JP2013127009A - 苦味をマスキングした口腔内崩壊錠、およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、および結晶セルロースの混合物を、胃溶性高分子、水不溶性セルロースエーテルおよび水不溶性アクリル系高分子からなる群から選択される少なくとも1種のマスキング剤を噴霧しながら高速撹拌造粒法により造粒してなる苦味マスキング粒子を含有する口腔内崩壊錠であって、該粒子の平均粒子径が60〜150μmである口腔内崩壊錠。
【選択図】 なし
Description
〔1〕 a)苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、b)結晶セルロース、c)マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種、d)糖または糖アルコール、ならびにe)トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種を含有してなる、苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠;
〔2〕 a)苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物、b)結晶セルロース、ならびにc)マスキング剤として、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種を含有する造粒物と、d)糖または糖アルコール、ならびにe)トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種とを含有してなる、苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠;
〔3〕 糖または糖アルコールが、乳糖またはD−マンニトールである、〔1〕または〔2〕記載の口腔内崩壊錠;
〔4〕 糖または糖アルコールが、D−マンニトールである、〔1〕または〔2〕記載の口腔内崩壊錠;
〔5〕 マスキング剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも1種である、〔1〕または〔2〕記載の口腔内崩壊錠;
〔6〕 前記造粒物が、ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種のマスキング剤を噴霧しながら造粒される、〔2〕記載の口腔内崩壊錠;
〔7〕 造粒物の平均粒子径が、60〜150μmである、〔2〕記載の口腔内崩壊錠;
〔8〕 a)ミチグリニドカルシウム水和物、b)結晶セルロース、ならびにc)アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースから選択される少なくとも1種のマスキング剤からなる、口腔内崩壊錠用の苦味マスキング粒子;
〔9〕 苦味マスキング粒子の平均粒子径が、60〜150μmである、〔8〕記載の苦味マスキング粒子;
〔10〕 苦味のマスキングされた口腔内崩壊錠の製造方法であって、
(1)ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種のマスキング剤を噴霧しながら造粒する工程、および
(2)該造粒工程で得られた造粒物に、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種とを混合し、圧縮成形する工程を包含することを特徴とする、製造方法;および
〔11〕 造粒工程が、高速混合撹拌造粒法により造粒される、〔10〕記載の製造方法、に関する。
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる乳糖としては、例えば、Tablettose70、Tablettose80、Tablettose100(メグレ社製)、Pharmatose 100M、Pharmatose 200M、Impalpable(DMV社製)、FAST-FLO(Formost社製)などが挙げられる。これらのうち、直接打錠用の乳糖であるTablettose70、Tablettose80、Tablettose100(メグレ社製)、FAST-FLO(Formost社製)またはPharmatose 100M(DMV社製)が好適である。本発明の口腔内崩壊錠に用いられるマンニトールとしては、例えば、マンニットP(東和化成工業社製)、PEARLITOL 25C、PEARLITOL 50C、PEARLITOL 100SD、PEARLITOL 200SD、PEARLITOL 400DC(ロケット社製)などが挙げられる。
これらの糖または糖アルコールは、必要に応じて、2種以上を組み合わせて用いることができる。また、糖および糖アルコールを、組み合わせて用いてもよい。
(1)ミチグリニドカルシウム水和物および結晶セルロースの混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーおよびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1種のマスキング剤を噴霧しながら造粒する工程、および
(2)該造粒物に、糖または糖アルコールと、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種とを混合し、圧縮成形する工程を包含する。
このように本発明の口腔内崩壊錠の製造方法では、造粒物中に結晶セルロースおよび水不溶性高分子を含有することにより、ミチグリニドカルシウム水和物の苦味のマスキングと速やかな溶出性が得られ、さらに該造粒物と、糖または糖アルコール、ならびにトウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種とを混合し、圧縮成型することにより、十分な錠剤硬度と口腔内における速やかな崩壊性が得られる特徴を有する。
本発明の口腔内崩壊錠に含有されるミチグリニドカルシウム水和物は、流動性が悪く、高い付着性と強い撥水性を示すため、ミチグリニドカルシウム水和物を、マスキング剤の溶液または懸濁液を結合液として用いて直接造粒するのは困難である。さらにミチグリニドカルシウム水和物と、マンニトールなどの賦形剤との混合物を、マスキング剤の結合液を用いて造粒後、圧縮成形して口腔内崩壊錠を調製する場合には、苦味はマスキングされるが、速やかな溶出性が得られない。本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ミチグリニドカルシウム水和物と結晶セルロースの混合物を、マスキング剤の結合液を用いて造粒することにより、苦味のマスキングと速やかな薬物溶出性を同時に達成できることを見出した。
本発明の製造方法においては、結合液の添加方法および添加量、造粒時間、高速混合撹拌造粒機のブレード回転数およびクロススクリュー回転数が、特に重要である。結合液の添加方法は、滴下法による場合、粗大粒子の割合が多くなることから、スプレー法による添加が好ましい。高速混合撹拌造粒機のブレードおよびクロススクリューの回転速度は、製造スケールによっても異なるが、ブレード回転数は約15〜約600rpmが好適であり、クロススクリュー回転数は約180〜約3600rpmが好適である。結合液の添加量については、一般的に添加量が多くなるに従って造粒物の平均粒子径が大きくなり、また、造粒時間が過度に長くなると造粒物の平均粒子径が小さくなる。本発明の製造方法では、製造スケール、マスキング剤の種類、マスキング剤を溶解もしくは懸濁する溶媒の種類などに応じて、適宜、結合液の添加量および造粒時間を調整することにより、平均粒子径が約60〜約150μmの造粒物が得られる。
本発明の製造方法において、混合工程は、上述の造粒工程で調製されたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物と、(a)糖または糖アルコール、ならびに(b)トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種とを混合することにより行われる。
ソニックシフター(L−3PS型,セイシン企業製)を用いてふるい分けにより粒度分布を測定し、50%粒子径(重量基準メジアン径)を求めた。
苦味試験
健常人男性5名において、実施例1〜5および比較例1〜6で調製した錠剤1錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、30秒間口腔内に保持し、その時の苦味を表1に従い点数を付け、平均を求めた。
