JP2013173689A - Conjugate between polymerized nitroxide radical compound and non-steroidal anti-inflammatory drug - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高分子化ニトロキシドラジカル化合物と非ステロイド性抗炎症薬の複合体、ならびに当該複合体の経口投与用製剤の活性成分としての使用に関する。 The present invention relates to a complex of a polymerized nitroxide radical compound and a non-steroidal anti-inflammatory drug, and the use of the complex as an active ingredient in a preparation for oral administration.
近年の高齢化社会を反映し、整形外科領域では変形性関節症や腰背部痛に対して非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤｓ）を投与する機会が増加している。また、循環器・脳血管領域では血栓予防の目的で低用量アスピリンの使用が急速に拡大しつつある。このような背景の下、最近、低用量アスピリンを含むＮＳＡＩＤｓの副作用として，しばしば消化管粘膜傷害が発生し臨床上問題となることが多く、その対策が急務となっている。実際には、胃潰瘍や胃びらんからの出血が最も多いが、以前は稀であった十二指腸潰瘍や十二指腸深部からの出血例、さらに、小腸や大腸疾患の潰瘍性病変が多く観察されるようになっている。このメカニズムには、活性酸素種（ＲＯＳ）やフリーラジカルの関与が示唆されている。実際には、脂質過酸化は継時的にびらんの増加と並行して進行し、一方で活性酸素消去酵素であるＳＯＤや低分子抗酸化剤の前処理により抑制されることが報告されてきた。しかしながら、低ｐＨや分解酵素（種々の消化酵素）を含む消化管内の過酷な環境に於いて、これらの化合物は分解・不活化されるだけでなく、低分子化合物は全身へ拡散することにより副作用を引き起こす問題点を有する。また、低分子抗酸化剤の併用投与によるＮＳＡＩＤｓ起因性胃腸障害の処置法が考えられているものの、低分子抗酸化剤も同様に飲み続ければ副作用のリスクが高まるため画期的治療法の開発が期待されている。 Reflecting the recent aging society, the opportunity to administer nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for osteoarthritis and lower back pain is increasing in the orthopedic field. In the circulatory and cerebrovascular areas, the use of low-dose aspirin is rapidly expanding for the purpose of thrombus prevention. Against this background, recently, as a side effect of NSAIDs including low-dose aspirin, gastrointestinal mucosal injury often occurs and becomes a clinical problem, and countermeasures are urgently needed. In fact, gastric ulcers and gastric erosions are the most common, but there were many cases of duodenal ulcers and bleeding from the duodenum that were rare before, as well as ulcerative lesions of small intestine and large intestine diseases. ing. This mechanism has been suggested to involve reactive oxygen species (ROS) and free radicals. In fact, it has been reported that lipid peroxidation progresses in parallel with the increase in erosion over time, while being suppressed by pretreatment with SOD, which is an active oxygen scavenging enzyme, or a low molecular weight antioxidant. . However, in the harsh environment in the digestive tract including low pH and degrading enzymes (various digestive enzymes), these compounds are not only decomposed and inactivated, but low molecular weight compounds diffuse into the whole body and cause side effects. Have problems that cause In addition, although treatment of NSAIDs-induced gastrointestinal disorders by concomitant administration of low molecular weight antioxidants is considered, the development of innovative treatment methods will increase the risk of side effects if you continue to take low molecular weight antioxidants as well. Is expected.
他方、本発明者等は、この酸化ストレス障害を引き起こす活性酸素種（ＲＯＳ）を効率よく消去し、また診断できるラジカルナノ粒子（ＲＮＰ）を設計・開発した（特許文献１参照）。特許文献１では、記載されたＲＮＰのうち、イミノ基が導入されたＮ−ＲＮＰは、ＲＯＳを効率的に消去するＴＥＭＰＯラジカルを粒子内部に封入し、酸性条件で壊れてＴＥＭＰＯラジカルを放出するという性質を持っていることを示した。炎症・癌・虚血などの組織では、ｐＨが酸性に傾いており、Ｎ−ＲＮＰが崩壊することによって治療効果を向上させ、脳梗塞、心筋梗塞、脳浮腫、炎症、脳血管傷害等の予防または治療にＮ−ＲＮＰが使用できることを示した。また、イミノ基の代わりエーテル結合を導入したＯ−ＲＮＰは、ｐＨ応答性を示さないものの、血中でＮ−ＲＮＰに比べて安定性が高いことも示されている。 On the other hand, the present inventors designed and developed radical nanoparticles (RNP) that can efficiently erase and diagnose the reactive oxygen species (ROS) that cause this oxidative stress disorder (see Patent Document 1). In Patent Document 1, among the described RNPs, N-RNP into which an imino group is introduced encloses a TEMPO radical that efficiently erases ROS inside the particle, and breaks under acidic conditions to release the TEMPO radical. Showed that it has properties. In tissues such as inflammation, cancer, and ischemia, the pH is inclined to acidity, and N-RNP collapses to improve the therapeutic effect, preventing cerebral infarction, myocardial infarction, cerebral edema, inflammation, cerebrovascular injury, etc. Or it showed that N-RNP can be used for treatment. Moreover, although O-RNP which introduce | transduced the ether bond instead of the imino group does not show pH responsiveness, it is also shown that stability is high compared with N-RNP in the blood.
