JP2013107855A

JP2013107855A - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP2013107855A
Application number: JP2011254826A
Authority: JP
Inventors: Shinya Inoue; 伸哉井上; Yasunori Tsuboi; 康範坪井; Yosuke Ikeda; 陽介池田; Tatsuo Nakajima; 辰雄中島; Nobuaki Fujimoto; 伸明藤本; Satoshi Iwasaki; 聡岩崎; Yasushi Fukano; 泰史深野
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2013-06-06

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical composition which includes a quinazoline compound having a GPR119 receptor agonist action or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.SOLUTION: The pharmaceutical composition includes a compound represented by general formula [I]: [in the formula, Rdenotes hydrogen or halogen; a ring A denotes 5 to 6-membered aryl ring (the aryl ring may include the same or different 1 to 4 pieces of hetero atoms selected from O, S and N); Rand Rdenote independently a halogen atom, a cyano group or the like; a ring B denotes a 6 to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group; Rdenotes hydrogen or alkyl; Rdenotes hydrogen or a hydroxyl group; and Rdenotes a hydroxyl group, a cyano group or the like] or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

Description

本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有する新規キナゾリン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a novel quinazoline compound having an excellent GPR119 receptor agonistic action or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。 GPR119, a G protein-coupled receptor (GPCR), is a receptor that is highly expressed in pancreatic insulin-producing β-cells and intestinal cells, and is a natural long-chain fatty acid amide that is a natural long-chain fatty acid amide. It was activated by compounds such as oil ethanolamide (OEA) and low molecular weight synthetic ligand PSN632408, and activation of the receptor was observed to suppress feeding and weight gain in high-fat diet rats. (Non-Patent Document 1).

更に、選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。 Furthermore, recent studies on the physiological role of GPR119 using a selective small molecule agonist (AR231453) have shown that glucose dependence in pancreatic β cells via cAMP increase (adenylate cyclase activation) by activation of the receptor. It has been clarified that the release of endogenous insulin and glucose homeostasis can be improved thereby (Non-patent Document 2).

加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。 In addition, this receptor regulates glucose homeostasis through enhanced release of incretins (glucagon-like peptide-1 / GLP-1 and glucose-dependent insulin peptide / GIP), which can be referred to as endogenous antidiabetic hormones. (Non-patent Document 3). Furthermore, the low molecular weight GPR119 agonist can be expected to have an effect of directly and / or indirectly protecting the pancreas via an incretin hormone (an anti-apoptotic action and / or a proliferation promoting action on islet cells). From the above findings, GPR119 has attracted attention as an attractive therapeutic target in metabolic related diseases including diabetes and obesity.

現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）等が知られているが、本発明の如き化合物（キナゾリン環４位にピペリジン又はピペラジンが結合した構造を有する化合物）がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。 Currently, as GPR119 agonists, in addition to OEA, PSN632408 and AR231453 described above, bipiperidinyl compounds (Patent Document 1), 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yloxypiperidine compounds (Patent Document 2) 6,7 -Dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yloxy-1-piperidine compound, 2,3-dihydro-1-indol-4-yloxy-1-piperidine compound (Patent Document 3), 4- (Benzo [b] [1,4] oxazin4 (3H) -yl) piperidine compounds (Patent Document 4) and the like are known, but compounds such as the present invention (piperidine or piperazine is bonded to the 4-position of the quinazoline ring) It has been reported so far that a compound having a structure has an agonistic effect on GPR119. There.

ＷＯ２００８／０７６２４３WO2008 / 076243 ＷＯ２００５／００７６５８WO2005 / 007658 ＷＯ２００８／００８８９５WO2008 / 008895 ＷＯ２００８／１３７４３５WO2008 / 137435

ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ３：167−175（2006）Cell Metabolism 3: 167-175 (2006) Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４９（５）：2035−2037（2008）Endocrinology 149 (5): 2035-2037 (2008) Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４９（５）：2038−2047（2008）Endocrinology 149 (5): 2038-2047 (2008)

本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有する新規キナゾリン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。 The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a novel quinazoline compound having an excellent GPR119 receptor agonist action as an active ingredient.

本発明は、下記一般式［Ｉ］：

〔式中、
Ｒ^１は水素原子又はハロゲン原子、
環Ａは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基、
Ｒ^Ａ１及びＲ^Ａ２は独立して、
１）ハロゲン原子；
２）シアノ基；
３）水酸基；
４）アルキル基（当該アルキル基は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）水酸基、ｃ）シアノ基、ｄ）５〜６員含窒素ヘテロアリール基、ｅ）式：Ｒ^ａＲ^ｂＮ−で示される基（Ｒ^ａ及びＲ^ｂは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｆ）カルボキシル基、ｇ）式：Ｒ^ｃ−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−で示される基（ここでＲ^ｃは水酸基及び式：Ｒ^ｄＲ^ｅＮＣ（＝Ｏ）−で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｍは０〜２の整数、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表す）、ｈ）式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基（ここでＡｌｋはアルキレン基を表す）、ｉ）式：Ｒ^ｆＲ^ｇＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは同一又は異なって水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基（当該環式基は水酸基又はカルバモイル基で置換されていてもよい）を形成することを表す）、ｊ）式：Ｒ^ｈＲ^ｉＮ−で示される基（Ｒ^ｈ及びＲ^ｉは同一又は異なって水素原子、アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルカノイルオキシアルカノイル基を表す）；及びｋ）５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基、アルカノイル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
５）アルコキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；
６）式：Ｒ^ｋ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−で示される基（ここで、Ｒ^ｋは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
７）アルカノイル基；
８）式：Ｒ^ｍＲ^ｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒ^ｍ及びＲ^ｎは同一又は異なって、ａ）水素原子、アルキル基、モノもしくはジヒドロキシアルキル基、モノもしくはジハロゲノアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、シクロアルキル基（該基はヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルフェニルアルキル基、カルボキシフェニルアルキル基、カルバモイルアルキル基又は５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該複素環式基は１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）であるか、或いはｂ）Ｒ^ｍ及びＲ^ｎの両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基及びカルバモイル基（該カルバモイル基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる基で置換されていてもよく、シクロアルキル環と縮合していてもよい４〜６員脂肪族含窒素複素環式基（該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成することを表す）；
９）アミノ基（当該アミノ基は、アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基及びヒドロキシアルカノイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；
１０）スルファモイル基（当該基のアミノ部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）；
１１）下式：

（ここで、環Ａ^０はオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１２）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_１−２アルキレン基で架橋されていてもよく、かつ水酸基、オキソ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基及びジアルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
環Ｂは６〜７員脂肪族含窒素複素環式基、
Ｒ^Ｂ１は水素原子又はアルキル基、
Ｒ^Ｂ２は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
Ｒ^Ｂ３は、
１）水酸基；
２）シアノ基；
３）アルキル基；
４）シクロアルキルアルキル基；
５）アルコキシカルボニル基；
６）飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基（当該複素環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基（当該アルコキシアルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；カルボキシアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；アミノアルキル基（当該アミノアルキル基のアミノ部分はアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；及びハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；又は
７）式：−Ｗ−Ｒ^３で示される基（ここで、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ^３はａ）フェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）シクロアルキル基、又はｃ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつｃ１）ハロゲン原子、ｃ２）アルキル基、ｃ３）アルコキシ基、ｃ４）シクロアルキル基及びｃ５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員単環式アリール基を表す）
であることを表す〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。 The present invention relates to the following general formula [I]:

[Where,
R ¹ is a hydrogen atom or a halogen atom,
Ring A is a 5- to 6-membered aryl group which may contain the same or different 1-4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom,
R ^A1 and R ^A2 are independently
1) a halogen atom;
2) a cyano group;
3) hydroxyl group;
4) an alkyl group (the alkyl group is a) a halogen atom, b) a hydroxyl group, c) a cyano group, d) a 5- to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group, e) a group represented by the formula: R ^a R ^b N— (R ^a and R ^b are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group), f) a carboxyl group, g) a group represented by the formula: R ^c —S (═O) _m — (where R ^c is a hydroxyl group) And an alkyl group optionally substituted with a group selected from the group represented by the formula: R ^d R ^e NC (═O) —, m is an integer of 0 to 2, and R ^d and R ^e are the same or different and represent hydrogen. H) a group represented by the formula: HO-Alk-O- (where Alk represents an alkylene group), i) a formula represented by R ^f R ^g NC (= O)- group (R ^f and R ^g are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, monohydroxy Al A 5- or 6-membered aliphatic nitrogen-containing heteromonocyclic group together with the adjacent nitrogen atom (even if the cyclic group is substituted with a hydroxyl group or a carbamoyl group). J) a group represented by the formula: R ^h R ⁱ N— (R ^h and R ⁱ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkanoyl group, an alkoxycarbonyl group) And k) a 5- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group is substituted with a group selected from a hydroxyl group, an oxo group, an alkanoyl group and a carbamoyl group); It may be substituted with 1 to 3 groups selected from:
5) An alkoxy group (the alkoxy group is substituted with a group selected from a hydroxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group (the amino group portion of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) and a phenyl group) May be);
6) a group ^{represented by the} formula: R ^k —S (═O) _n — (wherein R ^k is an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, n represents an integer of 0 to 2);
7) an alkanoyl group;
8) a group represented by the formula: R ^m R ⁿ NC (═O) — (wherein R ^m and R ⁿ are the same or different, a) a hydrogen atom, an alkyl group, a mono- or dihydroxyalkyl group, mono- or di- A halogenoalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a cycloalkyl group (which may be substituted with a hydroxyalkyl group), an alkoxycarbonylphenylalkyl group, a carboxyphenylalkyl group, a carbamoylalkyl group, or a 5- to 6-membered aliphatic group.硫複or a heterocyclic radical (which heterocyclic group may be substituted with one to two oxo groups), or b) the adjacent nitrogen atom both R ^m and R ⁿ are combined at the ends In addition, a hydroxyl group, a cyano group, an oxo group, a hydroxyalkyl group, a carbamoylalkyl group, and a carbamoyl group (the carbamoyl group has 1 to 2 aryl groups). A 4- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a group selected from those optionally substituted with a kill group and which may be condensed with a cycloalkyl ring (the heterocyclic group) Represents an oxygen atom as a hetero atom other than a nitrogen atom));
9) an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an alkanoyloxyalkanoyl group and a hydroxyalkanoyl group);
10) A sulfamoyl group (the amino part of the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups);
11) The following formula:

(Here, ring A ⁰ represents a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic ring which may be substituted with an oxo group)
Or 12) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) An alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyalkyl group, which may be crosslinked with a C _1-2 alkylene group and may be substituted with a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, or 1 to 3 halogen atoms. A carbamoylalkyl group, a mono- or dialkylcarbamoylalkyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkanoyl group, a carbamoyl group, a monoalkylcarbamoyl group and a dialkylcarbamoyl group, which may be substituted with 1 to 3 groups. ,
Ring B is a 6 to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group,
R ^B1 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R ^B2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group,
R ^B3 is
1) hydroxyl group;
2) a cyano group;
3) an alkyl group;
4) a cycloalkylalkyl group;
5) an alkoxycarbonyl group;
6) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group (the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms identical or different selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and An alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; a hydroxyalkyl group; an alkoxyalkyl group (the alkoxyalkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms); a carboxyalkyl group; An amino group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups; an aminoalkyl group (the amino part of the aminoalkyl group may be substituted by 1 to 2 groups selected from an alkyl group and an alkoxycarbonyl group); And may be substituted with 1 to 2 groups selected from a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom or an alkyl group); or 7) A group represented by the formula: —W—R ³ (W represents an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group, and R ³ is a) which may be substituted with a group selected from a phenyl group and an alkoxyphenyl group. An alkyl group, b) a cycloalkyl group, or c) 1 to 3 heteroatoms which are the same or different from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and c1) a halogen atom, c2) an alkyl Group, c3) alkoxy group, c4) cycloalkyl group, and c5) optionally substituted with 1-2 groups selected from amino groups optionally substituted with 1-2 alkyl groups 5-6 Represents a monocyclic aryl group)
(Represents that)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤（とりわけ、ＧＰＲ１１９アゴニスト）に関する。 The present invention also relates to a regulator (especially a GPR119 agonist) of GPR119 activity comprising the above compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、環Ａは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよい５〜６員アリール基であり、このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。 In compound [I] which is an active ingredient of the present invention, ring A may contain the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples of such an aryl group include a phenyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が非置換アルキル基である場合、このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又はｎ−ブチル基の如き非置換Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an unsubstituted alkyl group, examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group. And an unsubstituted C _1-6 alkyl group such as

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基又はトリフルオロエチル基の如きモノ、ジもしくはトリハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, examples of such a substituted alkyl group include a trifluoromethyl group and a monofluoroethyl group. Mono, di or trihalogeno-C _1-6 alkyl group such as difluoroethyl group or trifluoroethyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が水酸基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基又はヒドロキシプロピル基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is an alkyl group substituted with a hydroxyl group, examples of such a substituted alkyl group include a hydroxy group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group or a hydroxypropyl group. C _1-6 alkyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）がシアノ基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばシアノメチル基の如きシアノ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an alkyl group substituted with a cyano group, examples of such a substituted alkyl group include a cyano-C _1-6 alkyl group such as a cyanomethyl group. It is done.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が含窒素５員へテロアリール基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばトリアゾリルメチル基又はテトラゾリルメチル基の如き含窒素５員へテロアリール基で置換されたＣ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an alkyl group substituted with a nitrogen-containing 5-membered heteroaryl group, examples of such a substituted alkyl group include a triazolylmethyl group or tetrazolyl Examples thereof include a C _1-6 alkyl group substituted with a nitrogen-containing 5-membered heteroaryl group such as a methyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：Ｒ^ｃ−Ｓ（＝Ｏ）_ｍ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）ヒドロキシエチルチオメチル基又はヒドロキシプロピルチオメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基；（ｂ）ジメチルカルバモイルメチルチオメチル基の如きジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基；（ｃ）メチルスルフィニルメチル基の如きＣ_１−６アルキルスルフィニル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｄ）メチルスルホニルメチル基の如きＣ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｅ）ヒドロキシエチルスルホニルメチル基又はヒドロキシプロピルスルホニルメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル基；又は（ｆ）ジメチルカルバモイルメチルスルホニルメチル基の如きジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is an alkyl group substituted with a group represented by the formula: R ^c —S (═O) _m —, such a substituted alkyl group includes, for example, (A) Hydroxy-C _1-6 alkylthio-C _1-6 alkyl group such as hydroxyethylthiomethyl group or hydroxypropylthiomethyl group; (b) Di (C _1-6 alkyl) carbamoyl such as dimethylcarbamoylmethylthiomethyl group -C _1-6 alkylthio-C _1-6 alkyl group; (c) a C _1-6 alkylsulfinyl-C _1-6 alkyl group such as a methylsulfinylmethyl group; (d) a C _{1-6 such as a} methylsulfonylmethyl group. Alkylsulfonyl-C _1-6 alkyl group; (e) hydroxyethylsulfonylmethyl group or hydroxypropylsulfonylmethyl group Such hydroxy _{-C 1-6} alkylsulfonyl _{-C 1-6} alkyl group; or (f) such di _{(C 1-6} alkyl) of dimethylcarbamoyl methylsulfonylmethyl carbamoyl _{-C 1-6} alkylsulfonyl _{-C 1-6} And an alkyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）がカルボキシル基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えばカルボキシメチル基の如きカルボキシ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an alkyl group substituted with a carboxyl group, examples of such a substituted alkyl group include a carboxy-C _1-6 alkyl group such as a carboxymethyl group. can give.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：Ｒ^ｆＲ^ｇＮＣ（＝Ｏ）−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）Ｎ−メチルカルバモイルメチル基又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基の如きＮ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｂ）Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイルメチル基又はＮ−ヒドロキシプロピルカルバモイルメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｃ）Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル−メチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｄ）Ｎ−ジヒドロキシプロピルカルバモイルメチル基の如きＮ−（ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基；（ｅ）（アミノ）（ジメチルカルバモイル）メチル基の如きアミノ基及びジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基で置換されたＣ_１−６アルキル基；又は（ｆ）ピロリジニルカルボニルメチル基、ヒドロキシピロリジニルカルボニルメチル基又はカルバモイルピロリジニルカルボニルメチル基の如き非置換、ヒドロキシ置換もしくはカルバモイル置換ピロリジニルカルボニル−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is an alkyl group substituted with a group represented by the formula: R ^f R ^g NC (═O) —, examples of such a substituted alkyl group include: (a) N- methylcarbamoyl methyl or N, such as N- dimethylcarbamoylmethyl group _{N-C 1-6} alkylcarbamoyl _{-C 1-6} alkyl or N, N- di _{(C 1-6} alkyl) carbamoyl - A C _1-6 alkyl group; (b) an N- (hydroxy-C _1-6 alkyl) carbamoyl-C _1-6 alkyl group such as an N-hydroxyethylcarbamoylmethyl group or an N-hydroxypropylcarbamoylmethyl group; N- hydroxymethyl -N- methylcarbamoyl - such as a methyl group N- (hydroxy _{-C 1-6} alkyl) _{-N-C 1-6} alkyl - Karubamo Le _{-C 1-6} alkyl group; (d) N-such as dihydroxy propylcarbamoyl methyl N- (dihydroxy _{-C 1-6} alkyl) carbamoyl _{-C 1-6} alkyl group; (e) (amino) (dimethylcarbamoyl ) An amino group such as a methyl group and a C _1-6 alkyl group substituted with a di (C _1-6 alkyl) carbamoyl group; or (f) a pyrrolidinylcarbonylmethyl group, a hydroxypyrrolidinylcarbonylmethyl group or a carbamoylpyrrole. An unsubstituted, hydroxy-substituted or carbamoyl-substituted pyrrolidinylcarbonyl-C _1-6 alkyl group such as a dinylcarbonylmethyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：ＨＯ−Ａｌｋ−Ｏ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このようなアルキル基としては、例えばヒドロキシエトキシメチル基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an alkyl group substituted with a group represented by the formula: HO—Alk—O—, such an alkyl group includes, for example, a hydroxyethoxymethyl group Examples thereof include a hydroxy-C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：Ｒ^ｈＲ^ｉＮ−で示される基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）メトキシカルボニルアミノメチル基の如きＮ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基；（ｂ）Ｎ−アセトキシアセチルアミノメチル基又はＮ−（２−ヒドロキシイソブチリル）アミノメチル基の如きＮ−Ｃ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_２−７アルカノイルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基；（ｃ）Ｎ−ヒドロキシアセチルアミノメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ_２−７アルカノイル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル基；又は（ｄ）Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノメチル基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ_２−７アルカノイル−Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is an alkyl group substituted with a group represented by the formula: R ^h R ⁱ N—, examples of such a substituted alkyl group include (a) methoxy An N—C _1-6 alkoxy-carbonylamino-C _1-6 alkyl group such as a carbonylaminomethyl group; (b) an N-acetoxyacetylaminomethyl group or an N- (2-hydroxyisobutyryl) aminomethyl group; N—C _2-7 alkanoyloxy-C _2-7 alkanoylamino-C _1-6 alkyl group; (c) N- (hydroxy-C _2-7 alkanoyl) amino-C _{1 such as} N-hydroxyacetylaminomethyl group; _-6 alkyl group; or (d) N- (hydroxy-C _2-7 alkanoyl-NC _{1-6 such as} N-hydroxyacetyl-N-methylaminomethyl group; An alkylamino-C1-6 alkyl group is mention _| raise | _lifted .

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が５〜６員脂肪族含窒素複素単環式基で置換されたアルキル基である場合、このような置換アルキル基としては、例えば（ａ）ピロリジニルメチル基、オキソピロリジニルメチル基又はカルバモイルピロリジニルメチル基の如き非置換、ヒドロキシ置換、オキソ置換、カルバモイル置換もしくはヒドロキシ及びオキソ置換ピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル基；又は（ｂ）ピペラジニルメチル基又はアセチルピペラジニルメチル基の如き非置換もしくはＣ_２−７アルカノイル置換ピペラジニル−Ｃ_１−６アルキル基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is an alkyl group substituted with a 5- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heteromonocyclic group, examples of such a substituted alkyl group include (a) Unsubstituted, hydroxy substituted, oxo substituted, carbamoyl substituted or hydroxy and oxo substituted pyrrolidinyl-C _1-6 alkyl groups such as pyrrolidinylmethyl, oxopyrrolidinylmethyl or carbamoylpyrrolidinylmethyl; or (b) An unsubstituted or C _2-7 alkanoyl substituted piperazinyl-C _1-6 alkyl group such as a piperazinylmethyl group or an acetylpiperazinylmethyl group can be mentioned.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が非置換もしくは置換アルコキシ基である場合、このような非置換又は置換アルコキシ基としては、例えば、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基（該基のアミノ基部分は１〜２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基があげられる。より具体的には、当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、カルバモイルメトキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルメトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is an unsubstituted or substituted alkoxy group, examples of such an unsubstituted or substituted alkoxy group include a hydroxyl group, a C _1-6 alkoxy-carbonyl group, and a carbamoyl group. group (the amino group portion of the group is one to two C _1-6 alkyl which may be substituted with a group) exemplified and a C _1-6 alkoxy group optionally substituted by a group selected from a phenyl group It is done. More specifically, the alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group or an isopropyloxy group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a methoxycarbonylmethoxy group, a methoxycarbonylethoxy group, a carbamoylmethoxy group, Examples thereof include N-methylcarbamoylmethoxy group, N, N-dimethylcarbamoylmethoxy group, benzyloxy group, phenethyloxy group and the like.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：Ｒ^ｋ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−で示される基である場合、このような置換基としては、例えば（ａ）メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基の如きＣ_１−６アルキルチオ基；（ｂ）ヒドロキシエチルチオ基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ基；（ｃ）メトキシエチルチオ基又はメトキシプロピルチオ基の如きＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルチオ基；（ｄ）メチルスルフィニル基又はエチルスルフィニル基の如きＣ_１−６アルキルスルフィニル基；（ｅ）メチルスルホニル基の如きＣ_１−６アルキルスルホニル基；（ｆ）ヒドロキシエチルスルホニル基の如きヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；又は（ｇ）メトキシエチルスルホニル基又はメトキシプロピルスルホニル基の如きＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルスルホニル基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is a group represented by the formula: R ^k —S (═O) _n —, examples of such a substituent include (a) methylthio group, ethylthio A C _1-6 alkylthio group such as an n-propylthio group or an isopropylthio group; (b) a hydroxy-C _1-6 alkylthio group such as a hydroxyethylthio group; (c) a methoxyethylthio group or a methoxypropylthio group; A C _1-6 alkoxy-C _1-6 alkylthio group such as: (d) a C _1-6 alkylsulfinyl group such as a methylsulfinyl group or an ethylsulfinyl group; (e) a C _1-6 alkylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group; (f) such hydroxyalkyl _{-C 1-6} alkylsulfonyl group hydroxyethyl sulfonyl group; or (g) methoxy ethylsulfonyl Or such _{a C 1-6} alkoxy _{-C 1-6} such alkylsulfonyl group methoxypropyl sulfonyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）がアルカノイル基である場合、当該置換基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基又はプロピオニル基の如きＣ_２−７アルカノイル基があげられる。 When the substituent on the ring A (R ^A1 or R ^A2 ) is an alkanoyl group, examples of the substituent include a C _2-7 alkanoyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, or a propionyl group. can give.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が式：Ｒ^ｍＲ^ｎＮＣ（＝Ｏ）−で示される基である場合、当該置換基としては、例えば
（ａ）カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基の如き非置換、モノＣ_１−６アルキル置換又はジＣ_１−６アルキル置換カルバモイル基；
（ｂ）Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）カルバモイル基又はＮ−（ジヒドロキシプロピル）カルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基；
（ｃ）Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル基又はＮ−（ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジヒドロキシＣ_１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル基；
（ｄ）Ｎ−（ジフルオロエチル）カルバモイル基の如きＮ−（モノもしくはジハロゲノＣ_１−６アルキル）カルバモイル基；
（ｅ）Ｎ−（エトキシカルボニルエチル）カルバモイル基の如きＮ−（Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基；
（ｆ）Ｎ−（非置換もしくは１−ヒドロキシメチル置換シクロペンチル）カルバモイル基の如きＮ−（非置換もしくはヒドロキシＣ_１−６アルキル置換−Ｃ_３−８シクロアルキル）カルバモイル基；
（ｇ）Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル基又はＮ−（カルバモイルエチル）カルバモイル基の如きＮ−（カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル基；
（ｈ）非置換もしくはオキソ（もしくはジオキソ）置換テトラヒドロチオピラニル−カルバモイル基；
（ｉ）１−ピロリジニルカルボニル基、ヒドロキシ置換１−ピロリジニルカルボニル基、ヒドロキシメチル置換１−ピロリジニルカルボニル基又はカルバモイル置換１−ピロリジニルカルボニル基の如き非置換又は置換ピロリジニルカルボニル基；
（ｊ）ピペリジノカルボニル基又はヒドロキシ置換ピペリジノカルボニル基の如き非置換又はヒドロキシ置換ピペリジノカルボニル基；
（ｋ）モルホリノカルボニル基；
（ｌ）Ｎ−メトキシカルボニルベンジルカルバモイル基の如きＮ−（Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−ベンジル）カルバモイル基；又は
（ｍ）Ｎ−カルボキシベンジルカルバモイル基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is a group represented by the formula: R ^m R ⁿ NC (═O) —, examples of the substituent include (a) a carbamoyl group, N-methyl Unsubstituted, mono-C _1-6 alkyl substituted or di-C _1-6 such as carbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-propylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group An alkyl-substituted carbamoyl group;
(B) N- (mono or dihydroxy-C _1-6 alkyl) carbamoyl groups such as N- (hydroxyethyl) carbamoyl group, N- (hydroxypropyl) carbamoyl group or N- (dihydroxypropyl) carbamoyl group;
(C) N-hydroxyethyl-N-methylcarbamoyl group, N- (hydroxypropyl) -N-methylcarbamoyl group, N- (dihydroxypropyl) -N-methylcarbamoyl group or N- (hydroxybutyl) -N-methyl N- (mono or dihydroxy C _1-6 alkyl) -N—C _1-6 alkylcarbamoyl group such as a carbamoyl group;
(D) an N- (mono or dihalogeno C _1-6 alkyl) carbamoyl group such as an N- (difluoroethyl) carbamoyl group;
(E) an N- (C _1-6 alkoxy-carbonyl-C _1-6 alkyl) carbamoyl group such as an N- (ethoxycarbonylethyl) carbamoyl group;
(F) an N- (unsubstituted or hydroxy C _1-6 alkyl substituted-C _3-8 cycloalkyl) carbamoyl group such as an N- (unsubstituted or 1-hydroxymethyl substituted cyclopentyl) carbamoyl group;
(G) N- (carbamoyl-C _1-6 alkyl) carbamoyl group such as N- (carbamoylmethyl) carbamoyl group or N- (carbamoylethyl) carbamoyl group;
(H) an unsubstituted or oxo (or dioxo) substituted tetrahydrothiopyranyl-carbamoyl group;
(I) unsubstituted or substituted pyrrolidinyl such as 1-pyrrolidinylcarbonyl group, hydroxy substituted 1-pyrrolidinylcarbonyl group, hydroxymethyl substituted 1-pyrrolidinylcarbonyl group or carbamoyl substituted 1-pyrrolidinylcarbonyl group A carbonyl group;
(J) an unsubstituted or hydroxy-substituted piperidinocarbonyl group such as a piperidinocarbonyl group or a hydroxy-substituted piperidinocarbonyl group;
(K) a morpholinocarbonyl group;
(L) N- (C _1-6 alkoxy-carbonyl-benzyl) carbamoyl group such as N-methoxycarbonylbenzylcarbamoyl group; or (m) N-carboxybenzylcarbamoyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が置換アミノ基である場合、当該置換アミノ基としては、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−７アルカノイル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基があげられる。より具体的には、（ａ）Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きモノＣ_１−６アルキル又はジＣ_１−６アルキルアミノ基；（ｂ）Ｎ−アセチルアミノ基の如きＮ−Ｃ_２−７アルカノイルアミノ基；（ｃ）Ｎ−メトキシカルボニルアミノ基、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルアミノ基又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基の如きＮ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；（ｄ）Ｎ−メチルスルホニルアミノ基の如きＮ−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ基；（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ基の如きＮ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）アミノ基；（ｆ）Ｎ−ヒドロキシアセチルアミノ基の如きＮ−（ヒドロキシ−Ｃ_２−７アルカノイル）アミノ基；（ｇ）Ｎ−アセトキシアセチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_２−７アルカノイル）アミノ基；（ｈ）Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ_２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基；（ｉ）Ｎ−ヒドロキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（ヒドロキシＣ_２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基；（ｊ）Ｎ−アセトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ基の如きＮ−（Ｃ_２−７アルカノイルオキシ−Ｃ_２−７アルカノイル）−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is a substituted amino group, examples of the substituted amino group include a C _1-6 alkyl group, a C _2-7 alkanoyl group, a C _1-6 alkoxy-carbonyl group. And an amino group substituted with 1 to 2 groups selected from C _1-6 alkylsulfonyl groups. More specifically, (a) mono-C _1-6 alkyl or di-C _{1 such as} N-methylamino group, N-ethylamino group, N, N-dimethylamino group or N-ethyl-N-methylamino group. _-6 alkylamino group; (b) such _{N-C 2-7} alkanoylamino group N- acetylamino group; (c) N- methoxycarbonylamino group, N- isopropyl-butyloxycarbonylamino group or an N-tert-butoxycarbonyl N—C _1-6 alkoxy-carbonylamino group such as amino group; (d) N—C _1-6 alkylsulfonylamino group such as N-methylsulfonylamino group; (e) N-methyl-N- (methylsulfonyl) ) N—C _1-6 alkyl-N— (C _1-6 alkylsulfonyl) amino group such as amino group; (f) N such as N-hydroxyacetylamino group; - (hydroxy _{-C 2-7} alkanoyl) amino group; (g) N-acetoxy-acetylamino group, such as _{N-(C 2-7} alkanoyloxy _{-C 2-7} alkanoyl) amino group; (h) N-Acetyl - N- (C _2-7 alkanoyl) -N- (C _1-6 alkyl) amino group such as N-methylamino group; (i) N- (hydroxy C _{2 such as} N-hydroxyacetyl-N-methylamino group; _-7 alkanoyl) -N- (C _1-6 alkyl) amino group; (j) N- (C _2-7 alkanoyloxy-C _2-7 alkanoyl) -N such as N-acetoxyacetyl-N-methylamino group - _{(C 1-6} alkyl) amino group, and the like.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が１〜２個のアルキル基で置換されたスルファモイル基である場合、当該置換基としては、例えばＮ−メチルスルファモイル基又はＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基の如きモノもしくはジＣ_１−６アルキルスルファモイル基があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on the ring A is a sulfamoyl group substituted with 1 to 2 alkyl groups, examples of the substituent include an N-methylsulfamoyl group or N, N— Examples thereof include mono- or di-C _1-6 alkylsulfamoyl groups such as dimethylsulfamoyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が下式：

で示される基である場合、このような置換基としては、例えばピロリジニルアセチル基又はオキソピロリジニルアセチル基等があげられる。 The substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is represented by the following formula:

In the case of a group represented by the formula, examples of such a substituent include a pyrrolidinylacetyl group and an oxopyrrolidinylacetyl group.