溶出試験
実施例1〜5および比較例1〜6で調製した錠剤を、第14改正日本薬局方・溶出試験法第2法(パドル法)に従い、パドル回転数50rpm、試験液として精製水900mLおよび第1液900mLを用いて溶出試験を行い、15分後における溶出率を求めた。
口腔内崩壊試験
健常人男性5名において、実施例1〜5で調製した錠剤1錠をそれぞれ口腔内に含み、舌で軽く転がしながら錠剤を崩壊させ、口腔内で錠剤が崩壊した時間を測定し、平均を求めた。
硬度試験
実施例1〜5で調製した錠剤の硬度を、硬度計(TS−75N,岡田精工社製)を用いて測定した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 1.0mg
D−マンニトール 76.5mg
部分アルファー化デンプン 2.5mg
トウモロコシデンプン 30.0mg
三二酸化鉄 0.005mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物1000gおよび結晶セルロース2500g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-25,パウレック社製)を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA,三共社製)100gを90重量%エタノール1150gに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度250g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数250rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計15分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機(DSB80HPT,星和理工社製)を用いて乾燥し、整粒機(ND-30S,岡田精工社製)を用いてスクリーンサイズ0.55φmmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-1)の50%粒子径は、75.5μmであった。
別に、D−マンニトール1200g(マンニットP,東和化成工業社製)およびトウモロコシデンプン(日本食品化工製)40gを流動層造粒乾燥機(LAB-1,パウレック社製)に投入し、部分アルファー化デンプン(Starch1500,日本カラコン社製)40gおよび三二酸化鉄0.08gを精製水360gに分散させ、この分散液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒を行った。得られた造粒物を、整粒機(P-02S,ダルトン社製)を用いてスクリーンサイズ1.5φmmにて整粒し、流動層造粒物(b-1)を得た。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-1)504g、流動層造粒物(b-1)1141g、トウモロコシデンプン385gおよびアスパルテーム(味の素社製)28gを、V型混合機(DV-1,ダルトン社製)を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム28g(日東化成工業社製)および軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)14gを投入し混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(HT-X20SS,畑鐵工所社製)を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧6.9kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 1.5mg
D−マンニトール 73.7mg
部分アルファー化デンプン 2.4mg
トウモロコシデンプン 32.4mg
三二酸化鉄 0.005mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック製)を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA,三共社製)7.5gを90重量%エタノール67.5gに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度7.5g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計11分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機(DSB80HPT,星和理工社製)を用いて乾燥し、目開き500μmの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-2)の50%粒子径は、119.4μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-2)0.73g、実施例1にて調製した流動層造粒物(b-1)1.57g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム(味の素社製)0.04gを、ポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g(日東化成工業社製)および軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼7φmm、打錠圧6kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.3mg
乳糖 77.0mg
D−マンニトール 1.7mg
トウモロコシデンプン 30.0mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0 mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物300gおよび結晶セルロース750g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-10,パウレック社製)を用いて混合した。ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットE100,レーム社製)39gを90重量%エタノール351gに溶解した溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度78g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数354rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計10分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機(DSB80HPT,星和理工社製)を用いて乾燥し、整粒機(P-02S,ダルトン社製)を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-3)の50%粒子径は、86.3μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-3)145.2g、乳糖(Tablettose80,メグレ社製)308g、D−マンニトール(マンニットP,東和化成工業社製)6.8g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)120gおよびアスパルテーム(味の素社製)8gを、V型混合機(DV-1,ダルトン社製)を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)8gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)4gを投入し混合した。この混合物を、ロータリー打錠機(Correct12HUK,菊水製作所社製)を用いて、錠剤重量150mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー 3.0mg
乳糖 77.0mg