さらに、本発明者等は、このようなＲＮＰが培養細胞を用いるＲＯＳ産生による細胞障害モデル試験においてインドメタシンの細胞毒性を抑制すること、さらにこのようなＲＮＰに、例えば、ムコスタ（レバピミド）またはビタミンＥ等の低分子抗酸化剤を内包させた複合体が前記細胞毒性をより効果的に抑制することを見出し、消化管障害や腎機能不全等の治療または予防するための製薬学的製剤を提案した（特許文献２）。 Furthermore, the present inventors have shown that such RNP suppresses cytotoxicity of indomethacin in a cytotoxicity model test by ROS production using cultured cells, and further, for example, mucosta (revapimide) or vitamin E Found that a complex encapsulating a low-molecular-weight antioxidant such as the above could suppress the cytotoxicity more effectively, and proposed a pharmaceutical preparation for treating or preventing gastrointestinal tract disorders and renal dysfunction (Patent Document 2).
ＮＳＡＩＤｓの一つであるインドメタシンは、上述したとおりそれ自体培養細胞を用い
る細胞障害モデル試験系で使用されており、また、ラットに投与すると小腸粘膜障害を引き起こし、ＮＳＡＩＤｓ起因性消化管障害あるいはクローン病の実験モデルとして用いられており、典型的な消化管障害起因物質といえる。上記特許文献２によれば、ＲＮＰそれ自体または低分子抗酸化剤内包ＲＮＰが、経口投与できることも記載されている。そうであるなら、インドメタシンをＲＮＰそれ自体または低分子抗酸化剤内包ＲＮＰと同時にまたは相前後して経口投与すればインドメタシンによる消化管障害を治療し得るかも知れない。このような個別の投与形態が選択できることは、ＲＮＰそれ自体または低分子抗酸化剤内包ＲＮＰとインドメタシンの最適な投与形態が選択できる点では利点であるが、異なる２種の製剤を併用する形態は臨床使用上必ずしも望ましいものとはいえない。それゆえ、消化管障害を軽減した、さらなるインドメタシン製剤の提供に対するニーズは依然として存在する。
As described above, indomethacin, which is one of NSAIDs, is used in a cytotoxicity model test system that uses cultured cells as described above, and when administered to rats, it causes intestinal mucosal damage, resulting in NSAIDs-induced gastrointestinal disorders or Crohn's disease. It can be said to be a typical gastrointestinal disorder-causing substance. According to the above Patent Document 2, it is also described that RNP itself or a low molecular weight antioxidant-encapsulated RNP can be administered orally. If so, it may be possible to treat indomethacin-induced gastrointestinal disorders if administered orally with RNP itself or small molecule antioxidant encapsulated RNP. The ability to select such individual dosage forms is advantageous in that the optimal dosage form of RNP itself or small molecule antioxidant-encapsulated RNP and indomethacin can be selected. This is not always desirable for clinical use. Therefore, there remains a need for providing additional indomethacin formulations that reduce gastrointestinal disorders.
本発明者等は、胃液中で安定に存在できる一方で、小腸粘膜障害を引き起こすことなくインドメタシンを効率よく放出できる系が入手できれば、上記ニーズにかなうインドメタシン製剤を提供できる可能性があると仮定して検討してきた。その結果、いまここに、上記低分子酸化剤に代え、インドメタシンそれ自体をＲＮＰに内包するように調製した複合体が、（ｉ）胃液中ではインドメタシンを安定に保持し、（ｉｉ）かつ、消化管障害を抑制する、一方で、（ｉｉｉ）インドメタシンを消化管から血中に効率よく移行させることを見出した。前記（ｉ）および（ｉｉ）のような作用・効果と、一見矛盾する（ｉｉｉ）のような作用・効果が一体として達成されることは驚くべきことである。また、当業者には容易に理解できるとおり、インドメタシンと同様に消化管障害を惹起する非ステロド性抗炎症薬も、ＲＮＰと一定の複合体を形成できるものであれば、インドメタシンにより例証するのと同様な作用効果を奏する。 The present inventors hypothesized that if an indomethacin system that can be stably present in gastric juice and can efficiently release indomethacin without causing small intestinal mucosal damage is available, an indomethacin preparation that meets the above needs may be provided. Have been considered. As a result, a complex prepared so as to encapsulate indomethacin itself in RNP instead of the above low molecular oxidant is now (i) stably holding indomethacin in gastric juice, (ii) and digestion It has been found that (iii) indomethacin is efficiently transferred from the digestive tract into the blood while suppressing vascular damage. It is surprising that the action / effects (i) and (ii) described above and the action / effect (iii) seemingly contradictory can be achieved as a unit. In addition, as can be easily understood by those skilled in the art, nonsterodic anti-inflammatory drugs that cause gastrointestinal disorders as well as indomethacin are exemplified by indomethacin if they can form a certain complex with RNP. The same effect is produced.