環Ａ上の置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）が飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基である場合、当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、メチレン基又はエチレン基の如きＣ_１−２アルキレン基で架橋されていてもよく、かつ水酸基、オキソ基、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル基、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ_２−７アルカノイル基、カルバモイル基及びモノもしくはジＣ_１−６アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい。このような置換基（Ｒ^Ａ１又はＲ^Ａ２）として、より具体的には、例えば、ａ）ヒドロキシ基、オキソ基、シアノ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基等）、ハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基（モノフルオロメチル基等）及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピロリジニル基、ｂ）オキソ基で置換されていてもよいピペリジル基、ｃ）オキソ基、Ｃ_１−６アルキル基（メチル基等）、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等）、ハロゲノ−Ｃ_１−６アルキル基（モノフルオロエチル基等）、Ｃ_２−７アルカノイル基（アセチル基等）、非置換カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基（カルバモイルメチル基等）及びモノもしくはジＣ_１−６アルキル置換カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基（ジメチルカルバモイルメチル基等）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいイミダゾリジニル基、ｄ）１〜２個のオキソ基で置換されていてもよいイソチアゾリジニル基、ｅ）オキサゾリル基、ｆ）オキソ基及びヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシメチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいオキサゾリジニル基、ｇ）Ｃ_１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等）で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、ｈ）トリアゾリル基、ｉ）ヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）で置換されていてもよいテトラゾリル基、ｊ）Ｃ_１−６アルキル基（メチル基、エチル基等）、オキソ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）及びヒドロキシＣ_２−７アルカノイル基（ヒドロキシアセチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピペラジニル基、ｋ）オキソ基で置換されていてもよいモルホリニル基、ｌ）ピリジル基、ｍ）ピリミジニル基、ｎ）オキソ基、Ｃ_１−６アルキル基（メチル基、エチル基等）及びヒドロキシＣ_１−６アルキル基（ヒドロキシエチル基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されたテトラヒドロピリミジニル基、ｏ）オキソ基で置換されていてもよいジヒドロ−１，３−オキサジニル基、又はｐ）オキソ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の基で置換されたアザビシクロへプチル基等があげられる。 When the substituent (R ^A1 or R ^A2 ) on ring A is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group, the heterocyclic group is the same or selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom It contains 1 to 4 different heteroatoms, may be bridged with a _C1-2 alkylene group such as a methylene group or an ethylene group, and is a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a hydroxy group —C _1-6 alkyl group, halogeno-C _1-6 alkyl group, carboxy-C _1-6 alkyl group, carbamoyl-C _1-6 alkyl group, mono- or di (C _1-6 alkyl) carbamoyl-C _{1- 6} alkyl _{group, C 2-7} alkanoyl group, a hydroxy _{-C 2-7} alkanoyl group, selected from a carbamoyl group, and the group consisting of mono- or _{di-C 1-6} alkylcarbamoyl group Optionally substituted with 1-3 groups. More specifically, as such a substituent (R ^A1 or R ^A2 ), for example, a) a hydroxy group, an oxo group, a cyano group, a hydroxy C _1-6 alkyl group (such as a hydroxymethyl group), halogeno-C _1-6 alkyl group (monofluoromethyl group etc.) and a pyrrolidinyl group optionally substituted with 1 to 2 groups selected from a carbamoyl group, b) a piperidyl group optionally substituted with an oxo group, c) Oxo group, C _1-6 alkyl group (methyl group, etc.), hydroxy C _1-6 alkyl group (hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, etc.), halogeno-C _1-6 alkyl group ( Monofluoroethyl group, etc.), C _2-7 alkanoyl group (acetyl group, etc.), unsubstituted carbamoyl-C _1-6 alkyl group (carbamoylmethyl) Group) and an imidazolidinyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from mono- or di-C _1-6 alkyl-substituted carbamoyl-C _1-6 alkyl group (dimethylcarbamoylmethyl group, etc.), d) 1 1-2 isothiazolidinyl group optionally substituted by 2 oxo groups, e) oxazolyl group, f) oxo group and hydroxy C _1-6 alkyl group (hydroxymethyl group etc.) An oxazolidinyl group which may be substituted with a group, g) an oxadiazolyl group which may be substituted with a C _1-6 alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, etc.), h) a triazolyl group, i) hydroxy _{C 1-6} alkyl group (optionally substituted tetrazolyl group in hydroxyethyl group, etc.), _{j) C 1-6} alkyl group (methyl group Ethyl group, etc.), oxo group, optionally substituted with one to two groups selected from hydroxy C _1-6 alkyl group (hydroxyethyl group, etc.) and hydroxy C _2-7 alkanoyl group (hydroxyacetyl group) Good piperazinyl group, k) morpholinyl group optionally substituted with oxo group, l) pyridyl group, m) pyrimidinyl group, n) oxo group, C _1-6 alkyl group (methyl group, ethyl group etc.) and hydroxy C A tetrahydropyrimidinyl group substituted with 1 to 2 groups selected from _1-6 alkyl groups (such as a hydroxyethyl group), o) a dihydro-1,3-oxazinyl group optionally substituted with an oxo group, or p And azabicycloheptyl group substituted with 1 to 3 groups selected from an oxo group and a hydroxyl group.

環Ａ（置換基Ｒ^Ａ１及びＲ^Ａ２を含む）の好ましい例としては、
（Ａ）下式：

〔式中、
Ｒ^Ａ１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、
（４）アルキルチオ基、又は
（５）シアノ基
であり、かつ
Ｒ^Ａ２は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）アルキル基、
（５）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基で置換されたアルキル基、
（６）アルキルチオ基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（７）アルキルスルホニル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（８）アルキルチオアルキル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（９）アルキルスルホニルアルキル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（１０）ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）モノヒドロキシアルキル基及びｃ）水酸基及びアルコキシ基で置換されたアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１１）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（１２）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）アルカノイル基、
（１４）アルコキシ基、
（１５）ニトロ基、
（１６）アルコキシカルボニル基、
（１７）式：Ｒ^１１Ｒ^１２ＮＣ（＝）Ｏ−で示される基（ここでＲ^１１及びＲ^１２は（ａ）独立して水素原子又はアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合し、隣接窒素原子とともに水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい含窒素５〜６員脂肪族複素環式基（該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成することを表す）、又は
（１８）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつオキソ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノアルキルカルバモイルアルキル基及びジアルキルカルバモイルアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基を表す〕
で示される置換フェニル基、或いは
（Ｂ）下式：

（式中、Ｒ^Ａ１１は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）アルキル基、（４）アルコキシ基、（５）モルホリノ基、（６）アルキル基又は（７）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｒ^Ａ１２は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ１３は水素原子又はアルコキシ基、Ｒ^Ａ１４及びＲ^Ａ１５は独立して水素原子又はアルキル基を表す）
で示される置換５員又は６員へテロアリール基があげられる。 Preferred examples of ring A (including substituents R ^A1 and R ^A2 ) include
(A) The following formula:

[Where,
R ^A1 is (1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(4) an alkylthio group, or (5) a cyano group, and R ^A2 is (1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) an alkyl group,
(5) an alkyl group substituted with a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom,
(6) an alkylthio group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(7) an alkylsulfonyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(8) an alkylthioalkyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(9) an alkylsulfonylalkyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(10) a) 1 to 2 groups selected from a) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, b) a monohydroxyalkyl group and c) an alkyl group substituted with a hydroxyl group and an alkoxy group A carbamoyl group optionally substituted by
(11) a sulfamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups,
(12) an amino group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from an alkyl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyloxyalkanoyl group, a hydroxyalkanoyl group and an alkylsulfonyl group;
(13) an alkanoyl group,
(14) an alkoxy group,
(15) a nitro group,
(16) an alkoxycarbonyl group,
(17) A group represented by the formula: R ¹¹ R ¹² NC (=) O— (wherein R ¹¹ and R ¹² are (a) independently a hydrogen atom or an alkyl group, or (b) both are bonded to each other at the end. And a nitrogen-containing 5- to 6-membered aliphatic heterocyclic group which may be substituted with one or two groups selected from a hydroxyl group, an oxo group and a hydroxyalkyl group together with the adjacent nitrogen atom (the heterocyclic group is hetero And (18) containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and Substituted with 1 to 2 groups selected from oxo group, hydroxyl group, alkyl group, hydroxyalkyl group, carbamoylalkyl group, monoalkylcarbamoylalkyl group and dialkylcarbamoylalkyl group Represents a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group]
Or (B) the following formula:

(In the formula, R ^A11 represents (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) an alkyl group, (4) an alkoxy group, (5) a morpholino group, (6) an alkyl group, or (7) 1-2. R ^A12 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R ^A13 represents a hydrogen atom or an alkoxy group, and R ^A14 and R ^A15 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group)
And a substituted 5- or 6-membered heteroaryl group represented by the formula:

環Ｂで示される６〜７員脂肪族含窒素複素環としては、例えばピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環（１，４−ジアザシクロヘプタン環）等があげられる。 Examples of the 6- to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring represented by ring B include a piperidine ring, a piperazine ring, a homopiperazine ring (1,4-diazacycloheptane ring) and the like.

環Ｂ上の置換基（Ｒ^Ｂ３）が飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基である場合、このような複素環式基としては、例えば、ジヒドロオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基の如き不飽和含酸素、含硫もしくは含窒素５員単環式複素環式基、またはピリジル基、ピリミジニル基の如き不飽和含窒素６員複素環式基等があげられる。また、当該飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基上の置換基としては、例えば、ａ）メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基の如きアルキル基、ｂ）シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロブチル基の如きシクロアルキル基（当該シクロアルキル基は、塩素原子もしくはフッ素原子の如きハロゲン原子又はメチルもしくはエチル基の如きアルキル基で置換されていてもよい）、ｃ）ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基又はモノフルオロプロピル基の如き１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基、ｄ）ヒドロキシプロピル基の如きヒドロキシアルキル基、ｅ）メトキシエチル基の如きアルコキシアルキル基、ｆ）トリフルオロエトキシエチル基の如き１〜３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシアルキル基、ｇ）アセトキシメチル基又はアセトキシプロピル基の如きアルカノイルオキシアルキル基、ｈ）ジメチルアミノ基の如き置換又はモノもしくはジアルキル置換アミノ基、及びｉ）アミノメチル基又はアミノエチル基の如きアミノアルキル基（当該基のアミノ部分はアルキル基（メチル基等）又はアルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）で置換されていてもよい）から選ばれる同一又は異なる１〜２個の基があげられる。 When the substituent (R ^B3 ) on ring B is a saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group, examples of such a heterocyclic group include a dihydrooxazolyl group and a thiazolyl group. Unsaturated oxygen-containing groups such as oxadiazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group, sulfur-containing or nitrogen-containing 5-membered monocyclic heterocyclic groups, or unsaturated nitrogen-containing 6-membered heterocyclic groups such as pyridyl groups and pyrimidinyl groups, etc. Can be given. Examples of the substituent on the saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group include a) an alkyl such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group. Group b) a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclobutyl group (the cycloalkyl group may be substituted with a halogen atom such as a chlorine atom or a fluorine atom or an alkyl group such as a methyl or ethyl group). ), C) an alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a difluoromethyl group, a difluoroethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group or a monofluoropropyl group, d) a hydroxy group such as a hydroxypropyl group Alkyl group, e) alkoxyalkyl group such as methoxyethyl group, f) triflu An alkoxyalkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a roethoxyethyl group, g) an alkanoyloxyalkyl group such as an acetoxymethyl group or an acetoxypropyl group, h) a substitution such as a dimethylamino group, or a mono or dialkyl substitution An amino group and i) an aminoalkyl group such as an aminomethyl group or an aminoethyl group (the amino part of the group may be substituted with an alkyl group (such as a methyl group) or an alkoxycarbonyl group (such as a tert-butoxycarbonyl group)) 1 to 2 groups selected from the same or different.

環Ｂ上の置換基（Ｒ^Ｂ３）が式：−Ｗ−Ｒ^３で示される基であって、Ｒ^３が５〜６員単環式アリール基である場合、当該５〜６員単環式アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、このような５〜６員単環式アリール基の具体例としては、フェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基等があげられる。また、上記５〜６員単環式アリール（もしくはヘテロアリール）基は、１）ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、２）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）、３）アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等）、４）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。 When the substituent (R ^B3 ) on ring B is a group represented by the formula: —W—R ³ , and R ³ is a 5- to 6-membered monocyclic aryl group, the 5- to 6-membered monocyclic group The aryl group may contain the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and specific examples of such a 5-6 membered monocyclic aryl group include: Examples thereof include a phenyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimidinyl group. The 5- to 6-membered monocyclic aryl (or heteroaryl) group includes 1) a halogen atom (for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), 2) an alkyl group (for example, a methyl group, Ethyl group, isopropyl group, etc.) 3) alkoxy group (methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, butyloxy group, etc.) 4) cycloalkyl group (for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.) And 5) may be substituted with 1 to 2 groups selected from amino groups (for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, etc.) optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups. .

環Ｂ（Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２及びＲ^Ｂ３を含む）の好ましい例としては、
（Ａ）下式（ｉ）：

〔式中、Ｒ^２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ（ｂ１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ２）ヒドロキシアルキル基、（ｂ３）アルコキシアルキル基、（ｂ４）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ５）シクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基を表し、
Ｒ^２０は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表す〕
で示される基；
（Ｂ）下式（ｉｉ）：

〔式中、Ｗ^１は酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ^３１はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；又はｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される基；
（Ｃ）下式（ｉｉｉ）：

〔式中、Ｒ^４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ^４０は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基；
（Ｄ）下式（ｉｖ）：

〔式中、Ｒ^４は前記と同一意味を有する〕
で示される基；又は
（Ｅ）下式（ｖ）：

〔式中、Ｒ^４Ａは含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される置換６員又は７員脂肪族含窒素複素環式基があげられる。 Preferred examples of ring B (including R ^B1 , R ^B2 and R ^B3 ) include
(A) The following formula (i):

[Wherein R ² contains (a) a cyano group, or (b) 1 to 4 heteroatoms that are the same or different selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and (b1) 1 to 3 (B2) a hydroxyalkyl group, (b3) an alkoxyalkyl group, (b4) an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, and (b5) Represents a saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from cycloalkyl groups;
R ²⁰ represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group.
A group represented by:
(B) The following formula (ii):

[Wherein W ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group, R ³¹ represents a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from a phenyl group and an alkoxyphenyl group); b ) A cycloalkyl group; or c) a 5- to 6-membered monocyclic aryl group (the aryl group may contain 1 to 3 heteroatoms which are the same or different and are selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) And 1) a halogen atom, 2) an alkyl group, 3) an alkoxy group, 4) a cycloalkyl group, and 5) 1-2 groups selected from amino groups optionally substituted by 1-2 alkyl groups. Which may be substituted with
A group represented by:
(C) The following formula (iii):

[In the formula, R ⁴ represents an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkoxycarbonyl group, or a nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). Which may be substituted with a good alkyl group or cycloalkyl group, and R ⁴⁰ represents a hydrogen atom or an alkyl group]
A group represented by:
(D) The following formula (iv):

[Wherein R ⁴ has the same meaning as described above]
Or (E) the following formula (v):

[Wherein, R ^4A represents a nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with an alkyl group)]
The substituted 6-membered or 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group shown by these is mention | raise | lifted.

上記化合物［Ｉ］の内、好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：

〔式中、
環Ａ^１はベンゼン環又はピリジン環、
Ｒ^Ａは
１）シアノ基；
２）モノもしくはジヒドロキシアルキル基；
３）（ａ）水酸基、（ｂ）式：Ｒ^ｐＲ^ｑＮＣ（＝Ｏ）−で示される基及び（ｃ）アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基（ここで、Ｒ^ｐ及びＲ^ｑは独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すか、或いは両者が末端で互いに結合して隣接窒素原子と共に、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
４）アルコキシ基；
５）式：Ｒ^ｒ−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−で示される基（ここで、Ｒ^ｒは水酸基又はアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ｎは０〜２の整数を表す）；
６）ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有する５員へテロアリール基で置換されたアルキル基；
７）アルコキシカルボニルアルキル基；
８）式：Ｒ^ｓＲ^ｔＮ（Ｃ＝Ｏ）−で示される基（ここで、Ｒ^ｓ及びＲ^ｔは独立して、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はジハロゲノアルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共にハロゲン原子、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい４〜６員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
９）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基；
１０）アルカノイル基；
１１）アルコキシカルボニルアミノ基；
１２）アルカノイルアミノ基；
１３）アルキルスルホニルアミノ基；
１４）下式：

（ここで、環Ａ^０１はオキソ基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１５）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつオキソ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノアルキルカルバモイルアルキル基及びジアルキルカルバモイルアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基、
Ｒ^Ｂは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基であることを表す〕
で示される基であり、
環Ｂが下式：

〔式中、Ｒ^２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された飽和もしくは不飽和５員複素環式基、Ｒ^２１は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the compounds [I], preferred compounds include, for example,
Ring A is represented by the following formula:

[Where,
Ring A ¹ is a benzene ring or a pyridine ring,
R ^A is 1) a cyano group;
2) a mono- or dihydroxyalkyl group;
3) an alkyl group substituted with a group selected from (a) a hydroxyl group, (b) a group represented by the formula: R ^p R ^q NC (═O) — and (c) an alkylsulfonyl group (where R ^p and R ^q independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyalkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or both are bonded to each other at the terminal, together with an adjacent nitrogen atom, a halogen atom Represents a 5-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group, a cyano group and a carbamoyl group);
4) an alkoxy group;
5) a group represented by the formula: R ^r —S (═O) _n — (wherein R ^r is an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, n represents an integer of 0 to 2);
6) an alkyl group substituted with a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 nitrogen atoms as heteroatoms;
7) an alkoxycarbonylalkyl group;
8) a group represented by the formula: R ^s R ^t N (C═O) — (wherein R ^s and R ^t independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or a dihalogenoalkyl group) Or a 4- to 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may be substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and a carbamoyl group together with the adjacent nitrogen atom. Represents the formation of
9) a sulfamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups;
10) an alkanoyl group;
11) an alkoxycarbonylamino group;
12) an alkanoylamino group;
13) an alkylsulfonylamino group;
14) The following formula:

(Here, ring A ⁰¹ represents a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic ring substituted with an oxo group)
Or 15) the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and an oxo group, a hydroxyl group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carbamoylalkyl group, A saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from a monoalkylcarbamoylalkyl group and a dialkylcarbamoylalkyl group;
R ^B represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group or a trihalogenoalkyl group.
A group represented by
Ring B is represented by the following formula:

[Wherein R ^2A contains the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and an alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) A saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group substituted with a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group or an alkanoyloxyalkyl group, R ²¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

上記した化合物の内、より好ましい化合物としては、例えば、
環Ａ^１がベンゼン環、
Ｒ^Ａが
１）式：Ｒ^ｕＲ^ｖＮＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で示される基（ここで、Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは同一又は異なって水素原子又はＣ_１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
２）式：Ｒ^ｗ−Ｓ（＝Ｏ）_２−で示される基（Ｒ^ｗは水酸基及びＣ_１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す）；
３）式：Ｒ^ｘＲ^ｙＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、独立してアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
４）Ｃ_１−４アルキルスルホニルメチル基；又は
５）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基、水酸基及びヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基又はジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）、
Ｒ^Ｂがハロゲン原子、シアノ基又はＣ_１−４アルキル基、
Ｒ^２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ_１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ_３−６シクロアルキル基で置換された飽和又は不飽和５員複素環式基、および
Ｒ^２１が水素原子
である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the above-mentioned compounds, as a more preferable compound, for example,
Ring A ¹ is a benzene ring,
R ^A is 1) a group represented by the formula: R ^u R ^v NC (═O) —CH ₂ — (wherein R ^u and R ^v are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group) Or they are bonded to each other to form a 5-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group, a cyano group and an oxo group together with the adjacent nitrogen atom) ;
^{_{2): R w -S (= O)}} 2 - group represented by ^{(R w} represents a substituted _{C 1-4} optionally alkyl with a group selected from hydroxyl and _{C 1-4} alkoxy) ;
3) A group represented by the formula: R ^x R ^y NC (═O) — (R ^x and R ^y are each independently an alkyl group or a monohydroxyalkyl group, or both are bonded at the end, together with the adjacent nitrogen atom, Representing the formation of a 5-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group, a cyano group and a carbamoyl group);
4) C _1-4 alkylsulfonylmethyl group; or 5) 1 to 2 containing 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms and selected from an oxo group, a hydroxyl group and a hydroxy-C _1-4 alkyl group A saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a group of the above (the cyclic group may further contain an oxygen atom as a hetero atom, and is a hydroxyl group, carbamoyl-C _1-4). An alkyl group or a di (C _1-4 alkyl) carbamoyl-C _1-4 alkyl group, which may be further substituted),
R ^B is a halogen atom, a cyano group or a C _1-4 alkyl group,
R ^2A contains the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, and a C _1-4 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) ) Or a saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group substituted with a C _3-6 cycloalkyl group, and a compound wherein R ²¹ is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

上記した化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、
環Ａ^１がベンゼン環、
Ｒ^Ａが
１）式：Ｒ^ａａＲ^ｂｂＮＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で示される基（ここで、Ｒ^ａａは水素原子、Ｒ^ｂｂはＣ_１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基を形成することを表す）；
２）ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基；
３）１〜２個のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
４）下式：

〔式中、Ｒ^ａ３及びＲ^ａ４は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シアノ基又はカルバモイル基を表す〕
で示される基；又は
５）下式：

〔式中、Ｒ^ａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｒ^ａ２はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基又はジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基を表す〕
で示される環式基、
Ｒ^２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基又はＣ_３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基であり、かつ
Ｒ^２１が水素原子
である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the above compounds, more preferable compounds include, for example,
Ring A ¹ is a benzene ring,
R ^A is 1) a group represented by the formula: R ^aa R ^bb NC (═O) —CH ₂ — (where R ^aa represents a hydrogen atom, R ^bb represents a C _1-4 alkyl group, or both Represents the formation of a pyrrolidinyl group which may be substituted with a hydroxyl group together with the adjacent nitrogen atom by bonding at the terminal);
2) a hydroxy- _C1-4 alkylsulfonyl group;
3) a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 _C1-4 alkyl groups;
4) The following formula:

[Wherein, R ^a3 and R ^a4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a carbamoyl group]
Or a group represented by the following formula:

[Wherein, R ^a1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydroxy-C _1-4 alkyl group, and R ^a2 is a hydroxy-C _1-4 alkyl group, a carbamoyl-C _1-4 alkyl group or di (C _1-4 alkyl). Represents a carbamoyl-C _1-4 alkyl group]
A cyclic group represented by
Contain identical or different 1 to 3 heteroatoms R ^2A is selected from oxygen atom and nitrogen atom, and optionally substituted with 1-3 fluorine atoms C _1-4 alkyl group or a C _{3- And a} pharmacologically acceptable salt thereof, which is a 5-membered heteroaryl group substituted with a _6- cycloalkyl group and R ²¹ is a hydrogen atom.

上記化合物［Ｉ］の内、他の好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：

〔式中、環Ａ^２はベンゼン環、Ｒ^Ｃは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、Ｒ^Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表す〕
で示される基であり、
環Ｂが下式：

〔式中、Ｗ^１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ^３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、又は含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す〕
で示される基である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the above compounds [I], other preferable compounds include, for example,
Ring A is represented by the following formula:

[Wherein, ring A ² is a benzene ring, ^RC is 1) an alkylsulfonyl group; 2) a carbamoyl group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups; or 3) a morpholinocarbonyl group, and ^RD is hydrogen. (Represents an atom or a halogen atom)
A group represented by
Ring B is represented by the following formula:

[Wherein, W ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom, R ³¹ is an alkyl group (the alkyl group may be substituted with an alkoxyphenyl group), a cycloalkyl group, a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, an alkyl group) A group, an alkoxy group and an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from 1 to 2 alkyl groups), or A sulfur 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with an alkyl group)]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

化合物［Ｉ］の内、上記以外の他の好ましい化合物としては、例えば、
環Ａが下式：

〔式中、環Ａ^３はベンゼン環、Ｒ^Ｅは（ａ）アルキルスルホニル基、（ｂ）アルキルスルホニルアルキル基、（ｃ）カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ部分はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、（ｄ）オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された含窒素５員脂肪族複素環式基又は（ｅ）下式：

（ここで、環Ａ^０２は水酸基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基、及びＲ^Ｆは水素原子又はハロゲン原子を表す〕
で示される基であり、
環Ｂが下式：

〔式中、Ｒ^４１は（ａ）アルコキシカルボニル基又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５員ヘテロアリール基、Ｒ^４２は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられ、
この内、より好ましい化合物としては、Ｒ^ＥがＣ_１−４アルキルスルホニルメチル基、カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）又は下式：

（ここで、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基であり、かつＲ^４２が水素原子である化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the compounds [I], other preferable compounds other than those described above include, for example,
Ring A is represented by the following formula:

[Wherein ring A ³ is a benzene ring, R ^E is (a) an alkylsulfonyl group, (b) an alkylsulfonylalkyl group, (c) a carbamoylalkyl group (the amino moiety of the carbamoyl group is an alkyl group and a hydroxyalkyl group) (Optionally substituted with 1 to 2 groups selected), (d) a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic group substituted with 1 to 2 groups selected from an oxo group and a hydroxyalkyl group, or (E) The following formula:

(Here, ring A ⁰² represents a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic ring substituted with a hydroxyl group)
And R ^F represents a hydrogen atom or a halogen atom.]
A group represented by
Ring B is represented by the following formula:

[Wherein, R ⁴¹ is (a) an alkoxycarbonyl group or (b) a 5-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms which are the same or different and selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, and substituted with an alkyl group Group, R ⁴² represents a hydrogen atom or an alkyl group]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a group represented by
Among these, as a more preferable compound, R ^E is a C _1-4 alkylsulfonylmethyl group, a carbamoylalkyl group (the amino group portion of the carbamoyl group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or formula:

(Here, the symbols have the same meaning as described above.)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ⁴² is a hydrogen atom.

上記化合物［Ｉ］の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メシルフェニル）キナゾリン；及び
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the compounds [I], particularly preferable compounds include, for example,
4- [5-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
3-Fluoro-4- [4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
3-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- (4-mesylphenyl) quinazoline;
4- [6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
N-ethyl-2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Il] benzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(pyrrolidine-1 -Yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
2-fluoro-4- [6-fluoro-4- (3-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
6-Fluoro-4- [4- (3-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(pyrrolidine -1-yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
4- [4- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- (4-mesylphenyl) quinazoline;
4- [4- [4- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl]- N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide;
6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-mesylphenyl) quinazoline; And 6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-methylsulfonylmethylphenyl) ) A compound selected from the group consisting of quinazoline or a pharmacologically acceptable salt thereof.

上記化合物［Ｉ］の内、他のとりわけ好ましい化合物としては、例えば、
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］−モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−シアノフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］（２−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−プロピオンアミド；及び
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。 Among the above-mentioned compound [I], other particularly preferable compounds include, for example,
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -N-methylacetamide;
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) Sulfonyl) phenyl] quinazoline;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
6-Fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(3 -Hydroxypyrrolidin-1-yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Fluorophenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Methylphenyl] pyrrolidin-2-one;
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -1- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl]- 3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] piperazin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) imidazolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3 -Methylphenyl] pyrrolidin-2-one;
4- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Methylphenyl] -morpholin-3-one;
1- (2-Fluoro-4- {6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl } Phenyl) imidazolidin-5-one;
3- [2-Fluoro-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl]- 3-hydroxypyrrolidin-4-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -5-hydroxymethylpyrrolidin-2-one;
2- [1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-3-yl] -N, N-dimethylacetamide;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Methyl-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-methylsulfonylmethylphenyl) Quinazoline;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [4- [5-Fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] -2-methylphenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Cyanophenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl ] (2-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl Quinazolin-8-yl] -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide;
3- [1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-3-yl] -propionamide; and 1- [2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2] , 4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -4-hydroxymethylpyrrolidin-2-one or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt.

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわちジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体又はその混合物を共に包含する。 When the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has an asymmetric carbon atom in the molecule, it exists as a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (that is, diastereomeric isomer, optical isomer). However, the present invention encompasses any one of these stereoisomers or a mixture thereof.

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患；或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。 Since the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has an excellent agonistic action on the GPR119 receptor, various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity, such as obesity, Hyperglycemia, diabetes (including insulin dependent diabetes, non-insulin dependent type 2 diabetes, or intermediate diabetes thereof) and / or its complications, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia It is useful for the prevention and treatment of metabolic diseases including diseases such as hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and abnormal lipid metabolism; or cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, hypertension, coronary disease, myocardial infarction.

本発明はまた、治療的有効量の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩を必要とする患者に投与することを含む、上記各種疾患又は状態の治療又は予防方法にも関する。
本発明の医薬組成物は、さらに医薬的に許容し得る担体を含むことができる。このような医薬的に許容し得る担体としては、希釈剤、結合剤（アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、ショ糖等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（ジャガイモデンプン等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等があげられる。 The present invention also relates to a method for treating or preventing the various diseases or conditions described above, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The pharmaceutical composition of the present invention can further comprise a pharmaceutically acceptable carrier. Such pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (such as gum arabic and polyvinylpyrrolidone), excipients (such as lactose and sucrose), lubricants (such as magnesium stearate), and disintegrants. (Potato starch, etc.) and wetting agents (sodium lauryl sulfate, etc.).

上記化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 The compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.

化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。 Compound [I] can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide; acetate, trifluoroacetate, fumarate, oxalate, citric acid, and the like. And organic acid salts such as acid salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate, and maleate.

化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of intramolecular salts and adducts thereof, solvates or hydrates thereof, and the like.

化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は経口的にも非経口的にも投与することができることから、本発明の医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 Since compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, the pharmaceutical composition of the present invention comprises tablets, granules, capsules, powders, and injections. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as an inhalant.

化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量又は治療的有効量は投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤であれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤であれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度が好ましい。 The dose or therapeutically effective amount of Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but about 0.001 per day for an injection. ˜100 mg / kg, especially about 0.01 to 10 mg / kg, and in the case of an oral preparation, usually about 0.01 to 1000 mg / kg, especially about 0.1 to 100 mg / kg per day is preferable.

化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。
（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α_１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α_２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）;
Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β_３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等；
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。 Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination with one or more other drugs depending on the disease to be treated. Examples of such drugs include the following.
(A) Antihypertensive agents: angiotensin converting enzyme inhibitors (enalapril maleate, imidapril hydrochloride, etc.), angiotensin II receptor antagonists (losartan potassium, candesartan cilexetil, etc.), β-blockers (atenolol, bisoprolol fumarate, etc.), alpha / beta blockers (carvedilol, hydrochloric labetalol, etc.), calcium antagonists (amlodipine besylate, diltiazem hydrochloride, etc.), alpha _1-blockers (doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, etc.), central alpha ₂ agonist or other centrally acting Drugs (clonidine hydrochloride, reserpine, etc.), vasodilators (hydralazine hydrochloride, minoxidil, etc.), etc .;
(B) Diuretics: thiazide diuretics (chlorothiazide, hydrochlorothiazide, etc.), loop diuretics (bumetanide, furosemide, etc.), potassium-sparing diuretics (amiloride hydrochloride, triamterene, etc.);
(C) Heart failure treatment drugs: nitrate drugs (nitroglycerin, etc.), digitalis preparations (digoxin, digitoxin, etc.), catecholamines (dobutamine hydrochloride, denopamine, etc.), endothelin antagonists (bosentan, etc.), phosphodiesterase inhibitors (milrinone lactate, amrinone) Etc.), neutral endopeptidase inhibitors (such as fascytril), atrial diuretic peptide, etc .;
(D) antiarrhythmic drugs: Na channel blockers (procainamide hydrochloride, flecainide acetate, etc.);
K channel blockers (such as amiodarone hydrochloride), Ca channel blockers (such as verapamil hydrochloride), etc .;
(E) Hyperlipidemic drugs: HMG-CoA reductase inhibitors (pravastatin sodium, atorvastatin calcium, fluvastatin sodium, etc.), fibrate derivatives (bezafibrate, clofibrate, etc.), squalene synthase inhibitors, etc .;
(F) Antithrombotic drugs: blood coagulation inhibitors (warfarin sodium, heparin sodium, etc.), thrombolytic drugs (urokinase, t-PA, etc.), antiplatelet drugs (aspirin, ticlopidine hydrochloride, etc.);
(G) Diabetes / diabetic complication therapeutic agent: insulin, DPP4 inhibitor (such as vildagliptin, sitagliptin), α-glucosidase inhibitor (such as voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanide (such as metformin hydrochloride, buformin, phenformin) , Insulin resistance improvers (pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, etc.), insulin secretagogues (tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, glyclopyramide, chlorpropamide, glimepiride, glybide, sulfonylurea compounds such as glybazole, tolazamide, acetohexamide ), Amylin antagonists (pramlintide, etc.), aldose reductase inhibitors (epalrestat, tolrestat, zenarestat, fidarestat, Naruresutatto, zopolrestat, etc.), neurotrophic factors (NGF, etc.), AGE inhibitors (pimagedine, pyratoxathine, etc.), neurotrophic factor production promoter agent, and the like;
(H) antiobesity agents: central antiobesity agent (mazindol, fenfluramine, sibutramine, etc.), pancreatic lipase inhibitors (orlistat, etc.), beta ₃ agonists (SB-226552, BMS-196085, etc.), peptidic appetite Inhibitors (such as leptin), cholecystokinin receptor agonists (such as lynchtrypto), etc .;
(I) Non-steroidal anti-inflammatory drugs: acetaminophen, ibuprofen, etc .;
(J) Chemotherapeutic agents: antimetabolites (5-fluorouracil, methotrexate, etc.), anticancer agents (vincristine, taxol, cisplatin, etc.), etc .;
(K) Immunomodulators: immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus, etc.), immunopotentiators (crestin, lentinan, etc.), cytokines (interleukin 1, interferon, etc.), cyclooxygenase inhibitors (indomethacin, celecoxib, etc.), anti-TNFα Antibodies (such as infliximab).

化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。 When the compound [I] is used in combination with another drug, the administration form includes (1) administration of a single preparation (mixture) containing the compound [I] and another drug, and (2) Examples thereof include combined administration of a preparation containing Compound [I] and a preparation containing another drug. In the case of the combined administration of (2), the administration route and administration time of each preparation may be different.

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、例えば、下記合成法１〜３１に従って製することができる。
合成法１）（反応スキームＡ）：

〔上記スキーム中、Ｘ^１は脱離基、Ｒ’及びＲ''は水素原子もしくはアルキル基であるか、或いは両者が互いに結合してアルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕 Compound [I] which is an active ingredient of the present invention can be produced, for example, according to the following synthesis methods 1 to 31.
Synthesis Method 1) (Reaction Scheme A):

[In the above scheme, X ¹ is a leaving group, R ′ and R ″ are a hydrogen atom or an alkyl group, or both are bonded to each other to represent an alkylene group, and other symbols have the same meaning as described above] . ]

合成法２）（反応スキームＢ）：

〔上記スキーム中、Ｘ^２はハロゲン原子、環Ｂａは６員含窒素脂肪族複素環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕 Synthesis Method 2) (Reaction Scheme B):

[In the above scheme, X ² represents a halogen atom, ring Ba represents a 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and other symbols have the same meaning as described above. ]

上記反応スキームＡにおける化合物［１ａ］とボロン酸化合物［２ａ］との反応は、溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。Ｘ^１で示される脱離基としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子の如きハロゲン原子が好ましい。溶媒は反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、水等があげられる。遷移金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの如きパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドの如きニッケル触媒等があげられる。塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、塩化リチウム等があげられる。本反応におけるボロン酸化合物［２ａ］の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［１ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０３〜０．０６当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。 The reaction of compound [1a] and boronic acid compound [2a] in the above reaction scheme A is carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Can be implemented. The leaving group represented by X ¹ is preferably a halogen atom such as a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. For example, alcohols such as ethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane or tetrahydrofuran, and toluene. Aromatic hydrocarbons, water and the like. Examples of the transition metal catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis ( Palladium catalysts such as tri-o-tolylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride; Examples thereof include nickel catalysts such as 1,3-bis (diphenylphosphino) propane nickel (II) dichloride or bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride. Examples of the base include potassium phosphate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium fluoride, triethylamine, lithium chloride and the like. The amount of boronic acid compound [2a] used in this reaction can be 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [1a]. The usage-amount of a catalyst can be 0.01-0.3 equivalent with respect to compound [1a], Preferably it can be 0.03-0.06 equivalent. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 7 equivalents, relative to compound [1a].