トウモロコシデンプン 30.0mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0 mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック社製)を用いて混合した。ここへ12重量%アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(オイドラギットNE30D,レーム社製)125gを、二流体スプレーノズルで送液速度5g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計60分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機(LAB-1,パウレック社製)を用いて乾燥し、目開き500μmの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-4)の50%粒子径は、77.1μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-4)152g、乳糖(Tablettose80,メグレ社製)308g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)120gおよびアスパルテーム(味の素社製)8gを、V型混合機(DV-1,ダルトン社製)を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)8gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)4gを投入し混合した。この打錠用混合物を、ロータリー打錠機(Correct12HUK,菊水製作所社製)を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
エチルセルロース 0.9mg
D−マンニトール 74.2mg
部分アルファー化デンプン 2.4mg
三二酸化鉄 0.005mg
トウモロコシデンプン 32.4mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計149.9mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物70gおよび結晶セルロース175g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック社製)を用いて混合した。ここへエチルセルロース(STD10FP,ダウ・ケミカル社製)6.4gを99.5重量%エタノール73.6gに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度10g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計9分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機(LAB-1,パウレック社製)を用いて乾燥し、整粒機(P-02S,ダルトン社製)を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-5)の50%粒子径は、68.9μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-5)0.7182g、実施例1にて調製した流動層造粒物(b-1)1.5818g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム(味の素社製)0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g(日東化成工業社製)および軽質無水ケイ酸(アドソリダー101)0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量149.9mg、杵臼7φmm、打錠圧5.5kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
乳糖/デンプン共噴霧乾燥顆粒 135.0mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0mg/1錠)
WO2003/61650の実施例1に記載された方法に準じて錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物0.2g、乳糖/デンプン共噴霧乾燥顆粒2.7g(Starlac,メグレ社製)およびアスパルテーム(味の素社製)0.04gの混合物を、ポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g(日東化成工業社製)および軽質無水ケイ酸(アドソリダー101)0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼7φmm、打錠圧6kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
D−マンニトール 75.9mg
部分アルファー化デンプン 2.5mg
トウモロコシデンプン 32.5mg
三二酸化鉄 0.005mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.9mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック社製)を用いて混合した。ここへエタノール140gを、二流体スプレーノズルで送液速度9.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計18分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機(DSB80HPT,星和理工社製)を用いて乾燥し、目開き500μmの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-6)の50%粒子径は、82.6μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-6)1.4g、実施例1にて調製した流動層造粒物(b-1)3.24g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)1.2gおよびアスパルテーム(味の素社製)0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)0.08gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)0.04gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量150.9mg、杵臼7φmm、打錠圧9.8kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物120gを高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック製)に投入し、ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA、三共社製)6gを90重量%エタノール69gに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで噴霧したが、造粒機内でミチグリニドカルシウム水和物が撹拌されず造粒できなかった。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
D−マンニトール 25.0mg
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー 2.6mg
D−マンニトール 72.6mg
部分アルファー化デンプン 2.4mg
三二酸化鉄 0.005mg