こうして、本発明は、上記ニーズに応えるものとして、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物と非ステロイド性抗炎症薬の複合体を提供する。当該複合体において、
前記高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物は、一般式（Ｉ）
ＰＥＧ−ＣＮＲ （Ｉ）
（式中、ＰＥＧはポリ（エチレングリコール）を含むセグメントであり、
ＣＮＲは、少なくとも１つのエーテル結合を有する連結基を介してポリマー主鎖に結合する環状ニトロキシドラジカルをペンダント基の一部として含む反復単位を含むポリマーセグメントである）
で表され、かつ、
前記非ステロイド性抗炎症薬は経口投与したとき胃腸障害を惹起する薬剤である。
Thus, the present invention provides a complex of a polymerized cyclic nitroxide radical compound and a non-steroidal anti-inflammatory drug in response to the above needs. In the complex,
The polymerized cyclic nitroxide radical compound has the general formula (I)
PEG-CNR (I)
(Wherein PEG is a segment containing poly (ethylene glycol),
A CNR is a polymer segment that includes a repeating unit that includes a cyclic nitroxide radical as part of a pendant group attached to the polymer backbone through a linking group having at least one ether linkage)
And
The non-steroidal anti-inflammatory drug is a drug that causes gastrointestinal disorders when orally administered.
本発明によれば、別の態様として、前記複合体を活性成分として含む経口投与用製薬学的製剤、また、非ステロイド性抗炎症薬に起因する消化管障害を抑制するための経口投与用製薬学的製剤も提供される。 According to the present invention, as another aspect, a pharmaceutical preparation for oral administration containing the complex as an active ingredient, or a pharmaceutical preparation for oral administration for suppressing gastrointestinal disorders caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs A pharmaceutical formulation is also provided.
本発明によれば、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物と非ステロイド性抗炎症薬の複合体を経口投与したとき、非ステロイド性抗炎症薬として同用量の非ステロイド性抗炎症薬単独経口投与に比べて、副作用がなく、かつ血液移行性が向上するため、安全に使用できるとともに薬物使用量を低減することもできる。 According to the present invention, when a complex of a polymerized cyclic nitroxide radical compound and a non-steroidal anti-inflammatory drug is orally administered, the same dose of the non-steroidal anti-inflammatory drug alone is administered as a non-steroidal anti-inflammatory drug. In addition, since there are no side effects and blood transferability is improved, it can be used safely and the amount of drug used can be reduced.
＜発明の詳細な説明＞
以下、本発明に関連して使用されている用語、本発明を構成する要素についてより具体的に説明する。
<Detailed Description of the Invention>
Hereinafter, terms used in connection with the present invention and elements constituting the present invention will be described more specifically.
複合体とは、２種以上の化合物または分子の単なる混合物でなく、また共有結合により結合したものでもないが、何らかの物理化学的な相互作用、例えば、疎水結合等により結合した状態にある実在物を意味する。 A complex is not just a mixture of two or more compounds or molecules, nor is it covalently bound, but is a real entity that is bound by some physicochemical interaction, such as a hydrophobic bond. Means.
ＮＳＡＩＤは、当該技術分野で通常使用されている概念を表すものとして使用している。本発明の目的に照らすと、より具体的には、ＮＳＡＩＤには、インドメタシンを初めとし、インドメタシンと同様に消化管障害を惹起する非ステロド性抗炎症薬であって、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物と一定の複合体を形成し、水性媒体中で溶解または均一に分散でき、インドメタシンにより例証するのと同様な、作用効果を奏する化合物が包含される。ＮＳＡＩＤとして、限定されるものではないが、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、アセメタシン、アンフェナクナトリウム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、ナブトメン、フェンブフェン、マレイン酸プログルメタシン、モフェゾラク、アミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ブコローム、アンピロキシカム、テノキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、エモルファゾン等が挙げられる。 NSAID is used to represent a concept commonly used in the technical field. In light of the object of the present invention, more specifically, NSAID includes indomethacin as well as nonsterodic anti-inflammatory drugs that cause gastrointestinal disorders in the same manner as indomethacin, and is a polymerized cyclic nitroxide radical compound And compounds that can form a complex with and dissolve or evenly disperse in an aqueous medium, and have the same effect as exemplified by indomethacin. NSAIDs include, but are not limited to, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, acemetacin, ampenac sodium, etodolac, diclofenac sodium, sulindac, nabutome, fenbufen, progouracacine maleate, mofezolac, aminoprofen , Ibuprofen, oxaprozin, ketoprofen, zaltoprofen, thiaprofenic acid, naproxen, flurbiprofen, flurbiprofen axetyl, fenoprofen calcium, pranoprofen, ibuprofen, loxoprofen sodium, bucolome, ampiroxicam, tenoxicam, piroxicam, meloxicam, Examples include lornoxicam, epilysole, thiaramide hydrochloride, emorphazone and the like.
