPO)との組み合わせでの流動床コーティングまたは2005年10月21日出願の同時係属中の米国特許出願第11/256,653号明細書(2006年5月18日公開の米国特許出願公開第2006/0105039号明細書)における開示による胃溶解性ポア形成剤(例えば炭酸カルシウム)での流動床コーティングにより、IRビーズを味覚マスクする工程(この段落において記載の出願の内容は参照により本明細書に援用される);
ii.マンニトールなどの糖アルコールまたはラクトースなどの糖類およびクロスポビドンの粉末混合物を、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される2004年4月19日出願の同時係属中の米国特許出願第10/827,106号明細書(2005年10月20日公開の米国特許出願公開第2005/0232988号明細書)における開示を用いて粒状化し、易分散性微粒剤を形成する工程;
iii.工程(e)の1つ以上のTPRビーズ集団を、単独で、あるいは工程(i)の味覚マスクされたIRビーズ、および/または所望の1日1回の血漿プロファイルを提供するための所望の比での工程(d)のSRビーズ、工程(ii)の易分散性微粒剤、ならびに他の薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせで、混合する工程;および
iv.頬側口腔内で唾液と接触すると直ぐに崩壊して滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成し、かつ、不承諾を含む意に沿わない事柄の頻度が少ない1日2回または1回の投与計画に好適な血漿プロファイルを示す、1つ以上の弱塩基性薬を必要な投与量含む口腔内崩壊錠に、工程(iii)の混合物を圧縮する工程
を含んでいてもよい。
A.フマル酸のSRビーズ
40〜80メッシュフマル酸結晶(3750g)を、9インチボトムスプレー(9” bottom spray)Wursterインサート、10インチのカラム長、および16mmのチューブを備えた流動床コーターであるGlatt GPCG 5に充填した。これらの酸結晶を、98/2 アセトン/水(6528.3g)中に溶解した250gのエチルセルロース(Ethocel Premium 10cps、本明細書において以下EC−10として称する)および166.7gのポリエチレングリコール(PEG400)の60/40の比での溶液(6%固形分)で、10重量%以下の重量増加でコーティングした。処理条件は以下のとおりであった:微粒化空気圧(atomization air pressure):2.0bar;ノズル径:1.00mm;底配置板(bottom distribution plate):B;スプレー/振盪間隔:30s/3s;形成物温度を35±1℃で維持;吸気体積(inlet air volume):145〜175立方フィート/分(cfm)およびスプレー速度を約8〜30g/分で増加。
60〜100メッシュ酒石酸結晶(900g)を、6インチのカラム長および底から1cmの6インチボトムスプレーWursterインサートを備えた流動床コーターであるGlatt GPCG 1に充填した。これらの酸結晶を、202.5gのエチルセルロース(Ethocel Premium 10cps)および22.5gのトリエチルクエン酸(TEC)の溶液(6%固形分)で、20%の重量増加でコーティングした。処理条件は以下のとおりであった:微粒化空気圧:1.5bar;ノズル径:1.00mm;底配置板:B;形成物温度を33±1℃で維持;吸気速度:4〜5m/sおよびスプレー速度を約5〜8g/分で増加。コーティングに続いて、ビーズをユニット内で10分間乾燥して、過剰な残存溶剤を揮発した。酒石酸の放出は非常に速かった。20%SRコーティング結晶は、0.1N HCl中で溶出試験したとき、67%の酒石酸を1時間で放出した。これらのコーティング結晶を、95/5アセトン/水に溶解した60/25/15の比でのEC−10/HP−55/TECで、20%の重量増加でコーティングした。2時間および4時間の時点での酒石酸の放出は、2段階溶出法で試験したとき、それぞれ、66%および93%であった。
A.フマル酸含有コア
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、33.3g)を4%固形分で90/10変性SD 3C 190プルーフアルコール/水に激しく攪拌しながらゆっくり添加して溶解させ、次いでフマル酸(300g)がゆっくり添加して溶解する。6インチボトムスプレーWursterインサート、8インチ分離カラムを備えるGlatt GPCG 3に、866.7gの25〜30メッシュ糖質球を充填する。糖質球を、形成物温度を約33〜34℃、吸気速度を約3.5〜4.5m/sで維持しながら、フマル酸溶液で積層化する。酸コアをユニット内で10分乾燥して残存溶剤/水分を揮発し、20〜30メッシュスクリーンを通して篩分けする。
上記の酸コア(1080g)を、95/5 アセトン/水に溶解した90/10の比での108gのエチルセルロース(EC−10)および12gのトリエチルクエン酸(TEC)の溶液(固形分7.5%)で、10重量%の重量増加でコーティングする。
ジピリマドール(225g)をポリビニルピロリドンポビドンK−29/32(25g)の水溶液にゆっくり添加して薬物を溶解する。SRコーティング酸コアをGlatt GPCG 3中で薬物溶液でコーティングし、薬物積層化ビーズにOpadry Clearの保護シールコーティング(約2%重量増加)を提供し、17.29重量%の薬物充填量を有するIRビーズを形成する。
上記のジピリマドールIRビーズ(1080g)を90/10 EC−10/TEC(トリエチルクエン酸)の溶液(固形分7.5%)を5〜10重量%でスプレーすることによりバリアコーティング(SRコーティング)し、Glatt中で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発する。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体(doubles)も廃棄する。
実施例2Dの7%コーティングを有するジピリマドールSRビーズ(1080g)を、50/35/15の比でのEC−10/HP−55(ヒプロメロースフタレート)/TEC(トリエチルクエン酸)の遅延時間コーティング膜で、約20%の重量増加でさらにコーティングする。
A.フマル酸含有コア
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、20g)を激しく攪拌しながら、90/10変性SD 3C 190プルーフアルコール/水に4%固形分でゆっくり添加して溶解し、次いで、フマル酸(200g)をゆっくり添加して溶解する。Glatt GPCG 3に780gの25〜30メッシュ糖質球を充填する。糖質球を、実施例1に開示したようにしてフマル酸溶液で積層化した。酸コアをユニット内で10分乾燥して残存溶剤/水分を揮発し、20〜30メッシュスクリーンを通して篩分けする。
上記の酸コア(900g)を95/5 アセトン/水に溶解した90/10の比での90gのエチルセルロース(EC−10)および10gのトリエチルクエン酸(TEC)の溶液(7.5%固形分)で、10重量%の重量増加でコーティングする。
ラモトリジン(162g)をKlucel LF(13g)の水溶液にゆっくり添加して、薬物を溶解する。上記のSRコーティング酸コア(900g)をGlatt GPCG 3中で薬物溶液でコーティングし、薬物積層化ビーズにOpadry Clearの保護シールコーティング(約2%重量増加)を提供し、Glatt中で乾燥してIRビーズを形成した。
ラモトリジンIRビーズを70/30 EC−10/TECの溶液(7.5%固形分)を3〜5重量%でスプレーすることによりバリアコーティングし、Glatt GPCG 3中で同一の温度で10分間乾燥し、過剰な残存溶剤を揮発する。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。
5%コーティングのラモトリジンSRビーズを42.5/42.5/15の比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティング膜で、約10〜15%の重量増加でさらにコーティングする。TPRビーズをGlatt中で乾燥して残存溶剤を揮発し、20メッシュシーブを通して篩分けする。
硬質ゼラチンカプセルにIRビーズ、SRビーズ(3%コーティング)、およびTPRビーズ(10%コーティング)を35/40/25の比で充填する。
A.バリアコーティング酒石酸結晶
上記の実施例に記載のように、60〜100メッシュ酒石酸結晶(900g)を変性SD 3C 190プルーフアルコール/水中に4%固形分で溶解した90/10の比でのフマル酸(90g)および10gのKlucel LFの溶液でGlatt GPCG 3中でコーティングし、95/5アセトン/水中に7.5%固形分で溶解した65/20/15の比でのEC−10/HP−55/TECで、30重量%の増加でさらにコーティングする。コーティングした結晶を乾燥し、篩分けし、形成されている場合には二倍体を廃棄する。
ラモトリジン(540g)をKlucel LF(60g)の水溶液にゆっくり添加して、薬物を均質に分散する。上記のSRコーティング酸コア(900g)をGlatt GPCG 3中で薬物懸濁液でコーティングし、薬物積層化ビーズにOpadry Clearの保護シールコーティング(2%重量増加)を提供し、Glatt中で乾燥し、IRビーズを形成する。