トウモロコシデンプン 32.4mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物70gおよびD−マンニトール175g(マンニットP,東和化成工業社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック社製)を用いて混合した。ここへ30重量%アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(オイドラギットNE30D,レーム社製)60gを、二流体スプレーノズルで送液速度10.9g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計6.5分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機(LAB−1、パウレック社製)を用いて乾燥し、整粒機(P-02S,ダルトン社製)を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-7)の50%粒子径は、79.4μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-7)0.7512g、実施例1にて製造した流動層造粒物(b-1)1.5488g、トウモロコシデンプン0.6gおよびアスパルテーム(味の素社製)0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム0.04g(日東化成工業社製)および軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)0.02gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量150.0mg、杵臼7φmm、打錠圧5.5kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート 1.2mg
D−マンニトール 74.1mg
部分アルファー化デンプン 2.5mg
三二酸化鉄 0.005mg
トウモロコシデンプン 32.5mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.3 mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物50gおよび結晶セルロース125g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-01,パウレック製)を用いて混合した。ここへポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(AEA、三共社製)6gを90重量%エタノール69gに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度3.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで造粒し、合計24分間造粒を行った。この湿潤した造粒物を、棚乾燥機(DSB80HPT,星和理工社製)を用いて乾燥し、目開き500μmの篩を用いて篩過した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-8)の50%粒子径は、57.2μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-8)1.448g、実施例1にて製造した流動層造粒物(b-1)3.16g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)1.2gおよびアスパルテーム(味の素社製)0.04gをポリ袋に入れ混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)0.08gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)0.04gを投入し混合した。この混合物を、単発打錠機(N-30E,岡田精工社製)を用いて、錠剤重量150.3mg、杵臼7φmm、打錠圧6kNの条件で錠剤を調製した。
ミチグリニドカルシウム水和物 10.0mg
結晶セルロース 25.0mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.3mg
乳糖 78.7mg
トウモロコシデンプン 30.0mg
アスパルテーム 2.0mg
ステアリン酸カルシウム 2.0mg
軽質無水ケイ酸 1.0mg
(合計150.0 mg/1錠)
ミチグリニドカルシウム水和物300gおよび結晶セルロース750g(セオラスPH-101,旭化成ケミカルズ社製)の混合物を、高速混合撹拌造粒機(FM-VG-10,パウレック社製)を用いて混合した。ここへアミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットE100,レーム社製)39gを90重量%エタノール351gに溶かした溶液を、二流体スプレーノズルで送液速度133.3g/minにて噴霧しながら、ブレード回転数600rpm、クロススクリュー回転数2000rpmで3分間造粒し、さらに90重量%エタノール100gを二流体スプレーノズルで送液速度100g/minで噴霧しながら1分間造粒を進めた。この湿潤した造粒物を、流動層造粒乾燥機(LAB-1,パウレック社製)を用いて乾燥し、整粒機(P-02S,ダルトン社製)を用いてメッシュサイズ0.5mmにて整粒した。得られたミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-9)の50%粒子径は、217.0μmであった。
ミチグリニドカルシウム水和物含有造粒物(a-9)145.2g、乳糖(Tablettose80,メグレ社製)314.8g、トウモロコシデンプン(日本食品化工社製)120gおよびアスパルテーム(味の素社製)8gを、V型混合機(DV-1,ダルトン社製)を用いて混合した。さらに、ここへステアリン酸カルシウム(日東化成工業社製)8gおよび軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業社製)4gを投入し混合した。この混合物を、錠剤重量150.0mg、杵臼10×5mm、テーブル回転数30rpm、打錠圧9.8kNの条件で錠剤を調製した。
Claims (12)
- a)苦味を有する有効成分としてミチグリニドカルシウム水和物およびb)結晶セルロースの混合物を、c)胃溶性高分子、水不溶性セルロースエーテルおよび水不溶性アクリル系高分子からなる群から選択される少なくとも1種のマスキング剤を噴霧しながら高速撹拌造粒法により造粒してなる苦味マスキング粒子を含有する口腔内崩壊錠であって、該粒子の平均粒子径が60〜150μmである口腔内崩壊錠。
- 前記苦味マスキング粒子以外の成分として、さらに糖または糖アルコールと、崩壊性成分とを含有してなる、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 糖または糖アルコールが、乳糖またはD−マンニトールである、請求項2記載の口腔内崩壊錠。
- 糖または糖アルコールが、D−マンニトールである、請求項2記載の口腔内崩壊錠。
- 胃溶性高分子が、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、又は胃溶性ポリビニル誘導体である、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 水不溶性セルロースエーテルが、エチルセルロースである、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 水不溶性アクリル系高分子が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEである、請求項5記載の口腔内崩壊錠。
- 胃溶性ポリビニル誘導体が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである、請求項5記載の口腔内崩壊錠。
- 崩壊性成分が、トウモロコシデンプンおよび部分アルファー化デンプンから選択される少なくとも1種である、請求項2記載の口腔内崩壊錠。
- マスキング剤の含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物100重量部に対して5〜50重量部である、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 結晶セルロースの含有量が、ミチグリニドカルシウム水和物100重量部に対して30〜300重量部である、請求項1記載の口腔内崩壊錠。
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