一般式（Ｉ）で表わされる高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物は、より具体的には式（ＩＩ） The polymerized cyclic nitroxide radical compound represented by the general formula (I) is more specifically represented by the formula (II)
式中、
Ａは、非置換または置換Ｃ１−Ｃ１２アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ１Ｒ２ＣＨ−（ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＲ１とＲ２は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−を表す。）の基を表し、
Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｃＳ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｃＳ−、からなる群より選ばれ、ここでｃは１ないし２の整数であり、
Ｌ２は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−であり、ここでｑは整数０または１であり、そして
Ｒは、独立して、Ｒの総数ｎの少なくとも、５０％、好ましくは７０％、より好ましくは９０％、特に好ましくは９５％が２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−イル、２，２，５，５−テトラメチルピロリン−１−オキシル−３−イル及び２，４，４−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−オキシル−２−イル、２，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−３−オキシル−２−イル及び２，４，４−トリメチル−イミダゾリンジン−３−オキシル−２−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのＲが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロ
キシ基であり、
ｍは、２０〜５，０００、好ましくは、２０〜１，０００、より好ましくは２０〜５００の整数であり、そして
ｎは、３〜１，０００、好ましくは、３〜５００、より好ましくは３〜１００の整数である。
Where
A represents unsubstituted or substituted C 1 -C 12 alkoxy, and when substituted, the substituent is a formyl group, the formula R 1 R 2 CH—, where R 1 and R 2 are independently C 1 -C 4 alkoxy or R 1 and R 2 are -OCH 2 CH 2 O together -, - O (CH 2) 3 O- or a group of -O (CH 2) represents a 4 O-). Represents
L 1 is selected from the group consisting of a single bond, — (CH 2 ) c S—, —CO (CH 2 ) c S—, wherein c is an integer of 1 to 2,
L 2 is —C 1-6 alkylene-O— (C 1-6 alkylene) q —, where q is an integer 0 or 1, and R is independently at least a total number n of R , 50%, preferably 70%, more preferably 90%, particularly preferably 95% 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl-4-yl, 2,2,5,5-tetra Methylpyrrolidin-1-oxyl-3-yl, 2,2,5,5-tetramethylpyrrolin-1-oxyl-3-yl and 2,4,4-trimethyl-1,3-oxazolidine-3-oxyl-2 Cyclic selected from the group consisting of -yl, 2,4,4-trimethyl-1,3-thiazolidin-3-oxyl-2-yl and 2,4,4-trimethyl-imidazolindin-3-oxyl-2-yl Nitroxide radical Represents the residue of a compound, if present, the remaining R is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxy group,
m is an integer from 20 to 5,000, preferably from 20 to 1,000, more preferably from 20 to 500, and n is from 3 to 1,000, preferably from 3 to 500, more preferably 3 It is an integer of ~ 100.
好ましい態様の高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物では、上記一般式（ＩＩ）におけるＲが、式 In the polymerized cyclic nitroxide radical compound of a preferred embodiment, R in the above general formula (II) is a compound of the formula
で表わされ、上記式中、Ｒ’はメチル基である。 In the above formula, R ′ is a methyl group.
本発明の複合体は、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物を水溶性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドに溶解し、こうして得られたポリマー溶液を半透膜のチューブに入れ、これを水に対して透析することにより、先行技術文献にいう、ラジカルナノ粒子（ＲＮＰ）を含有する溶液または分散液を得た後、必要により濃縮し、また、一旦ＲＮＰを分離した後、改めて水性媒体（緩衝化生理食塩水、等をいう）の溶解または分散させ、このような液にＮＳＡＩＤを加え、混合攪拌することにより形成できる。別法として、ＮＳＡＩＤと高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物をそれぞれ水溶性有機溶媒に溶解し、これらの溶液を混合し、こうして得られたポリマーおよびＮＳＡＩＤ含有液を半透膜のチューブに入れ、これを水に対して透析することにより、複合体の溶液または均一な分散液が得られるので、必要により、複合体を濾取するか、また、前記液を凍結乾燥することにより固形物として複合体を取得できる。 The complex of the present invention is obtained by dissolving a polymerized cyclic nitroxide radical compound in a water-soluble organic solvent such as dimethylformamide, and placing the polymer solution thus obtained in a semipermeable membrane tube, which is dialyzed against water. Thus, after obtaining a solution or dispersion containing radical nanoparticles (RNP) as described in the prior art document, the solution is concentrated as necessary, and once RNP is separated, the aqueous medium (buffered physiological saline) is once again separated. It can be formed by dissolving or dispersing water), adding NSAID to such a liquid, and mixing and stirring. Alternatively, the NSAID and the polymerized cyclic nitroxide radical compound are each dissolved in a water-soluble organic solvent, these solutions are mixed, and the polymer and NSAID-containing solution thus obtained are placed in a semipermeable membrane tube. By dialysis against water, a solution of the complex or a uniform dispersion can be obtained. If necessary, the complex is filtered or lyophilized to obtain the complex as a solid. You can get it.
複合体は、水性媒体中に溶解または分散した状態にあるとき、動的光散乱測定により単分散な粒子分布を示し、さらに主として、一般式（Ｉ）のＣＮＲまたは式（ＩＩ）のそれに相当するセグメントの分子量に依存するが、動的光散乱（ＤＬＳ）によれば均一に分散した平均粒子径が１ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲内にある粒子として観察できる。このように、複合体は、水性媒体中で粒子として観察されるが、外観上、あたかも水または水性媒体に溶解したように観察されることを考慮し、複合体を含有する液状物に関して「溶液または分散液」という。 When the composite is in a dissolved or dispersed state in an aqueous medium, it exhibits a monodisperse particle distribution by dynamic light scattering measurement, and further mainly corresponds to the CNR of the general formula (I) or the formula (II). Although depending on the molecular weight of the segment, according to dynamic light scattering (DLS), it can be observed as particles having a uniformly dispersed average particle diameter in the range of 1 nm to 1000 nm. In this way, the complex is observed as particles in the aqueous medium, but considering that it is observed as if it was dissolved in water or the aqueous medium in terms of appearance, the “solution” Or a dispersion.