上記反応スキームＢにおける化合物［１ｂ］と環状アミン化合物［２ｂ］との反応は溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下、−２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは−１０〜４０℃で実施することができる。Ｘ^２で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。上記本反応において、化合物［２ｂ］の使用量は、化合物［１ｂ］に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｂ］又は化合物［２ｂ］に対して１〜５当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。 The reaction of compound [1b] and cyclic amine compound [2b] in the above reaction scheme B is carried out in a solvent in the presence or absence of a base at −20 ° C. to the solvent reflux temperature, preferably −10 to 40 ° C. can do. The halogen atom represented by X ² is preferably a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, amides such as 1-methylpyrrolidinone, dimethylformamide or dimethylacetamide. 1, 2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene, ketones such as acetone, and the like. Examples of the base include sodium hydride, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undecene (DBU) and the like. In the above reaction, the amount of compound [2b] to be used can be 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [1b]. The amount of the base to be used can be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1b] or compound [2b].

化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルホニル基（又はアルキルスルホニル基を含む基）を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。 Among the compounds [I], a compound having an alkylsulfonyl group (or a group containing an alkylsulfonyl group) as a substituent on the ring A is prepared by replacing the corresponding compound [I] having an alkylthio group as a substituent with a solvent (such as dichloromethane). In halogenated hydrocarbons, alcohols such as ethanol, ketones such as acetone, water, etc.), in the presence of acids (methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.), with an oxidizing agent (m-chloroperbenzoic acid, etc.). Can also be manufactured.

合成法３−１）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｃ］：
Ｒ^３−ＯＨ［２ｃ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、アゾジカルボン酸ジアルキルエステル（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、１−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの如きアミド類、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン又はジオキサンの如きエーテル類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。本反応において、化合物［２ｃ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。アゾジカルボン酸ジアルキルエステルの使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。トリ置換ホスフィン類の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。 Synthesis method 3-1)
Among the compounds [I], the following general formula [IC]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the general formula [1c]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [2c]:
R ³ —OH [2c]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
In the presence of a azodicarboxylic acid dialkyl ester (diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, etc.) and trisubstituted phosphines (triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.) in a solvent, Preferably, it can also be produced by reacting at room temperature to 50 ° C. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, amides such as 1-methylpyrrolidinone, dimethylformamide or dimethylacetamide. And ethers such as 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or dioxane, and aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene. In this reaction, the amount of compound [2c] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [1c]. The amount of azodicarboxylic acid dialkyl ester to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [1c]. The usage-amount of tri-substituted phosphine can be 1.0-3.0 equivalent with respect to compound [1c], Preferably it can be 1.0-1.5 equivalent.

合成法３−２）
更に、化合物［Ｉ−Ｃ］の内、下記式：

〔式中、Ｒ^３２はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基を表す。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［１ｃ］と下記式：
Ｒ^３２−Ｘ^１１［ａ］
〔式中、Ｘ^１１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアルキルハライドを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムの如きアルキルリチウム等）存在下、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜５０℃で反応させることによっても製することができる。Ｘ^１１で示されるハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。本反応において、化合物［ａ］の使用量は、化合物［１ｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｃ］又は化合物［ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量とすることができる。 Synthesis Method 3-2)
Further, among the compounds [IC], the following formula:

[Wherein, R ³² represents an alkyl group which may be substituted with a group selected from a phenyl group and an alkoxyphenyl group. ]
For example, the compound represented by the above formula [1c] and the following formula:
R ³² -X ¹¹ [a]
[Wherein, X ¹¹ represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
In the presence of a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkyl lithium such as n-butyllithium) in a solvent (an ether such as tetrahydrofuran, an amide such as dimethylformamide), It can be also produced by reacting at 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably at room temperature to 50 ° C. The halogen atom represented by X ^11, a chlorine atom or a bromine atom. In this reaction, the amount of compound [a] to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound [1c]. The usage-amount of a base can be 1-10 equivalent with respect to compound [1c] or compound [a], Preferably it can be 1-3 equivalent.

合成法４）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｄ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｄ］：

〔式中、Ｘ^３は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と一般式［２ｄ］：
Ｒ^３−ＳＨ［２ｄ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。Ｘ^３で示される脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等があげられる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、水素化アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｄ］の使用量は、化合物［１ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｄ］又は化合物［２ｄ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。 Synthesis method 4)
Among the compounds [I], the following general formula [ID]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by general formula [1d]:

[Wherein X ³ represents a leaving group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the general formula [2d]:
R ³ —SH [2d]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can also be produced by reacting in a solvent in the presence of a base at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Examples of the leaving group represented by X ³ include a methanesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include alcohols such as methanol. Examples of the base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, alkali metal hydrides, and the like. The amount of compound [2d] used in this reaction can be 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound [1d]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1d] or compound [2d].

合成法５）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｅ］：

〔式中、環Ｂｂは６員又は７員含窒素脂肪族複素環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、一般式［１ｅ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下記一般式［２ｅ］：
Ｒ^４１−Ｘ^４［２ｅ］
〔式中、Ｒ^４１はアルキル基、シクロアルキル−アルキル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（当該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）、Ｘ^４はハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を反応させるか、或いは前記化合物［１ｅ］と下記一般式［２ｅ−２］：
Ｒ^４２−ＣＯＯＨ［２ｅ−２］
〔式中、Ｒ^４２はアルコキシ基を表す。〕
で示される化合物の反応性誘導体を反応させることにより製することができる。 Synthesis method 5)
Among the compounds [I], the following general formula [IE]:

[Wherein, ring Bb represents a 6-membered or 7-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the general formula [1e]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the following general formula [2e]:
R ⁴¹ -X ⁴ [2e]
[Wherein, R ⁴¹ represents an alkyl group, a cycloalkyl-alkyl group, or a nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with an alkyl group), and X ⁴ represents a halogen atom. Represents. ]
Or the compound [1e] and the following general formula [2e-2]:
R ⁴² -COOH [2e-2]
[Wherein R ⁴² represents an alkoxy group. ]
It can manufacture by making the reactive derivative of the compound shown by reacting.

化合物［１ｅ］と化合物［２ｅ］との反応は溶媒中、塩基および活性化剤（触媒量のヨウ化カリウム等）存在下、室温〜溶媒の還流温度、好ましくは５０〜１００℃で実施することができる。溶媒としては、反応に支障をきたさないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、ジオキサンの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等があげられる。本反応における化合物［２ｅ］の使用量は、化合物［１ｅ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１ｅ］又は化合物［２ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量とすることができる。 The reaction of compound [1e] and compound [2e] is carried out in a solvent in the presence of a base and an activator (catalytic amount of potassium iodide, etc.) at room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably 50 to 100 ° C. Can do. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include amides such as dimethylformamide and ethers such as dioxane. Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate. The amount of compound [2e] used in this reaction can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to compound [1e]. The usage-amount of a base can be 1.0-5.0 equivalent with respect to compound [1e] or compound [2e], Preferably it can be 1.0-3.0 equivalent.

化合物［１ｅ］の反応性誘導体（例えば対応酸クロリド）と化合物［２ｅ−２］との反応は、溶媒（ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。 The reaction between the reactive derivative of compound [1e] (for example, the corresponding acid chloride) and compound [2e-2] is carried out at 0 to 40 ° C., preferably 0 to 40 ° C. in the presence of a base (such as triethylamine) in a solvent (such as dichloromethane). It can be carried out at 30 ° C.

合成法６）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｆ］：

〔式中、Ａ^ａはベンゼン環又はピリジン環（該ベンゼン環又はピリジン環はハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよい）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下記一般式［１ｆ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物と下記一般式［２ｆ］：
Ｒ^ａＲ^ｂＮＨ［２ｆ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）を溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等があげられる。本反応における化合物［２ｆ］の使用量は、化合物［１ｆ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［２ｆ］又は化合物［１ｆ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量とすることができる。 Synthesis method 6)
Among the compounds [I], the following general formula [IF]:

[Wherein, A ^a represents a benzene ring or a pyridine ring (the benzene ring or pyridine ring may be substituted with a halogen atom or an alkyl group), and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by the following general formula [1f]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And the following general formula [2f]:
R ^a R ^b NH [2f]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Or a salt thereof (such as a mineral salt such as hydrochloride) in a solvent in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base and an activator. . The solvent may be any inert solvent that does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, amides such as N, N-dimethylformamide, and tetrahydrofuran. Such ethers, water and the like. Examples of the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, 4- (4,6-dimethoxy). -1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT-MM). Examples of the activator include N-hydroxybenzotriazole monohydrate, N-hydroxysuccinimide and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like. The amount of compound [2f] used in this reaction can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [1f]. The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to compound [2f] or compound [1f].

合成法７）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｇ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下記一般式［１ｇ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を対応酸クロリドへ変換した後、該酸クロリドと下式［２ｇ］：

で示される化合物を溶媒（クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させ、次いで当該反応生成物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、アゾジカルボン酸エステル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル等）及びトリ置換ホスフィン類（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）で処理することによっても製することができる。 Synthesis method 7)
Among the compounds [I], the following general formula [IG]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the following general formula [1g]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Is converted to the corresponding acid chloride, and then the acid chloride and the following formula [2g]:

In a solvent (halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, etc.)-10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 40 ° C. to The reaction product is reacted at the reflux temperature of the solvent, and then the reaction product is azodicarboxylic acid ester (azodicarboxylic acid) in a solvent (halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene). It can also be produced by treatment with diisopropyl acid, diethyl azodicarboxylate, etc.) and tri-substituted phosphines (triphenylphosphine, tributylphosphine, etc.).

合成法８）
化合物［Ｉ］の内、下記一般式［Ｉ−Ｈ］：

〔式中、Ｒ^００はアルキル基、アルコキシアルキル基又はシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ｇ］を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、クロロギ酸エステル（クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロピル等）で処理して対応混合酸無水物に変換した後、該混合酸無水物と下記一般式［１ｈ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度で反応させることによっても製することができる。 Synthesis method 8)
Among the compounds [I], the following general formula [IH]:

[Wherein, R ⁰⁰ represents an alkyl group, an alkoxyalkyl group or a cycloalkyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
For example, the compound represented by the formula [1g] is prepared by using a base (triethylamine, diisopropyl, etc.) in a solvent (aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, etc.). In the presence of ethylamine, etc., after treatment with chloroformate (isobutyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.) to convert to the corresponding mixed acid anhydride, the mixed acid anhydride and the following general formula [1h]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
In a solvent (aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, etc.), 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 40 ° C. to the solvent It can also be made by reacting at the reflux temperature of.

合成法９）
化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基が水酸基（又は水酸基を含む基）又はアミノ基（又はアミノ基を含む基）である化合物は、例えば、対応する置換基が保護された水酸基（又は保護された水酸基を含む基）又は保護されたアミノ基（又は保護されたアミノ基を含む基）である対応化合物［Ｉ］を、当該保護基（アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）の種類に応じて、慣用の脱保護反応に付すことにより製することができる。保護基がアセチル基である場合、当該保護基は水酸化ナトリウム等を用いた塩基処理により除去することができる。保護基がテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は２，４−ジメトキシベンジル基の場合、当該保護基は、塩酸又はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がベンジル基の場合、当該保護基は、臭化水素酸／酢酸等を用いた酸処理により除去することができる。保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、当該保護基は、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）又は水酸化ナトリウムで処理することにより除去することができる。 Synthesis method 9)
Among the compounds [I], the compound in which the substituent on the ring A is a hydroxyl group (or a group containing a hydroxyl group) or an amino group (or a group containing an amino group) includes, for example, a hydroxyl group ( Or a corresponding compound [I] which is a protected amino group (or a group containing a protected amino group), and the protective group (acetyl group, tetrahydropyranyl group, benzyl group, Depending on the type of 2,4-dimethoxybenzyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc., it can be prepared by subjecting to a conventional deprotection reaction. When the protecting group is an acetyl group, the protecting group can be removed by base treatment using sodium hydroxide or the like. When the protecting group is a tetrahydropyranyl group, tert-butoxycarbonyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, the protecting group can be removed by acid treatment using hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like. When the protecting group is a benzyl group, the protecting group can be removed by acid treatment using hydrobromic acid / acetic acid or the like. When the protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group, the protecting group can be removed by treatment with tetra n-butylammonium fluoride (TBAF) or sodium hydroxide.

合成法１０）
化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基としてアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を含む基を有する化合物は、置換基としてアルキルチオ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］を、溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、エタノールの如きアルコール類、アセトンの如きケトン類、水等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することによっても製することができる。 Synthesis method 10)
Among the compounds [I], a compound having a group containing an alkylsulfinyl group or an alkylsulfonyl group as a substituent on the ring A is prepared by reacting the corresponding compound [I] having a group containing an alkylthio group as a substituent with a solvent (dichloromethane Halogenated aliphatic hydrocarbons such as alcohols, alcohols such as ethanol, ketones such as acetone, water, etc., in the presence of acids (methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.), oxidizing agents (m-chloroperbenzoic acid, etc.) ) Can also be manufactured.

合成法１１）
環Ａ上の置換基がアルコキシカルボニルアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が水酸基である対応化合物［Ｉ］と下式：
Ｘ^１−Ａｌｋ^１−ＣＯＯＲ^ａａ［１ａａ］
〔式中、Ｘ^１はハロゲン原子、Ａｌｋ^１はアルキレン基、Ｒ^ａａはアルキル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。 Synthesis method 11)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is an alkoxycarbonylalkoxy group is the same as the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is a hydroxyl group:
X ¹ -Alk ¹ -COOR ^aa [1aa]
[Wherein, X ¹ represents a halogen atom, Alk ¹ represents an alkylene group, and R ^aa represents an alkyl group. ]
In a solvent (dimethylsulfoxide, amides such as N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran, etc.), a base (an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal hydride such as sodium hydride, etc.) ) In the presence of.

合成法１２）
環Ａ上の置換基がアルカノイルオキシアルカノイル基で置換されたアミノ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］と下式：
Ｒ^ｂｂ−Ｘ^２［１ｂｂ］
〔式中、Ｘ^２はハロゲン原子、Ｒ^ｂｂはアルカノイルオキシアルカノイル基又はヒドロキシアルカノイル基を表す。〕
で示される化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。 Synthesis method 12)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is an amino group substituted with an alkanoyloxyalkanoyl group includes the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is an amino group and the following formula:
R ^bb -X ² [1bb]
[Wherein, X ² represents a halogen atom, and R ^bb represents an alkanoyloxyalkanoyl group or a hydroxyalkanoyl group. ]
In the presence of a base (a tertiary amine such as triethylamine, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate) in a solvent (halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as tetrahydrofuran). Can be manufactured.

合成法１３）
環Ａ上の置換基がカルバモイルメチルオキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアルコキシカルボニルメチルオキシ基である対応化合物［Ｉ］とアンモニアを溶媒（メタノールの如きアルコール類、ジオキサンの如きエーテル類等）中で反応させることにより製することができる。 Synthesis method 13)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is a carbamoylmethyloxy group is obtained by reacting the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is an alkoxycarbonylmethyloxy group with ammonia (an alcohol such as methanol or a dioxane). It can be produced by reacting in ethers).

合成法１４）
環Ａ上の置換基がカルボキシル基およびヒドロキシアルキル基を含む化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、水、或いはこれらの混合物等）中、塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）又は酸（塩酸等）で処理することにより製することができる。 Synthesis method 14)
The compound [I] in which the substituent on the ring A contains a carboxyl group and a hydroxyalkyl group is obtained by reacting the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent contains an alkoxycarbonyl group with a solvent (alcohol such as methanol, tetrahydrofuran Such as ethers, water, or a mixture thereof) or the like, or by treatment with a base (such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide) or an acid (such as hydrochloric acid).

合成法１５）
環Ａ上の置換基がヒドロキシエチル基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がビニル基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）と反応させた後、反応生成物を塩基（水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属等）の存在下、過酸化水素で処理することにより製することができる。 Synthesis method 15)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is a hydroxyethyl group is obtained by subjecting the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is a vinyl group to 9-borabicyclo [3. 3.1] After reacting with nonane (9-BBN), the reaction product can be produced by treating with hydrogen peroxide in the presence of a base (such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide). .

合成法１６）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、環Ａ^ｂはオキソ基で置換された５〜６員脂肪族含窒素複素環式基（当該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を更に含んでいてもよい）を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、ピリジン等）の存在下、下式：
Ｘ^ａ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯ−Ｘ^ｂ［１ｃｃ］又は
Ｘ^ａ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｏ−ＣＯ−Ｘ^ｂ［１ｄｄ］
〔式中、Ｘ^ａ及びＸ^ｂは同一又は異なるハロゲン原子、ｐは３〜４の整数、ｑは２〜３の整数を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理することにより製することができる。 Synthesis method 16)
The substituent on ring A has the following formula:

Wherein Ring A ^b represents a 5-6 membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group substituted by an oxo group (said heterocyclic group may further contain an oxygen atom as a hetero atom). ]
In the compound [I], which is a group represented by the following formula, the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is an amino group is dissolved in a solvent (ethers such as tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, etc.) In the presence of (a tertiary amine such as triethylamine, pyridine, etc.)
^{_{_{X a - (CH 2) p}}} -CO-X b [1cc] or ^{_{_{X a - (CH 2) q}}} -O-CO-X b [1dd]
[In formula, ^Xa and ^Xb represent the same or different halogen atom, p is an integer of 3-4, q represents the integer of 2-3. ]
Then, the reaction product can be prepared by treating with a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, etc.) in the solvent.

合成法１７）
環Ａ上の置換基が下式：

で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアミノ基である対応化合物［Ｉ］を下式：
Ｘ^ａａ−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｘ^ｂｂ［１ｉｉ］
〔式中、Ｘ^ａａ及びＸ^ｂｂはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物と反応させた後、当該反応生成物と下式：
ＨＯ−(ＣＨ_２)_２−Ｘ^ｃｃ［１ｊｊ］
〔式中、Ｘ^ｃｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させることにより製することもできる。 Synthesis method 17)
The substituent on ring A has the following formula:

Compound [I], which is a group represented by formula (I), is a compound represented by the following formula:
^{_{^{X aa -CH 2 -CO-X bb}}} [1ii]
[In formula, ^Xaa and ^Xbb represent a halogen atom. ]
Then, the reaction product and the following formula:
_{_{^{HO- (CH 2) 2 -X cc}}} [1jj]
[ ^Wherein X ^cc represents a halogen atom. ]
Can also be produced by reacting the compound represented by formula (I) in the presence of a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, etc.) in the solvent.

合成法１８）
化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｂ］：

〔式中、環Ａ^ｃはベンゼン環又はピリジン環を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［１ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［１ｅｅ］：
Ｘ^ｃ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ［１ｅｅ］
〔式中、Ｘ^ｃはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在又は非存在下で反応させた後、反応生成物を前記溶媒中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）で処理して製することができる。 Synthesis method 18)
Of the compounds [I], the following formula [Ib]:

Wherein Ring A ^c represents a benzene ring or pyridine ring, and other symbols have the same meaning. ]
For example, the compound represented by the following formula [1c]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the following formula [1ee]:
^{_{_{X c - (CH 2) 2}}} -N = C = O [1ee]
[Wherein, ^Xc represents a halogen atom. ]
The reaction product is reacted in the presence or absence of a base (such as a tertiary amine such as triethylamine) in a solvent (ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene) in a solvent. Can be prepared by treating with a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, etc.) in the solvent.

合成法１９）
化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｃ］：

〔式中、Ｒ^ｄｄはアルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、（ａ）上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｆｆ］：
Ｒ^ｄ１−Ｘ^ｄ［１ｆｆ］
〔式中、Ｒ^ｄ１はアルキル基又はヒドロキシアルキル基（当該基の水酸基部分は保護されていてもよい）、Ｘ^ｄはハロゲン原子を表す。〕
で示されるアルキル化剤（ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル等）を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させるか、或いは（ｂ）上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｆｆ−２］：
Ｚ^ｂＯ−Ａｌｋ^ｂ−ＣＨＯ［１ｆｆ−２］
〔式中、Ｚ^ｂＯは保護された水酸基、Ａｌｋ^ｂは炭素数４〜５の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表す〕
で示されるアルデヒド化合物を適当な溶媒（ジクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類）中、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属類）存在下で反応させ、次いで要すれば、当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。尚、上記の水酸基の保護基は、本反応の進行に支障のない限り、特に限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル基等が好ましい。 Synthesis method 19)
Of the compounds [I], the following formula [Ic]:

[Wherein R ^dd represents an alkyl group or a hydroxyalkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by, for example, (a) the above compound [Ib] and the following formula [1ff]:
R ^d1 −X ^d [1ff]
[Wherein, R ^d1 represents an alkyl group or a hydroxyalkyl group (the hydroxyl portion of the group may be protected), and X ^d represents a halogen atom. ]
In a solvent (an amide such as dimethylformamide, an ether such as tetrahydrofuran) in a solvent (an alkali metal hydride such as sodium hydride, potassium carbonate) Or (b) the above compound [Ib] and the following formula [1ff-2]:
^{^{Z b O-Alk b -CHO [}} 1ff-2]
[Wherein, Z ^b O represents a protected hydroxyl group, and Alk ^b represents a linear or branched alkylene group having 4 to 5 carbon atoms]
Is reacted in a suitable solvent (halogenated hydrocarbons such as dichloroethane) in the presence of a reducing agent (alkali metal borohydride such as sodium triacetoxyborohydride), and if necessary, It can be produced by removing a hydroxyl-protecting group from the reaction product. The hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of this reaction, but an alkylsilyl group such as tert-butyldimethylsilyl group, a tetrahydropyranyl group, and the like are preferable.

合成法２０）
化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｄ］：

〔式中、Ｒ^ｅｅはヒドロキシアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、上記化合物［Ｉ−ｂ］と下式［１ｇｇ］：
ＺＯ−Ａｌｋ^２−Ｘ^ｅ［１ｇｇ］
〔式中、ＺＯは保護された水酸基、Ａｌｋ^２はＣ_１−６アルキレン基、Ｘ^ｅはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属等）存在下で反応させた後、反応生成物から保護基（Ｚ）を除去することにより製することができる。水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基等の基があげられる。保護基の除去はその種類に応じた慣用の方法で実施することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）で保護された水酸基を有する化合物からの当該保護基の除去は、該化合物を溶媒（テトラヒドロフランンの如きエーテル類）中、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の如き４級アンモニウム塩で処理することにより実施することができる。 Synthesis method 20)
Of the compounds [I], the following formula [Id]:

[Wherein R ^ee represents a hydroxyalkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the above formula [Ib] and the following formula [1gg]:
^{^{ZO-Alk 2 -X e [1gg}} ]
[Wherein, ZO represents a protected hydroxyl group, Alk ² represents a C _1-6 alkylene group, and X ^e represents a halogen atom. ]
Was reacted in the presence of a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, etc.) in a solvent (an ether such as tetrahydrofuran, an amide such as dimethylformamide). Thereafter, it can be produced by removing the protecting group (Z) from the reaction product. Examples of the hydroxyl protecting group include groups such as a tert-butyldimethylsilyl group, a trimethylsilyl group, and a 2-tetrahydropyranyl group. Removal of the protecting group can be carried out by a conventional method depending on the type. For example, removal of the protecting group from a compound having a hydroxyl group protected with a tert-butyldimethylsilyl group (TBDMS) can be carried out by removing the compound in a solvent (ethers such as tetrahydrofuran) with tetra n-butylammonium fluoride ( It can be carried out by treatment with a quaternary ammonium salt such as TBAF).

合成法２１）
環Ａ上の置換基が水酸基で置換されたアルコキシ基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物［Ｉ］を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｈｈ］：
ＨＯ−Ａｌｋ^３−ＯＨ［１ｈｈ］
〔式中、Ａｌｋ^３はアルキレン基を表す〕
で示されるアルカンジオール化合物と反応させることにより製することができる。 Synthesis method 21)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is an alkoxy group substituted with a hydroxyl group is obtained by reacting the corresponding compound [I] in which the corresponding substituent is a halogen atom (fluorine atom etc.) with a solvent (amides such as dimethylacetamide). In the presence of a base (sodium hydride, alkali metal carbonate such as potassium carbonate, tertiary amine such as triethylamine, etc.) in the presence of the following formula [1hh]:
^HO-Alk 3 -OH [1hh]
[Wherein Alk ³ represents an alkylene group]
It can manufacture by making it react with the alkanediol compound shown by these.

合成法２２）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、環Ａ^ｄは水酸基、オキソ基及びアルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜６員脂肪族含窒素複素環式基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がハロゲノメチル基（クロロメチル基等）である対応化合物［Ｉ］を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類等）中もしくは無溶媒で、塩基（水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属、トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下、下式［１ｆｆ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物と反応させることにより製することができる。 Synthesis method 22)
The substituent on ring A has the following formula:

Wherein ring A ^d represents a hydroxyl group, an oxo group, and optionally substituted 5-6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group with a group selected from alkanoyl group. ]
The compound [I], which is a group represented by the formula (1), is obtained by subjecting the corresponding compound [I] whose corresponding substituent is a halogenomethyl group (such as a chloromethyl group) in a solvent (such as an amide such as dimethylformamide) or without solvent, In the presence of a base (an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, a tertiary amine such as triethylamine, etc.), the following formula [1ff]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making it react with the cyclic amine compound shown by these.

合成法２３）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がハロゲン原子（フッ素原子等）である対応化合物［Ｉ］と前記環状アミン化合物［１ｆｆ］を溶媒（ジメチルアセトアミドの如きアミド類等）中、もしくは無溶媒下、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させることにより製することができる。 Synthesis method 23)
The substituent on ring A has the following formula:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Compound [I], which is a group represented by formula (1), is a solvent (such as amides such as dimethylacetamide) in which the corresponding compound [I] whose corresponding substituent is a halogen atom (such as a fluorine atom) and the cyclic amine compound [1ff] The reaction can be carried out in the presence of a base (a tertiary amine such as triethylamine, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal carbonate such as cesium carbonate, etc.) in the presence or absence of a solvent.

合成法２４）
環Ａ上の置換基がアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシである化合物［Ｉ］は、対応する置換基が水酸基である化合物［Ｉ］を適当な溶媒（ピリジン等）中、次式：
Ｒ^ｊｊＲ^ｋｋＮ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ^ｊｊ及びＲ^ｋｋは同一又は異なるアルキル基を表す。）
で示されるカルバミン酸化合物又はその反応性誘導体（対応酸ハライド等）と反応させることにより製することができる。 Synthesis method 24)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is a carbamoyloxy optionally substituted with an alkyl group is obtained by reacting the compound [I] in which the corresponding substituent is a hydroxyl group in an appropriate solvent (such as pyridine) with the following formula: :
R ^jj R ^kk N-COOH
(In the formula, R ^jj and R ^kk represent the same or different alkyl groups.)
It can manufacture by making it react with the carbamic acid compound or its reactive derivative (corresponding acid halide etc.) shown by these.

合成法２５）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、環Ａ^ｅは水酸基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５又は６員脂肪族複素単環式基、Ｒ^ｍｍはアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］とアルキル化剤（ヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル等）を適当な溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下で反応させることにより製することができる。 Synthesis method 25)
The substituent on ring A has the following formula:

[Wherein, ring ^Ae is a 5- or 6-membered aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group and an oxo group, R ^mm represents an alkyl group, The symbols have the same meaning as above. ]
In the compound [I], which is a group represented by the formula:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Compound [I] which is a group represented by formula (I) and an alkylating agent (alkyl halide such as methyl iodide) in a suitable solvent (nitriles such as acetonitrile), base (tertiary amine such as diisopropylethylamine, etc.) It can manufacture by making it react in presence.

合成法２６）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が下式：

〔式中、Ｒ^ｎｎはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物［Ｉ］からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等があげられ、当該保護基の除去は、適当な溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類）中、保護基含有化合物［Ｉ］を酸処理（トリフルオロ酢酸処理等）することにより実施することができる。 Synthesis method 26)
The substituent on ring A has the following formula:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
In the compound [I], which is a group represented by the formula:

[Wherein, R ⁿⁿ represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound can be prepared by removing the amino-protecting group from the compound [I], which is a group represented by the formula: Examples of the protecting group for the amino group include a tert-butoxycarbonyl group. The protecting group can be removed by removing the protecting group-containing compound [I] in an appropriate solvent (halogenated hydrocarbons such as dichloromethane). It can be carried out by acid treatment (such as trifluoroacetic acid treatment).

合成法２７）
環Ｂ上の置換基が下式：

〔式中、Ｒ^ｆｆは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、
（Ａ）対応する環Ｂ上の置換基が下式：

で示される基である化合物［Ｉ］と下式［１ｇｇ］：
Ｒ^ｆｆ−ＣＯＸ^６［１ｇｇ］
〔式中、Ｘ^６はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を適当な溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）と反応させるか、或いは
（Ｂ）対応する環Ｂ上の置換基がシアノ基である化合物［Ｉ］とヒドロキシルアミンを適当な溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類等）中で反応させ、次いで当該反応生成物と前記化合物［１ｇｇ］を適当な溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き三級アミン等）の存在下で反応させて製することができる。 Synthesis method 27)
The substituent on ring B is represented by the following formula:

[Wherein R ^ff represents an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. ]
Compound [I], which is a group represented by
(A) the corresponding substituent on ring B has the following formula:

Compound [I] which is a group represented by the following formula [1gg]:
R ^ff -COX ⁶ [1 gg]
[Wherein, X ⁶ represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Or a base (such as a tertiary amine such as triethylamine) in a suitable solvent (such as an aromatic hydrocarbon such as toluene), or (B) the corresponding substituent on ring B is a cyano group The compound [I] and hydroxylamine are reacted in a suitable solvent (alcohol such as isopropanol), and then the reaction product and the compound [1 gg] are reacted with a suitable solvent (aromatic hydrocarbons such as toluene). Etc.) in the presence of a base (a tertiary amine such as triethylamine).

合成法２８）
環Ａ上の置換基又は環Ｂ上の置換基がハロゲノアルキル基を含む基である化合物［Ｉ］は、例えば、対応する置換基がヒドロキシアルキル基を含む基である化合物［Ｉ］を適当な溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類等）中、ハロゲン化剤（ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）等）で処理することにより製することができる。 Synthesis method 28)
The compound [I] in which the substituent on the ring A or the substituent on the ring B is a group containing a halogenoalkyl group is, for example, suitable for the compound [I] in which the corresponding substituent is a group containing a hydroxyalkyl group. It can be produced by treating with a halogenating agent (diethylaminosulfur trifluoride (DAST) etc.) in a solvent (halogenated hydrocarbons such as dichloromethane).

合成法２９）
環Ａ上の置換基が下式：

〔式中、Ａ^ｘはオキソ基で置換されていてもよい４〜６員脂肪族含窒素複素環式基を表す。〕
で示される基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基が下式：

〔式中、Ｑはアルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される基である化合物を溶媒（メタノールの如きアルコール類等）中、酸（濃塩酸等）で処理することにより製することもできる。 Synthesis method 29)
The substituent on ring A has the following formula:

[Wherein, A ^x represents a 4- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with an oxo group. ]
In the compound [I], which is a group represented by the formula:

[Wherein, Q represents an alkylene group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can also be produced by treating the compound represented by the formula with an acid (such as concentrated hydrochloric acid) in a solvent (such as an alcohol such as methanol).

合成法３０）
環Ａ上の置換基がカルボキシアルキル基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がアルコキシカルボニルアルキル基である化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、酸（テトラフルオロ酢酸等）で処理することにより製することもできる。 Synthesis method 30)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is a carboxyalkyl group is obtained by reacting a compound in which the corresponding substituent is an alkoxycarbonylalkyl group in a solvent (such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane) in an acid (tetra It can also be produced by treatment with fluoroacetic acid or the like.

合成法３１）
環Ａ上の置換基がカルバモイル基、カルバモイルアルキル基或いはモノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル基である化合物［Ｉ］は、対応する置換基がカルボキシル基又はカルボキシアルキル基である化合物を対応酸クロリドの如き反応性誘導体に変換した後、当該反応性誘導体と下式：
Ｒ^ｘｘＲ^ｙｙＮＨ
〔式中、Ｒ^ｘｘ及びＲ^ｙｙは各々独立に水素原子又はアルキル基を表す。〕
で示されるアミン化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中で反応させることにより製することもできる。 Synthesis method 31)
The compound [I] in which the substituent on the ring A is a carbamoyl group, a carbamoylalkyl group, or a mono- or dialkylcarbamoylalkyl group, the compound in which the corresponding substituent is a carboxyl group or a carboxyalkyl group is reactive as a corresponding acid chloride. After conversion to a derivative, the reactive derivative and the following formula:
R ^xx R ^yy NH
[Wherein, R ^xx and R ^yy each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group. ]
It can also be produced by reacting the amine compound represented by the above in a solvent (halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane).