ラモトリジンIRビーズ(800g)を、85/15 EC−10/TECの溶液(7.5%固形分)を5〜10%の重量増加でスプレーすることによりSRコーティングする。Glatt中において同一の温度で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発したSRビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。
ラモトリジンSRビーズを45/40/15の比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティング膜で、約10〜20%の重量増加でさらにコーティングする。
硬質ゼラチンカプセルにIRビーズ、SRビーズ(5%または10%コーティング)、およびTPRビーズ(10%または20%コーティング)を35/40/25の比で充填する。
A.フマル酸含有コア
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、33.3g)を、激しく攪拌しながら90/10190プルーフアルコール/水に4%固形分でゆっくり添加して溶解させ、次いでフマル酸(300g)をゆっくり添加して溶解させた。6インチボトムスプレーWursterインサート、8インチ分離カラムを備えるGlatt GPCG 3に866.7gの60〜80メッシュ糖質球を充填する。形成物温度を約33〜34℃で、および吸気速度を約3.5〜4.5m/sで維持しながら、フマル酸溶液で糖質球を積層化した。酸コアを、ユニット内で10分乾燥して残存溶剤/水分を揮発し、40〜80メッシュスクリーンを通して篩分けした。
上記の酸コア(800g)を、95/5 アセトン/水中に溶解した90/10の比での180gのエチルセルロース(EC−10)および20gのトリエチルクエン酸(TEC)の溶液(7.5%固形分)で、10%〜20%の重量増加でコーティングした。
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、77.8g)を精製水(6%固形分)に激しく攪拌しながらゆっくり添加して溶解し、カルベジロール(700g)を攪拌しながらゆっくり添加して薬物を均質に溶解した。上記のSRコーティング酸コア(900g)をGlatt GPCG 3中で薬物分散剤でコーティングし、薬物積層化ビーズにOpadry Clearの保護シール−コーティング(約2%重量増加で34.2g)を提供し、Glatt中で乾燥してIRビーズを形成した。
カルベジロールIRビーズ(1080g)を、90/10 EC−10/TECの溶液(7.5%固形分)を5重量%でスプレーすることによりバリアコーティング(SRコーティング)し、Glatt中で同一の温度で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発する。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。
カルベジロールSRビーズを50/35/15の比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティング膜で、約10〜20重量%の重量増加でさらにコーティングする。TPRビーズをGlatt中で乾燥して残存溶剤を揮発し、20メッシュシーブを通して篩分けする。図6は、カルベジロールTPRビーズの放出プロファイルを示す。
上で得たIRビーズを48.5/24/27.5 アセトン/IPA/水中に溶解した50/50 EC−10/Eudragit E100で、約10〜20重量%の重量増加でコーティングする。
マンニトールなどの糖アルコールおよびクロスポビドンなどの崩壊剤を含む即分散性微粒剤を、その内容が参照により本明細書に援用される2005年10月20日公開の同時係属中の米国特許出願公開第2005/0232988号明細書に開示されている手法に従って調製した。およそ20μm以下の平均粒径を有するD−マンニトール(152kg)(フランスRoquette製のPearlitol 25)を高せん断造粒機(Vector製のGMX 600)中で8kgの架橋ポビドン(ISP製のクロスポビドンXL−10)と混合し、精製水(およそ32kg)を用いて粒状化し、Quadro製のComilを用いて湿式磨砕(wet-mill)し、約0.8%未満のLOD(乾燥減量)でトレー乾燥させた。乾燥した顆粒を篩分けし、大きすぎる材料を粉砕して、およそ175〜300μmの範囲内の平均粒径を有する即分散性微粒剤を形成した。
即分散性微粒剤をツインシェルV−ブレンダー中でTPRビーズ、SRビーズ、味覚マスクしたIRビーズ、ならびに香料、甘味料、および別の崩壊剤などの他の薬学的に許容可能な成分と、即分散性微粒剤と多重コーティングカルベジロールビーズとの比が2:1で十分な時間混合し、圧縮のための均質に分布する混合が得られる。味覚マスクされたビーズ、SRビーズ、およびTPRビーズを35/40/25の比で含むカルベジロールとしての錠剤を、外部潤滑システムを備える製造規模錠剤プレスを用いて、約5〜7kPの平均硬度で圧縮する。このように形成されたカルベジロールMR ODT50mgは口腔内で迅速に崩壊して、1日1回の投与計画に好適な目標プロファイルを提供するコーティングカルベジロールビーズを含む滑らかで嚥下が容易な懸濁液を形成する。
A.フマル酸含有コア
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、53.6g)を激しく攪拌しながら90/10 190プルーフアルコール/水に4%固形分でゆっくり添加して溶解し、次いでフマル酸(482.1g)をゆっくり添加して溶解した。9インチボトムスプレーWursterインサート、10インチ分離カラムを備えるGlatt GPCG 5に3750gの25〜30メッシュ糖質球を充填した。形成物温度を約33〜35℃で、かつ、8〜60mL/分のスプレー速度を維持しながら、糖質球をフマル酸溶液で積層化した。酸コアを、ユニット内で10分乾燥して残存溶剤/水分を揮発し、40〜80メッシュを通して篩分けした。
上述の手法に従って、上記の酸コア(3750g)を、95/5 アセトン/水中に溶解した90/10の比での177.6gのエチルセルロース(EC−10)および19.7gのトリエチルクエン酸(TEC)の溶液(7.5%固形分)で、5重量%の重量増加でコーティングした。
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、77.8g)を、激しく攪拌しながら50/50 190プルーフアルコール/水(4247.4gアルコール+4247.4g水、5%固形分)にゆっくり添加して溶解し、塩酸オンダンセトロン(402.8g)を攪拌しながらゆっくり添加して薬物を溶解した。SRコーティング酸コア(3500g)をGlatt GPCG 5中で薬物溶液でコーティングし、薬物積層化ビーズにPharmacoat 603の保護シールコーティング(約2%重量増加で80.5g)を提供し、Glatt中で乾燥して、IRビーズ(バッチサイズ:4028g)を形成した。
塩酸オンダンセトロンIRビーズ(3500g)を、90/10 EC−10/TECの溶液(7.5%固形分)をスプレーすることにより5重量%でバリアコーティング(SRコーティング)し、Glatt中で同一の温度で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発した。乾燥させたビーズをを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄した。
塩酸オンダンセトロンSRビーズを、60.5/25/14.5の比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティング膜で、20重量%〜45重量%の重量増加でさらにコーティングした。TPRビーズをGlatt中で乾燥して残存溶剤を揮発し、30メッシュシーブを通して篩分けした。吸気密封(induction-sealed)HDPEボトル中にパッケージングしたTPRビーズをICHガイドラインに従い安定させて置いた。図7では、最高で6ヶ月にわたって安定性が増している(すなわち、40℃/75%RHで)TPRビーズで生じた薬物放出プロファイルが実証されている。表1は、本発明の製剤は物理的および化学的に安定であることを実証している。
A.糖質球に積層化したカルベジロールIRビーズ
ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF、77.8g)を、激しく攪拌しながら、90/10 190プルーフアルコール/水(11667gアルコール+1296g水、6%固形分)にゆっくり添加して溶解し、カルベジロール(700g)を攪拌しながらゆっくり添加して薬物を溶解した。25〜30メッシュ糖質球(900g)をGlatt GPCG 3中で薬物溶液でコーティングし、薬物積層化ビーズにOpadry Clearの保護シールコーティング(34.2g、約2%重量増加)を提供し、Glatt中で乾燥してIRビーズ(バッチサイズ:1712g)を形成した。
カルベジロールIRビーズ(800g)を80/10 EC−10/TECの溶液(6%固形分)をスプレーすることにより15重量%でバリアコーティングし(SRコーティング)、Glatt中で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発する。5%、7.5%、および10%コーティングでサンプルを取る。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。5%および10%コーティングSRビーズでの溶出試験を行い、有機酸コアの組み込みの影響を実証する。