当業者であれば、後述する実施例を参照して、適当な分子量の高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物およびＮＳＡＩＤを選び、必要があれば、上述したＲＮＰを形成してみることにより、その形成効率や、得られるＲＮＰの粒子径を上記のごとく確認して、使用する当該化合物およびＮＳＡＩＤ、また、当該化合物とＮＳＡＩＤの配合比等を選ぶことができる。 A person skilled in the art will refer to the examples described later, select a polymerized cyclic nitroxide radical compound and an NSAID having an appropriate molecular weight, and if necessary, by forming the above-mentioned RNP, its formation efficiency. Alternatively, the particle size of the obtained RNP can be confirmed as described above, and the compound and NSAID to be used, the compounding ratio of the compound and NSAID, and the like can be selected.
このような複合体は、水性媒体中の溶液または分散液としても安定に貯蔵できるが、濾過により固形物を取得し、乾燥するか、または前記液を、必要により濃縮した後、凍結乾燥することにより固形物とした後、貯蔵するのが好ましい。 Such a complex can be stably stored as a solution or dispersion in an aqueous medium, but the solid can be obtained by filtration and dried, or the liquid can be concentrated if necessary and then lyophilized. It is preferable to store after making into a solid.
上記のような分散液または固形物は、そのままヒトを初めとする被験者の経口投与用製剤として提供できる。しかし、本発明の目的の沿うものであれば、当該技術分野で常用されている経口投与用製剤の担体、希釈剤、賦形剤を用いて投与剤形を調製することができる。 The dispersion or solid as described above can be provided as it is as a preparation for oral administration of subjects such as humans. However, as long as the object of the present invention is met, a dosage form can be prepared using carriers, diluents, and excipients of preparations for oral administration that are commonly used in the art.
経口用懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤等の経口液状製剤は、例えば、水、水溶性ポリエチレングリコール、単糖、オリゴ糖、還元糖、を含有するものとして、また、散剤、丸薬、カプセル剤および錠剤等の固形の経口用製剤は、例えば、澱粉、単糖、オリゴ糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含有するものとして調製できる。 Oral liquid preparations such as oral suspensions, syrups, elixirs and liquids include, for example, water, water-soluble polyethylene glycol, monosaccharides, oligosaccharides, reducing sugars, and powders, pills, Solid oral preparations such as capsules and tablets can be prepared, for example, as containing starch, monosaccharides, oligosaccharides, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like.
このような製剤は、ＮＳＡＩＤ（Ｓ）の投与を必要とする患者に対し、当該技術分野で既に確立されたＮＳＡＩＤ（Ｓ）の用量を基準に同一量か、数パーセント、例えば０．００１〜５０％まで低減させた用量で投与できる。当該技術分野の専門医であれば、後述の実施例を参照に、また、患者の状態、年齢、体重等を考慮して、各患者に適する用量を容易に決定できるであろう。 Such a formulation may be the same amount or a few percent, eg 0.001-50, based on the dose of NSAID (S) already established in the art for patients in need of administration of NSAID (S). Can be administered at doses reduced to%. Those skilled in the art will be able to easily determine the appropriate dose for each patient, with reference to the examples below, and taking into account the patient's condition, age, weight, etc.
本発明の複合体粒子（ＲＮＰ）の経口投与用製剤は、経口投与されたばあいに、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が血中に吸収されないものの、当該化合物に複合化またはＲＮＰに内包されたＮＳＡＩＤｓは、ＲＮＰが長期間小腸に滞留しているため、非常に高い血中移行性を示す。したがって、本発明は、高齢化社会によりますます使用されるであろうＮＳＡＩＤｓの副作用を抑制し、また血液移行性を向上させるため、薬物使用量を著しく低減させることができる点で極めて有益である。 When the oral administration of the composite particle (RNP) of the present invention is orally administered, the polymerized cyclic nitroxide radical compound is not absorbed into the blood, but is conjugated to the compound or encapsulated in RNP. NSAIDs exhibit very high blood transferability because RNP stays in the small intestine for a long time. Therefore, the present invention is extremely beneficial in that the amount of drug used can be significantly reduced in order to suppress the side effects of NSAIDs that will be used more and more in an aging society and to improve blood transferability.
＜発明の具体的な説明＞
以下、記述を簡潔にするため、特許文献１または特許文献３および製造例４にしたがって製造されるメトキシ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＣＭＳ−Ｏ−ＴＥＭＰＯのナノ粒子（以下、「ＲＮＰ」という。ＰＥＧの分子量５０００、ＰＣＭＳの分子量３０００または反復単位の数２０）とＮＳＡＩＤしてインドメタシンを用いた例により本発明をより具体的に説明する。
<Specific Description of the Invention>
Hereinafter, for the sake of brevity, methoxy-PEG-b-PCMS-O-TEMPO nanoparticles (hereinafter referred to as “RNP”) produced according to Patent Document 1 or Patent Document 3 and Production Example 4 are referred to as the molecular weight of PEG. The present invention will be described in more detail with reference to an example in which indomethacin is used as an NSAID with a molecular weight of 5000, a PCMS molecular weight of 3000, or the number of repeating units of 20).