本発明における中間体化合物［１ａ］の内、下記一般式［１ａ−１］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。

〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕 Of the intermediate compound [1a] in the present invention, the following general formula [1a-1]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Can be produced, for example, according to the following reaction scheme.

[In the above scheme, the symbols have the same meaning as described above. ]

化合物［１１ａ］から化合物［１２ａ］への変換は、例えば、化合物［１１ａ］を硫酸アルカリ金属（硫酸ナトリウム等）、抱水クロラール及び酸（濃塩酸等）で処理した後、該反応生成物とヒドロキシルアミン又はその塩（硫酸塩等）を反応させることにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、エタノールの如きアルコール類或いはこれと水との混合物があげられる。本反応は５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。 Conversion of compound [11a] to compound [12a] can be accomplished, for example, by treating compound [11a] with an alkali metal sulfate (such as sodium sulfate), chloral hydrate and an acid (such as concentrated hydrochloric acid), It can be carried out by reacting hydroxylamine or a salt thereof (such as sulfate). Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples of such a solvent include alcohols such as ethanol or a mixture thereof with water. This reaction can be carried out at 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

化合物［１２ａ］から化合物［１３ａ］への変換は、例えば、化合物［１２ａ］を濃硫酸で処理することにより実施することができる。本反応は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃で実施することができる。 Conversion of compound [12a] to compound [13a] can be carried out, for example, by treating compound [12a] with concentrated sulfuric acid. This reaction can be carried out at 40 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.

化合物［１３ａ］から化合物［１４ａ］への変換は、例えば、化合物［１３ａ］を溶媒（水等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）存在下、過酸化水素で処理することにより実施することができる。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜７０℃で実施することができる。 Conversion of compound [13a] to compound [14a] can be carried out, for example, by treating compound [13a] with hydrogen peroxide in the presence of a base (such as sodium hydroxide) in a solvent (such as water). it can. This reaction can be carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C to 70 ° C.

化合物［１４ａ］から化合物［１５ａ］への変換は、例えば、化合物［１４ａ］をメタンアミド（ホルムアミド）で処理することにより実施することができる。本反応は１００℃〜溶媒（メタンアミド）の還流温度、好ましくは１５０℃〜１９０℃で実施することができる。 Conversion of compound [14a] to compound [15a] can be carried out, for example, by treating compound [14a] with methanamide (formamide). This reaction can be carried out at 100 ° C. to the reflux temperature of the solvent (methanamide), preferably 150 ° C. to 190 ° C.

化合物［１５ａ］から化合物［１６ａ］への変換は、例えば、化合物［１５ａ］を溶媒中、又は無溶媒中ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルで処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。 Conversion of compound [15a] to compound [16a] can be carried out, for example, by treating compound [15a] with thionyl chloride in the presence of dimethylformamide in a solvent or without solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include amides such as dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene, ethers such as tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, or the like. And halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform. This reaction can be carried out at 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 60 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

化合物［１６ａ］と化合物［２ｂ］の反応は、前記した化合物［１ｂ］と化合物［２ｂ］との反応（反応スキームＢ）と同様にして実施することができる。 The reaction of compound [16a] and compound [2b] can be carried out in the same manner as in the reaction of compound [1b] and compound [2b] described above (reaction scheme B).

本発明における中間体化合物［１ａ］の内、下記一般式［１ａ−２］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１６ａ］と下式：

〔式中、Ｍｅはメチル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるジオキサボロラン化合物を適当な溶媒（１，４−ジオキサンの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属等）の存在下で反応させ、次いで当該反応生成物を触媒（パラジウム−炭素等）の存在下で還元することにより製することができる。 Among the intermediate compounds [1a] in the present invention, the following general formula [1a-2]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
For example, the compound represented by the above formula [16a] and the following formula:

[Wherein, Me represents a methyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Is reacted in an appropriate solvent (such as ethers such as 1,4-dioxane) in the presence of a base (such as an alkali metal carbonate such as cesium carbonate), and then the reaction product is reacted with a catalyst (palladium). -By reducing in the presence of carbon or the like).

本発明における中間体化合物［１ｂ］は、例えば、以下の反応スキームに従って製することができる。

〔上記スキーム中、Ｘ^２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕 The intermediate compound [1b] in the present invention can be produced, for example, according to the following reaction scheme.

[In the above scheme, X ² represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]

化合物［１１ｂ］と化合物［２ａ］との反応は、前記した化合物［１ａ］と化合物［２ａ］との反応（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。 The reaction between compound [11b] and compound [2a] can be carried out in the same manner as in the reaction between compound [1a] and compound [2a] described above (Reaction Scheme A).

化合物［１３ｂ］から化合物［１ｂ］への変換は、溶媒中、化合物［１３ｂ］をハロゲン化剤（塩化チオニル／ジメチルホルムアミド等）で処理することにより実施することができる。溶媒は反応に支障のないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエン又はベンゼンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。本反応は、４０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは６０℃〜溶媒の還流温度で実施することができる。 Conversion of compound [13b] to compound [1b] can be carried out by treating compound [13b] with a halogenating agent (thionyl chloride / dimethylformamide, etc.) in a solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include amides such as dimethylformamide, aromatic hydrocarbons such as toluene or benzene, ethers such as tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, or the like. And halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform. This reaction can be carried out at 40 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 60 ° C to the reflux temperature of the solvent.

本発明における中間体化合物［１ｃ］は、例えば、前記化合物［１ｂ］と４−ヒドロキシピペリジンを溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）存在下で反応させることにより製することができる。 The intermediate compound [1c] in the present invention is produced, for example, by reacting the compound [1b] with 4-hydroxypiperidine in a solvent (such as ethers such as tetrahydrofuran) in the presence of a base (such as diisopropylethylamine). be able to.

本発明における中間体化合物［１ｄ］は、例えば、前記化合物［１ｃ］におけるヒドロキシル基を所望の脱離基に変換することにより製することができる。例えば、Ｘ^３がメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基である化合物［１ｄ］は、化合物［１ｃ］を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミン等）存在下、下式：
Ｘ^３１−Ｃｌ［ｂ］
〔式中、Ｘ^３１はメタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基を表す。〕
で示される化合物と反応させることにより製することができる。本反応は−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。 The intermediate compound [1d] in the present invention can be produced, for example, by converting the hydroxyl group in the compound [1c] to a desired leaving group. For example, the compound [1d] in which X ³ is a methanesulfonyl group or a trifluoromethanesulfonyl group is obtained by reacting the compound [1c] in the presence of a base (such as triethylamine) in a solvent (such as a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane). :
X ³¹ -Cl [b]
[Wherein, X ³¹ represents a methanesulfonyl group or a trifluoromethanesulfonyl group. ]
It can manufacture by making it react with the compound shown by these. This reaction can be carried out at −10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.

本発明における中間体化合物［１ｅ］は、例えば、下式［Ｉ−Ｅ１］：

〔式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒中、酸処理することにより製することができる。溶媒は、反応に支障をきたさないものであればよく、このような溶媒としては、ジクロロメタン又はクロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルの如きエステル類、ジオキサンの如きエーテル類或いはこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。本反応は、−１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で実施することができる。 The intermediate compound [1e] in the present invention includes, for example, the following formula [I-E1]:

[Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Can be produced by acid treatment in a solvent. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction. Examples of such solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, esters such as ethyl acetate, ethers such as dioxane, and the like. Examples thereof include a mixture. Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. This reaction can be carried out at −10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

本発明における中間体化合物の内、下式［Ｉ−Ｆ１］：

〔式中、環Ａ^ｂはハロゲン原子、シアノ基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜６員アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜２個のヘテロ原子を含有していてもよい）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［１ａ］と下記一般式［２ａ−１］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるボロン酸化合物を反応させることにより製することができる。本反応は、前記した合成法１（反応スキームＡ）と同様にして実施することができる。 Among the intermediate compounds in the present invention, the following formula [I-F1]:

[Wherein, ring ^Ab is a 5- to 6-membered aryl group optionally substituted with a group selected from a halogen atom, a cyano group and an alkyl group (the aryl group is the same selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) Or other 1 to 2 heteroatoms may be contained), and other symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by, for example, the compound [1a] and the following general formula [2a-1]:

[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the boronic acid compound shown by react. This reaction can be carried out in the same manner as in Synthesis Method 1 (Reaction Scheme A).

本発明における原料化合物［２ａ］又は［２ｂ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは商業的に入手可能な公知化合物から、本願参考例に記載した方法の如き有機化学の常法を用いて製造することができる。 The raw material compound [2a] or [2b] in the present invention is a known compound per se, or from a commercially available known compound, using a conventional method of organic chemistry such as the method described in the Reference Example of the present application. Can be manufactured.

本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。 In the present invention, “halogen atom” means fluorine atom, chlorine atom, iodine atom or bromine atom, and “alkyl” or “alkoxy” means 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Linear or branched alkyl or alkoxy is meant, and “cycloalkyl” means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. “Alkylene” means linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and “alkanoyl” means 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms. Means ~ 6 linear or branched alkanoyl.

尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
ＴＢＤＭＳ（又はＴＢＤＳ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｄｐｐｆ：ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー The abbreviations used in this specification have the following meanings unless otherwise defined.
Boc: tert-butoxycarbonyl Me: methyl Et: ethyl i-Pr: isopropyl i-Bu: isobutyl Ph: phenyl Ac: acetyl TBDMS (or TBDS): tert-butyldimethylsilyl DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide THF TFA: trifluoroacetic acid DAST: (diethylamino) sulfur trifluoride CDI: 1,1′-carbonyldiimidazole HOBt: 1-hydroxybenzotriazole DIAD: diisopropyl azodicarboxylate BOP: hexafluorophosphoric acid benzotriazol-1-yloxytris (Dimethylamino) phosphonium dppf: Diphenylphosphinoferrocene PPh ₃ : Triphenylphos Fin HPLC: High performance liquid chromatography

製造例Ａ１
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の製造

８―ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン２００ｍｇに２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１５０ｍｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１．６６ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３０ｍｇ及びジオキサン３０ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置（ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で３０分間反応させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＣａｐｃｅｌｐａｃｋＣ１８ＵＧ８０、資生堂、５μｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水、移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％〕。反応生成物を含む画分を集めて濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。該溶液をＭＴ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）で処理してトリフルオロ酢酸を除去後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／エチルエーテル混液に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５０μＬ）を加えた後、析出物を濾取し、４０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物５７．９ｍｇを得た（収率２２．６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４−１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．２１−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８３（３Ｈ，ｍ）、３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．３５（６Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．７４−７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ）、８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）。 Production Example A1
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Production of methylbenzamide hydrochloride

8-Bromo-5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline in 200 mg 2-fluoro-N-methyl- 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzamide 150 mg, 2M aqueous sodium carbonate 1.66 mL, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 30 mg and 30 mL of dioxane was added, and the mixture was reacted at 110 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor (Emrys Optimizer, Biotage). The reaction mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO and purified by reverse phase HPLC. [Column: Capcelpack C18 UG80, Shiseido, 5 μm, 20 mm × 250 mm, mobile phase A: 0.05% trifluoroacetic acid / water, mobile phase B: 0.05% Trifluoroacetic acid / acetonitrile, flow rate 15 mL / min (mobile phase B 35% → 80%) Fractions containing the reaction product were collected and concentrated, and the residue was dissolved in methanol.The solution was added to MT-Carbonate (Biotage). After removing the trifluoroacetic acid and concentrating under reduced pressure, the residue was dissolved in an ethyl acetate / ethyl ether mixture, 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (150 μL) was added, and the precipitate was collected by filtration at 40 ° C. By drying under reduced pressure, 57.9 mg of the title compound was obtained (yield 22.6%).
MS (ESI) m / z: 493.3 [M + H] ⁺
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.24-1.26 (6H, d, J = 6.95 Hz), 1.89-1.93 (2H, m), 2.21-2.25 ( 2H, m), 2.82-2.83 (3H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.50-4.35 (6H, m), 7.45-7. 59 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, t), 7.96-8.00 (1H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 8.58 ( 1H, s).

製造例Ａ２
２−フルオロ−４−［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造

（１）８−（３−フルオロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２７３．１ｍｇに塩化チオニル１．８ｍＬ、ＤＭＦ０．１ｍＬを加え、該混合物を還流下２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液を氷水に注ぎ、水洗後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２６０ｍｇを得た。該化合物４６．２ｍｇにＴＨＦ３ｍＬを加え、該混合物を室温で攪拌後、該溶液に４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン２７．４ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、２−フルオロ−４−［４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４１．５ｍｇを油状物として得た（収率６０．７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５−１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１７（７Ｈ，ｍ）、３．３１−３．４１（３Ｈ，ｍ）、４．３２−４．３５（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５６（４Ｈ，ｍ，）、７．７６−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、７．９３−７．９５（１Ｈ，ｔ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）。 Production Example A2
2-Fluoro-4- [4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Production of benzamide hydrochloride

(1) To 273.1 mg of 8- (3-fluoro-4-dimethylcarbamoylphenyl) -3H-quinazolin-4-one, 1.8 mL of thionyl chloride and 0.1 mL of DMF were added, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane. The solution was poured into ice water, washed with water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 260 mg of 4- (4-chloroquinazolin-8-yl) -2-fluoro-N, N-dimethylbenzamide. Obtained. After adding 3 mL of THF to 46.2 mg of the compound and stirring the mixture at room temperature, 27.4 mg of 4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine and diisopropylethylamine were added to the solution. 0.05 mL was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform) to give 2-fluoro-4- [4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine- 41.5 mg of 1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide was obtained as an oil (yield 60.7%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35-1.37 (6H, d, J = 7 Hz), 2.20-2.34 (4H, m), 3.06-3.17 (7H, m), 3.31-3.41 (3H, m), 4.32-4.35 (2H, m), 7.46-7.56 (4H, m,), 7.76-7.78. (1H, d, J = 6.92 Hz), 7.93-7.95 (1H, t), 8.80 (1H, s).

（２）前記（１）で得られた化合物（４１．５ｍｇ）のエチルエーテル３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル０．０５ｍＬを加えて終夜攪拌した。析出物を濾取し、エチルエーテルで洗浄後、６０℃で減圧乾燥することにより、標題化合物３６．８ｍｇを得た（収率８２．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５−１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９４−３．９８（２Ｈ，ｔ）、４．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１８−７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、７．３０−７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ）、７．６１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２２）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８６）、７．８５−７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０６）、７．９７−７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４）、８．９２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (2) To a solution of the compound (41.5 mg) obtained in (1) above in 3 mL of ethyl ether was added 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (0.05 mL) and the mixture was stirred overnight. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl ether, and dried under reduced pressure at 60 ° C. to give 36.8 mg of the title compound (yield 82.5%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 to 1.36 (6H, d), 2.22-2.29 (2H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 3 .08-3.14 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.94-3.98 (2H, t), 4.76 (2H, brs), 7.18-7.20 (1H, d, J = 8.99 Hz), 7.30-7.31 (1H, d, J = 7. 70 Hz), 7.61-7.64 (1H, t, J = 7.22), 7.71-7.64 (1H, t, J = 7.86), 7.85-7.86 (1H) , D, J = 7.06), 7.97-7.99 (1H, d, J = 8.34), 8.92 (1H, s)
MS (ESI) m / z: 389.3 [M + H] < ⁺ >.

製造例Ａ３
６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メシルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

６−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（製造例Ａ３１で得られた化合物）２７．０ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にメタンスルホン酸２２μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸２９ｍｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解し、該溶液にメタンスルホン酸４４μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸５８ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製することにより、標題化合物５．２ｍｇを粉末として得た（収率１８．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A3
Of 6-fluoro-8- (2-fluoro-4-mesylphenyl) -4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing

6-Fluoro-8- (2-fluoro-4-methylsulfanylphenyl) -4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (Compound obtained in Production Example A31) To 27.0 mg of 1 mL of dichloromethane was added 22 μL of methanesulfonic acid and 29 mg of m-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 1.5 mL of dichloromethane. 44 μL of methanesulfonic acid and 58 mg of m-chloroperbenzoic acid were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform / methanol = 19/1) to give 5.2 mg of the title compound as a powder (yield 18.1%). .
MS (APCI) m / z; 514 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（３−メチルブチルスルファニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアミドの製造

メタンスルホン酸１−［８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イルエステル５０ｍｇに３−メチルブタン−１−チオール４２μＬ及び５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液７０μＬを加えた後、マイクロウェーブ反応装置（ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ社）中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＣａｐｃｅｌｐａｃｋＣ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含む画分を集めて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２５．４ｍｇを得た（収率４９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A4
Preparation of N, N-dimethyl-4- [4- [4- (3-methylbutylsulfanyl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzamide

After adding 42 μL of 3-methylbutane-1-thiol and 70 μL of 5M sodium methoxide-methanol solution to 50 mg of methanesulfonic acid 1- [8- (4-dimethylcarbamoylphenyl) quinazolin-4-yl] piperidin-4-yl ester And heated in a microwave reactor (Emmys Optimizer, Biotage) at 110 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC [column: Capcelpack C18 UG80, 5 μm, 20 mm × 100 mm, manufactured by Shiseido; mobile phase A: 0.05% trifluoroacetic acid / water; mobile phase B: 0.05% trifluoroacetic acid / acetonitrile, flow rate 15 mL / min (mobile phase B 35% → 80%)]. Fractions containing the reaction product were collected and concentrated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dichloromethane were added to the residue, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 25.4 mg of the title compound (yield). Rate 49.9%).
MS (ESI) m / z; 463.1 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ５
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１００ｍｇ、４−フルオロフェノール３２．６ｍｇ及びトリフェニルホスフィン７６．３ｍｇのＴＨＦ２．５ｍＬ溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル６２μＬを加え、該混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド２．４ｍＬに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＯＤＳＣ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．９２〜４．２３分）を集めて濃縮することにより、標題化合物５９．０ｍｇを得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）。 Production Example A5
Preparation of 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (4-fluorophenoxy) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

2-fluoro-4- [5-fluoro-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide 100 mg, 4-fluorophenol 32.6 mg and triphenylphosphine 76 62 μL of diisopropyl azodicarboxylate was added to 3 mg of THF 2.5 mL solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was dissolved in 2.4 mL of dimethyl sulfoxide and then purified by reverse phase HPLC [Column: XBridge ODS C18, 5 μm, 19 mm × 100 mm, Waters; mobile phase A: 10 mM ammonium carbonate / water; mobile phase B: acetonitrile, flow rate 15 mL / min (mobile phase B 60% → 90% / 6 min) The fraction containing the reaction product (RT = 3.92 to 4.23 min) is collected and concentrated to give the title compound 59.0 mg was obtained (48% yield).
MS (ESI) m / z: 507.2 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.16 (3H , S), 3.62-3.68 (2H, m), 3.88-3.95 (2H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 6.88-6.94. (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.14-7.20 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 10.9 Hz), 7.41-7.52 ( 3H, m), 7.67-7.72 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 8.2 Hz), 8.65 (1H, s).

製造例Ａ６
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−［４−（４−メチルペンチル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアミドの製造

２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］ベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのＤＭＦ３ｍＬ溶液に炭酸カリウム１２２ｍｇ、触媒量のヨウ化カリウム及び１−ブロモ−４−メチルペンタン３８μＬを加え、該混合物を５０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を９０℃に加熱後、さらに６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を珪藻土カラム及び硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＯＤＳ、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ製；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→９０％／６分）〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．８４〜４．３８分）を濃縮することにより、標題化合物３３．２ｍｇを白色粉末として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９−０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６４（３Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．７４−７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．９１−７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。 Production Example A6
Preparation of 2-fluoro-N, N-dimethyl-4- [4- [4- (4-methylpentyl) piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzamide

2-Fluoro-N, N-dimethyl-4- [4- (piperazin-1-yl) quinazolin-8-yl] benzamide dihydrochloride 100 mg in DMF 3 mL solution was added potassium carbonate 122 mg, catalytic amount of potassium iodide and 1- Bromo-4-methylpentane (38 μL) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was heated to 90 ° C. and further stirred for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, pH was adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over a diatomaceous earth column and magnesium sulfate and then concentrated. The residue was dissolved in DMSO and purified by reverse phase HPLC [Column: XBridge ODS, C18, 5 μm, 19 mm × 100 mm, manufactured by Waters; mobile phase A: 10 mM ammonium carbonate / water; mobile phase B: acetonitrile, flow rate 15 mL / min. (Mobile phase B 60% → 90% / 6 minutes)]. By concentrating the fraction containing the reaction product (RT = 3.84 to 4.38 min), 33.2 mg of the title compound was obtained as a white powder (yield 32%).
MS (ESI) m / z: 464.3 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89-0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18-1.26 (2H, m), 1.53-1.64 ( 3H, m), 2.48-2.53 (2H, m), 2.78 (4H, brs), 3.05 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.89 (4H) , Brs), 7.45-7.55 (4H, m), 7.74-7.77 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 7.2 Hz), 7.91-7.94 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 8.3 Hz), 8.77 (1H, s).

製造例Ａ７
４−［４−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩１００ｍｇのＤＭＦ２ｍＬ溶液に炭酸カリウム１１７ｍｇ、ヨウ化カリウム３．５ｍｇ及びブロモメチルシクロヘキサン４５μＬを加え、該混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物にヨウ化カリウム及びブロモメチルシクロヘキサン１３５μＬを加えた後、９０℃で更に１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた後、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を珪藻土カラム及び硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＯＤＳカラム、Ｃ１８、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ、ウォーターズ；移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム／水；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ８０％→１００％／６分）〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．６０〜４．２１分）を集めて濃縮することにより、標題化合物１５．３ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率１５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８３（６Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５４−２．５７（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．７３（４Ｈ，ｂｒｓ）、７．１１−７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１０．８Ｈｚ）、７．４１−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）。 Production Example A7
Preparation of 4- [4- (4-cyclohexylmethylpiperazin-1-yl) -5-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluoro-N, N-dimethylbenzamide

2-fluoro-4- [5-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide dihydrochloride 100 mg in DMF 2 mL solution in potassium carbonate 117 mg, potassium iodide 3. 5 mg and 45 μL of bromomethylcyclohexane were added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours. To the reaction mixture were added potassium iodide and 135 μL of bromomethylcyclohexane, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the pH was adjusted to 7 with 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over a diatomaceous earth column and magnesium sulfate and then concentrated. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide and purified by reverse phase HPLC [column: XBridge ODS column, C18, 5 μm, 19 mm × 100 mm, Waters; mobile phase A: 10 mM ammonium carbonate / water; mobile phase B: acetonitrile, flow rate 15 mL / Min (mobile phase B 80% → 100% / 6 min)]. Fractions containing the reaction product (RT = 3.60-4.21 min) were collected and concentrated to give 15.3 mg of the title compound as a pale yellow powder (yield 15%).
MS (ESI) m / z: 494.3 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87-0.95 (2H, m), 1.19-1.27 (2H, m), 1.49-1.56 (1H, m), 1 .64-1.83 (6H, m), 2.18-2.21 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.54-2.57 (4H, brs), 3.05 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.73 (4H, brs), 7.11-7.18 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 10.8 Hz), 7.41-7. 52 (3H, m), 7.65-7.70 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 8.3 Hz), 8.62 (1H, s).

製造例Ａ８
４−［４−［４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎジメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の製造

４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド３０ｍｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液に６０％水素化ナトリウム６．４ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に４−メトキシベンジルクロリド２２μＬを加え、更に１５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＣａｐｃｅｌｐａｃｋＣ１８ＵＧ８０、５μｍ、２０ｍｍ×１００ｍｍ、資生堂製；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速１５ｍＬ／分（移動相Ｂ３５％→８０％）〕。反応生成物を含む画分を集め、減圧濃縮することにより、標題化合物１８．７ｍｇを得た（収率３８．３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A8
4- [4- [4- (4-Methoxybenzyloxy) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N dimethylbenzamide Preparation of trifluoroacetate

4- [4- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide 6.4 mg of 60% sodium hydride was added to a solution of 30 mg of THF at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for hours. To the reaction mixture, 22 μL of 4-methoxybenzyl chloride was added and further stirred for 15 hours. The reaction mixture was extracted with chloroform, the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase HPLC [column: Capcelpack C18 UG80, 5 μm, 20 mm × 100 mm, manufactured by Shiseido; mobile phase; A: 0.05% trifluoroacetic acid / water; mobile phase B: 0.05% trifluoroacetic acid / acetonitrile, flow rate 15 mL / min (mobile phase B 35% → 80%)]. Fractions containing the reaction product were collected and concentrated under reduced pressure to give 18.7 mg of the title compound (yield 38.3%).
MS (ESI) m / z: 497 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ９〜Ａ１４７
対応原料化合物を製造例Ａ１と同様に処理することにより、下記第１〜１６表記載の化合物を得た。 Production Examples A9 to A147
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Production Example A1 to obtain the compounds described in Tables 1 to 16 below.

製造例Ａ１４８〜Ａ１６６
対応原料化合物を製造例Ａ２と同様に処理することにより、下記第１７〜１９表記載の化合物を得た。 Production Examples A148 to A166
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Production Example A2 to obtain the compounds described in Tables 17-19 below.

製造例Ａ１６７〜Ａ１７４
対応原料化合物を製造例Ａ４と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。 Production Examples A167 to A174
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A4 to give the compounds shown in Table 20 below.

製造例Ａ１７５〜Ａ１８７
対応原料化合物を製造例Ａ５と同様に処理することにより、下記第２１〜２２表記載の化合物を得た。 Production Examples A175 to A187
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A5 to obtain the compounds described in Tables 21-22 below.

製造例Ａ１８８
対応原料化合物を製造例Ａ６と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得た。 Production Example A188
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A6 to obtain the compounds shown in Table 23 below.

製造例Ａ１８９
対応原料化合物を製造例Ａ７と同様に処理することにより、下記第２４表記載の化合物を得た。 Production Example A189
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A7 to obtain the compounds shown in Table 24 below.

製造例Ａ１９０
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

(１)８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１２で得られた化合物）５００ｍｇと４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸３２８ｍｇを製造例Ａ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸２８０ｍｇを無色固体として得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A190
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N Preparation of-(3-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B12) The compound (500 mg) and 4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid (328 mg) were treated in the same manner as in Production Example A1 to give 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [ 280 mg of 1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid was obtained as a colorless solid (49% yield).
MS (APCI) m / z; 480 [M + H] ^< +>.

（２）上記（１）で得られた化合物５０ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４７．４ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３．４ｍｇのクロロホルム１．３ｍＬ溶液に３−（メチルアミノ）−１−プロパノール２３．４μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→１０／９０）で精製することにより、標題化合物３９．６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (2) In a 1.3 mL chloroform solution of 50 mg of the compound obtained in (1) above, 47.4 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 33.4 mg of 1-hydroxybenzotriazole -(Methylamino) -1-propanol 23.4 μL was added dropwise and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex; Fuji Silysia Chemical, solvent: hexane / ethyl acetate = 60/40 → 10/90) to give 39.6 mg of the title compound. Was obtained as a colorless solid (44% yield).
MS (APCI) m / z; 551 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ１９１
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）］ピペリジン−４−カルボン酸９０ｍｇのクロロホルム９００μＬ溶液に塩化チオニル２９．８μＬを滴下し、該混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより、対応酸クロリドを黄色固体として得た。該酸クロリドのクロロホルム９００μＬ溶液に０℃でＬ−バリノール５２．７ｍｇのクロロホルム溶液４ｍＬを２０分かけて滴下した。該混合物を２時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、Ｎ−（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル−１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド４７．８ｍｇを無色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A191
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4-((S) -4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N Of N, N-dimethylbenzamide

(1) Thionyl chloride (29.8 μL) was added dropwise to a 900 μL chloroform solution of 90 mg of 1- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl)] piperidine-4-carboxylic acid. The mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give the corresponding acid chloride as a yellow solid. To a 900 μL solution of the acid chloride in chloroform, 4 mL of a 52.7 mg chloroform solution of L-valinol was added dropwise at 0 ° C. over 20 minutes. The mixture was stirred for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; chloroform / methanol = 100/0 → 91/9) to give N- (S) -1-hydroxymethyl. There was obtained 47.8 mg of 2-methylpropyl-1- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl] piperidine-4-carboxamide as a colorless solid (yield 45 %).
MS (APCI) m / z; 526 [M + H] ^< +>.

（２）上記（１）で得られた化合物４７．０ｍｇ及びトリフェニルホスフィン５８．６ｍｇのジクロロメタン５．６ｍＬ溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル３５．５μＬを滴下し、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、標題化合物４６ｍｇを無色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (2) 35.5 μL of diisopropyl azodicarboxylate was added dropwise to a solution of 47.0 mg of the compound obtained in the above (1) and 58.6 mg of triphenylphosphine in 5.6 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 → 95/5) to give 46 mg of the title compound as a colorless solid (yield 99%).
MS (APCI) m / z; 508 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ１９２
３−フルオロ−４−［６−フルオロ―４−［４−［３−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル）］ピペリジン−４−カルボン酸（参考例Ａ４３で得られた化合物）８０ｍｇとトリエチルアミン２５．３μＬのトルエン（１．６ｍＬ）溶液に０℃でクロロ蟻酸イソブチル２３．６μＬを滴下し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮ−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド２１．５ｍｇを滴下し、該混合物を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２５／７５）で精製することにより、表題化合物６７．７ｍｇを無色固体として得た（収率７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example A192
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2-methoxyethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] -N, N-dimethylbenzamide production

(1) 80 mg of 1- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl)] piperidine-4-carboxylic acid (the compound obtained in Reference Example A43) and triethylamine 25 23.6 μL of isobutyl chloroformate was added dropwise to a 3 μL toluene (1.6 mL) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. 21.5 mg of N-hydroxy-3-methoxypropanimidamide was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 95/5 → 25/75) to give 67.7 mg of the title compound as a colorless solid. Obtained (yield 71%).
MS (APCI) m / z; 523 [M + H] ^< +>.

製造例Ａ１９３〜Ａ１９６
対応原料化合物を製造例Ａ１と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。 Production Examples A193 to A196
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A1 to give the compounds listed in Table 25 below.

製造例Ａ１９７〜Ａ１９８
対応原料化合物を製造例Ａ３と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。 Production Examples A197 to A198
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A3 to give the compounds shown in Table 26 below.

製造例Ａ１９９〜Ａ２０２
対応原料化合物を製造例Ａ１９０と同様に処理することにより、下記第２７表記載の化合物を得た。 Production Examples A199 to A202
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example A190 to obtain the compounds shown in Table 27 below.

製造例Ｂ１
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１００ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に水１ｍＬ、２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例Ｂ１６で得られた化合物）１４８．６ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７．５ｍｇ及び炭酸セシウム１５５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）により精製することで標題化合物６２．７ｍｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B1
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- (2-methoxyethylsulfanyl) phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine- 1-Il] quinazoline production

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) To 100 mg of 1,4-dioxane 4 mL solution, 1 mL of water, 2- [3-fluoro-4- (2-methoxyethylsulfanyl) phenyl] -4,4,5,5, -tetramethyl- [1,3,2 148.6 mg of dioxaborolane (the compound obtained in Reference Example B16), 27.5 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 155 mg of cesium carbonate were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 95/5 to 75/25) to give 62.7 mg of the title compound as a colorless solid. Obtained (yield: 50%).
MS (APCI) m / z; 526 [M + H] +.

製造例Ｂ２
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノンの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸（参考例Ｂ２６で得られた化合物）４５ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール９．８ｍｇを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１９ｍｇのクロロホルム０．９ｍＬ溶液に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）およびゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ：日本分析工業株式会社製、２０ｍｍｘ６００ｍｍ、移動相：クロロホルム、流速４ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、標題化合物４１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B2
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl Production of ((R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid (Compound obtained in Reference Example B26) 45 mg and (R)-(+)-3-pyrrolidinol 9.8 mg, 27 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzo Triazole monohydrate 19 mg in chloroform 0.9 mL solution was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 97/3) and gel permeation chromatography (JAIGEL-1H, 2H: Japan analysis). Purification by Kogyo Co., Ltd., 20 mm × 600 mm, mobile phase: chloroform, flow rate 4 mL / min) and crystallization from ethyl acetate and diisopropyl ether gave 41 mg of the title compound as a colorless solid (yield 80%).
MS (APCI) m / z; 549 [M + H] +.

製造例Ｂ３
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ３５で得られた化合物）１０９ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物８６ｍｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B3
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethylsulfanyl) phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine- 1-Il] quinazoline production

6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole -3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B35) 109 mg of 1,4-dioxane 5 mL was added with 4 N hydrochloric acid-dioxane solution 0.5 mL, and the mixture was added at room temperature. Stir for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 67 / 33-20 / 80) to give 86 mg of the title compound as a colorless solid. (Yield 92%).
MS (APCI) m / z; 512 [M + H] +.