粉末X線回折パターンを実施例6のフマル酸、カルベジロール、SRコーティングフマル酸ビーズ、カルベジロールIRビーズ、SRビーズ、およびTPRビーズについて生じさせる。これらのX線パターンの分析により、カルベジロールがギ酸塩としてではなく元の結晶状態でIRおよびTPRビーズに存在することが実証される。
A.フマル酸含有コア
フマル酸含有コア(5.4重量%のフマル酸充填量)を上述の手法により調製した。
上述のフマル酸コア(3750g)を、98/2 アセトン/水(6%固形分)中に溶解したEC−10および可塑剤としてのPEG400(B.1)(60/40の比)またはTEC(B.2)(90/10の比)の溶液で、10%の重量増加でコーティングした。
上記B.1およびB.2の塩酸オンダンセトロンIRビーズを、実施例3Cに開示したようにして調製した。薬物積層化ビーズにPharmacoat 603(ヒプロメロース2910;3cps)による保護シールコーティングを2%の重量増加で提供した。
塩酸オンダンセトロンIRビーズ(1080g)を、98/2 アセトン/水(7.5%固形分)中に溶解したEC−10および可塑剤としてのPEG400(D.1)(60/40の比)またはTEC(D.2)(90/10の比)の溶液をスプレーすることにより、10%の重量増加でバリアコーティング(SRコーティング)し、Glatt中で同一の温度で10分間乾燥して過剰な残存溶剤を揮発した。乾燥したビーズを篩分けし、形成されている場合にはいずれの二倍体も廃棄する。
上記のD.1およびD.2の塩酸オンダンセトロンSRビーズを、90/10 アセトン/水(7.5%固形分)中に溶解した45.5/40/14.5(E.1−ロット番号1084−066)、50.5/35/14.5(E.2−ロット番号1117−025)、および60.5/25/14.5(E.3−ロット番号1117−044)の3つの比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティング膜で、最高で50重量%の増加でさらにコーティングした。TPRビーズをGlatt中で乾燥して残存溶剤を揮発し、18メッシュシーブを通して篩分けした。図8は、3つの異なる比(E.1、E.2およびE.3)でのEC−10/HP−55/TECでコーティングしたTPRビーズからの塩酸オンダンセトロンについての放出プロファイルを示す。より具体的には、図8は、以下の製剤についての放出プロファイルを示す:
60/40 EC−10/PEG400で10%でコーティングしたIRビーズに塗布された45.5/40/14.5の比でのEC−10/HP−55/TECの50重量%でのコーティングであり、IRビーズ(90/10 オンダンセトロン/PVPから積層化された5%薬物)は、60/40 EC−10/PEG400で10%でコーティングされたフマル酸コア(酸/Klucelから糖質球に4%で積層化される)を含む。
90/10 EC−10/TECで10%でコーティングしたIRビーズに塗布された50.5/35/14.5の比でのEC−10/HP−55/TECの50重量%でのコーティングであり、IRビーズ(90/10 オンダンセトロン/Klucel LFから積層化された6%薬物)は、90/10 EC−10/TECで10%でコーティングしたフマル酸コア(酸/PVPから糖質球に積層化される)を含む。
90/10 EC−10/TECで10%でコーティングしたIRビーズに塗布された60.5/25/14.5の比でのEC−10/HP−55/TECの50重量%でのコーティングであり、IRビーズ(90/10 オンダンセトロン/Klucel LFから積層化された6%薬物)は、90/10 EC−10/TECで10%でコーティングしたフマル酸コア(酸/PVPから糖質球に積層化される)を含む。
A.試験製剤の概念実証
塩酸オンダンセトロンIRビーズ(PE364EA0001)およびTPRビーズ(30%の遅延時間コーティングを有するロット番号PE366EA0001、45%の遅延時間コーティングを有するロット番号PE367EA0001、および50%の遅延時間コーティングを有するロット番号PE368EA0001)を35%/65%の比でカプセル化して硬質ゼラチンカプセルとし、ヒトでのパイロットバイオアベイラビリティ研究のために市販のZofran(登録商標)8mg(オンダンセトロンとして)(bid(1日2回)投与)と比較されるMR(放出調節)カプセル16mg(ロット番号PF380EA0001、ロット番号PF381EA0001、およびロット番号PF382EA0001)(QD(1日1回投与))を作成した。
7日間の休薬期間が与えられた18〜55歳の健常なボランティアである12人の白人男性を含む4アームクロスオーバーパイロットPOC(概念実証)研究を実施した。ボランティアの各々に、250mLの蒸留鉱水、単一の試験製剤(16mg)A(PF380EA0001)、B(PF381EA0001)、またはC(実施例4のPF382EA0001)を午前8時に投与するか、あるいはZofran(登録商標)(8mg)を一晩の絶食(少なくとも12時間)の後に午前8時および午後4時30分に2回投与し、昼食は午前11時に与えた。血液サンプルを、0(投与前)、20分、40分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8.5時間(2回目の投与の前)、9時間10分、9.5時間、10時間、10.5時間、11.5時間、12.5時間、14.5時間、17時間、20時間、22時間、24時間、および36時間で採取した。図9は、達成された平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。該図により、試験製剤A(PE280EA0001)、B(PE281EA0001)、およびC(PE282EA0001)の血漿プロファイルが徐放性製剤に特徴的なものであること、すなわち、Zofranのものよりも明確な半減期が有意に長いことが実証される。試験製剤のAUCまたはCmaxは、Zofranのものから実質的に逸脱してはいない(すなわち、AUCはZofranの±25%以内であり、CmaxはZofranのおよそ70%である)。Zofran8mgについての実際のCmaxは、予期された24ng/mLに比して、30ng/mLであった一方で、IR成分についての実際のCmaxは、基準化したとき、約24ng/mLであった。Zofran8mg(1日2回(2回投与))のおよそ70%が24時間で吸収された。試験製剤A〜Cは、投与後から約15〜16時間でのクロスオーバー時点まで予期された傾向を示し、その後、式Cが、予期された挙動とは逆のより低い血漿濃度−時間プロファイルを継続して示した。
A.SRコーティング酒石酸結晶
60〜100メッシュ酒石酸結晶を実施例2Bに記載のようにしてバリアコーティングした。
IRビーズを実施例5に記載のようにして調製する。
上記で得られたIRビーズを90/10 EC−10/TECで、5〜10%の重量増加でSRコーティングする。
5%コーティングでコーティングしたカルベジロールSRビーズを50/35/15の比でのEC−10/HP−55/TECの遅延時間コーティングで、約30重量%以下の重量増加でコーティングする。
硬質ゼラチンカプセルにIRビーズ、SRビーズ(5%または10%コーティング)、およびTPRビーズ(30%コーティング)を35/40/25の比で充填する。
Claims (28)
- 少なくとも1つの弱塩基性薬物の、即時放出(IR)ビーズ、徐放性(SR)ビーズの1つ以上の集団、および/または時限パルス型放出(TPR)ビーズの1つ以上の集団を含む医薬多粒子剤形であって、前記弱塩基性薬物が、約5〜14の範囲内のpKaおよびpH6.8で約200μg/mL以下の溶解度を有する薬学的に許容可能な窒素(N)含有治療剤および溶解剤としての少なくとも1つの薬学的に許容可能な有機酸を含み、前記弱塩基性治療剤および前記有機酸は、製造中または固体状態での保管において相互に接触することがなく、これにより、酸付加化合物のインサイチュ形成が回避され、2段階溶出媒体を用いる米国薬局方(USP)の溶出法(最初の2時間は0.1N HCl中で、続いてpH6.8での緩衝剤中での試験)によって溶出試験したときに、前記剤形からの前記薬物放出の完了まで前記有機酸が枯渇しない医薬多粒子剤形。
- 前記弱塩基性薬物の至適最高投与量のpH6.8での溶解度に対する比が約100以上であり、少なくとも1つの薬学的に許容可能な有機酸により前記弱塩基性薬物が不適な腸管環境に放出される前に可溶化し、前記弱塩基性薬物が実質的に不溶性であり、前記剤形が1日2回または1回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適な目標薬物動態学的プロファイルを投与後12〜24時間で示す、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- a)前記TPRビーズが、前記SRビーズ上に塗布された、腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含む外側遅延時間コーティングを含み、前記外側コーティングが薬物放出の開始前に約2〜約7時間の遅延時間を提供し、
b)前記SRビーズが、IRビーズを取り囲むSR(バリア)コーティングを含み、前記バリアコーティングが、単独であるいは水溶性ポア形成ポリマーとの組み合わせで、不水溶性ポリマーを含み、前記SR膜が徐放性プロファイルを提供し、
c)前記IRビーズが、バリア(SR)コーティング有機酸コア粒子に塗布された少なくとも1つの弱塩基性薬物を含み、