簡潔には、Ｏ‐ＲＮＰの製造は以下のとおりに実施できる。 Briefly, O-RNP can be manufactured as follows.
製造例：
（１）反応容器に４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯと水素化ナトリウムを加えた脱水ＤＭＦ懸濁液中に、メトキシ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＣＭＳ（Ｍｎ：７，９００；２００ｍｇ）を溶解したＤＭＦ溶液を加え、１０時間室温で撹拌することにより目的のメトキシ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＣＭＳ−ＴＥＭＰＯを得た。
（２）こうしてられたメトキシ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＣＭＳ−ＴＥＭＰＯをＤＭＦに溶解させ
、ポリマー溶液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ
ｃｕｔ−ｏｆｆ ｓｉｚｅ ３，５００ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）中に加え、２Ｌの蒸留水に対して透析を行った。蒸留水は、２、４、８時間後に３回交換して、Ｏ−ＲＮＰを得た。
Production example:
(1) A DMF solution in which methoxy-PEG-b-PCMS (Mn: 7,900; 200 mg) is dissolved in a dehydrated DMF suspension obtained by adding 4-hydroxy-TEMPO and sodium hydride to a reaction vessel, The target methoxy-PEG-b-PCMS-TEMPO was obtained by stirring at room temperature for 10 hours.
(2) The methoxy-PEG-b-PCMS-TEMPO thus prepared is dissolved in DMF, and the polymer solution is dissolved in a dialysis membrane (Spectra / Por molecular weight).
cut-off size 3,500 Spectrum Medical Industries Inc. , Houston, TX) and dialyzed against 2 L of distilled water. Distilled water was changed 3 times after 2, 4 and 8 hours to obtain O-RNP.
実施例１．ＲＮＰとインドメタシンの複合体の形成
（１）スクリュー管に０．５ｍｇから３ｍｇまで０．５ｍｇ間隔でインドメタシンを秤量し、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）１％溶液１ｍｌを加え、マグネティクスターラーを用いて２４時間撹拌した。同様の量をスクリュー管に量りとったものにＰＢＳ中のＲＮＰ溶液１５ｍｇ／ｍｌを１ｍｌ加え、２４時間撹拌した。撹拌後０．２μｍのフィルターを通し、溶解していないインドメタシンを除去した後、１０倍に希釈して、インドメタシン由来のＵＶ吸収を確認した。
こうして得られたインドメタシンを内包したニトロキシドラジカル含有ナノ粒子（ＲＮＰ）の構造および製造工程の概念図を図１に示す。また、ＲＮＰとインドメタシンの複合体を形成することでインドメタシンの溶解度が著しく上昇したことが確認された（図２参照）。
（２）インドメタシン内包後の粒子径分布と内包確認
インドメタシンが内包されたＲＮＰと内包されていないＲＮＰを動的光散乱測定によって測定した結果を図３に示す。
図３から、単分散な粒径分布が得られ、粒子径は内包前、後ともに約１００ｎｍ程度で変化は見られなかった。
Example 1. Formation of complex of RNP and indomethacin (1) Weigh indomethacin from 0.5 mg to 3 mg at intervals of 0.5 mg in a screw tube, add 1 ml of a 1% solution of carboxymethylcellulose (CMC) and use a magnetic stirrer for 24 hours. Stir. 1 ml of an RNP solution 15 mg / ml in PBS was added to a similar amount measured in a screw tube and stirred for 24 hours. After stirring, the solution was passed through a 0.2 μm filter to remove undissolved indomethacin and diluted 10 times to confirm UV absorption derived from indomethacin.
The structure of the nitroxide radical-containing nanoparticle (RNP) encapsulating indomethacin thus obtained and a conceptual diagram of the production process are shown in FIG. It was also confirmed that the solubility of indomethacin was significantly increased by forming a complex of RNP and indomethacin (see FIG. 2).
(2) Particle Size Distribution and Encapsulation Confirmation After Indomethacin Encapsulation FIG. 3 shows the results of measuring RNP encapsulating indomethacin and RNP not encapsulating by dynamic light scattering measurement.
From FIG. 3, a monodispersed particle size distribution was obtained, and the particle size was about 100 nm before and after inclusion, and no change was observed.