製造例Ｂ４
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

製造例Ｂ３で得られた化合物７５ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液に氷冷下、メタンスルホン酸５７μＬおよびｍ−クロロ過安息香酸１０１ｍｇを加え、該混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B4
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethylsulfonyl) phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine- 1-Il] quinazoline production

Under ice cooling, 57 μL of methanesulfonic acid and 101 mg of m-chloroperbenzoic acid were added to a solution of 75 mg of the compound obtained in Production Example B3 in 2 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. A sodium thiosulfate aqueous solution and a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 50 / 50-0 / 100) to give 39 mg of the title compound as a colorless powder. (Yield: 49%).
MS (APCI) m / z; 544 [M + H] +.

製造例Ｂ５
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリンの製造

参考例Ｂ９で得られた化合物（２５２ｍｇ）と参考例Ｂ２３で得られた化合物（２０３ｍｇ）を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物１７９ｍｇを粘性油状物として得た（収率：５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B5
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-methylsulfanyl-4-methylsulfanylmethylphenyl) ) Manufacture of quinazoline

The compound (252 mg) obtained in Reference Example B9 and the compound (203 mg) obtained in Reference Example B23 were treated in the same manner as in Production Example B1 to obtain 179 mg of the title compound as a viscous oil (yield: 57 %).
MS (APCI) m / z; 524 [M + H] +.

製造例Ｂ６
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造

６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）キナゾリン（製造例Ｂ５で得られた化合物）１４９ｍｇのトリフルオロ酢酸６ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（水２５％含有）８８ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６２．９ｍｇを黄色固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B6
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -8- (4-methylsulfinylmethyl-3-methylsulfanyl Of phenyl) quinazoline

6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-methylsulfanyl-4-methylsulfanylmethylphenyl) ) 88 mg of metachloroperbenzoic acid (containing 25% water) was added to a solution of 149 mg of quinazoline (the compound obtained in Production Example B5) in 6 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 62.9 mg of the title compound as a yellow solid (yield). Rate: 39%).
MS (APCI) m / z; 540 [M + H] +.

製造例Ｂ７
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノール臭化水素酸塩の製造

８−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（製造例Ｂ２３で得られた化合物）５５ｍｇに２５％臭酸−酢酸溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加えて共沸後、残渣を酢酸エチルで洗浄後、濾過することにより、標題化合物３０ｍｇを固体として得た（収率：５６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B7
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenol odor Production of hydride

8- (4-Benzyloxy-3-fluorophenyl) -6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (Compound obtained in Production Example B23) To 55 mg was added 2 mL of 25% odoric acid-acetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue and azeotroped. The residue was washed with ethyl acetate and filtered to give 30 mg of the title compound as a solid (yield: 56%).
MS (APCI) m / z; 452 [M + H] +.

製造例Ｂ８
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］酢酸エチルエステルの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノール（製造例Ｂ７で得られた化合物）５３２ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液にブロモ酢酸エチル２５０．５ｍｇ及び炭酸カリウム１３８２．１ｍｇを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）により精製することにより、標題化合物３８０ｍｇを無色固体として得た（収率：７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B8
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenoxy ] Production of acetic acid ethyl ester

2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenol ( Compound obtained in Production Example B7) To a solution of 532 mg of dimethylformamide in 5 mL were added 250.5 mg of ethyl bromoacetate and 1382.1 mg of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 90/10 to 70/30) to give 380 mg of the title compound as a colorless solid. (Yield: 71%).
MS (APCI) m / z; 538 [M + H] +.

製造例Ｂ９
Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミドの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン（参考例Ｂ４６で得られた化合物のフリー体）１１０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液にアセトキシアセチルクロリド０．６８ｍｇ及びトリエチルアミン０．０７ｍＬを加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率：６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B9
N- (2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Preparation of phenyl) -2-acetoxyacetamide

2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] aniline ( Free form of the compound obtained in Reference Example B46) To a solution of 110 mg of dichloromethane in 4 mL was added acetoxyacetyl chloride 0.68 mg and triethylamine 0.07 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 90 / 10-50 / 50) to give 83 mg of the title compound as a colorless solid. (Yield: 60%).
MS (APCI) m / z; 551 [M + H] +.

製造例Ｂ１０
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェノキシ］アセトアミドの製造

製造例Ｂ８で得られた化合物１０８ｍｇの２規定アンモニア−メタノール４ｍＬ溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４７ｍｇを無色粉末として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B10
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Production of phenoxy] acetamide

A solution of 108 mg of the compound obtained in Production Example B8 in 4 mL of 2N ammonia-methanol was stirred at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give 47 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 46 %).
MS (APCI) m / z; 509 [M + H] +.

製造例Ｂ１１
Ｎ−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミドの製造

Ｎ−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル）−２−アセトキシアセトアミド（製造例Ｂ９で得られた化合物）７５ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウム２ｍＬ、ＴＨＦ２ｍＬ及びメタノール２ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物にリン酸二水素カリウム１．３６ｇの水溶液１０ｍＬを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物５５ｍｇを粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B11
N- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Production of phenyl] -2-hydroxyacetamide

N- (2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl) -2-acetoxyacetamide (compound obtained in Production Example B9) 75 mg of 2N sodium hydroxide 2 mL, THF 2 mL and methanol 2 mL were stirred at room temperature for 2 hours. 10 mL of an aqueous solution of 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 55 mg of the title compound as a powder (yield: 79%).
MS (APCI) m / z; 509 [M + H] +.

製造例Ｂ１２
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸の製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸エチルエステル（参考例Ｂ５２で得られた化合物）７５０ｍｇの２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬ、ＴＨＦ１０ｍＬ及びメタノール１０ｍＬ溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液及びリン酸二水素カリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、標題化合物７００ｍｇを粉末として得た（収率：９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B12
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Manufacturing of

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Ethyl ester (compound obtained in Reference Example B52) 750 mg of 2N sodium hydroxide 20 mL, THF 10 mL, and methanol 10 mL were stirred overnight at room temperature. A 2N aqueous hydrochloric acid solution and an aqueous potassium dihydrogen phosphate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dried under reduced pressure to give 700 mg of the title compound as a powder (yield: 99%).
MS (APCI) m / z; 494 [M + H] +.

製造例Ｂ１３
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］エタノールの製造

６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ４８で得られた化合物）９５ｍｇのＴＨＦ２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）のＴＨＦ０．５ｍｏｌ／Ｌ溶液０．８２ｍＬを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、２規定水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬ及び３０％過酸化水素水０．１ｍＬを加え、該混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B13
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] ethanol production

6-Fluoro-8- (3-fluoro-4-vinylphenyl) -4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline ( Compound obtained in Reference Example B48) To 95 mg of THF 2 mL solution, 9-borabicyclo [3,3,1] nonane (9-BBN) THF 0.5 mol / L solution 0.82 mL was added under nitrogen atmosphere, and the mixture was added. Stir at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 0.2 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 0.1 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 65 / 35-20 / 80) to give 30 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 30%).
MS (APCI) m / z; 480 [M + H] +.

製造例Ｂ１４
３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］オキサゾリジン−２−オンの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）８０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ懸濁液にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬ及びトリエチルアミン１０７μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にクロロ蟻酸２−クロロエチル３２μＬを加え、該混合物を更に室温で１日間撹拌した後、更に５０度で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ３ｍＬに溶解し、該溶液に水素化ナトリウム１０ｍｇを加えた後、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物６８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B14
3- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] Oxazolidin-2-one

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] aniline 2 To a suspension of 80 mg of hydrochloride (compound obtained in Reference Example B46) in 3 mL of tetrahydrofuran was added 32 μL of 2-chloroethyl chloroformate and 107 μL of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. To the reaction mixture was added 32 μL of 2-chloroethyl chloroformate, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 day, and further stirred at 50 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was dissolved in 3 mL of THF. After adding 10 mg of sodium hydride to the solution, the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 68.6 mg of the title compound as a colorless powder (yield) : 86%).
MS (APCI) m / z; 521 [M + H] +.

製造例Ｂ１５
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）１６０ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ懸濁液にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬ及びトリエチルアミン２１４μＬを加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物にイソシアン酸２−クロロエチル５３μＬを加え、該混合物を室温で１日間撹拌した後、更に５０℃で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ３ｍＬに溶解後、該溶液に水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物１４６．５ｍｇを無色粉末として得た（収率：９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B15
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Production of phenyl] imidazolidin-2-one

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] aniline 2 To a suspension of 160 mg of hydrochloride (compound obtained in Reference Example B46) in 3 mL of THF, 53 μL of 2-chloroethyl isocyanate and 214 μL of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. To the reaction mixture, 53 μL of 2-chloroethyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day, and further stirred at 50 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was dissolved in 3 mL of THF, and then 20 mg of sodium hydride was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 146.5 mg of the title compound as a colorless powder (yield) : 92%).
MS (APCI) m / z; 520 [M + H] +.

製造例Ｂ１６
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（製造例Ｂ１５で得られた化合物）４５ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム４ｍｇを加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル１１μＬを加え、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物２４．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B16
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Production of phenyl] -3-methylimidazolidin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Production Example B15) 4 mg of sodium hydride was added to a solution of 45 mg of dimethylformamide in 1 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 11 μL of methyl iodide was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 24.9 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 54%).
MS (APCI) m / z; 534 [M + H] +.

製造例Ｂ１７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造

１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ４９で得られた化合物）３８ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム３５ｍｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）により、精製することにより、標題化合物２６．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B17
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one

1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- (2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole) -3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B49) 38 mg of THF 3 mL solution was added 35 mg of tetrabutylammonium fluoride, The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 92/8) to give 26.7 mg of the title compound as a colorless powder ( Yield: 85%).
MS (APCI) m / z; 564 [M + H] +.

製造例Ｂ１８
２−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イルオキシ］エタノールの製造

６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５１で得られた化合物）５０ｍｇのジメチルアセトアミド０．５ｍＬ及びエチレングリコール１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物に水素化ナトリウム６ｍｇを加え、該混合物を室温で３０分間撹拌後、更に同マイクロ波反応装置中、１００℃で１時間過熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物１３．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B18
2- [5- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] pyridine-2 -Iloxy] ethanol production

6-Fluoro-8- (6-fluoropyridin-3-yl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline ( Compound obtained in Reference Example B51) To 50 mg of dimethylacetamide 0.5 mL and ethylene glycol 1 mL was added 6 mg of sodium hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was heated at 100 ° C. for 30 minutes in a microwave reactor (Initiator, Biotage). To the reaction mixture was added 6 mg of sodium hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further heated at 100 ° C. for 1 hour in the same microwave reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 93/7) to give 13.7 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 25%).
MS (APCI) m / z; 479 [M + H] +.

製造例Ｂ１９
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］ピロリジン−２−オンの製造

８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５０で得られた化合物）９５ｍｇのピロリジン−２−オン１ｍＬ溶液に水素化ナトリウム１２ｍｇを加え、該混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B19
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Benzyl] pyrrolidin-2-one production

8- (4-Chloromethyl-3-fluorophenyl) -6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (Compound obtained in Reference Example B50) 12 mg of sodium hydride was added to 1 mg of 95 mg of pyrrolidin-2-one, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to obtain 78.1 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 75%).
MS (APCI) m / z; 533 [M + H] +.

製造例Ｂ２０〜Ｂ２７
対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第２８表記載の化合物を得た。 Production Examples B20 to B27
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Production Example B1 to give the compounds shown in Table 28 below.

製造例Ｂ２８〜Ｂ６６
対応原料化合物を製造例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第２９〜３４表記載の化合物を得た。 Production Examples B28 to B66
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B2 to obtain the compounds described in Tables 29 to 34 below.

製造例Ｂ６７〜Ｂ７４
対応原料化合物を製造例Ｂ３と同様に処理することにより、下記第３５表記載の化合物を得た。 Production Examples B67 to B74
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B3 to give the compounds listed in Table 35 below.

製造例Ｂ７５〜Ｂ８３
対応原料化合物を製造例Ｂ４と同様に処理することにより、下記第３６〜３７表記載の化合物を得た。 Production Examples B75-B83
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B4 to give the compounds listed in Tables 36 to 37 below.

製造例Ｂ８４
５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−８−（４−メチルスルフィニルメチル−３−メチルスルファニルフェニル）キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ６と同様に処理することにより、標題化合物を固体として得た（収率：３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B84
5-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -8- (4-methylsulfinylmethyl-3-methylsulfanyl Of phenyl) quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B6 to give the title compound as a solid (yield: 39%).
MS (APCI) m / z: 540 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ８５
対応原料化合物を製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。 Production Example B85
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B11 to give the compounds described in Table 38 below.

製造例Ｂ８６
４−［［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾイル］アミノメチル］安息香酸の製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１２と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B86
4-[[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] benzoyl] aminomethyl] benzoic acid

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B12 to give the title compound as a powder (yield: 65%).
MS (APCI) m / z: 613 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ８７
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン２塩酸塩（参考例Ｂ４６で得られた化合物）８０ｍｇ及び塩化４−クロロブタン酸４２μＬを製造例Ｂ１４と同様に処理することにより、標題化合物５０．４ｍｇを無色粉体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B87
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Production of phenyl] pyrrolidin-2-one

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] aniline 2 The title compound (50.4 mg) was obtained as a colorless powder by treating 80 mg of the hydrochloride (compound obtained in Reference Example B46) and 42 μL of 4-chlorobutanoic acid chloride in the same manner as in Production Example B14 (yield: 64%). ).
MS (APCI) m / z: 519 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ８８
６−フルオロ−４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、標題化合物（５４．１ｍｇ）を粉末として得た（収率：９０．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B88
6-Fluoro-4- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4 Preparation of-(2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B11 to give the title compound (54.1 mg) as a powder (yield: 90.8%).
MS (APCI) m / z: 535 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ８９
（Ｒ）−１−［５−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−オールの製造

６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ５１で得られた化合物）８０ｍｇ及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン３２ｍｇのジメチルアセトアミド２ｍＬ溶液に炭酸セシウム１７９ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、標題化合物５７．６ｍｇを黄色粉末として得た（収率：６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B89
(R) -1- [5- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Preparation of pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-ol

6-Fluoro-8- (6-fluoropyridin-3-yl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline ( 179 mg of cesium carbonate was added to a solution of 80 mg of the compound obtained in Reference Example B51 and 32 mg of (R) -3-hydroxypyrrolidine in 2 mL of dimethylacetamide, and the mixture was heated at 150 ° C. for 1 hour in a microwave reactor (Initiator). did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 93/7) to obtain 57.6 mg of the title compound as a yellow powder (yield: 63%).
MS (APCI) m / z; 504 [M + H] +.

製造例Ｂ９０
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］モルホリン−３−オンの製造

４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの2塩酸塩（参考例Ｂ５５で得られた化合物）１００ｍｇとブロモ酢酸クロリド３２μＬを製造例Ｂ９と同様に処理した。得られた粗生成物のＴＨＦ４ｍＬ溶液に、−７８℃で２−クロロエタノール３９μＬと水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で２回精製することにより、標題化合物３３．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B90
4- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Preparation of methylphenyl] morpholin-3-one

4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3-methylaniline 100 mg of dihydrochloride (compound obtained in Reference Example B55) and 32 μL of bromoacetic acid chloride were treated in the same manner as in Production Example B9. To a 4 mL THF solution of the obtained crude product, 39 μL of 2-chloroethanol and 23 mg of sodium hydride were added at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 23 mg of sodium hydride and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and purified twice by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 94/6). As a result, 33.1 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 35%).
MS (APCI) m / z; 531 [M + H] +.

製造例Ｂ９１
４−エチル−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（製造例Ｂ９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇのアセトニトリル２ｍＬ懸濁液にヨードエタン４３μＬとエチルジイソプロピルアミン１１５μＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）、及びＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：１０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋ Production Example B91
4-ethyl-1- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8-yl] phenyl] piperazin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] To a suspension of 80 mg of dihydrochloride of phenyl] piperazin-2-one (compound obtained in Production Example B94) in 2 mL of acetonitrile, 43 μL of iodoethane and 115 μL of ethyldiisopropylamine were added, and the mixture was added to a microwave reactor (Initiator). The mixture was heated at 120 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is sequentially purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 93/7) and NH silica gel chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 40/60 to 10/90). As a result, 7.6 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 10%).
MS (APCI) m / z: 562 [M + H] ⁺

製造例Ｂ９２
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造

１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ５７で得られた化合物）１００ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１２５μＬを製造例Ｂ１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を製造例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物２７．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋ Production Example B92
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Preparation of methylphenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one

1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- 100 mg of methylphenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B57) and 125 μL of 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide were treated in the same manner as in Production Example B16, and then obtained. The crude product was treated in the same manner as in Production Example B17 to obtain 27.3 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 26%).
MS (APCI) m / z: 560 [M + H] ⁺

製造例Ｂ９３
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（製造例Ｂ１５で得られた化合物）１００ｍｇと２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン９８μＬを製造例Ｂ１６と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を製造例Ｂ３と同様に処理することにより、標題化合物４６．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B93
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] -3- (3-hydroxypropyl) imidazolidin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Production Example B15) 100 mg and 2- (3-bromopropyloxy) tetrahydropyran 98 μL were treated in the same manner as in Production Example B16, and then the resulting crude product The product was treated in the same manner as in Production Example B3 to give 46.9 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 42%).
MS (APCI) m / z: 578 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９４
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オンの製造

４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ５４で得られた化合物）４２０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン３ｍＬとエタノール３ｍＬに溶解し、これに４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物（２塩酸塩）を３５０．７ｍｇ得た。該化合物（２塩酸塩）８０ｍｇにジクロロメタン２ｍＬ、トリエチルアミン０．５ｍＬを加え、該混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９１／９）、およびＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で順次精製することにより、標題化合物７．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B94
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Production of phenyl] piperazin-2-one

4- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example B54) was added to 2 mL of dichloromethane in 2 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was dissolved in 3 mL of dichloromethane and 3 mL of ethanol. To this was added 3 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to obtain 350.7 mg of the title compound (dihydrochloride). To 80 mg of the compound (dihydrochloride), 2 mL of dichloromethane and 0.5 mL of triethylamine were added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture is sequentially purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 91/9) and NH-silica gel chromatography (Chromatorex, solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 97/3). As a result, 7.6 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 73%).
MS (APCI) m / z: 534 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９５
（Ｒ）−１−［４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの製造

８―ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ１１９で得られた化合物）９６．２ｍｇ、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ８６で得られた化合物）１２０．６ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体９．４ｍｇおよび炭酸セシウム１８７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜５５／４５）で精製した。得られた粗生成物を製造例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物８３．２ｍｇを無色固体として得た（収率：６７．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B95
(R) -1- [4- [4- [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline-8- Yl] -2-fluorophenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one

8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline (the compound obtained in Reference Example B119) ) 96.2 mg, (R) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B86) 120.6 mg, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 9.4 mg A solution of 187 mg of cesium carbonate and 1,4-dioxane / water (3.6 mL / 0.4 mL) was stirred at 90 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 80/20 to 55/45). The obtained crude product was treated in the same manner as in Production Example B17 to obtain 83.2 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 67.7%).
MS (APCI) m / z; 533 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９６
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾリジン−２−オンの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１５０ｍｇと１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン１９０ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理し、次いで、得られた粗生成物を製造例Ｂ３と同様に処理することにより、標題化合物１５３．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B96
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Preparation of methylphenyl] -3- (3-hydroxypropyl) imidazolidin-2-one

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) 150 mg and 1- [2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -3- [3- (tetrahydropyran-2 -Iloxy) propyl] imidazolidin-2-one (190 mg) was treated in the same manner as in Production Example B1, and then the resulting crude product was treated in the same manner as in Production Example B3 to give 153.6 mg of the title compound as a colorless powder. (Yield: 75%).
MS (APCI) m / z: 574 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９７
３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−４−オンの製造

８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２１０ｍｇ、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン（参考例Ｂ１４６で得られた化合物）３４２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２０．４ｍｇおよび炭酸セシウム４０７ｍｇの１，４−ジオキサン／水（９ｍＬ／１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６８／３２〜４１／５９）で精製した。得られた粗生成物にトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、該混合物をろ過することにより、標題化合物７７．２ｍｇを無色固体として得た（収率５９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B97
3- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] imidazolidin-4-one

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) 210 mg, 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] imidazo 342 mg of lysine-4-one (compound obtained in Reference Example B146), 20.4 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and 407 mg of cesium carbonate 1,4 The dioxane / water (9 mL / 1 mL) solution was stirred at 90 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 68/32 to 41/59). To the obtained crude product was added 3 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the mixture was filtered to obtain 77.2 mg of the title compound as a colorless solid (yield 59.4%).
MS (APCI) m / z; 520 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９８
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造

酢酸１−［３−［１−（８―ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチルエステル（参考例Ｂ１０９で得られた化合物）９５．７ｍｇ、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ８１で得られた化合物）１１２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体８．２ｍｇ及び炭酸セシウム１６３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（３．６ｍＬ／０．４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７２／２８〜５０／５０）で精製した。得られた粗生成物を製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]−３−[２−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−｛４−[５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル]ピペリジン−１−イル}キナゾリン−８−イル）フェニル]イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（収率：５８．７％）と標題化合物１８．３ｍｇを無色固体として得た（収率：１５．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B98
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine- Preparation of 1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one

1- [3- [1- (8-Bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] -1-methylethyl acetate Ester (Compound obtained in Reference Example B109) 95.7 mg, 1- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetra 112 mg of methyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B81), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) A solution of 8.2 mg of dichloride-dichloromethane complex and 163 mg of cesium carbonate in 1,4-dioxane / water (3.6 mL / 0.4 mL) was stirred at 90 ° C. for 3.5 hours under a nitrogen atmosphere. Stir. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 72/28 to 50/50). The obtained crude product was treated in the same manner as in Production Example B11 to give 1- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- (6-fluoro-4- {4- [5- (1-Hydroxy-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl} quinazolin-8-yl) phenyl] imidazolidine-2 -81.4 mg (yield: 58.7%) of the title compound and 18.3 mg of the title compound were obtained as a colorless solid (yield: 15.8%).
MS (APCI) m / z; 533 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ９９
１−［４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オンの製造

４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロアニリン（参考例Ｂ１３０で得られた化合物）６７ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍＬ懸濁液に塩化４−クロロブタン酸５１μＬ及びトリエチルアミン８４μＬを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物にテトラブチルアンモニウムヨージド３ｍｇ、６Ｎ水酸化ナトリウム１ｍＬを加え、室温で２２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６１．７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B99
1- [4- [4- [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2 -Fluorophenyl] pyrrolidin-2-one

4- [4- [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluoroaniline (Compound obtained in Reference Example B130) To a suspension of 67 mg of 1.5 mL of tetrahydrofuran were added 51 μL of 4-chlorobutanoic acid chloride and 84 μL of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Tetrabutylammonium iodide (3 mg) and 6N sodium hydroxide (1 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 70 / 30-50 / 50) to give 61.7 mg of the title compound as a colorless powder. Obtained (yield: 79.9%).
MS (APCI) m / z; 517 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ１００
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オン（製造例Ｂ８８で得られた化合物）６７ｍｇのジクロロメタン０．７ｍＬ溶液に氷冷下でＤＡＳＴ１８．５μＬを加え、０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６７／３３〜３３／６７）および逆相ＨＰＬＣ〔カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％／５分〕で順次精製することにより、標題化合物１５．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：４０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B100
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine- Preparation of 1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine- 1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one (compound obtained in Preparation Example B88) 67 mg of dichloromethane 0.7 mL solution was added with DAST 18.5 μL under ice-cooling, and 0-5 ° C. Stir for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was subjected to NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 67/33 to 33/67) and reverse phase HPLC [column: CAPCELL PAK C18 MG, 5 μm, 20 mm. × 50 mm, Shiseido; mobile phase A: methanol; mobile phase B: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution, purified sequentially at a flow rate of 40 mL / min (mobile phase B 60% → 75% / 5 min) to give 15.1 mg of the title compound colorless. Obtained as a powder (yield: 40.1%).
MS (APCI) m / z; 537 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ１０１
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オンの製造

１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン８１．４ｍｇ（製造例Ｂ９８で得られた化合物）８１ｍｇのジクロロメタン１．２ｍＬ溶液に氷冷下でＤＡＳＴ３０．８μＬを加え、該混合物を０〜５℃で４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７６／２４〜５５／４５）にて精製した。得られた粗生成物を製造例Ｂ１７と同様に処理し、逆相ＨＰＬＣ〔カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＭＧ、５μｍ、２０ｍｍ×５０ｍｍ、資生堂；移動相Ａ：メタノール；移動相Ｂ：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液、流速４０ｍＬ／分（移動相Ｂ６０％→７５％）〕で精製することにより、標題化合物３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：５０．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B101
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine- Preparation of 1-yl] quinazolin-8-yl) phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one

1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-hydroxy-1-methylethyl)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] imidazolidin-2-one 81.4 mg (compound obtained in Preparation Example B98) 81 mg dichloromethane To the 1.2 mL solution, 30.8 μL of DAST was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0-5 ° C. for 40 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 76/24 to 55/45). The obtained crude product was treated in the same manner as in Production Example B17, and reverse-phase HPLC [column: CAPCELL PAK C18 MG, 5 μm, 20 mm × 50 mm, Shiseido; mobile phase A: methanol; mobile phase B: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution, Purification at a flow rate of 40 mL / min (mobile phase B 60% → 75%)] gave 34 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 50.1%).
MS (APCI) m / z; 582 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ１０２
１−エチル−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−４−オンの製造

３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（製造例Ｂ９７で得られた化合物）３６．４ｍｇのジクロロエタン１．４ｍｇ溶液に室温でアセトアルデヒド７．９μＬ、酢酸６μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に更にアセトアルデヒド７．９μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２９．７ｍｇを加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製することにより、標題化合物２１．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：５５．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B102
1-ethyl-3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Preparation of -8-yl] phenyl] imidazolidin-4-one

3- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] imidazolidin-4-one 81.4 mg (compound obtained in Production Example B97) 36.4 mg of dichloroethane 1.4 mg solution at room temperature with 7.9 μL of acetaldehyde, 6 μL of acetic acid and sodium triacetoxyborohydride 29. 7 mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Acetaldehyde (7.9 μL) and sodium triacetoxyborohydride (29.7 mg) were further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol: 100/0 to 97/3) to give 21.3 mg of the title compound as a colorless powder (yield) : 55.5%).
MS (APCI) m / z; 548 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ１０３
３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−４−オンの製造

３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−４−オン８１．４ｍｇ（製造例Ｂ９７で得られた化合物）４７．５ｍｇのジクロロエタン１．８ｍｇ溶液に室温で（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド６９μＬ、酢酸１１μＬ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５８ｍｇを加え、該混合物を室温で１８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９７／３）で精製した。得られた粗生成物を製造例Ｂ１７と同様に処理することにより、標題化合物１４．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：２７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B103
3- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] -1- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-4-one

3- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] imidazolidin-4-one 81.4 mg (compound obtained in Preparation B97) 47.5 mg of dichloroethane 1.8 mg solution at room temperature (tert-butyldimethylsilyloxy) acetaldehyde 69 μL, acetic acid 11 μL and triacetoxy 58 mg of sodium borohydride was added and the mixture was stirred at room temperature for 18.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol: 100/0 to 97/3). The obtained crude product was treated in the same manner as in Production Example B17 to give 14.3 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 27.8%).
MS (APCI) m / z; 564 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ１０４
１−エチル−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］テトラヒドロピリミジン−４−オンの製造

１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］テトラヒドロピリミジン−４−オン（参考例Ｂ１５８で得られた化合物）２７８．８ｍｇにトリフルオロ酢酸１４ｍＬを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９６／４）にて精製した。得られた粗生成物を製造例Ｂ１０２と同様に処理することにより、標題化合物１２．８ｍｇを無色粉末として得た（収率：５．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B104
1-ethyl-3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Preparation of -8-yl] phenyl] tetrahydropyrimidin-4-one

1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) To 278.8 mg of piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] tetrahydropyrimidin-4-one (the compound obtained in Reference Example B158) was added 14 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. . A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol: 100/0 to 96/4). The obtained crude product was treated in the same manner as in Production Example B102 to give 12.8 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 5.6%).
MS (APCI) m / z; 562 [M + H] +.

製造例Ｂ１０５〜１３８
対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第３９表〜第４３表記載の化合物を得た。 Production Examples B105 to 138
The corresponding raw material compounds were processed in the same manner as in Production Example B1, to obtain the compounds shown in Tables 39 to 43 below.

製造例Ｂ１３９〜Ｂ１７６
対応原料化合物を製造例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第４４表〜第４８表記載の化合物を得た。 Production Examples B139 to B176
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B2 to give the compounds listed in Tables 44 to 48 below.

製造例Ｂ１７７〜Ｂ２５１
対応原料化合物を製造例Ｂ９５と同様に処理することにより、下記第４９表〜第５８表記載の化合物を得た。 Production Examples B177 to B251
The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example B95 to give the compounds listed in Table 49 to Table 58 below.

製造例Ｂ２５２
対応原料化合物を製造例Ｂ１７と同様に処理することにより、下記第５９表記載の化合物（１５．４ｍｇ）を得た（収率：６５％）。 Production Example B252
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B17 to give the compound (15.4 mg) shown in Table 59 below (yield: 65%).

製造例Ｂ２５３〜Ｂ２６０
対応原料化合物を製造例Ｂ９６と同様に処理することにより、下記第６０表記載の化合物を得た。 Production Examples B253 to B260
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B96, to give compounds as shown in Table 60 below.

製造例Ｂ２６１〜Ｂ２６２
対応原料化合物を製造例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第６１表記載の化合物を得た。 Production Examples B261 to B262
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B2 to give the compounds shown in Table 61 below.

製造例Ｂ２６３〜Ｂ２６５
対応原料化合物を製造例Ｂ９と同様に処理することにより、下記第６２表記載の化合物を得た。 Production Examples B263 to B265
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B9 to give the compounds listed in Table 62 below.

製造例Ｂ２６６〜Ｂ２７２
対応原料化合物を製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第６３表記載の化合物を得た。 Production Examples B266 to B272
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B11 to give the compounds shown in Table 63 below.

製造例Ｂ２７３〜Ｂ２７６
対応原料化合物を製造例Ｂ１４と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。 Production Examples B273 to B276
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B14 to give the compounds listed in Table 64 below.

製造例Ｂ２７７〜Ｂ２７８
対応原料化合物を製造例Ｂ１５と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物を得た。 Production Examples B277 to B278
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B15 to give the compounds shown in Table 65 below.

製造例Ｂ２７９〜Ｂ２８０
対応原料化合物を製造例Ｂ１６と同様に処理することにより、下記第６６表記載の化合物を得た。 Production Examples B279 to B280
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B16 to give the compounds shown in Table 66 below.

製造例Ｂ２８１
対応原料化合物を製造例Ｂ８９と同様に処理することにより、下記第６７表記載の化合物を得た。 Production Example B281
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B89 to give the compounds shown in Table 67 below.

製造例Ｂ２８２〜Ｂ２８４
対応原料化合物を製造例Ｂ８９と同様に処理することにより、下記第６８表記載の化合物を得た。 Production Examples B282 to B284
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B89 to give the compounds shown in Table 68 below.

製造例Ｂ２８５
対応原料化合物を製造例Ｂ９０と同様に処理することにより、下記第６９表記載の化合物を得た。 Production Example B285
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Production Example B90 to give the compounds shown in Table 69 below.

製造例Ｂ２８６
対応原料化合物を製造例Ｂ９１と同様に処理することにより、下記第７０表記載の化合物を得た。 Production Example B286
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B91 to give the compounds shown in Table 70 below.

製造例Ｂ２８７〜Ｂ２８９
対応原料化合物を製造例Ｂ９２と同様に処理することにより、下記第７１表記載の化合物を得た。 Production Examples B287 to B289
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B92 to give the compounds shown in Table 71 below.

製造例Ｂ２９０
対応原料化合物を製造例Ｂ９８と同様に処理することにより、下記第７２表記載の化合物を得た。 Production Example B290
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Production Example B98 to give the compounds shown in Table 72 below.

製造例Ｂ２９１〜Ｂ２９５
対応原料化合物を製造例Ｂ９９と同様に処理することにより、下記第７３表記載の化合物を得た。 Production Examples B291 to B295
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B99 to give the compounds shown in Table 73 below.

製造例Ｂ２９６
対応原料化合物を製造例Ｂ１０３と同様に処理することにより、下記第７４表記載の化合物を得た。 Production Example B296
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B103 to give the compounds listed in Table 74 below.

製造例Ｂ２９７
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノールの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２１０ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に水２．５ｍＬ、酢酸２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステル（参考例Ｂ１８５で得られた化合物）２９４ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４１ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B297
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] Methanol production

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) To a solution of 210 mg of 1,4-dioxane in 10 mL of water, 2.5 mL of water, 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl ester ( 294 mg of the compound obtained in Reference Example B185), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 41 mg and cesium carbonate 650 mg were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. under a nitrogen atmosphere. For 16 hours. After returning the reaction solution to room temperature, 2N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was extracted with diethyl ether, and the organic layer was concentrated. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 90 / 10-50 / 50) to give the title compound as a powder (yield: 69%).
MS (APCI) m / z; 466 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ２９８〜Ｂ２９９
対応原料化合物を製造例Ｂ２９７と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。 Production Examples B298 to B299
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B297 to give the compounds listed in Table 75 below.