d)前記バリアコーティング有機酸コアが有機酸コア粒子を取り囲む内側バリアコーティングを含み、前記内側バリアコーティングが、単独であるいは水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含み、前記内側バリアコーティングが徐放性プロファイルを提供し、および
e)前記有機酸コア粒子が前記弱塩基性薬物の溶解剤として機能する少なくとも1つの薬学的に許容可能な有機酸を含み、
ここで、弱塩基性薬物と有機酸との比が約5:1〜約1:10の範囲内にある、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。 - 各々約30μm以下の平均粒径を有する崩壊剤および糖アルコールまたは糖類またはこれらの組み合わせを含む、400μm以下の平均粒径を有する易溶解性微粒剤をさらに含み、前記口腔内崩壊錠が、以下の特性:
i.1重量%未満の脆砕性、および
ii.多重コーティングビーズを含む滑らかな懸濁液を形成する、口腔内での唾液との接触から約60秒以内の崩壊時間
を示す、口腔内崩壊錠(ODT)の形態での請求項1に記載の医薬多粒子剤形。 - 前記TPRビーズが前記IRビーズ上のバリア(SR)コーティングを含まず、これにより、不適な腸管環境への可溶化薬物の放出が可能となり、該薬物は、1日1回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適であるために経口投与後に実質的に不溶性である、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 少なくともIRビーズ集団、第1のTPRビーズ集団、およびSRビーズ集団または第2のTPRビーズ集団を含み、IRビーズと第1のTPRビーズとSRビーズまたは第2のTPRビーズ集団との比が約10:90:0〜約40:10:50で変化する、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 約5〜14の範囲内のpKaおよびpH6.8で約200μg/mL以下の溶解度を有する前記弱塩基性窒素(N)含有治療剤が、鎮痛薬、抗けいれん薬、抗糖尿病薬剤、抗感染症薬剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬剤、抗リウマチ薬剤、心血管系薬剤、CNS(中枢神経系)興奮剤、ドーパミン受容体アゴニスト、制吐剤、消化器作用薬、精神治療剤、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗てんかん薬、ヒスタミンH2アンタゴニスト、抗喘息薬剤、および骨格筋弛緩薬からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記弱塩基性窒素(N)含有治療剤が、オランザピン、オンダンセトロン、塩酸オンダンセトロン、ジピリダモール、カルベジロール、ラモトリジン、オランザピン、クエチアピン、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記有機酸が、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 弱塩基性薬物と有機酸との重量比が約5:1〜1:10で変化し、1日1回の投与計画に好適な目標薬物動態学的プロファイルを提供する、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記有機酸コア粒子が:
i.有機酸結晶、
ii.有機酸およびポリマーバインダーでコーティングされた不活性粒子、または
iii.有機酸、ポリマーバインダー、および希釈剤/充填剤を含有し、回転粒状化、粒状化、押出球形化、または粒状化圧縮により調製されるペレットまたは微小錠剤
を含む、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。 - 前記IRビーズが約85:15〜約99:1の薬物とバインダーとの比で高分子バインダーを含む薬物層を含み、前記高分子バインダーが、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記粒子コアに、不水溶性ポリマーを単独であるいは約9:1〜5:5の比で水溶性ポリマーとの組み合わせで含む、バリア(SR)コーティングが提供され、前記バリアコーティングが、コーティングされたビーズの重量を基準にして約1.5%〜20重量%の重量増加で塗布される、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記粒子バリアコーティングが、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される不水溶性ポリマーを含む、請求項11に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記粒子コアに、単独であるいはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーとの組み合わせで不水溶性ポリマーを含むバリアコーティングが提供される、請求項11に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記遅延時間コーティングが、不水溶性ポリマーを、腸溶性ポリマーとのそれぞれ約9:1〜1:3の比での組み合わせで、TPRビーズの重量を基準にして約10%〜60重量%の重量増加で含む、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記遅延時間コーティングが、不水溶性ポリマーを、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、pH感受性メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、セラック、これらの誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選択される腸溶性ポリマーとの組み合わせで含む、請求項14に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記内側バリアコーティングおよび前記外側遅延時間コーティングの少なくとも1つが、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ−n−ブチル、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、およびこれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記IRビーズが、剤形の経口投与後1時間以内に前記IRビーズに含有される活性成分の約50%以上を放出することによって充填投与量を提供する、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記IRビーズが、剤形のIR部分として組み込まれる場合、不活性コアに積層化された前記弱塩基性薬物およびポリマーバインダーを含む、請求項3に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記弱塩基性薬物がカルベジロールまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、各TPRビーズ集団が、約9:1〜約1:3の比での不水溶性エチルセルロースと腸溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとの遅延時間コーティングで、50%以下の重量増加でコーティングされた徐放性コーティング酒石酸コアを含み、剤形の経口投与の際に、所定の遅延時間を示し、続いて異なる放出特徴を示す、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記弱塩基性薬物がオンダンセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、各TPRビーズ集団が、約9:1〜約1:3の比での不水溶性エチルセルロースと腸溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとの遅延時間コーティングで、50%以下の重量増加でコーティングされた徐放性コーティングフマル酸コアを含み、剤形の経口投与の際に、所定の遅延時間、続いて異なる放出特徴を示す、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 前記口腔内崩壊錠が、約5〜14の範囲内のpKaを有する弱塩基性窒素(N)含有治療剤またはその薬学的に許容可能な塩の味覚マスクされたIRビーズ集団、SRビーズ集団、および/または1つまたは2つのTPRビーズ集団を含み、徐放性コーティングフマル酸コアを含む各SRまたはTPRビーズ集団は、口腔中で容易に崩壊して、多重コーティングビーズの滑らかで嚥下が容易な懸濁液が形成され、1日1回または2回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適な目標薬物動態学的プロファイルを提供する、請求項1に記載の医薬多粒子剤形。
- 約5〜14の範囲内のpKaおよびpH6.8で約200μg/mL以下の溶解度を有する弱塩基性窒素(N)含有治療剤および溶解剤としての少なくとも1つの薬学的に許容可能な有機酸を含む多粒子剤形を調製する方法であって:
a.有機酸コアを調製する工程、