実施例２．インドメタシン起因性小腸障害に対する薬物内包ＲＮＰの効果
（１）試験方法
６週齢で購入したＩＣＲ雄マウスを３日間予備飼育し、一群（５匹）目を対照（水投与）群（５匹）、ほかの群をインドメタシン投与群（５匹）とした。実験する２４時間前から実験動物を絶食状態にして、インドメタシン（０．９ｍｇ／ｍＬ），ＲＮＰ（１５ｍｇ／ｍＬ）、インドメタシン内包ＲＮＰ（１５ｍｇ／ｍＬ）を、同様のインドメタシン濃度で、０．５ｍＬずつ１回のみ経口投与した。投与した１２時間後、解剖した。
１）水投与群：２４時間絶食した後、１回のみＣＭＣ（０．５ｍＬ）を投与した。
２）インドメタシン（ＩＭＣ）群：２４時間絶食した後、１回のみインドメタシン（０．
５ｍＬ）を投与した。
３）ＲＮＰ投与群：２４時間絶食した後、１回のみＲＮＰ（０．５ｍＬ）を投与した。
４）ＩＭＣ−ＲＮＰ投与群：２４時間絶食した後、１回のみインドメタシン内包ＲＮＰ（
０．５ｍＬ）を投与した。
（２）インドメタシン起因性炎症の評価
解剖後、一定量の組織をホモジネートし、そのホモジネートサンプルをチオバルビツール酸（ＴＢＡＲＳ）法によって過酸化脂質量を測定した。小腸内の過酸化脂質量を測定した結果を図４に示す。ニトロキシドラジカル含有ナノ粒子にインドメタシンを内包することによって、小腸の脂質過酸化を著しく抑制していることが明らかとなった。
（３）解剖後、一定量の組織をホモジネートし、そのホモジネートサンプルのＭＰＯ活性を測定した。Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＭＰＯ）はＨ２Ｏ２とＣｌ−から次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）の生成を触媒する酵素である。ＨＣｌＯとタウリンを反応させてタウリンクロロアミンを産生し，ＴＮＢ２−プローブを用いた比色法によりＭＰＯの活性を測定した。白血球の活性マーカーであるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の結果を図５に示す。図５から、ニトロキシドラジカル含有ナノ粒子にインドメタシンを内包することによって、小腸のＭＰＯ活性を著しく抑制していることが明らかとなった。
Example 2 Effect of Drug Encapsulated RNP on Indomethacin-Induced Small Intestinal Disorder (1) Test Method ICR male mice purchased at 6 weeks of age are preliminarily raised for 3 days, and one group (5 animals) is a control (water administration) group (5 animals), The other group was an indomethacin administration group (5 animals). From 24 hours before the experiment, the experimental animals were fasted, and indomethacin (0.9 mg / mL), RNP (15 mg / mL), indomethacin-encapsulated RNP (15 mg / mL) were added in 0.5 mL each at the same indomethacin concentration. It was administered orally only once. Dissected 12 hours after dosing.
1) Water administration group: After fasting for 24 hours, CMC (0.5 mL) was administered only once.
2) Indomethacin (IMC) group: After fasting for 24 hours, indomethacin (0.
5 mL) was administered.
3) RNP administration group: RNP (0.5 mL) was administered only once after fasting for 24 hours.
4) IMC-RNP administration group: After fasting for 24 hours, indomethacin-encapsulated RNP (only once)
0.5 mL) was administered.
(2) Evaluation of inflammation caused by indomethacin After dissection, a certain amount of tissue was homogenized, and the amount of lipid peroxide was measured for the homogenate sample by the thiobarbituric acid (TBARS) method. The result of measuring the amount of lipid peroxide in the small intestine is shown in FIG. It was revealed that inclusion of indomethacin in nitroxide radical-containing nanoparticles significantly suppressed lipid peroxidation in the small intestine.
(3) After dissection, a certain amount of tissue was homogenized, and the MPO activity of the homogenate sample was measured. Myeloperoxidase (MPO) is an enzyme that catalyzes the production of hypochlorous acid (HClO) from H 2 O 2 and Cl − . HClO and taurine were reacted to produce taurine chloroamine, and the activity of MPO was measured by a colorimetric method using a TNB 2- probe. The result of myeloperoxidase (MPO), which is a leukocyte activity marker, is shown in FIG. From FIG. 5, it was revealed that the intestinal MPO activity was remarkably suppressed by encapsulating indomethacin in the nitroxide radical-containing nanoparticles.
実施例３：インドメタシン内包ＲＮＰの経口投与後のインドメタシン血中濃度の確認
６週齢で購入したＩＣＲ雄マウス（ＳＰＦ）を３日間予備飼育し、一群目をインドメタ
シン投与群（５匹）、ほか一群をインドメタシン内包したＲＮＰ投与群（５匹）とした。インドメタシン（０．９ｍｇ／ｍＬ），インドメタシン内包ＲＮＰ（１５ｍｇ／ｍＬ）を、同様のインドメタシン濃度で、０．５ｍＬずつ１回のみ経口投与した。投与した３０分、１、４、１２、２４時間後、解剖を行った。
１）ＩＭＣ群：１回のみインドメタシン（０．５ｍＬ）を投与した。
２）ＩＭＣ−ＲＮＰ群：１回のみインドメタシン内包ＲＮＰ（０．５ｍＬ）を投与した。
Example 3 Confirmation of blood concentration of indomethacin after oral administration of indomethacin-encapsulated RNP ICR male mice (SPF) purchased at 6 weeks of age were preliminarily raised for 3 days. Were treated with RNP (5 mice) encapsulating indomethacin. Indomethacin (0.9 mg / mL) and indomethacin-encapsulated RNP (15 mg / mL) were orally administered at the same indomethacin concentration of 0.5 mL only once. Dissection was performed 30 minutes, 1, 4, 12, and 24 hours after administration.