製造例Ｂ３００
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩（参考例Ａ３４で得られた化合物）５０ｍｇ及び２−クロロ−５−メチルピリミジン２０．５ｍｇのＤＭＳＯ溶液１ｍＬを８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物１５．３ｍｇを無色粉末として得た（収率：６２）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋ Production Example B300
Preparation of 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-methylpyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

2-fluoro-4- [5-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide dihydrochloride (compound obtained in Reference Example A34) 50 mg and 2- 1 mL of a DMSO solution containing 20.5 mg of chloro-5-methylpyrimidine was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting crude product was purified by NH-silica gel chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 75 / 25-40 / 60) to give 15.3 mg of the title compound as a colorless powder. (Yield: 62).
MS (APCI) m / z; 490 [M + H] ⁺

製造例Ｂ３０１
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例Ｂ１９１で得られた化合物）８７ｍｇのトルエン１．５ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン２７μＬ、イソ酪酸クロリド２０μＬを加え、該混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、次いでゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、標題化合物２６ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B301
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-4-yl] quinazolin-8-yl] -N Of N, N-dimethylbenzamide

3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [1- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidin-4-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide (obtained in Reference Example B191) The resulting compound was added to a solution of 87 mg of toluene in 1.5 mL of toluene under ice-cooling, and 27 μL of triethylamine and 20 μL of isobutyric chloride were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 95/5), and then gel permeation chromatography (JAIGEL). Purification by -1H, 2H; Nippon Analytical Industry, mobile phase; chloroform) gave 26 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 26%).
MS (APCI) m / z; 507 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ３０２
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例Ｂ１９２で得られた化合物）９０ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシアミン水溶液２８μＬを加え、該混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にトルエン１ｍＬを加えた後、氷冷下でトリエチルアミン３６μＬ及び３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド３５ｍｇを加え、該混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物２７ｍｇを無色粉末として得た（収率：２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B302
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1- [Ill] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

4- [4- (4-cyanopiperidin-1-yl) -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluoro-N, N-dimethylbenzamide (compound obtained in Reference Example B192) 90 mg of isopropanol 1 mL To the solution was added 28 μL of 50% aqueous hydroxyamine solution and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1 mL of toluene was added to the resulting residue, 36 μL of triethylamine and 35 mg of 3,3,3-trifluoropropionyl chloride were added under ice cooling, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours. . A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 20 / 80-0 / 100) to give 27 mg of the title compound as a colorless powder (yield) : 23%).
MS (APCI) m / z; 547 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ３０３
６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドの製造

６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸エチルエステル（参考例Ｂ２２５で得られた化合物）４５ｍｇのＴＨＦ３ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を２規定塩酸で中和後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物とジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，６９μＬ）の混合物にジメチルホルムアミド２ｍＬおよびＢＯＰ７３ｍｇを加えた後、ジイソプロピルエチルアミン４８μＬを加え室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物２６ｍｇを無色固体として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B303
6- [6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Production of nicotinamide

6- [6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] nicotinic acid ethyl ester (reference Compound obtained in Example B225) To a solution of 45 mg in 3 mL of THF was added 0.5 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred overnight. After neutralizing the reaction mixture with 2N hydrochloric acid, the reaction mixture was concentrated, and 2 mL of dimethylformamide and 73 mg of BOP were added to a mixture of the obtained crude product and a solution of dimethylamine in THF (2 mol / L, 69 μL), followed by diisopropyl Ethylamine 48 μL was added and stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 92/8) to give 26 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 58%).
MS (APCI) m / z; 490 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ３０４
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル−３−ジメチルカルバモイルオキシピロリジン−２−オンの製造

（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（製造例Ｂ１９１で得られた化合物）５０ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加え、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加えた後、８０℃で９時間撹拌した。反応混合物に更にジメチルカルバモイルクロリド９０μＬを加えた後、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で２回精製することにより、標題化合物２５．２ｍｇを無色粉末として得た（収率：４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B304
(S) -1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8-yl] phenyl-3-dimethylcarbamoyloxypyrrolidin-2-one

(S) -1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8-yl] phenyl-3-hydroxypyrrolidin-2-one (compound obtained in Production Example B191) 50 mg of pyridine in 2 mL was added with 90 μL of dimethylcarbamoyl chloride, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After adding 90 μL of dimethylcarbamoyl chloride to the reaction mixture, the mixture was stirred at 80 ° C. for 9 hours. After further adding 90 μL of dimethylcarbamoyl chloride to the reaction mixture, the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5). By refining twice, 25.2 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 45%).
MS (APCI) m / z; 606 [M + H] +.

製造例Ｂ３０５〜Ｂ３３８
対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、下記第７６表〜第７９表記載の化合物を得た。 Production Examples B305 to B338
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B1 to obtain the compounds described in Tables 76 to 79 below.

製造例Ｂ３３９〜Ｂ３８０
対応原料化合物を製造例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第８０表〜第８５表記載の化合物を得た。 Production Examples B339 to B380
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Production Example B2 to obtain the compounds described in Tables 80 to 85 below.

製造例Ｂ３８１
対応原料化合物を製造例Ｂ３と同様に処理することにより、下記第８６表記載の化合物を得た。 Production Example B381
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B3 to give the compounds listed in Table 86 below.

製造例Ｂ３８２〜Ｂ３９１
対応原料化合物を製造例Ｂ４と同様に処理することにより、下記第８７表〜第８８表記載の化合物を得た。 Production Examples B382 to B391
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B4 to obtain the compounds listed in Tables 87 to 88 below.

製造例Ｂ３９２〜Ｂ３９５
対応原料化合物を製造例Ｂ９と同様に処理することにより、下記第８９表記載の化合物を得た。 Production Examples B392 to B395
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B9 to give the compounds shown in Table 89 below.

製造例Ｂ３９６〜Ｂ３９７
対応原料化合物を製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、下記第９０表記載の化合物を得た。 Production Examples B396 to B397
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B11 to give the compounds listed in Table 90 below.

製造例Ｂ３９８〜Ｂ４０２
対応原料化合物を製造例Ｂ１６と同様に処理することにより、下記第９１表記載の化合物を得た。 Production Examples B398 to B402
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B16 to give the compounds shown in Table 91 below.

製造例Ｂ４０３
対応原料化合物を製造例Ｂ１７と同様に処理することにより、下記第９２表記載の化合物を得た。 Production Example B403
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B17 to give the compounds described in Table 92 below.

製造例Ｂ４０４
対応原料化合物を製造例Ｂ９４と同様に処理することにより、下記第９３表記載の化合物を得た。 Production Example B404
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B94 to give the compounds shown in Table 93 below.

製造例Ｂ４０５〜Ｂ４３６
対応原料化合物を製造例Ｂ９５と同様に処理することにより、下記第９４表〜第９７表記載の化合物を得た。 Production Examples B405 to B436
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Production Example B95 to obtain the compounds shown in Tables 94 to 97 below.

製造例Ｂ４３７
対応原料化合物を製造例Ｂ９６と同様に処理することにより、下記第９８表記載の化合物を得た。 Production Example B437
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B96, to give compounds as shown in Table 98 below.

製造例Ｂ４３８〜Ｂ４４１
対応原料化合物を製造例Ｂ１００と同様に処理することにより、下記第９９表記載の化合物を得た。 Production Examples B438 to B441
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B100 to give the compounds listed in Table 99 below.

製造例Ｂ４４２〜Ｂ４４３
対応原料化合物を製造例Ｂ３０１と同様に処理することにより、下記第１００表記載の化合物を得た。 Production Examples B442 to B443
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B301 to give the compounds listed in Table 100 below.

製造例Ｂ４４４〜Ｂ４４７
対応原料化合物を製造例Ａ１９２と同様に処理することにより、下記第１０１表記載の化合物を得た。 Production Examples B444 to B447
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Production Example A192 to give the compounds shown in Table 101 below.

製造例Ｂ４４８〜Ｂ４５０
対応原料化合物を製造例Ａ１９１と同様に処理することにより、下記第１０２表記載の化合物を得た。 Production Examples B448 to B450
The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example A191 to give the compounds shown in Table 102 below.

製造例Ｂ４５１
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B451
6-Fluoro-8- (3-fluoro-4-methylsulfanylmethylphenyl) -4-[(R) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3 -Methylpiperazin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 511 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４５２
５−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B452
5-Fluoro-8- (3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing of

The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 482 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４５３
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B453
6-Fluoro-8- (3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing of

製造例Ｂ４５４
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５，６−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの製造

（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オン（参考例Ｂ２７１で得られた化合物）４８ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に氷冷下で濃塩酸３ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９６／４）で精製することにより、標題化合物３８ｍｇを得た（８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B454
(1R, 4S, 5R, 6S) -2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine Preparation of -1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -5,6-dihydroxy-2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one

(1S, 2R, 6S, 7R) -8- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -4,4 -Dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one (compound obtained in Reference Example B271) 48 mg of methanol in a 5 mL solution was concentrated under ice-cooling. 3 mL of hydrochloric acid was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 96/4) to give 38 mg of the title compound (84%).
MS (APCI) m / z: 577 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４５５
２−［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メチルプロピオン酸の製造

２−［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ２３９で得られた化合物）２５５ｍｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン１０ｍＬを加えた後、４規定塩酸−酢酸エチル溶液２ｍＬを加え、該混合物を室温で９０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルでトリチュレーションし、析出物を濾取し、乾燥することにより、標題化合物２１８．５ｍｇを無色固体として得た（収率９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B455
2- [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- Preparation of 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] -2-methylpropionic acid

2- [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] -2-methylpropionic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example B239) 255 mL of dichloromethane in 1 mL was added 1 mL of trifluoroacetic acid, The reaction mixture was concentrated under reduced pressure for 2 hours, 10 mL of dichloromethane was added to the residue, 2 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred for 90 minutes at room temperature. Ethyl acetate was added to the resulting residue, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. Trituration with ethyl / diethyl ether, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound 218.5mg as a colorless solid (94% yield).
MS (APCI) m / z; 606 [M + H] +.

製造例Ｂ４５６
３−［３−［４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロピオンアミドの製造

８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１１４で得られた化合物）４２ｍｇ、３−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ２３６で得られた化合物）５２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４ｍｇおよび炭酸セシウム８１ｍｇの１，４−ジオキサン／水（４ｍＬ／１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）で処理した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：６０／４０〜３０／７０）で精製し、得られた粗生成物にジクロロメタン５ｍＬ、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン５ｍＬ、４規定塩酸−酢酸エチル溶液５ｍＬを加え、室温で１５分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：９５／５〜８０／２０）で精製し、得られた粗成生物にジクロロメタン３ｍＬを加え、該溶液に０℃でＮ−メチルモルホリン１３μＬ、クロロ蟻酸イソブチル１６μＬを加え、１０分間０℃で撹拌した。反応液にアンモニア水（４０％）１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応液の有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物１６．７ｍｇを無色粉末として得た（収率２８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９５［Ｍ＋Ｈ］＋。 Production Example B456
3- [3- [4- [4- [4- [5- (1,1-Difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] -2-fluorophenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] propionamide

8-Bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B114) Compound) 42 mg, 3- [3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidine -1-yl] propanoic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example B236) 52 mg, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 4 mg and cesium carbonate 81 mg Of 1,4-dioxane / water (4 mL / 1 mL) was stirred at 80 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with NH-silica gel (Chromatorex), and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 60/40 to 30/70), and 5 mL of dichloromethane and 1 mL of trifluoroacetic acid were added to the obtained crude product. Stir for hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 5 mL of dichloromethane and 5 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated, the residue was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol: 95/5 to 80/20), and 3 mL of dichloromethane was added to the resulting crude product. At 0 ° C., 13 μL of N-methylmorpholine and 16 μL of isobutyl chloroformate were added and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. 1 mL of aqueous ammonia (40%) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The organic layer of the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol: 100/0 to 92/8) to obtain 16.7 mg of the title compound as a colorless powder (yield 28%).
MS (APCI) m / z; 595 [M + H] +.

製造例Ｂ４５７
（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドの製造

（１）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１５で得られた化合物）８４ｍｇと（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（参考例Ｂ２６６で得られた化合物）８７．１ｍｇを参考例Ｂ１と同様に処理することにより、（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６９ｍｇを粗生成物として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物６８ｍｇのメタノール溶液２ｍＬにアンモニア水１．４ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン２ｍＬ溶液にクロロ蟻酸イソブチル１８．４μＬ、Ｎ−メチルモルホリン１５．６μＬ、アンモニア水１ｍＬを加え、該混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンおよび水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物５１ｍｇを無色粉末として得た（収率７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B457
(R) -1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Preparation of -8-yl] phenyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxamide

(1) 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B15) 84 mg) and (R) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -5-oxopyrrolidine (R) -1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-] by treating 87.1 mg of the 3-carboxylic acid methyl ester (the compound obtained in Reference Example B266) in the same manner as in Reference Example B1. 4- [4- (5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Ester 69mg It was obtained as a crude product.
(2) Ammonia water (1.4 mL) was added to 2 mL of methanol solution of 68 mg of the mixture obtained in (1) above and stirred overnight. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 18.4 μL of isobutyl chloroformate, 15.6 μL of N-methylmorpholine and 1 mL of aqueous ammonia were added to a 2 mL solution of the resulting residue in dichloromethane, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane and water were added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to give 51 mg of the title compound as a colorless powder (yield 78%).
MS (APCI) m / z; 561 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４５８
１−［２−シアノ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物１３．９ｍｇを粉末として得た（収率１４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B458
1- [2-Cyano-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] pyrrolidine -2-one production

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give 13.9 mg of the title compound as a powder (yield 14%).
MS (APCI) m / z; 508 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４５９〜Ｂ４６０
対応原料化合物を製造例Ｂ４５５と同様に処理することにより、下記第１０３表記載の化合物を得た。

Production Examples B459 to B460
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Production Example B455 to give the compounds listed in Table 103 below.

製造例Ｂ４６１
４−ヒドロキシ−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ９５と同様に処理することにより、標題化合物８５ｍｇを粉末として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Production Example B461
4-hydroxy-1- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazine-1 -Il] quinazolin-8-yl] phenyl] pyrrolidin-2-one

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B95 to give the title compound as a powder (yield: 83%).
MS (APCI) m / z; 550 [M + H] ^< +>.

製造例Ｂ４６２〜Ｂ５１４
対応原料化合物を製造例Ｂ２と同様に処理することにより、下記第１０４〜１１０表記載の化合物を得た。 Production Examples B462 to B514
The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example B2 to give the compounds listed in Tables 104 to 110 below.

製造例Ｂ５１５〜Ｂ５３９
対応原料化合物を製造例Ｂ９５と同様に処理することにより、下記第１１１〜１１３表記載の化合物を得た。 Production Examples B515 to B539
The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Production Example B95 to give the compounds described in Tables 111 to 113 below.

参考例Ａ１
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造

（１）イソブチロニトリル６１．１７ｇのエタノール４４０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２４５ｍＬを加え、該混合物を還流下７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン３００ｍＬを加えて共沸脱水後、減圧濃縮することにより、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド８２．９８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６−１．２０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４０−２．５０（１Ｈ、ｑ）、４．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）。
（２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸５６．９ｇのＤＭＦ５００ｍＬ溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのＤＭＦ２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物３２．４ｇのＤＭＦ５００ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下し、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール４５ｇのＤＭＦ２７５ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下後、該混合物を１００〜１０５℃で１３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．７５ｇを油状物として得た（収率２９．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２−１．３４（６Ｈ、ｄ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７９−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ）、３．０３−３．１０（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１３（２Ｈ、ｍ）。
（３）前記（２）で得られた化合物１０．４４ｇの酢酸エチル５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル４４ｍＬを加え、該混合物を６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物を集めてエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物７．６２ｇを得た（収率９３．１％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２５−１．２６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７４Ｈｚ）、１．９０−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０８（３Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．４２（１Ｈ、ｍ）、９．０１−９．１５（２Ｈ、ｂｒｂ）。 Reference Example A1
Preparation of 4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine hydrochloride

(1) 245 mL of 50% hydroxylamine aqueous solution was added to 440 mL of ethanol in 61.17 g of isobutyronitrile, and the mixture was stirred for 7 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 300 mL of toluene was added to the residue, followed by azeotropic dehydration, followed by concentration under reduced pressure to obtain 82.98 g of N′-hydroxy-2-methylpropanimidamide as an oil (yield 91. 8%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.16-1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.40-2.50 (1H, q), 4.52 (2H, brs) .
(2) To a solution of 56.9 g of N-tert-butoxycarbonylisonipecotinic acid in 500 mL of DMF was added dropwise a solution of 45 g of 1,1′-carbonyldiimidazole in 275 mL of DMF over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . A solution of 32.4 g of the compound obtained in (1) above in 500 mL of DMF was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A solution of 45 g of 1,1′-carbonyldiimidazole in 275 mL of DMF was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, and then the mixture was stirred at 100 to 105 ° C. for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give 4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole-5- Yl) 21.75 g of piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as an oil (yield 29.5%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32-1.34 (6H, d), 1.47 (9H, s), 1.79-1.88 (2H, m), 2.03-2 0.08 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.03-3.10 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m).
(3) To a solution of 10.44 g of the compound obtained in (2) above in 50 mL of ethyl acetate was added 44 mL of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitates were collected, washed with ethyl ether, and dried under reduced pressure to give 7.62 g of the title compound (yield 93.1%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.25-1.26 (6H, d, J = 6.74 Hz), 1.90-1.98 (2H, m), 2.16-2. 20 (2H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 9.01- 9.15 (2H, brb).

参考例Ａ２〜Ａ４
対応原料化合物を参考例Ａ１と同様に処理することにより、下記第１１４表記載の化合物を得た。 Reference examples A2 to A4
The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Reference Example A1 to give the compounds listed in Table 114 below.

参考例Ａ５
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの製造

４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．９４ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を４０℃で４時間攪拌後、更に室温で一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。該溶液に３０％炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．７３ｇを得た（収率６９．６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２−１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３０（２Ｈ、ｍ）。 Reference Example A5
Preparation of 4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine

4- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was added to a solution of 5.94 g of dichloromethane in 30 mL of dichloromethane and 10 mL of trifluoroacetic acid was added. After stirring at 40 ° C. for 4 hours, the mixture was further left overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane. A 30% aqueous potassium carbonate solution was added to the solution, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.73 g of the title compound (yield 69.6%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32-1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.96-2.01 (2H, m), 2.16-2.22 ( 2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.24-3.30 (2H, m).

参考例Ａ６
８−ブロモ−４−[４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリンの製造

（１）硫酸ナトリウム１８．７ｇの水５００ｍＬ溶液に抱水クロラール２６．１ｇ、濃塩酸５．６ｍＬ及び２−ブロモ−５−フルオロアニリン（２５ｇ）を加え、該混合物を室温で攪拌した。反応混合物にヒドロキシルアミン２硫酸塩３２．４ｇ及びエタノール１９０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２０００ｍＬを加え、該混合物を１時間攪拌した。析出物を濾取して水洗することにより、Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド２８．０ｇを得た。（収率：８１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物２８．０ｇに濃硫酸１６３ｍＬを加え、７５℃で１時間攪拌した。反応液を氷中（約０．５Ｌ）に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、７−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２４．９ｇを得た。（収率：９５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物２４．９ｇを水酸化ナトリウム２４．５ｇの水１９５ｍＬ溶液に加え、該溶液に氷冷下３０％過酸化水素水２４ｍＬを滴下し、該混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物に水３００ｍＬを加えた後、該混合物に氷冷下６Ｎ塩酸１０４ｍＬを加えて析出物を濾取し、乾燥することにより、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸２３．０ｇを得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）前記（３）で得られた化合物２３．０ｇにホルムアミド１１５ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水６４０ｍＬを加え、析出物を濾取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１３．０ｇを得た（収率：５４．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られた化合物２．０ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣のジクロロメタンに溶液を氷冷下、４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩２．８４ｇ、炭酸カリウム１２ｇ、水３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混液中に滴下した。該混合物を室温で終夜攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物２．４９ｇを得た（収率７２．３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２−１．０７（４Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．１９−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．１７−３．２５（１Ｈ、ｍ）、３．２９−３．３５（２Ｈ、ｍ）、４．１４−４．１８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０１（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、５．２９Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）。 Reference Example A6
Preparation of 8-bromo-4- [4- (3-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline

(1) 26.1 g of chloral hydrate, 5.6 mL of concentrated hydrochloric acid, and 2-bromo-5-fluoroaniline (25 g) were added to a solution of 18.7 g of sodium sulfate in 500 mL of water, and the mixture was stirred at room temperature. Hydroxylamine disulfate (32.4 g) and ethanol (190 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 2000 mL of water was added and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 28.0 g of N- (2-bromo-5-fluorophenyl) -2-hydroxyiminoacetamide. (Yield: 81%)
MS (APCI) m / z: 261/263 [M + H] ^< +>.
(2) 163 mL of concentrated sulfuric acid was added to 28.0 g of the compound obtained in (1), and the mixture was stirred at 75 ° C. for 1 hour. The reaction was poured into ice (ca. 0.5 L) and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 24.9 g of 7-bromo-4-fluoro-1H-indole-2,3-dione. (Yield: 95%)
MS (APCI) m / z: 244/246 [M + H] ^< +>.
(3) 24.9 g of the compound obtained in (2) above was added to a solution of 24.5 g of sodium hydroxide in 195 mL of water, and 24 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise to the solution under ice cooling. And stirred overnight. After adding 300 mL of water to the reaction mixture, 104 mL of 6N hydrochloric acid was added to the mixture under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration and dried to give 23.0 g of 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzoic acid. (Yield: 96%) was obtained.
MS (APCI) m / z: 234/236 [M + H] ^< +>.
(4) 115 mL of formamide was added to 23.0 g of the compound obtained in (3) above, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 640 mL of water was added, the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried at 50 ° C., thereby obtaining 13.0 g of 8-bromo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one. Obtained (yield: 54.4%).
MS (APCI) m / z: 243/245 [M + H] ^< +>.
(5) To 2.0 g of the compound obtained in (4) above, 8 mL of thionyl chloride and 0.733 mL of dimethylformamide were added and stirred for 4 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the solution in residual dichloromethane was cooled with ice, and 2.84 g of 4- (3-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine hydrochloride, 12 g of potassium carbonate. , 30 mL of water and 30 mL of dichloromethane. The mixture was stirred at room temperature overnight and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 2.49 g of the title compound (yield 72.3). %).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.02-1.07 (4H, m), 2.03-2.13 (3H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 3 .17-3.25 (1H, m), 3.29-3.35 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 7.01-7.06 (1H, m) 7.98-8.01 (1H, dd, J = 8.62 Hz, 5.29 Hz), 8.76 (1H, s).

参考例Ａ７〜Ａ１４
対応原料化合物を参考例Ａ６と同様に処理することにより、下記第１１５表記載の化合物を得た。 Reference examples A7 to A14
The corresponding starting material compounds were treated in the same manner as in Reference Example A6 to give the compounds listed in Table 115 below.

参考例Ａ１５
８−ブロモ−５−フルオロ−４−（４−イソブチルスルファニルピペリジン−１−イル）キナゾリンの製造

（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン６．０４ｇのジクロロメタン１００ｍＬ溶液に室温下トリエチルアミン８．４ｍＬを加えた後、メタンスルホニルクロリド２．８ｍＬを滴下し、該混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、析出物をエーテル／ヘキサンで洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシピペリジン８．３３ｇを得た（収率９９．４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．８７−４．９０（１Ｈ、ｍ）。
（２）前記（１）で得られた化合物２．２６ｇのジメチルホルムアミド２５ｍＬの溶液に室温下ナトリウムメトキシド１．３ｇ及び２−メチルプロパン−１−チオール２．６ｍＬを加え、該混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、４−イソブチルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７−１．００（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４１−２．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６１−２．８１（１Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９８（２Ｈ、ｍ）、３．７８−４．０４（２Ｈ、ｍ）。
（３）前記（２）で得られた化合物１．２４ｇに４Ｍ塩酸／酢酸エチル１２．４ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成した白色沈殿をエーテル洗浄後、濾取し、減圧乾燥することにより、４−イソブチルスルファニルピペリジン塩酸塩（８５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．９３−０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５３−１．８１（３Ｈ、ｍ）、１．９５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８１−２．９７（３Ｈ、ｍ）、３．１６−３．２７（２Ｈ、ｍ）、８．９３（２Ｈ、ｂｒｓ）。
（４）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．７ｇ、ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ及び塩化チオニル２０ｍＬの混合物を４時間還流後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（８３８ｍｇ）を褐色固体として得た。
（５）前記（４）で得られた化合物５８０ｍｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液に４−イソブチルスルファニルピペリジン塩酸塩５１２ｍｇ及びトリエチルアミン０．９２ｍＬを加え、該混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解後、逆相ＨＰＬＣで精製した〔カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳＣ１８、５μｍ、２８ｍｍ×１００ｍｍ、野村化学；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；移動相Ｂ：０．０６％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、流速３０ｍＬ／分（移動相Ｂ４０％→７０％／６分〕。反応生成物を含む画分（ＲＴ＝３．６６〜４．９０分）を集めて濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物４３８．６ｍｇを得た（収率４９．６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９９−１．０２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７１−１．８５（３Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８０−３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３２（２Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１３（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１０．７Ｈｚ）、７．９４−８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。 Reference Example A15
Preparation of 8-bromo-5-fluoro-4- (4-isobutylsulfanylpiperidin-1-yl) quinazoline

(1) After adding 8.4 mL of triethylamine at room temperature to a solution of 6.04 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine in 100 mL of dichloromethane, 2.8 mL of methanesulfonyl chloride was added dropwise at room temperature. Stir for 7 hours. The reaction mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitate was washed with ether / hexane, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain 8.33 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-methanesulfonyloxypiperidine (yield). (Rate 99.4%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.46 (9H, s), 1.80-1.85 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 3.04 (3H , S), 3.25-3.35 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.87-4.90 (1H, m).
(2) To a solution of 2.26 g of the compound obtained in (1) above in 25 mL of dimethylformamide, 1.3 g of sodium methoxide and 2.6 mL of 2-methylpropane-1-thiol are added at room temperature, and the mixture is heated to 120 ° C. For 3 hours. The reaction mixture was poured into water and the mixture was extracted with ether. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 6/1) to give 4-isobutylsulfanylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. (1.74 g) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.97-1.00 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (9H, s), 1.45-1.50 (2H, m) 1.71-1.84 (1H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61- 2.81 (1H, m), 2.81-2.98 (2H, m), 3.78-4.04 (2H, m).
(3) To 1.24 g of the compound obtained in (2) above, 12.4 mL of 4M hydrochloric acid / ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 and a half hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting white precipitate was washed with ether, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give 4-isobutylsulfanylpiperidine hydrochloride (858 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 0.93-0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.53-1.81 (3H, m), 1.95-2. 11 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.81-2.97 (3H, m), 3.16-3.27 (2H, m ), 8.93 (2H, brs).
(4) A mixture of 1.7 g of 8-bromo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one, 0.6 mL of dimethylformamide and 20 mL of thionyl chloride was refluxed for 4 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A dichloromethane solution of the obtained residue was poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 8-bromo-4-chloro-5-fluoroquinazoline (838 mg) as a brown solid.
(5) 512 mg of 4-isobutylsulfanylpiperidine hydrochloride and 0.92 mL of triethylamine were added to a solution of 580 mg of the compound obtained in (4) above in 30 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMSO and purified by reverse phase HPLC [Column: Develosil ODS C18, 5 μm, 28 mm × 100 mm, Nomura Chemical; Mobile Phase A: 0.1% trifluoroacetic acid / water; Mobile Phase B: 0.06 % Trifluoroacetic acid / acetonitrile, flow rate 30 mL / min (mobile phase B 40% → 70% / 6 min.) Fractions containing the reaction product (RT = 3.66-4.90 min) are collected and concentrated to a residue The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 438.6 mg of the title compound (yield 49.6%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.99-1.02 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.71-1.85 (3H, m), 2.07-2.13 ( 2H, m), 2.45-2.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-3.02 (1H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 6.97-7.04 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 10.7 Hz), 7.94-8.00 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 8.4 Hz), 8.73 (1H, s).

参考例Ａ１６
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］（１−ピロリジニル）メタノンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸３．０ｇにジクロロメタン５０ｍＬを加え、ついで室温下オキザリルクロリド１．２２ｍＬ及びＤＭＦ０．２ｍＬを加え、該混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を氷冷下、ピロリジン３．４４ｍＬ、ジクロロメタン５０ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム２ｇの懸濁液に滴下した。該混合物を室温で２時間攪拌後、水１００ｍＬを加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−ピロリジニル）メタノン４．０２ｇを油状物として得た（収率１０８．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８８４−１．９９３（４Ｈ、ｍ）、３．２８８−３．３２１（２Ｈ、ｔ）、３．６２２−３．６５７（２Ｈ、ｔ）、７．２８５−７．３６７（３Ｈ、ｍ）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．７７ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．８２ｇ、酢酸カリウム１．９２ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１６０ｍｇ及びＤＭＳＯ１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、標題化合物１．７８ｇを淡褐色粉末として得た（収率９３．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４７（１２Ｈ，ｓ）、１．８６２−１．９８１（４Ｈ，ｍ）、３．２６４−３．３００（２Ｈ，ｔ）、３．６３１−３．６６６（２Ｈ、ｔ）、７．３８４−７．４１９（１Ｈ、ｔ）、７．５００−７．５２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８４Ｈｚ）、７．６１６−７．５９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ）。 Reference Example A16
Preparation of [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] (1-pyrrolidinyl) methanone

(1) 50 mL of dichloromethane was added to 3.0 g of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid, then 1.22 mL of oxalyl chloride and 0.2 mL of DMF were added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a 30 mL solution of the resulting residue in dichloromethane was added dropwise to a suspension of 3.44 mL of pyrrolidine, 50 mL of dichloromethane, and 2 g of sodium bicarbonate under ice cooling. After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, 100 mL of water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 4.02-g of (4-bromo-2-fluorophenyl) (1-pyrrolidinyl) methanone as an oily product (yield). Rate 108.8%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.848-1.993 (4H, m), 3.288-3.321 (2H, t), 3.622-3.657 (2H, t), 7 .285-7.367 (3H, m).
(2) To 1.77 g of the compound obtained in (1) above, 1.82 g of bis (pinacolato) diboron, 1.92 g of potassium acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ) 160 mg of dichloride-dichloromethane complex and 15 mL of DMSO were added, and the mixture was deaerated and then stirred at 90 ° C. for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 1.78 g of the title compound as a light brown powder (yield). (Rate 93.0%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.347 (12H, s), 1.862-1.981 (4H, m), 3.264-3.300 (2H, t), 3.631-3 .666 (2H, t), 7.384-7.419 (1H, t), 7.500-7.520 (1H, d, J = 9.84 Hz), 7.616-7.597 (1H, d, J = 7.36 Hz).

参考例Ａ１７〜Ａ２３
対応原料化合物を参考例Ａ１６と同様に処理して下記第１１６表記載の化合物を得た。 Reference Examples A17 to A23
The corresponding starting compounds were treated in the same manner as in Reference Example A16 to give the compounds listed in Table 116 below.

参考例Ａ２４
８−（３−フルオロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン３ｇに４−カルボキシル−３−フルオロフェニルボロン酸２．２４ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液６４ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．０ｇ及びジオキサン１６０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物に希塩酸を加えてｐＨ１に調整した。析出物を濾取して水洗後、８０℃で減圧乾燥することにより、２−フルオロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）安息香酸３．２１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１．０ｇにジクロロメタン２０ｍＬ、オキザリルクロリド０．３１ｍＬ及びＤＭＦ０．１ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応液に氷冷下５０％ジメチルアミン水溶液１．６ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム１．０ｇを加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンで洗浄することにより、標題化合物２７３．１ｍｇを得た（収率２４．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A24
Preparation of 8- (3-fluoro-4-dimethylcarbamoylphenyl) -3H-quinazolin-4-one

(1) 8-Iodo-3H-quinazolin-4-one in 3 g, 2.24 g of 4-carboxyl-3-fluorophenylboronic acid, 64 mL of 2M aqueous sodium carbonate, 1.0 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and After adding 160 mL of dioxane and degassing the mixture, the mixture was purged with nitrogen and stirred for 16 hours under reflux. The reaction mixture was poured into water, and diluted hydrochloric acid was added to the mixture to adjust the pH to 1. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 80 ° C. to obtain 3.21 g of 2-fluoro-4- (4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl) benzoic acid.
MS (ESI) m / z: 287 [M + H] ^< +>.
(2) To 1.0 g of the compound obtained in (1) above, 20 mL of dichloromethane, 0.31 mL of oxalyl chloride and 0.1 mL of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, 1.6 mL of 50% aqueous dimethylamine solution and 1.0 g of sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dichloromethane and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a small amount of dichloromethane to obtain 273.1 mg of the title compound (yield 24.9%).
MS (ESI) m / z: 312 [M + H] < ⁺ >.

参考例Ａ２５
８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
対応原料化合物を参考例Ａ２４と同様に処理して下記化合物を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A25
Production of 8- (4-dimethylcarbamoylphenyl) -3H-quinazolin-4-one The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example A24 to obtain the following compound.