b.有機酸コアを、ポリマーを含む、特に、不水溶性ポリマーを単独であるいは約95/5〜約50/50の比での水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーとの組み合わせで含むバリアコーティングで、約20%以下の重量増加でコーティングすることにより、バリアコーティング有機酸コアを調製して、徐放性プロファイルを提供する工程、
c.ポリマーバインダー溶液から1つ以上の弱塩基性またはこれらの薬学的に許容可能な塩をバリアコーティング有機酸コアに積層化することにより、および任意選択により水溶性ポリマーで保護シールコーティングを塗布することによりIR(即時放出)ビーズを調製する工程、
d.単独であるいは約95:5〜約50:50の比での水溶性ポリマーとの組み合わせでの不水溶性ポリマーのバリア(SR)コーティングを、コーティングされたビーズの乾燥重量による約1.5%〜20%の重量増加で塗布することによりSRビーズを調製する工程、
e.不水溶性ポリマーを腸溶性ポリマーとの組み合わせで約9:1〜1:3の比で含む外側遅延時間コーティングを、コーティングされたビーズの約10%〜60重量%の重量増加で塗布することによりTPRビーズを調製する工程、および
f.IRビーズ、SRビーズ、および/または1つ以上のTPRビーズ集団の混合物を、1日1回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適であるような目標薬物動態学的プロファイル、1日2回または1回の投与計画に対してこのような投薬を必要とする患者で好適であるような薬物動態学的プロファイルを達成するために適切な量で、ゼラチンカプセルに充填するあるいは慣用の錠剤または口腔内崩壊錠に圧縮する工程
を含む方法。 - 前記有機酸積層化、SRコーティング、薬物積層化、および外側遅延時間コーティングの各々が、薬学的に許容可能な溶剤系中の溶液または水性分散剤から塗布される、請求項22に記載の方法。
- 以下の工程:
i.任意選択により、溶剤コアセルベーションまたは流動床コーティングのいずれかにより薬物含有ビーズを味覚マスクする工程、
ii.任意選択により、IRビーズ、SRビーズ、および/またはTPRビーズに可塑化ポリマーで圧縮性コーティングを提供して、圧縮中の膜破損をなくす/最小にする工程、
iii.各々約30μm以下の平均粒径を有する糖アルコールまたは糖類またはこれらの組み合わせおよび崩壊剤を粒状化して、約400μm以下の平均粒径を有する易分散性微粒剤を形成する工程、
iv.多重コーティングビーズおよび易分散性微粒剤を約1:6〜約1:2の多重コーティングビーズと微粒剤との比で混合する工程、および
v.この混合物を慣用の回転錠剤プレスで口腔内崩壊錠に圧縮する工程
をさらに含む、請求項22に記載の方法。 - 前記圧縮工程が、外部潤滑システムを備える慣用の回転錠剤プレスを利用して、圧縮前にダイおよびパンチを潤滑する工程を含んでもよい、請求項24に記載の方法。
- 前記剤形が、治療有効量の弱塩基性窒素(N)含有治療剤のIRビーズ集団、SRビーズ集団、および/または1つ以上のTPRビーズ集団を含み、多重コーティングビーズ集団の各々が所定の遅延時間後に異なる放出特徴を示す、請求項22に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76276606P | 2006-01-27 | 2006-01-27 | |
US60/762,766 | 2006-01-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008552613A Division JP5787301B2 (ja) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013189455A true JP2013189455A (ja) | 2013-09-26 |
Family
ID=38326503
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008552613A Expired - Fee Related JP5787301B2 (ja) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
JP2013113203A Pending JP2013189455A (ja) | 2006-01-27 | 2013-05-29 | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008552613A Expired - Fee Related JP5787301B2 (ja) | 2006-01-27 | 2007-01-29 | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070196491A1 (ja) |
EP (2) | EP2387994A1 (ja) |
JP (2) | JP5787301B2 (ja) |
KR (2) | KR20140088230A (ja) |
CN (1) | CN101410093A (ja) |
AU (1) | AU2007211101B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0707325A2 (ja) |
CA (1) | CA2640382C (ja) |
ES (1) | ES2533563T5 (ja) |
IL (1) | IL193019A0 (ja) |
NZ (1) | NZ569984A (ja) |
RU (2) | RU2428176C2 (ja) |
WO (1) | WO2007090091A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200806496B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3302565B1 (en) | 2015-06-04 | 2019-11-06 | Pfizer Inc | Solid dosage forms of palbociclib |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ532310A (en) * | 2001-10-05 | 2007-02-23 | Combinatorx Inc | Combinations comprising a tetra-substituted pyrimidopyrimidine and a corticosteroid for the treatment of immunoinflammatory disorders |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
CA2626134C (en) | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
US20080003213A1 (en) * | 2006-05-22 | 2008-01-03 | Jan Lessem | Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased C-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels |
WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
EP2054041A2 (en) | 2006-08-14 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
AR062321A1 (es) * | 2006-08-25 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo |
EP1894561A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dipyridamole pharmaceutical compositions |
US20080292695A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-11-27 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
JP5228359B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2013-07-03 | ニプロ株式会社 | 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠 |
US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
CL2008002693A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
JP2011506607A (ja) * | 2007-12-17 | 2011-03-03 | ザリカス インコーポレイティッド | 免疫炎症性障害の処置のための治療法 |
US8377474B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-02-19 | Impax Laboratories, Inc. | Controlled release formulations of levodopa and uses thereof |