1) IMC group: Indomethacin (0.5 mL) was administered only once.
2) IMC-RNP group: Indomethacin-encapsulated RNP (0.5 mL) was administered only once.
血中のインドメタシン濃度をＬＣ−ＭＳによって測定した結果を、図６に示す。図６より、ニトロキシドラジカル含有ナノ粒子にインドメタシンを内包することによって、血中取り込み量が増加することが明らかとなった（図６）。これは、ナノ粒子が小腸粘膜に滞留し、薬物をリリースすることによって、血中内濃度を向上させることができたと考えられる。内包することによって、インドメタシンの使用量を減らしても、同様の効果が得られるため、副作用の問題を解決することができる。 The results of measuring the indomethacin concentration in blood by LC-MS are shown in FIG. From FIG. 6, it was clarified that inclusion of indomethacin in the nitroxide radical-containing nanoparticles increased the blood uptake amount (FIG. 6). This is probably because the nanoparticles stayed in the small intestinal mucosa and released the drug, thereby improving the blood concentration. By encapsulating, the same effect can be obtained even if the amount of indomethacin used is reduced, so that the problem of side effects can be solved.
Claims (6)
前記高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物は、一般式（Ｉ）
ＰＥＧ−ＣＮＲ （Ｉ）
（式中、ＰＥＧはポリ（エチレングリコール）を含むセグメントであり、
ＣＮＲは、少なくとも１つのエーテル結合を有する連結基を介してポリマー主鎖に結合する環状ニトロキシドラジカルをペンダント基の一部として含む反復単位を含むポリマーセグメントである）
で表され、
前記非ステロイド性抗炎症薬は経口投与したとき胃腸障害を惹起する薬剤である、
上記の複合体。 A complex of a polymerized cyclic nitroxide radical compound and a non-steroidal anti-inflammatory drug,
The polymerized cyclic nitroxide radical compound has the general formula (I)
PEG-CNR (I)
(Wherein PEG is a segment containing poly (ethylene glycol),
A CNR is a polymer segment that includes a repeating unit that includes a cyclic nitroxide radical as part of a pendant group attached to the polymer backbone through a linking group having at least one ether linkage)
Represented by
The non-steroidal anti-inflammatory drug is a drug that causes gastrointestinal disorders when orally administered,
The above complex.
Ａは、非置換または置換Ｃ１−Ｃ１２アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基、式Ｒ１Ｒ２ＣＨ−（ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＲ１とＲ２は一緒になって−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＨ２）４Ｏ−を表す。）の基を表し、
Ｌ１は、単結合、−（ＣＨ２）ｃＳ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｃＳ−、からなる群より選ばれ、ここでｃは１ないし２の整数であり、
Ｌ２は、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）ｑ−であり、ここでｑは整数０または１であり、そして
Ｒは、独立して、Ｒの総数ｎの少なくとも、５０％が２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル−４−イル、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−オキシル−３−イル、２，２，５，５−テトラメチルピロリン−１−オキシル−３−イル及び２，４，４−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−オキシル−２−イル、２，４，４−トリメチル−１，３−チアゾリジン−３−オキシル−２−イル及び２，４，４−トリメチル−イミダゾリンジン−３−オキシル−２−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのＲが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
ｍは、２０〜５，０００の整数であり、そして
ｎは、独立して、３〜１，０００の整数である、で表される化合物であり、
非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシンである、
請求項１に記載の複合体。 The polymerized cyclic nitroxide radical compound has the formula (II)
A represents unsubstituted or substituted C 1 -C 12 alkoxy, and when substituted, the substituent is a formyl group, the formula R 1 R 2 CH—, where R 1 and R 2 are independently C 1 -C 4 alkoxy or R 1 and R 2 are -OCH 2 CH 2 O together -, - O (CH 2) 3 O- or a group of -O (CH 2) represents a 4 O-). Represents
L 1 is selected from the group consisting of a single bond, — (CH 2 ) c S—, —CO (CH 2 ) c S—, wherein c is an integer of 1 to 2,
L 2 is —C 1-6 alkylene-O— (C 1-6 alkylene) q —, where q is an integer 0 or 1, and R is independently at least a total number n of R , 50% 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl-4-yl, 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidin-1-oxyl-3-yl, 2,2,5, 5-tetramethylpyrrolin-1-oxyl-3-yl and 2,4,4-trimethyl-1,3-oxazolidine-3-oxyl-2-yl, 2,4,4-trimethyl-1,3-thiazolidine- Represents the residue of a cyclic nitroxide radical compound selected from the group consisting of 3-oxyl-2-yl and 2,4,4-trimethyl-imidazolindin-3-oxyl-2-yl, and when present, the remaining R is a hydrogen atom, halo Is a down atom or a hydroxy group,
m is an integer of 20 to 5,000, and n is independently a compound of 3 to 1,000.
The non-steroidal anti-inflammatory drug is indomethacin,
The composite according to claim 1.
で表される基から選ばれ、Ｒの総数ｎの少なくとも９５％を前記式で表される基が占める、上記の複合体。 3. The complex according to claim 2, wherein R in the formula (II) is a formula
The above complex, wherein the group represented by the above formula occupies at least 95% of the total number n of R.
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