MS (ESI) m / z: 294 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ２６
８−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５．４ｇに４−メタンスルホニルフェニルボロン酸４．３８ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液７１ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９８３ｍｇ及びジオキサン１９０ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素置換し、還流下４０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にした後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、標題化合物３．３０ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A26
Preparation of 8- (4-methanesulfonylphenyl) -3H-quinazolin-4-one

To 5.4 g of 8-iodo-3H-quinazolin-4-one was added 4.38 g of 4-methanesulfonylphenylboronic acid, 71 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution, 983 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 190 mL of dioxane, The mixture was deaerated, purged with nitrogen, and stirred under reflux for 40 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was poured into water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and purified by silica gel chromatography (solvent; chloroform) to give 3.30 g of the title compound. Got.
MS (ESI) m / z: 301 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ２７
５−フルオロ−８−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

対応原料化合物を参考例Ａ２６と同様に処理して標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A27
Preparation of 5-fluoro-8- (4-methanesulfonylphenyl) -3H-quinazolin-4-one

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example A26 to give the title compound.
MS (ESI) m / z: 319 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ２８
４−シクロヘキシルスルファニルピペリジンの製造

（１）４−ヒドロキシピペリジン１５．０ｇのメタノール１５０ｍＬ溶液に氷冷下二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル３６ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２．４８ｇを得た（収率７５．３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２−１．５０（１２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（３Ｈ，ｍ）
（２）前記（１）で得られた化合物２２．４ｇをジクロロメタン２２０ｍＬとトリエチルアミン２４ｍＬの混合液に加え、該混合物を氷冷下攪拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド１３．３ｍＬを１５分かけて滴下後、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取してヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．７５ｇを得た（収率９８．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ）。
（３）シクロヘキシルメルカプタン３．３２ｍＬとＤＭＦ１００ｍＬの混合物を氷冷下攪拌後、該混合物に６０％水素化ナトリウム１．２ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、前記（１）で得られた化合物７．３５ｇを数回に分けて添加し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０）で精製することにより、４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．８０ｇを得た（収率７３．６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．６３（１３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｔ），３．８８−３．９４（３Ｈ，ｍ）。
（４）４−シクロヘキシルスルファニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．２２ｇにジクロロメタン８０ｍＬ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に３０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標題化合物２．５８ｇを油状物として得た（収率９１．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４８−１．５３（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｂｓ），２．６３−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１４（２Ｈ，ｍ）。 Reference Example A28
Preparation of 4-cyclohexylsulfanylpiperidine

(1) To a solution of 15.0 g of 4-hydroxypiperidine in 150 mL of methanol, 36 g of ditert-butyl dicarbonate was added in several portions under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane, the precipitate was collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 22.48 g of 4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (yield) 75.3%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.42-1.50 (12H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3 .82-3.87 (3H, m)
(2) 22.4 g of the compound obtained in (1) above was added to a mixed solution of 220 mL of dichloromethane and 24 mL of triethylamine, and the mixture was stirred under ice cooling. To the reaction mixture, 13.3 mL of methanesulfonyl chloride was added dropwise over 15 minutes, followed by stirring at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration, washed with hexane, and dried under reduced pressure to obtain 30.75 g of 4-methanesulfonyloxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 98. 9%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.46 (9H, s), 1.79-1.86 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 3.04 (3H , S), 3.27-3.33 (2H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 4.87-4.90 (1H, m).
(3) A mixture of 3.32 mL of cyclohexyl mercaptan and 100 mL of DMF was stirred under ice-cooling, and 1.2 g of 60% sodium hydride was added to the mixture in several portions, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, 7.35 g of the compound obtained in the above (1) was added in several portions to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 1/20) to give 4-cyclohexylsulfanylpiperidine-1- 5.80 g of carboxylic acid tert-butyl ester was obtained (yield 73.6%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.31-1.35 (4H, m), 1.45-1.63 (13H, m), 1.76-1.77 (2H, m), 1 .88-1.96 (3H, m), 2.72-2.73 (1H, m), 2.84-2.94 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, t) 3.88-3.94 (3H, m).
(4) To 4.22 g of 4-cyclohexylsulfanylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester were added 80 mL of dichloromethane and 10 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 50 mL of 30% aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2.58 g of the title compound as an oil (yield 91.8%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28-1.35 (4H, m), 1.48-1.53 (3H, m), 1.76-1.77 (2H, m), 1 .92-1.98 (4H, m), 2.11 (2H, bs), 2.63-2.84 (4H, m), 3.09-3.14 (2H, m).

参考例Ａ２９
４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンの製造

参考例Ａ２８（２）で得られた化合物および４−メトキシベンジルチオアルコールを参考例Ａ２８（３）〜（４）と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３。８０（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A29
Preparation of 4- (4-methoxybenzylsulfanyl) piperidine

The title compound was obtained by treating the compound obtained in Reference Example A28 (2) and 4-methoxybenzylthioalcohol in the same manner as in Reference Example A28 (3)-(4).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.47-1.50 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.56-2.69 (2H, m), 3 .05-3.10 (3H, m), 3.72 (2H, s), 3.80 (2H, s), 6.83-6.85 (2H, d), 7.23-7.25 (2H, d)
MS (APCI) m / z: 238.1 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ３０
メタンスルホン酸１−［８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イルエステルの製造

（１）８−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン２．５９ｇに塩化チオニル１８．２ｍＬおよびＤＭＦ０．９６ｍＬを加え、還流下４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解後、氷水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−（４−クロロキナゾリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．９６ｇを得た。該化合物にＴＨＦ１００ｍＬ、４−ヒドロキシピペリジン１．１５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン３．８ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製することにより、４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２．５３ｇを無定形粉末として得た（収率７０．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１５（６Ｈ，ｄ）、４．２２−４．２５（３Ｈ，ｍ）、４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６７−７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８１−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６０３（１Ｈ，ｓ）。
（２）前記（１）で得られた化合物２．５３ｇ、ジクロロメタン２５ｍＬ及びトリエチルアミン１．４ｍＬの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．７８ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル→１０％メタノール／酢酸エチル）により精製することにより、標題化合物２．４１ｇを得た（収率７８．８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．１５（９Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．０６−５．０８（１Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０−７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７９５（１Ｈ、ｓ）。 Reference Example A30
Preparation of 1- [8- (4-dimethylcarbamoylphenyl) quinazolin-4-yl] piperidin-4-yl ester of methanesulfonic acid

(1) To 2.59 g of 8- (4-dimethylcarbamoylphenyl) -3H-quinazolin-4-one were added 18.2 mL of thionyl chloride and 0.96 mL of DMF, and the mixture was stirred for 4 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane and washed with ice water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.96 g of 4- (4-chloroquinazolin-8-yl) -N, N-dimethylbenzamide. To the compound was added 100 mL of THF, 1.15 g of 4-hydroxypiperidine and 3.8 mL of diisopropylethylamine, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; chloroform) to obtain 2.53 g of 4- [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide as amorphous. Obtained as a powder (yield 70.8%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.88-1.92 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.07-3.15 (6H, d), 4 .22-4.25 (3H, m), 4.33-4.39 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, m) 7.67-7.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.81-7.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.95-7.97 (1H, d , J = 6.3 Hz), 8.603 (1H, s).
(2) 0.78 mL of methanesulfonyl chloride was added to a mixture of 2.53 g of the compound obtained in (1) above, 25 mL of dichloromethane and 1.4 mL of triethylamine under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (solvent; ethyl acetate → 10% methanol / ethyl acetate) to give 2.41 g of the title compound (yield 78.8%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.11-2.15 (2H, m), 2.23-2.25 (2H, m), 3.10-3.15 (9H, m), 3 .66-3.71 (2H, m), 4.00-4.05 (2H, m), 5.06-5.08 (1H, m), 7.52-7.56 (3H, m) , 7.71-7.73 (2H, m), 7.78-7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz) ), 8.795 (1H, s).

参考例Ａ３１
１−［８−（４−メタンスルホニルフェニル）キナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−オールの製造

（１）８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５４４ｍｇ、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸４４０ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２２５ｍｇのジオキサン２０ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、該混合物を還流下１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、８−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン５１３．３ｍｇを得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物５１３．３ｍｇにＤＭＦ１８０μＬ及び塩化チオニル３．５ｍＬを加え、該混合物を還流下４．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、該溶液にトリエチルアミン４７７μＬ及び４−ヒドロキシピペリジン１７３ｍｇを加え、該混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（溶媒；５％メタノール／クロロホルム）で精製することにより、標題化合物２９７．６ｍｇを白色粉末として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ）、４．０７−４．１９（３Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．２Ｈｚ）、７．８６−７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９３−７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．０４−８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）。 Reference Example A31
Preparation of 1- [8- (4-Methanesulfonylphenyl) quinazolin-4-yl] piperidin-4-ol

(1) To a solution of 8-iodo-3H-quinazolin-4-one (544 mg), 4-methanesulfonylphenylboronic acid (440 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (225 mg) in dioxane (20 mL) was added 2 M sodium carbonate aqueous solution (5 mL), The mixture was stirred at reflux for 13 hours. The reaction mixture was concentrated, water and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 513.3 mg of 8- (4-methanesulfonylphenyl) -3H-quinazolin-4-one. (Yield: 85%).
MS (ESI) m / z: 301.1 [M + H] < ⁺ >.
(2) To 513.3 mg of the compound obtained in (1) above, DMF (180 μL) and thionyl chloride (3.5 mL) were added, and the mixture was stirred under reflux for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated and poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 mL of THF, 477 μL of triethylamine and 173 mg of 4-hydroxypiperidine were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction solution was concentrated, dissolved in dichloromethane, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with a silica gel column (solvent; 5% methanol / chloroform) to give 297.6 mg of the title compound as a white powder (yield 45%).
MS (ESI) m / z: 384.1 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-1.86 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.46-3 .55 (2H, m), 4.07-4.19 (3H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, dd, J = 1. 3 Hz, 7.2 Hz), 7.86-7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.93-7.97 (1 H, dd, J = 1.3 Hz, 8.3 Hz), 8 .04-8.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, s).

参考例Ａ３２
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．５ｇにＤＭＦ０．５ｍＬおよび塩化チオニル２５ｍＬを加え、該混合物を還流下５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解後、該溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、８−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロキナゾリンを粗生成物として得た。該化合物をテトラヒドロフラン４０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン２．６ｍＬ及び４−ヒドロキシピペリジン８７４ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、１−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール１．８０ｇを得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２５．８／３２７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０３（３Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）、７．９５−８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．７９ｇ、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１．９３ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６３２ｍｇのジオキサン３９ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１３ｍＬを加え、該混合物を還流下６時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ７に調整した後、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより、標題化合物１．４４ｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A32
Preparation of 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

(1) To 1.5 g of 8-bromo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one, 0.5 mL of DMF and 25 mL of thionyl chloride were added, and the mixture was stirred for 5 hours under reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane, the solution was poured into an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 8-bromo-4-chloro-5-fluoroquinazoline as a crude product. The compound was dissolved in a mixture of 40 mL of tetrahydrofuran and 30 mL of dichloromethane, 2.6 mL of triethylamine and 874 mg of 4-hydroxypiperidine were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; 10% methanol / dichloromethane) to give 1- (8-bromo-5-fluoroquinazolin-4-yl). 1.80 g of piperidin-4-ol was obtained (89% yield).
MS (ESI) m / z: 325.8 / 327.8 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.67-1.78 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3 .96-4.03 (3H, m), 6.98-7.05 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 10.7 Hz), 7.95-8.00 (1H, dd, J = 5) .3 Hz, 8.6 Hz), 8.73 (1H, s).
(2) 1.79 g of the compound obtained in the above (1), 2-fluoro-N, N-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane-2 -To a solution of 1.93 g of yl) benzamide and 632 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 39 mL of dioxane was added 13 mL of 2M aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was stirred at reflux for 6 and a half hours. The reaction mixture was concentrated, 1M hydrochloric acid was added to the residue to adjust to pH 7, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane-methanol) to give 1.44 g of the title compound (yield 64%).
MS (ESI) m / z: 412.8 [M + H] < ⁺ >.

参考例Ａ３３
２−フルオロ−４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）４−クロロ−８−ヨードキナゾリン２．９０ｇをＴＨＦ５０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬの混液に溶解し、該溶液にトリエチルアミン４．２ｍＬ及び４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇを加えた後、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；１０％メタノール／酢酸エチル）で精製することにより、１−（８−ヨードキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−オール２．３４ｇを得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５３（２Ｈ，ｍ）、４．０４−４．１６（３Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．３１−８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）。
（２）前記（１）で得られた化合物（１．５３ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．５２ｇ）を参考例Ａ３２（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．５２ｇ）を無定形粉末として得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A33
Preparation of 2-fluoro-4- [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

(1) After dissolving 2.90 g of 4-chloro-8-iodoquinazoline in a mixed solution of 50 mL of THF and 30 mL of dichloromethane, 4.2 mL of triethylamine and 1.42 g of 4-hydroxypiperidine were added to the solution, and then 6.5 mL at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue, and the mixture was filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; 10% methanol / ethyl acetate) to give 1- (8-iodo). Quinazolin-4-yl) piperidin-4-ol 2.34 g was obtained (yield 66%).
MS (ESI) m / z: 355.8 [M + H] < ⁺ >.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.68-1.83 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 4 .04-4.16 (3H, m), 7.16-7.21 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 8.1 Hz), 7.84-7.87 (1H, d, J = 8) .3 Hz), 8.31-8.34 (1 H, dd, J = 7.4 Hz, 8.3 Hz), 8.82 (1 H, s).
(2) The compound (1.53 g) obtained in (1) above and 2-fluoro-N, N-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane By treating 2-yl) benzamide (1.52 g) in the same manner as in Reference Example A32 (2), the title compound (1.52 g) was obtained as an amorphous powder (yield 90%).
MS (ESI) m / z: 394.9 [M + H] < ⁺ >.

参考例Ａ３４
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩の製造

（１）８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．６６ｇに塩化チオニル８ｍＬとジメチルホルムアミド０．７３３ｍＬを加え、該混合物を還流下４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、該溶液を氷冷下、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇ、炭酸カリウム２．８３ｇ、水２０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬの混合物中に滴下した。該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより、４−（８−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１２ｇを得た（収率７５．５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（２．１２ｇ）と２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．８１ｇ）を参考例Ａ３２（２）と同様に処理することにより、４−［８−（３−フルオロ−４−ジメチルカルバモイルフェニル）−５−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７９ｇ）を得た（収率６９．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（３）で得られた化合物（１．７９ｇ）を参考例Ａ１５（３）と同様に処理することにより、標題化合物（１．６９ｇ）を２塩酸塩として得た（収率９９．９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A34
Preparation of 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide dihydrochloride

(1) To 1.66 g of 8-bromo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one, 8 mL of thionyl chloride and 0.733 mL of dimethylformamide were added, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dichloromethane. The solution was cooled under ice cooling with 1.91 g of piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 2.83 g of potassium carbonate, 20 mL of water and 30 mL of dichloromethane. Dropped into the mixture. The mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted with dichloromethane, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 4- (8- Bromo-5-fluoroquinazolin-4-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 2.12 g was obtained (yield 75.5%).
MS (ESI) m / z: 464.3 [M + H] < ⁺ >.
(2) Compound (2.12 g) obtained in (1) above and 2-fluoro-N, N-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane 2- [2-yl) benzamide (1.81 g) was treated in the same manner as in Reference Example A32 (2) to give 4- [8- (3-fluoro-4-dimethylcarbamoylphenyl) -5-fluoroquinazoline-4- Yl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.79 g) was obtained (yield 69.8%).
MS (ESI) m / z: 498 [M + H] < ⁺ >.
(3) The title compound (1.69 g) was obtained as a dihydrochloride salt by treating the compound (1.79 g) obtained in (3) in the same manner as in Reference Example A15 (3) (yield 99 .9%).
MS (ESI) m / z: 398 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ３５
４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン塩酸塩の製造

（１）トルエン５０ｍＬに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸２ｇ及びトリエチルアミン１．１５ｍＬを加え、該混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．０７ｍＬを滴下後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（参考例Ａ１（１）で得られた化合物）８３７ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ（４ｇ）を加え、該混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９→８０／２０）で精製することにより、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９１ｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１．９１ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．４４ｇを無色固体として得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Reference Example A35
Preparation of 4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -4-methylpiperidine hydrochloride

(1) To 50 mL of toluene, 2 g of 1-tert-butoxycarbonyl-4-methylpiperidine-4-carboxylic acid and 1.15 mL of triethylamine were added, and 1.07 mL of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise to the mixture at 0 ° C., followed by 2 at room temperature. Stir for hours. To the reaction mixture, 837 mg of N′-hydroxy-2-methylpropanimidamide (compound obtained in Reference Example A1 (1)) and molecular sieves 4A (4 g) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 4 hours. The reaction product was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 91/9 → 80/20) to give 4- (3-isopropyl- [1,2, 4] 1.91 g of oxadiazol-5-yl) -4-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless liquid (yield 75%).
MS (APCI) m / z; 310 [M + H] +.
(2) To a solution of 1.91 g of the compound obtained in (1) above in 10 mL of 1,4-dioxane, 20 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 1.44 g of the title compound as a colorless solid (yield 87%).
MS (APCI) m / z; 210 [M + H] +.

参考例Ａ３６
４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩の製造

（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２７ｇの２−プロパノール６．０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液４００ｍｇを滴下し、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇを無色固体として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）イソ酪酸１．０１ｍＬ、トリエチルアミン１．５２ｍＬ及びトルエン６６ｍＬの混合物に０℃でクロロ炭酸イソブチル１．４１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物２．６５ｇを加え、該混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライトろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９１：９→８０：２０）で精製することにより、４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１８ｇを無色固体として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物２．５０ｇの１，４−ジオキサン１３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物１．７１ｇを無色固体として得た（収率８７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A36
Preparation of 4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

(1) To a solution of 1.27 g of 4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester in 6.0 mL of 2-propanol, 400 mg of a 50% aqueous hydroxylamine solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.34 g of 4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a colorless solid. (Yield 91%).
MS (APCI) m / z; 244 [M + H] ^< +>.
(2) To a mixture of 1.01 mL of isobutyric acid, 1.52 mL of triethylamine and 66 mL of toluene, 1.41 mL of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture, 2.65 g of the compound obtained in the above (1) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 91: 9 → 80: 20) to give 4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole-3 -Yl) 2.18 g of piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless solid (yield 68%).
MS (APCI) m / z; 296 [M + H] ^< +>.
(3) 25N of 4N hydrochloric acid-dioxane was added to 13 mL of 1,4-dioxane in 2.50 g of the compound obtained in the above (2), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 1.71 g of the title compound as a colorless solid (yield 87%).
MS (APCI) m / z; 196 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ３７
５−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジンの製造

（１）ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２３．３ｇのｔｅｒｔ−ブタノール２５０ｍＬ縣濁液にＮ−ベンジル−４−ピペリドン５．０ｇのジメトキシエタン５０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物にトシルメチルイソシアニド１０．３２ｇのジメトキシエタン１００ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５→４５／５５）で精製することにより、１−ベンジル−４−シアノピペリジン４．２０ｇを淡褐色液体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）窒素雰囲気下、塩化アンモニウム２．４７ｇのトルエン４０ｍＬ溶液に氷冷下２Ｍトリメチルアルミニウム−トルエン溶液２１ｍＬを滴下し、該混合物を同温で１０分間撹拌後、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物に上記（１）で得られた化合物４．１９ｇのトルエン５ｍＬ溶液を加え、該混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、シリカゲル８０ｍＬを加えた後、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム／メタノール（４／１）を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加え、析出物を濾取することにより、４−アミジノ−１−ベンジルピペリジン塩酸塩３．２０ｇを淡褐色粉末として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物５００ｍｇ及び３−ジメチルアミノ−２−メチル−２−プロペナール４４６ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液を加え、該混合物を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９１／９）で精製することにより、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン３０２ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた化合物３００ｍｇのエタノール溶液に２０％水酸化パラジウム４０ｍｇを加え、該混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を更に、５０℃で６時間撹拌後、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物２１５ｍｇを黄色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A37
Preparation of 5-methyl-2- (piperidin-4-yl) pyrimidine

(1) To a suspension of 23.3 g of tert-butoxy potassium in 250 mL of tert-butanol, a solution of N-benzyl-4-piperidone in 5.0 g of dimethoxyethane in 50 mL was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. To the reaction mixture, a solution of 10.32 g of tosylmethyl isocyanide in 100 mL of dimethoxyethane was added dropwise, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ether. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 65/35 → 45/55) to obtain 4.20 g of 1-benzyl-4-cyanopiperidine. Obtained as a light brown liquid (79% yield).
MS (APCI) m / z; 201 [M + H] ^< +>.
(2) Under a nitrogen atmosphere, 21 mL of 2M trimethylaluminum-toluene solution was added dropwise to a solution of 2.47 g of ammonium chloride in 40 mL of toluene under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture, 4.19 g of the compound obtained in (1) above in 5 mL of toluene was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with chloroform, added with 80 mL of silica gel, and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, chloroform / methanol (4/1) was added to the resulting residue, and insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, ether was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 3.20 g of 4-amidino-1-benzylpiperidine hydrochloride as a light brown powder (yield 60%). .
MS (APCI) m / z; 218 [M + H] ^< +>.
(3) To a solution of 500 mg of the compound obtained in (2) above and 446 mg of 3-dimethylamino-2-methyl-2-propenal in 5 mL of ethanol was added a 28% sodium methoxide-methanol solution, and Stir for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 → 91/9) to give 2- (1-benzylpiperidin-4-yl)- 302 mg of 5-methylpyrimidine was obtained as a light brown solid (57% yield).
MS (APCI) m / z; 268 [M + H] ^< +>.
(4) 40 mg of 20% palladium hydroxide was added to an ethanol solution of 300 mg of the compound obtained in (3) above, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was further stirred at 50 ° C. for 6 hours and then at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 215 mg of the title compound as a yellow solid (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 178 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ３８
４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩の製造

（１）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｇ及びトリエチルアミン６．３ｍＬのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、イソブチリルクロリド２．６ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製後、ヘキサンでトリチュレーションすることにより、Ｎ’−イソブチリルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６３ｇを無色固体として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物２．６３ｇの１，４−ジオキサン２０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン２５ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈後、析出物を濾取することにより、イソブチリルヒドラジン塩酸塩１．５９ｇを無色粉末として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物１．５９ｇ及びトリエチルアミン２．６６ｍＬのジクロロメタン４０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸２．１９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．１９ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．７３ｇを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ’−イソブチリルヒドラジノカルボニル）ピペリジン２．２８ｇを無色固体として得た（収率７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた化合物２．２８ｇ及びトリエチルアミン４．０５ｍＬのジクロロメタン６０ｍＬ溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド２．４６ｇを加え、該混合物を室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３５／６５）で精製することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン６８８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られた化合物６８８ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン６ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出物を濾取することにより、標題化合物５５０ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A38
Preparation of 4- (5-isopropyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) piperidine hydrochloride

(1) To 3.0 g of hydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester and 6.3 mL of triethylamine in 50 mL of dichloromethane was added dropwise a solution of 2.6 mL of isobutyryl chloride in 10 mL of dichloromethane under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate) and then triturated with hexane to give N'-isobutyrylhydrazinecarboxylic acid tert-butyl ester 2 Obtained .63 g as a colorless solid (57% yield).
MS (APCI) m / z; 203 [M + H] ^< +>.
(2) To a solution of 2.63 g of the compound obtained in (1) above in 20 mL of 1,4-dioxane, 25 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with diethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 1.59 g of isobutyryl hydrazine hydrochloride as a colorless powder (yield 88%).
MS (APCI) m / z; 103 [M + H] ^< +>.
(3) 2.19 g of N-tert-butoxycarbonylisonipecotinic acid, 1-hydroxybenzotriazole monohydrate 2 in 1.40 g of the compound obtained in (2) above and 2.66 mL of triethylamine in 40 mL of dichloromethane .19 g and 1.73 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 50/50 → 0/100) to give 1-tert-butoxycarbonyl-4- (N ′ -2.28 g of isobutyrylhydrazinocarbonyl) piperidine was obtained as a colorless solid (yield 76%).
MS (APCI) m / z; 314 [M + H] ^< +>.
(4) 2.46 g of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride was added to a solution of 2.28 g of the compound obtained in the above (3) and 4.05 mL of triethylamine in 60 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 → 35/65) to give 1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-isopropyl). -[1,3,4] oxadiazol-2-yl) piperidine (688 mg) was obtained as a colorless viscous oil (yield 32%).
MS (APCI) m / z; 296 [M + H] ^< +>.
(5) To a solution of 688 mg of the compound obtained in (4) above in 4 mL of 1,4-dioxane, 4 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 550 mg of the title compound as a colorless powder (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 196 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ３９
２−（２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル−４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

（１）２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液３．２５ｍＬをＴＨＦ２０ｍＬで希釈し、これに氷冷下４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド１．３７ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にエーテルを加えた後、濾過した。濾液にＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）を加えた後、該混合物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にエーテル／ヘキサン（１／１）の混合溶媒を加え、析出物を濾取することにより、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド６２４ｍｇを白色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８２／２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物６２０ｍｇおよびビス（ピナコラ−ト）ジボロン８３８ｍｇを参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０２ｍｇを白色固体として得た（収率３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A39
Preparation of 2- (2-fluoro-4- (N, N-dimethylsulfamoyl) phenyl-4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

(1) 3.25 mL of a 2M dimethylamine-tetrahydrofuran solution was diluted with 20 mL of THF, and 1.37 g of 4-bromo-3-fluorobenzenesulfonyl chloride was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ether was added to the resulting residue, followed by filtration. NH-silica gel (Chromatorex) was added to the filtrate, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of ether / hexane (1/1) was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to obtain 624 mg of 4-bromo-3-fluoro-N, N-dimethylbenzenesulfonamide as a white solid. (Yield 44%).
MS (APCI) m / z; 282/284 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 620 mg of the compound obtained in (1) above and 838 mg of bis (pinacolato) diboron in the same manner as in Reference Example A16 (2), 302 mg of the title compound was obtained as a white solid (yield 33 %).
MS (APCI) m / z; 330 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ４０
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルメチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に室温下１５％メチルメルカプタンナトリウム水溶液７．００ｇを滴下後、該混合物を同温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００→１０：９０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニルメチルベンゼン１．３９ｇを無色液体として得た（収率５９％）。
（２）上記（１）で得られた化合物１．３９ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に室温下メタクロロ過安息香酸２．２４ｇを加え、該混合物を同温で３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝８０／２０→５０／５０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニルメチルベンゼン７０２ｍｇを白色固体として得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物（５３４ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物５８５ｍｇを白色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A40
Preparation of 2- (3-fluoro-4-methanesulfonylmethylphenyl) -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

(1) To a solution of 2.68 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide in 10 mL of dimethylformamide was dropwise added 7.00 g of a 15% aqueous solution of methyl mercaptan at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature overnight. The reaction mixture was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: hexane = 0: 100 → 10: 90), whereby 1.39 g of 4-bromo-2-fluoro-1-methylsulfanylmethylbenzene was colorless. Obtained as a liquid (yield 59%).
(2) To a solution of 1.39 mg of the compound obtained in (1) above in 10 mL of chloroform was added 2.24 g of metachloroperbenzoic acid at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane = 80/20 → 50/50) to give 702 mg of 4-bromo-2-fluoro-1-methanesulfonylmethylbenzene as a white solid. Obtained (yield 45%).
MS (APCI) m / z; 299/301 [M + H] ^< +>.
(3) The compound (534 mg) and bis (pinacolato) diboron (609 mg) obtained in (2) above were treated in the same manner as in Reference Example A16 (2) to obtain 585 mg of the title compound as a white solid (yield) 93%).
MS (APCI) m / z; 315 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ４１
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びトリアゾール１．３８ｇのＤＭＦ１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール１．９３ｇを白色固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６／２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物（５１２ｍｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０３ｍｇを無色液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A41
Preparation of 1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] -1H-1,2,4-triazole

(1) To a solution of 2.68 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide and 1.38 g of triazole in 10 mL of DMF was added 0.80 g of 60% sodium hydride at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was added to an aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane = 35/65 → 60/40) to give 1- (4-bromo-2-fluorobenzyl). 1.93 g of -1H-1,2,4-triazole was obtained as a white solid (yield 75%).
MS (APCI) m / z; 256/258 [M + H] ^< +>.
(2) The compound (512 mg) and bis (pinacolato) diboron (609 mg) obtained in (1) above were treated in the same manner as in Reference Example A16 (2) to give 303 mg of the title compound as a colorless liquid (yield) Rate 50%).
MS (APCI) m / z; 304 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ４２
１−[２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル]−１Ｈ−テトラゾールの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇ及びテトラゾール１．４８ｇのＤＭＦ１０ｍＬ溶液に室温下６０％水素化ナトリウム０．８０ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→６０／４０）で精製することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−テトラゾール０．９５ｇを白色固体として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（３）で得られた化合物（５１４ｍｇ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（６０９ｍｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物７８５ｍｇを無色液体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A42
Preparation of 1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] -1H-tetrazole

(1) To a solution of 2.68 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide and 1.48 g of tetrazole in DMF (10 mL) was added 0.80 g of 60% sodium hydride at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was added to an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate / hexane = 20/80 → 60/40) to give 1- (4-bromo-2-fluorobenzyl). 0.95 g of -1H-tetrazole was obtained as a white solid (yield 37%).
MS (APCI) m / z; 257/259 [M + H] ^< +>.
(2) The compound (514 mg) and bis (pinacolato) diboron (609 mg) obtained in (3) above were treated in the same manner as in Reference Example A16 (2) to obtain 785 mg of the title compound as a colorless liquid (yield) Rate 75%).
MS (APCI) m / z; 305 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ４３
１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン８５０ｍｇ及びイソニペコチン酸エチルエステル６０５ｍｇを参考例Ａ６（５）と同様に処理することにより、１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３０ｇを無色固体として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２，３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１．２９ｇ及び２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１．４８ｇを製造例Ａ１と同様に処理することにより、１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３５ｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物４５０ｍｇをＴＨＦ／メタノール９ｍＬ（１：１）に溶解し、該溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５７６μＬを滴下後、５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物４０８ｍｇを無色固体として得た（収率９６％）。なお、本化合物はこれ以上精製することなく、次工程の反応に用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A43
Preparation of 1- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl] piperidine-4-carboxylic acid

(1) By treating 850 mg of 8-bromo-6-fluoro-3H-quinazolin-4-one and 605 mg of isonipecotic acid ethyl ester in the same manner as in Reference Example A6 (5), 1- (8-bromo-6-fluoro Quinazolin-4-yl) piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester 1.30 g was obtained as a colorless solid (yield 97%).
MS (APCI) m / z; 382, 384 [M + H] ^< +>.
(2) 1.29 g of the compound obtained in the above (1) and 2- [4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1, 3,2] Dioxaborolane 1.48 g is treated in the same manner as in Preparation Example A1 to give 1- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl] piperidine-4- 1.35 g of carboxylic acid ethyl ester was obtained as a colorless solid (yield 86%).
MS (APCI) m / z; 469 [M + H] ^< +>.
(3) 450 mg of the compound obtained in (2) above was dissolved in 9 mL (1: 1) of THF / methanol, and 576 μL of 2M aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the solution, followed by stirring for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 408 mg of the title compound as a colorless solid (yield 96%). This compound was used in the next step reaction without further purification.
MS (APCI) m / z; 441 [M + H] ^< +>.

参考例Ａ４４
２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロチオフェノール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．６７ｇ、ヨウ化メチル０．６０ｍＬを加え、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１→９０／１０）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロチオアニソール１．０２ｇを淡褐色液体として得た（収率９６％）。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．４９ｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４６ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５３％）。 Reference Example A44
Preparation of 2- (3-fluoro-4-methylsulfanylphenyl) -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

(1) To a solution of 1.00 g of 4-bromo-2-fluorothiophenol in 10 mL of N-methylpyrrolidone, 1.67 g of potassium carbonate and 0.60 mL of methyl iodide were added and stirred at 85 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 99/1 → 90/10) to give 1.02 g of 4-bromo-2-fluorothioanisole. Was obtained as a light brown liquid (96% yield).
(2) In a nitrogen atmosphere, the compound (1.00 g) and bis (pinacolato) diboron (1.49 g) obtained in (1) above were treated in the same manner as in Reference Example A16 (2) to give 646 mg of the title compound. Was obtained as a pale green liquid (53% yield).