WO2009097156A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Barr Laboratories, Inc. | Pharmaceutical capsules comprising extended release dipyridamole pellets |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
US8173637B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-05-08 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation |
FR2936709B1 (fr) * | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
WO2010042203A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Alvine Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms that facilitate rapid activation of zymogen |
WO2010096814A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Eurand, Inc. | Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor |
US20120034276A1 (en) * | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation |
KR20120022895A (ko) * | 2009-04-09 | 2012-03-12 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 약물 전달 조성물 |
US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
US20110052686A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release lamotrigine tablets |
CA2782163A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablet compositions for prevention of nausea and vomiting |
BR112012012999A2 (pt) | 2009-11-30 | 2019-04-02 | Aptalis Pharmatech Inc | Composição farmacêutica, e composição de tablete de desintegração oral (odt) outablete de dispersão rápida (rdt) |
BR112012022363A2 (pt) | 2010-03-04 | 2016-07-05 | Wockhardt Ltd | forma de dosagem com liberação modificada |
US20110229564A1 (en) * | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Amneal Pharmaceuticals, L.L.C. | Pharmaceutical Compositions Of Carvedilol Salts And Process For Preparation Thereof |
DE102010033527A1 (de) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Acino Pharma Ag | Quetiapin-Tabletten |
CN101940561A (zh) * | 2010-09-14 | 2011-01-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 喹硫平片及其制备方法 |
US9011912B2 (en) | 2010-10-07 | 2015-04-21 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs |
WO2012075455A2 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods |
KR101368587B1 (ko) * | 2010-12-27 | 2014-03-05 | 주식회사 삼양바이오팜 | 오심 또는 구토 방지용 조성물 |
US10071058B2 (en) * | 2012-03-07 | 2018-09-11 | Santarus, Inc. | Controlled-release solid dosage forms of mesalamine |
US9463165B2 (en) * | 2012-09-05 | 2016-10-11 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Granular material for orally fast disintegrating tablets |
JP5919173B2 (ja) * | 2012-11-22 | 2016-05-18 | 全星薬品工業株式会社 | 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠 |
KR101456835B1 (ko) * | 2012-11-30 | 2014-11-03 | (주)케이피티 | 색소코어 및 감압-파괴성 벽층을 갖는 색상-변화 마이크로캡슐 및 이의 제조방법 |
WO2014155387A1 (en) * | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Tushar Patel | Extended release dosage forms of quetiapine salts |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
GB201319791D0 (en) * | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
WO2016064873A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CN104473895A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-01 | 美吉斯制药(厦门)有限公司 | 拉莫三嗪口腔崩解缓释片 |
KR20160136999A (ko) * | 2015-05-22 | 2016-11-30 | 초당약품공업 주식회사 | 디피리다몰 서방성 펠렛과 아스피린 복합제제 |
KR101767450B1 (ko) * | 2015-05-22 | 2017-08-11 | 초당약품공업 주식회사 | 디피리다몰을 유효 성분으로 함유하는 코어-쉘형 서방성 펠렛의 제조방법 |
CN109078006B (zh) * | 2016-03-29 | 2021-04-20 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法 |
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
JP2021516697A (ja) | 2017-12-29 | 2021-07-08 | ラクソン メディカル アーゲーLaxxon Medical AG | 薬物送達システム |
WO2019168985A1 (en) * | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Delpor, Inc. | Compositions for small molecule therapeutic agent compounds |
US11564888B2 (en) * | 2018-09-21 | 2023-01-31 | Amneal Complex Products Research Llc | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl |
CN109864971B (zh) * | 2019-04-08 | 2021-12-17 | 西安远大德天药业股份有限公司 | 一种拉莫三嗪固体分散体的颗粒剂及其制备方法 |
UY39094A (es) * | 2020-02-27 | 2021-07-30 | Hk Inno N Corp | Composición farmacéutica que comprende compuesto derivado de bencimidazol |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
CN112294772A (zh) * | 2020-10-30 | 2021-02-02 | 扬州中宝药业股份有限公司 | 一种硫酸舒欣啶双释放口崩片及其制备方法 |
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06507903A (ja) * | 1991-05-20 | 1994-09-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 複数層の制御放出処方剤 |
JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3954959A (en) * | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
CH647676A5 (fr) * | 1978-12-22 | 1985-02-15 | Donald E Panoz | Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation. |
DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
US4894240A (en) * | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
EP0225085A1 (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-10 | ELAN CORPORATION, Plc | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
DE3627423A1 (de) * | 1986-08-13 | 1988-02-18 | Thomae Gmbh Dr K | Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung |
US5013452A (en) * | 1989-06-23 | 1991-05-07 | Petrolite Corporation | Resolution of emulsions formed in the production of pharmaceuticals |
US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
US5837284A (en) * | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
JPH10231242A (ja) * | 1997-02-20 | 1998-09-02 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 持続性ジクロフェナクナトリウム組成物 |
US5840329A (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
JP3611456B2 (ja) * | 1997-09-30 | 2005-01-19 | 日研化学株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤 |
AU741992B2 (en) * | 1998-03-06 | 2001-12-13 | Adare Pharmaceuticals S.R.L. | Fast disintegrating tablets |
US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
IL142896A0 (en) * | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition |
US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
CA2383220C (en) * | 1999-09-02 | 2009-11-03 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
US6936275B2 (en) * | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
CA2395974A1 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Suggy S. Chrai | Multi-step drug dosage forms |
US6627223B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
US6500457B1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-12-31 | Peirce Management, Llc | Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent |
PL366150A1 (en) * | 2000-10-30 | 2005-01-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
ES2366430T3 (es) * | 2001-06-20 | 2011-10-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Método para fabricar comprimidos. |
US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
DE10149674A1 (de) † | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
US20040019096A1 (en) * | 2001-10-23 | 2004-01-29 | Vlassios Andronis | Novel formulations of carvedilol |
US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
MY139719A (en) * | 2002-02-12 | 2009-10-30 | Glaxo Group Ltd | Oral dosage form for controlled drug release |
DE10209982A1 (de) † | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
EP1542728A4 (en) * | 2002-07-22 | 2005-09-21 | Nanohybrid Co Ltd | HYBRID OF ITRACONAZOLE, CYCLOSPORINE OR CARVEDILOL WITH A LAYERED SILICATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
TWI355936B (en) * | 2003-02-18 | 2012-01-11 | Helsinn Healthcare Sa | Uses of palonosetron hydrochloride |
US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
WO2004096182A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release matrix tablets of carvedilol |
US20070141150A1 (en) | 2003-12-30 | 2007-06-21 | Raghupathi Kandarapu | Pharmaceutical composition |
WO2005077341A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron |
US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
WO2005105045A1 (ja) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Astellas Pharma Inc. | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
US20060105039A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-18 | Jin-Wang Lai | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
US20060280795A1 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Dexcel Pharma Technologies, Ltd. | Specific time-delayed burst profile delivery system |
WO2007023329A1 (en) † | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Gambro Lundia Ab | Medical apparatus and user interface for a medical apparatus |
WO2007073702A2 (es) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
WO2007090082A2 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
TWI367212B (en) * | 2006-10-24 | 2012-07-01 | Helsinn Healthcare Sa | Dosage forms of palonosetron hydrochloride having improved stability and bioavailability |
US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
-
2007
- 2007-01-29 KR KR1020147016956A patent/KR20140088230A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-01-29 EP EP11001815A patent/EP2387994A1/en not_active Withdrawn
- 2007-01-29 KR KR20087021035A patent/KR101489401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-01-29 ZA ZA200806496A patent/ZA200806496B/xx unknown
- 2007-01-29 US US11/668,408 patent/US20070196491A1/en not_active Abandoned
- 2007-01-29 WO PCT/US2007/061237 patent/WO2007090091A2/en active Application Filing
- 2007-01-29 CA CA2640382A patent/CA2640382C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-29 RU RU2008134900/15A patent/RU2428176C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-01-29 AU AU2007211101A patent/AU2007211101B2/en not_active Ceased
- 2007-01-29 NZ NZ569984A patent/NZ569984A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-01-29 EP EP07717476.1A patent/EP1976492B8/en not_active Not-in-force
- 2007-01-29 JP JP2008552613A patent/JP5787301B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-29 CN CNA2007800114068A patent/CN101410093A/zh active Pending
- 2007-01-29 BR BRPI0707325-9A patent/BRPI0707325A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-01-29 ES ES07717476.1T patent/ES2533563T5/es active Active
-
2008
- 2008-07-24 IL IL193019A patent/IL193019A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-13 RU RU2011119504/15A patent/RU2011119504A/ru not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-29 JP JP2013113203A patent/JP2013189455A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06507903A (ja) * | 1991-05-20 | 1994-09-08 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 複数層の制御放出処方剤 |
JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3302565B1 (en) | 2015-06-04 | 2019-11-06 | Pfizer Inc | Solid dosage forms of palbociclib |
US11065250B2 (en) | 2015-06-04 | 2021-07-20 | Pfizer Inc. | Solid dosage forms of palbociclib |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5787301B2 (ja) | 2015-09-30 |
KR20080104132A (ko) | 2008-12-01 |
ES2533563T3 (es) | 2015-04-13 |
WO2007090091A3 (en) | 2007-11-22 |
RU2008134900A (ru) | 2010-03-10 |
EP1976492B1 (en) | 2015-01-21 |
JP2009524698A (ja) | 2009-07-02 |
RU2428176C2 (ru) | 2011-09-10 |
ES2533563T5 (es) | 2018-07-24 |
BRPI0707325A2 (pt) | 2011-05-03 |
US20070196491A1 (en) | 2007-08-23 |
EP1976492A2 (en) | 2008-10-08 |
EP1976492B2 (en) | 2018-05-16 |
NZ569984A (en) | 2011-06-30 |
WO2007090091A2 (en) | 2007-08-09 |
EP2387994A1 (en) | 2011-11-23 |
AU2007211101A1 (en) | 2007-08-09 |
RU2011119504A (ru) | 2012-11-20 |
CA2640382A1 (en) | 2007-08-09 |
EP1976492B8 (en) | 2018-07-04 |
ZA200806496B (en) | 2009-12-30 |
CN101410093A (zh) | 2009-04-15 |
AU2007211101B2 (en) | 2013-05-02 |
KR101489401B1 (ko) | 2015-02-03 |
CA2640382C (en) | 2015-12-29 |
KR20140088230A (ko) | 2014-07-09 |
IL193019A0 (en) | 2009-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5787301B2 (ja) | 弱塩基性薬および有機酸を含む薬物送達系 | |
JP5918179B2 (ja) | 弱塩基性選択性セロトニン5−ht3遮断剤および有機酸を含む薬物送達系 | |
US8133506B2 (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
AU2013204400B2 (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids | |
AU2013204408B2 (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-HT3 blocking agent and organic acids | |
MX2008009616A (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids | |
MX2008009613A (en) | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130628 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140513 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140516 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140813 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140818 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140918 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141014 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141113 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150604 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150804 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150828 |