参考例Ａ４５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチル安息香酸アミドの製造

（１）４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸１．００ｇのジクロロメタン１０ｍＬ懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール０．７９ｇを室温下で加え、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液３．３４ｍＬを室温下で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチル安息香酸アミド１．０７ｇを無色液体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２／２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）及びビス（ピナコラ−ト）ジボロン（１．２２ｇ）を参考例Ａ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物７１１ｍｇを淡緑色液体として得た（収率５２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example A45
Preparation of N, N-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-trifluoromethylbenzoic acid amide

(1) To a suspension of 4-chloro-2-trifluoromethylbenzoic acid in 1.00 g of dichloromethane in 10 mL of dichloromethane was added 0.71 g of 1,1′-carbonyldiimidazole at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture, 3.34 mL of 2M dimethylamine / THF solution was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 → 50/50) to give N, N-dimethyl-4-chloro-2- 1.07 g of trifluoromethylbenzoic acid amide was obtained as a colorless liquid (yield 96%).
MS (APCI) m / z; 252/254 [M + H] ^< +>.
(2) The compound (1.01 g) and bis (pinacolato) diboron (1.22 g) obtained in (1) above were treated in the same manner as in Reference Example A16 (2) under a nitrogen atmosphere. 711 mg of compound was obtained as a pale green liquid (yield 52%).
MS (APCI) m / z; 344 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１
７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの製造

５−フルオロイサチン２０．６ｇのエタノール２４０ｍＬ溶液を８０℃に加温し、臭素１４ｍＬを２０分間かけて滴下後、１時間撹拌した。反応混合物に臭素３ｍＬを加えた後、２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム２００ｍＬを加え、析出物を濾取することにより、標題化合物２３．１ｇを得た。（収率：７５．７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B1
Preparation of 7-bromo-5-fluoro-1H-indole-2,3-dione

A solution of 2-fluoroisatin 20.6 g in ethanol 240 mL was heated to 80 ° C., and bromine 14 mL was added dropwise over 20 minutes, followed by stirring for 1 hour. After adding 3 mL of bromine to the reaction mixture, the mixture was stirred for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, chloroform (200 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration to give 23.1 g of the title compound. (Yield: 75.7%)
MS (APCI) m / z: 242/244 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２
８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

対応原料化合物５５．４ｇを参考例Ａ６（３）〜（４）と同様に処理することにより、標題化合物４９．２ｇを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B2
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-3H-quinazolin-4-one

The corresponding starting material compound (55.4 g) was treated in the same manner as in Reference Example A6 (3) to (4) to give 49.2 g of the title compound.
MS (APCI) m / z: 243/245 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ３
８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリンの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１０．１ｇの塩化チオニル１００ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を８０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで粉末化することにより標題化合物１０．１ｇを得た。（収率９３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B3
Preparation of 8-bromo-4-chloro-6-fluoroquinazoline

One drop of dimethylformamide was added to 100 mL of thionyl chloride in 10.1 g of 8-bromo-6-fluoro-3H-quinazolin-4-one, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was triturated with hexane to give 10.1 g of the title compound. (Yield 93%)
MS (APCI) m / z: 261/263 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ４〜Ｂ５
対応原料化合物を参考例Ａ１と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ４）４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference examples B4 to B5
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example A1, the following compound was obtained.
Reference Example B4 4- (3-Propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 196 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ５）４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B5 4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 236 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６〜Ｂ８
対応原料化合物を参考例Ａ３６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ６）４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference examples B6 to B8
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example A36, the following compound was obtained.
Reference Example B6 4- (5-Propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 196 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ７）４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B7 4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 194 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８）４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B8 4- (5-Trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 222 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ９
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例Ａ３６で得られた化合物）１．７８ｇのジクロロメタン３０ｍＬ溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬと８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ３で得られた化合物）１．８０ｇを順次加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液から水層を分取後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：１００／０〜７５／２５）にて精製することにより淡黄色固体を得た。さらにヘキサンを用いて粗結晶を洗浄後、ろ取し、減圧乾燥することにより標題化合物２．７５ｇを無色粉末として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B9
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

4- (5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride (compound obtained in Reference Example A36) 1.78 g of dichloromethane 30 mL solution and saturated sodium bicarbonate aqueous solution 30 mL 1.80 g of 8-bromo-4-chloro-6-fluoroquinazoline (the compound obtained in Reference Example B3) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The aqueous layer was separated from the reaction mixture and extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 100/0 to 75/25) to obtain a pale yellow solid. The crude crystals were further washed with hexane, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give 2.75 g of the title compound as a colorless powder (yield: 94%).
MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１０〜Ｂ１４
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１０）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference examples B10 to B14
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B9.
Reference Example B10 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B11 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 418/420 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B12 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１３）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B13 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (3-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B14 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine- 1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 460/462 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１５
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

８−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例Ａ６（１）〜（４）で得られた化合物）２．４３ｇの塩化チオニル２５ｍＬ溶液にジメチルホルムアミド１滴加え、該混合物を還流しながら４時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン３２ｍｌに懸濁させた溶液を、４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（参考例Ａ３６で得られた化合物）２３１７ｍｇと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌを撹拌した反応液に室温でゆっくり加えた。更に、室温で５０分間撹拌した後、水を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）にて精製することにより、標題化合物４．０ｇを淡黄色固体として得た（収率：９５．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。 Reference example B15
Preparation of 8-bromo-5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

8-Bromo-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one (compound obtained in Reference Example A6 (1) to (4)) is added to a solution of 2.43 g of thionyl chloride in 1 mL of dimethylformamide, and the mixture is added. The mixture was stirred for 4 hours while refluxing. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. A solution of the residue suspended in 32 ml of dichloromethane was saturated with 2317 mg of 4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride (the compound obtained in Reference Example A36). 25 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added to the stirred reaction solution at room temperature. Furthermore, after stirring at room temperature for 50 minutes, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate: 80/20 to 65/35) to give 4.0 g of the title compound as a pale yellow solid (yield: 95. 2%).
MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] +.

参考例Ｂ１６
２−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンチオール１．００ｇのＮ−メチルピロリドン１０ｍＬ溶液に臭化２−メトキシエタン０．６８ｍＬ、炭酸カリウム１．３４ｇを加え、８５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９５／５）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（２−メトキシエチルスルファニル）ベンゼン１．１３ｇを無色液体として得た（収率８８％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．１３ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン１．４０ｇ、酢酸カリウム１．３７ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１７３ｍｇ及びジメチルスルホキシド１５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．１４ｇを無色液体として得た（収率：８６％）。 Reference Example B16
Preparation of 2- [3-fluoro-4- (2-methoxyethylsulfanyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

(1) To a solution of 4-bromo-2-fluoro-benzenethiol (1.00 g) in N-methylpyrrolidone (10 mL) were added 2-methoxyethane bromide (0.68 mL) and potassium carbonate (1.34 g), and the mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour. . The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate = 99/1 to 95/5) to give 4-bromo-2-fluoro-1 1.13 g of-(2-methoxyethylsulfanyl) benzene was obtained as a colorless liquid (yield 88%).
(2) 1.13 g of the compound obtained in (1) above was added to 1.40 g of bis (pinacolato) diboron, 1.37 g of potassium acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ) 173 mg of dichloride-dichloromethane complex and 15 mL of dimethyl sulfoxide were added, and the mixture was degassed and then stirred at 80 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 91 / 9-80 / 20) to give 1.14 g of the title compound as a colorless liquid (yield). Rate: 86%).

参考例Ｂ１７〜Ｂ２１
対応原料化合物を参考例Ｂ１６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。
（参考例Ｂ１７）２−［３−フルオロ−４−（３−メトキシプロピルスルファニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference examples B17 to B21
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B16.
Reference Example B17 2- [3-Fluoro-4- (3-methoxypropylsulfanyl) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

MS (APCI) m / z: 327 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１８）２−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。 Reference Example B18 2- [3-Fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

MS (APCI) m / z: 400 [M + NH 4] +.

（参考例Ｂ１９）２−［２−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。 Reference Example B19 2- [2-Fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

MS (APCI) m / z: 400 [M + NH 4] +.

（参考例Ｂ２０）２−［４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。 Reference Example B20 2- [4- [2- (Tetrahydropyran-2-yloxyoxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

MS (APCI) m / z: 382 [M + NH 4] +.

（参考例Ｂ２１）２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン

Reference Example B21 2- [2-Fluoro-4- (2-benzyloxyethyloxy) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

参考例Ｂ２２
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアセトニトリルの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド８．０４ｇのジメチルスルホキシド５０ｍＬ溶液にシアン化ナトリウム１．６８ｇを室温にて加え、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製することにより４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセトニトリル３．６１ｇを黄色液体として得た（収率：５６％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．８４ｇにビス（ピナコラート）ジボロン２．６２ｇ、酢酸カリウム１．６８ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体３５１ｍｇ及びジメチルスルホキシド１０ｍＬと水１ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２．３０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。 Reference Example B22
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetonitrile

(1) To a solution of 8.04 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide in 50 mL of dimethyl sulfoxide was added 1.68 g of sodium cyanide at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90 / 10-80 / 20) to give 3.61 g of 4-bromo-2-fluorophenylacetonitrile as yellow. Obtained as a liquid (yield: 56%).
(2) 1.84 g of the compound obtained in (1) above, 2.62 g of bis (pinacolato) diboron, 1.68 g of potassium acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride -351 mg of a dichloromethane complex, 10 mL of dimethyl sulfoxide and 1 mL of water were added, and the mixture was deaerated and then stirred at 80 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-70 / 30) to give 2.30 g of the title compound as a colorless viscous oil. (Yield: 99%).

参考例Ｂ２３
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルスルファニル−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１３．４０ｇのジメチルスルホキシド１００ｍＬ溶液にナトリウムメタンチオラート１４．２１ｇを室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより４−ブロモ−２−メチルスルファニル−１−メチルスルファニルメチルベンゼン１２．３２ｇを黄色液体として得た（収率：９４％）。
（２）前記（１）で得られた化合物２．３５ｇにビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．０５ｇ、酢酸カリウム１．９６ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４０８ｍｇ及びＤＭＳＯ５ｍＬと水０．５ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３．３２ｇを無色粘性油状物として得た（収率：９９％）。 Reference Example B23
Preparation of 4,4,5,5-tetramethyl-2- (3-methylsulfanyl-4-methylsulfanylmethylphenyl)-[1,3,2] dioxaborolane

(1) To a solution of 13.40 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide in 100 mL of dimethyl sulfoxide, 14.21 g of sodium methanethiolate was added at room temperature and stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 100/0 to 90/10) to give 4-bromo-2-methylsulfanyl-1-methylsulfanylmethyl. 12.32 g of benzene was obtained as a yellow liquid (yield: 94%).
(2) To 2.35 g of the compound obtained in the above (1), 3.05 g of bis (pinacolato) diboron, 1.96 g of potassium acetate, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ) 408 mg of dichloride-dichloromethane complex, 5 mL of DMSO and 0.5 mL of water were added, and the mixture was degassed and then stirred at 80 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 90/10) to give 3.32 g of the title compound as a colorless viscous oil. (Yield: 99%).

参考例Ｂ２４
１−［４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピペラジン−１−イル］エタノンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド２．６８ｇとアセチルピペラジン１．２８ｇのジメチルスルホキシド４０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．５ｍＬを室温にて加え、１時間撹拌した。この反応液にビス（ピナコラ−ト）ジボロン３．８０ｇ、酢酸カリウム２．００ｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体４１０ｍｇを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物２６２ｍｇを粘性油状物として得た（収率：７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６３ Reference Example B24
Preparation of 1- [4- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] piperazin-1-yl] ethanone

(1) To a solution of 2.68 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide and 1.28 g of acetylpiperazine in 40 mL of dimethyl sulfoxide, 1.5 mL of triethylamine was added at room temperature and stirred for 1 hour. To this reaction solution was added 3.80 g of bis (pinacolato) diboron, 2.00 g of potassium acetate, and 410 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex. After deaeration, the mixture was stirred at 70 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH silica gel chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 80 / 20-40 / 60) to give 262 mg of the title compound as a viscous oil. (Yield: 7%).
MS (APCI) m / z: 363

参考例Ｂ２５
２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１．９０ｇのジクロロメタン２０ｍＬ溶液にピリジン２ｍＬ、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド１．７７ｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド１．２７ｇを暗紫色粉体として得た（収率：４３％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．２０ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４０ｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋NＨ４］^＋。 Reference Example B25
Preparation of 2- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] isothiazolidine-1,1-dioxide

(1) To a solution of 1.90 g of 4-bromo-2-fluoroaniline in 20 mL of dichloromethane were added 2 mL of pyridine and a solution of 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride 1.77 g in 10 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with dichloromethane / diisopropyl ether to give 1.27 g of 2- (4-bromo-2-fluorophenyl) isothiazolidine-1,1-dioxide as a dark purple powder. Obtained (yield: 43%).
(2) By treating 1.20 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.40 g of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 100%).
MS (APCI) m / z: 359 [M + NH4] ^< +>.

参考例Ｂ２６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１．３６ｇ、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸０．９６１ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．３７４ｇ、炭酸セシウム２．１１ｇを１，４−ジオキサン５４ｍＬ及び水１３ｍＬに溶解し、該混合物を窒素雰囲気下９０℃で７時間加熱撹拌した。反応混合液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８６／１４〜７５／２５、及び溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９１／９〜７５／２５）で２回精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸メチルエステル０．７６７ｇを無色結晶として得た（収率：４８％）。
（２）前項（１）で得られた化合物７６０ｍｇをＴＨＦ１３ｍＬ及びメタノール１３ｍＬの混合溶液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．１ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｎ塩酸水溶液を加えて中和した後に、水を加えて３０分撹拌した。析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物６９５ｍｇを無色固体として得た（収率：９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B26
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid Manufacturing of

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B9) 1.36 g, 0.961 g of 3-fluoro-4-methoxycarbonylphenylboronic acid, 0.374 g of tetrakistriphenylphosphine palladium, 2.11 g of cesium carbonate were dissolved in 54 mL of 1,4-dioxane and 13 mL of water, The mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 7 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to NH silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 86/14 to 75/25, and solvent; hexane / ethyl acetate: 91/9 to 75/25. ) Twice to give 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl ] Quinazolin-8-yl] benzoic acid methyl ester 0.767 g was obtained as colorless crystals (yield: 48%).
(2) 760 mg of the compound obtained in the previous item (1) was dissolved in a mixed solution of 13 mL of THF and 13 mL of methanol, 3.1 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with 2N aqueous hydrochloric acid solution, water was added, and the mixture was stirred for 30 min. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 695 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 94%).
MS (APCI) m / z: 480 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７〜Ｂ３２
対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B27 to B32
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B26.

（参考例Ｂ２７）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B27 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] benzoic acid

MS (APCI) m / z: 480 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８）４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル」−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B28 4- [4- [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-Fluorobenzoic acid

MS (APCI) m / z: 478 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２９）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B29 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] benzoic acid

MS (APCI) m / z: 480 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３０）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B30 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] benzoic acid

MS (APCI) m / z: 480 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３１）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B31 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenylacetic acid

MS (APCI) m / z: 494 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３２）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）キナゾリン−８−イル］ベンジルスルファニル］酢酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。 Reference Example B32 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) quinazolin-8-yl] benzylsulfanyl] Acetic acid

MS (APCI) m / z: 540 [M + H] +.

参考例Ｂ３３
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１４で得られた化合物）１．００ｇおよび４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸７９８ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物２６５ｍｇを無色粉末として得た（収率：２４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B33
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidin-1-yl] quinazoline (Compound obtained in Reference Example B14) 1.00 mg and 4-carboxy-3-fluorophenylboronic acid 798 mg were treated in the same manner as in Production Example B1 to give 265 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 24%).
MS (APCI) m / z: 520 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ３４
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］酢酸メチルエステルの製造

（１）チオグリコール酸メチル２．７ｇのＤＭＦ５０ｍＬ溶液に炭酸カリウム１３．８ｇ及び４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド６．７ｇを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）酢酸メチルエステル７．５ｇを無色粘性油状物として得た（収率：＞９９％）。
（２）前項（１）で得られた化合物３．０ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物を無色粘性油状物として得た（収率：３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５８［M＋ＮＨ４］^＋。 Reference Example B34
Preparation of [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzylsulfanyl] acetic acid methyl ester

(1) To a solution of 2.7 g of methyl thioglycolate in 50 mL of DMF, 13.8 g of potassium carbonate and 6.7 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 7.5 g of (4-bromo-2-fluorobenzylsulfanyl) acetic acid methyl ester as a colorless viscous oil (yield:> 99%).
(2) The title compound was obtained as a colorless viscous oil by treating 3.0 g of the compound obtained in the preceding item (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2) (yield: 32%).
MS (APCI) m / z: 358 [M + NH4] ^< +>.

参考例Ｂ３５
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２００ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物１０９ｍｇを無色粉末として得た（収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B35
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole Preparation of -3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) By treating 200 mg in the same manner as in Production Example B1, 109 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 38%).
MS (APCI) m / z: 596 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ３６〜Ｂ４１
対応原料化合物を参考例Ｂ３５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B36 to B41
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B35.

（参考例Ｂ３６）６−フルオロ−８−［４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B36 6-Fluoro-8- [4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadi Azol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 578 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３７）６−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B37 6-Fluoro-8- [2-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2, 4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 596 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３８）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B38 6-Fluoro-8- [3-fluoro-4-[[2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] methyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1 , 2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 610 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ３９）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B39 6-Fluoro-8- [3-fluoro-4-[[3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propylsulfanyl] methyl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1 , 2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 624 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ４０）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

Reference Example B40 6-Fluoro-8- [3-fluoro-4-[[2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanyl] methyl] phenyl] -4- [4- (3-isopropyl- [1 , 2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

（参考例Ｂ４１）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピルスルファニル］メチル］フェニル］−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B41 6-Fluoro-8- [3-fluoro-4-[[3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propylsulfanyl] methyl] phenyl] -4- [4- (3-isopropyl- [1 , 2,4] oxadiazol-5-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 624 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ４２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）７８０ｍｇを参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸４５０ｍｇを無色粉末として得た（収率：３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇを製造例Ｂ２と同様に処理することにより、標題化合物９６ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B42
2-tert-Butoxycarbonylamino-2- [4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Preparation of -8-yl] phenyl] -N, N-dimethylacetamide

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B9) Compound 780) was treated in the same manner as in Reference Example B26 to give 2-tert-butoxycarbonylamino-2- [4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4]. ] 450 mg of oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] acetic acid was obtained as a colorless powder (yield: 35%).
MS (APCI) m / z: 591 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 150 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Production Example B2, 96 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 73%).
MS (APCI) m / z: 618 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ４３
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）４２０ｍｇ及び４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸２５０ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンゾニトリル３３４ｍｇを無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１３８ｍｇのトルエン６ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム２００ｍｇ、トリエチルアミン塩酸塩４００ｍｇを加え、１００℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、析出物をろ取した。ろ液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）により精製することにより、６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン１１３ｍｇを無色固体として得た（収率：７４％）。
（３）上記（２）で得られた化合物９０ｍｇのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム８ｍｇ、２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロピラン３３ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム１３８ｍｇを加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物５６ｍｇを無色固体として得た（収率：４９％）。 Reference Example B43
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl] -2H-tetrazol-5-yl] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl) Preparation of [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B9) Compound (420) and 4-cyano-3-fluorophenylboronic acid (250 mg) were treated in the same manner as in Production Example B1 to give 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [ There were obtained 334 mg of 1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzonitrile as a colorless powder (yield: 73%).
MS (APCI) m / z: 461 [M + H] ^< +>.
(2) 200 mg of sodium azide and 400 mg of triethylamine hydrochloride were added to a solution of the compound 138 mg obtained in (1) above in 6 mL of toluene and stirred at 100 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the precipitate was collected by filtration. Water was added to the filtrate and extracted three times with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 80/20) to give 6-fluoro-8- [3-fluoro-4- 113 mg of (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline is obtained as a colorless solid. (Yield: 74%).
(3) 8 mg of sodium hydride and 33 mg of 2- (2-chloroethoxy) tetrahydropyran were added to a dimethylformamide solution of 90 mg of the compound obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 138 mg of potassium carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to NH-silica gel column chromatography (Chromatorex; Fuji Silysia Chemical, solvent; hexane / ethyl acetate = 90 / 10-50 / 50) to give 56 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 49%).

参考例Ｂ４４
２−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］エトキシ］テトラヒドロピランの製造

（１）臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル５．３４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液にチオ酢酸カリウム２．２８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣５．５ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロピラン３．２９ｇ、２規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルスルファニル）エトキシ］テトラヒドロピラン３．６２ｇを無色固体として得た（収率：５０％）。
（２）前記（１）で得られた化合物３．５ｇを、参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２．６ｇを油状物として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋ＮＨ４］^＋。 Reference Example B44
Preparation of 2- [2- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzylsulfanyl] ethoxy] tetrahydropyran

(1) To a solution of 5.34 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide in 50 mL of dimethylformamide was added 2.28 g of potassium thioacetate and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and 3.29 g of 2- (2-chloroethoxy) tetrahydropyran was added to a solution of 5.5 g of the obtained residue in 50 mL of methanol. Water and saturated brine were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give 2- [2- (4-bromo-2-fluorobenzylsulfanyl) ethoxy] tetrahydropyran. 3.62 g was obtained as a colorless solid (yield: 50%).
(2) By treating 3.5 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 2.6 g of the title compound was obtained as an oil (yield: 66%).
MS (APCI) m / z: 414 [M + NH4] ^< +>.

参考例Ｂ４５
２−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルスルファニル］プロポキシ］テトラヒドロピランの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ４４と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。 Reference Example B45
Preparation of 2- [3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzylsulfanyl] propoxy] tetrahydropyran

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B44 to give the title compound.
MS (APCI) m / z: 428 [M + NH 4] +.

参考例Ｂ４６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン２塩酸塩の製造

（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）２ｇと４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニルボロン酸１．４５６ｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９８４５ｇを無色粉末として得た。（収率：７６％）
（２）前記（１）で得られた化合物１．９８ｇのジクロロメタン１５ｍＬ、エタノール１５ｍL溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間３０分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエタノー及び酢酸エチルで結晶化し、析出物を濾取することにより、標題化合物１．７４ｇを淡黄色粉末として得た（収率：９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B46
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] aniline 2 Production of hydrochloride

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] -oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B9) Compound 2) and 1.456 g of 4-tert-butoxycarbonylamino-3-fluorophenylboronic acid were treated in the same manner as in Production Example B1 to give 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4. -(5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylcarbamic acid tert-butyl ester 1.9845 g was obtained as a colorless powder. (Yield: 76%)
(2) 15 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added to 15 mL of dichloromethane and 15 mL of ethanol of 1.98 g of the compound obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, the residue was crystallized from ethanol and ethyl acetate, and the precipitate was collected by filtration to give 1.74 g of the title compound as a pale yellow powder (yield: 93%).
MS (APCI) m / z: 451 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ４７
酢酸２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルオキシ］エチルエステルの製造

（１）水素化ナトリウム０．８ｇのジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液に０℃で酢酸２−ヒドロキシエチルエステル２．１ｇを加えた後、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン５．３６ｇのＤＭＦ１００ｍＬ溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製することにより、酢酸２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）エチルエステル１．５０ｇを無色液体として得た（収率：２８％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．５０ｇを、参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物０．８６ｇを無色粘性油状物体として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６［Ｍ＋NＨ４］^＋。 Reference Example B47
Preparation of acetic acid 2- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyloxy] ethyl ester

(1) After adding 2.1 g of acetic acid 2-hydroxyethyl ester at 0 ° C. to a solution of 0.8 g of sodium hydride in 100 mL of dimethylformamide, a solution of 4.36 g of 4-bromo-1-bromomethyl-2-fluorobenzene in 100 mL of DMF And stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90 / 10-40 / 60) to give acetic acid 2- (4-bromo-2-fluorobenzyloxy). ) 1.50 g of ethyl ester was obtained as a colorless liquid (yield: 28%).
(2) By treating 1.50 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 0.86 g of the title compound was obtained as a colorless viscous oily substance (yield: 51% ).
MS (APCI) m / z: 356 [M + NH4] ^< +>.

参考例Ｂ４８
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

（１）８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１２）で得られた化合物）０．５ｇと３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンズアルデヒド０．３４ｇを得た。（収率：６２％）
（２）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１７４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン１．５４ｍｏｌ／Ｌ溶液０．３２ｍＬを滴下し、該混合物を−７８℃で１０分撹拌した。反応混合物に前記（１）で得られた化合物１５０ｍｇのＴＨＦ５ｍＬ溶液を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物９６ｍｇを無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B48
Of 6-fluoro-8- (3-fluoro-4-vinylphenyl) -4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing

(1) 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] -oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (Reference Example B12) By treating 0.5 g of the compound obtained) and 3-fluoro-4-formylphenylboronic acid in the same manner as in Production Example B1, 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3- 0.34 g of isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzaldehyde was obtained. (Yield: 62%)
(2) To a suspension of 174 mg of methyltriphenylphosphonium bromide in 5 mL of tetrahydrofuran was added dropwise 0.32 mL of a 1.54 mol / L solution of n-butyllithium in hexane at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 10 minutes. did. To the reaction mixture was added 150 mL of the compound obtained in (1) above in 5 mL of THF, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, water was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 85/15 to 65/35) to give 96 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 64%).
MS (APCI) m / z: 462 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ４９
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２−オン（製造例Ｂ１５で得られた化合物）８４８ｍｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル７００μＬを製造例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物５５０．７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B49
1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole) -3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] imidazolidin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl The title compound 550 was treated by treating 848 mg of phenyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Preparation Example B15) and 700 μL of 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide in the same manner as in Preparation Example B16. 0.7 mg was obtained as a pale yellow powder (yield: 50%).
MS (APCI) m / z: 678 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５０
８−（４−クロロメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノール（製造例Ｂ２９７で得られた化合物）１３０ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に塩化チオニル９８μＬ、ＤＭＦ１滴を加え、室温で２時間２０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物１１８．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B50
8- (4-Chloromethyl-3-fluorophenyl) -6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing of

[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] To a solution of methanol (compound obtained in Production Example B297) 130 mg in 3 mL of dichloromethane were added 98 μL of thionyl chloride and 1 drop of DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 20 minutes. The reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-70 / 30) to give 118.6 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 88% ).
MS (APCI) m / z: 484/486 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５１
６−フルオロ−８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン３４５ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物４２６ｍｇを無色固体として得た（収率：８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B51
Of 6-fluoro-8- (6-fluoropyridin-3-yl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] -oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (the compound obtained in Reference Example B9) The title compound was treated by treating 500 mg and 345 mg of 2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) pyridine in the same manner as in Preparation Example B1. 426 mg was obtained as a colorless solid (yield: 82%).
MS (APCI) m / z: 437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５２
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸エチルエステルの製造

８―ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）４２０ｍｇ及び２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸エチルエステル（参考例Ｂ５３で得られた化合物６１０ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物７５０ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B52
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Production of ethyl ester

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] -oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (the compound obtained in Reference Example B9) ) 420 mg and 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid ethyl ester (Production of 610 mg of the compound obtained in Reference Example B53) The same treatment as in Example B1 gave 750 mg of the title compound as a colorless viscous oil (yield: 100%).
MS (APCI) m / z: 522 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５３
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸エチルエステルの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセトニトリル（参考例Ｂ２２（２）で得られた化合物）１５．０ｇのエタノール１５０ｍＬ／水４５ｍＬ溶液に水酸化カリウム２３．５９ｇを室温で加え、該混合物を８５℃で９．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、６規定塩酸水溶液でｐＨ３〜４に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸１５．４１ｇを褐色固体として得た（収率：９４％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１６．９４ｇのエタノール３５０ｍＬ溶液に硫酸２ｍＬを加え終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化することにより、４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸エチルエステル１４．０３ｇを無色固体として得た（収率：５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物を無色固体として得た（収率：６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B53
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid ethyl ester

(1) 4-Bromo-2-fluorophenylacetonitrile (compound obtained in Reference Example B22 (2)) 15.0 g of ethanol 150 mL / water 45 mL was added with 23.59 g of potassium hydroxide at room temperature, and the mixture was added. The mixture was stirred at 85 ° C. for 9.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, adjusted to pH 3-4 with 6N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 15.41 g of 4-bromo-2-fluorophenylacetic acid as a brown solid (yield: 94%).
(2) 2 mL of sulfuric acid was added to a solution of 16.94 g of the compound obtained in (1) above in 350 mL of ethanol, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with diisopropyl ether / hexane to give 14.03 g of 4-bromo-2-fluorophenylacetic acid ethyl ester as a colorless solid (yield: 58%). .
MS (APCI) m / z: 261/263 [M + H] ^< +>.
(3) The title compound was obtained as a colorless solid by treating 2.00 g of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Reference Example B16 (2) (yield: 66%).
MS (APCI) m / z: 309 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５４
４−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物（４２３．３ｍｇ）を無色固体として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B54
4- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] -3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B1 to give the title compound (423.3 mg) as a colorless solid (yield: 64%).
MS (APCI) m / z: 634 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５５
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルアニリンの２塩酸塩

対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理することにより、標題化合物（８１９．８ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B55
4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3-methylaniline Dihydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B46 to give the titled compound (819.8 mg) as a colorless powder (yield: 85%).
MS (APCI) m / z: 447 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５６
４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン

対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理した後、当該反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、標題化合物（４５８．７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B56
4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2-methylaniline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B46, and then the reaction product was treated with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to give the title compound (458.7 mg) as a pale yellow powder (yield: 100% ).
MS (APCI) m / z: 447 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５７
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造

４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルアニリン（参考例Ｂ５６で得られた化合物）３００ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に室温でイソシアン酸２−クロロエチル１７２μＬを加え、１９時間撹拌した。反応混合物にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム１２．４ｍｇ、６規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製することにより、標題化合物２７２．９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B57
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Methylphenyl] imidazolidin-2-one

4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2-methylaniline ( The compound obtained in Reference Example B56) To a solution of 300 mg of tetrahydrofuran in 6 mL was added 172 μL of 2-chloroethyl isocyanate at room temperature and stirred for 19 hours. To the reaction mixture were added tetra n-butylammonium iodide (12.4 mg) and 6N aqueous sodium hydroxide solution (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 92/8) to give 272.9 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 79%).
MS (APCI) m / z; 516 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５８
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］イミダゾリジン−２−オン

対応原料化合物を参考例Ｂ５７と同様に処理することにより、標題化合物（１３６．６ｍｇ）を無色粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B58
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Methylphenyl] imidazolidin-2-one

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B57 to give the title compound (136.6 mg) as a colorless powder (yield: 69%).
MS (APCI) m / z; 516 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ５９
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−（２−アセトキシアセチル）ピペラジン−２−オンの製造

１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン（製造例Ｂ９４で得られた化合物）の２塩酸塩８０ｍｇとアセトキシアセチルクロリド２９μＬを製造例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物８９．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B59
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl Preparation of phenyl] -4- (2-acetoxyacetyl) piperazin-2-one

1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] By treating 80 mg of dihydrochloride of phenyl] piperazin-2-one (the compound obtained in Production Example B94) and 29 μL of acetoxyacetyl chloride in the same manner as in Production Example B9, 89.1 mg of the title compound was obtained as a colorless powder. (Yield: 100%).
MS (APCI) m / z; 634 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６０〜６１
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B60-61
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B9.

（参考例Ｂ６０）８−ブロモ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B60 8-Bromo-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 428/430 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ６１）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B61 8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 400/402 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６２
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン１０ｇを参考例Ｂ５７と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン１３．５７ｇを無色粉末として得た。（収率９９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物７ｇと臭化２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル１１．６ｍＬを製造例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物５．８０ｇを無色粘性油状物として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B62
Preparation of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-2-one

(1) By treating 10 g of 4-bromo-2-fluoroaniline in the same manner as in Reference Example B57, 13.57 g of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one was obtained as a colorless powder. It was. (Yield 99%)
MS (APCI) m / z; 259/261 [M + H] ^< +>.
(2) The title compound (5.80 g) was treated by treating 7 g of the compound obtained in (1) above and 11.6 mL of 2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl bromide in the same manner as in Production Example B16 (2). Was obtained as a colorless viscous oil (yield: 51%).
MS (APCI) m / z: 417/419 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６３〜Ｂ６５
対応原料化合物を参考例Ｂ６２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B63-B65
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B62.

（参考例Ｂ６３）１−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B63 1- (4-Bromophenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 399/401 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ６４）１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１３／４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B64 1- (4-Bromo-2-methylphenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 413/415 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ６５）１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B65 1- (4-Bromo-2-methylphenyl) -3- [3- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 397/399 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６６
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造

（Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン２．０２ｇ、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン３．１６ｇ及びイミダゾール２．０４ｇのジメチルホルムアミド２０ｍＬ懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合液に０℃で水を加え、析出固体を濾取し、乾燥することにより、標題化合物３．９０ｇを無色粉末として得た。（収率：９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B66
Production of (S) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

A suspension of 2.02 g of (S) -4-hydroxypyrrolidin-2-one, 3.16 g of tert-butyldimethylsilane chloride and 2.04 g of imidazole in 20 mL of dimethylformamide was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give 3.90 g of the title compound as a colorless powder. (Yield: 90%).
MS (APCI) m / z: 216 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６７〜Ｂ６８
対応原料化合物を参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B67-B68
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B66.

（参考例Ｂ６７）（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B67) (R) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 216 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ６８）（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B68) (S) -5- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 230 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ６９
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの製造

（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ６６で得られた化合物）８５９ｍｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１ｇ、塩化銅３２ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン３６μＬおよびリン酸カリウム１．４１ｇのトルエン１５ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物１．０６ｇを無色固体として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B69
Production of (S) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

(S) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one (the compound obtained in Reference Example B66) 859 mg, 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene 1 g, copper chloride 32 mg, N , N′-dimethylethylenediamine 36 μL and potassium phosphate 1.41 g in 15 mL of toluene were stirred at 80 ° C. for 15 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 100 / 0-80 / 20) to give 1.06 g of the title compound as a colorless solid (yield: 83%).
MS (APCI) m / z; 388/390 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７０〜Ｂ７３
対応原料化合物を参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B70 to B73
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example B69, the following compound was obtained.

（参考例Ｂ７０）（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B70 (R) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 388/390 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ７１）（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B71 (R) -1- (4-Bromo-2-methylphenyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 384/386 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ７２）（Ｒ）−１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B72) (R) -1- (4-Bromo-3-methylphenyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 384/386 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ７３）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B73 4- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 373/375 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７４
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オンの製造

（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン（参考例Ｂ６８で得られた化合物）８ｇ、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン１０ｇ、塩化銅３１６ｍｇ、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン７５８ｍｇ及びリン酸カリウム１７．６ｇのトルエン１５０ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下１１０℃で１１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物６．０９ｇを黄色粘性油状物として得た（収率：４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B74
Production of (S) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidin-2-one

(S) -5- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B68) 8 g, 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene 10 g, copper chloride 316 mg, A suspension of 758 mg of trans-cyclohexane-1,2-diamine and 17.6 g of potassium phosphate in 150 mL of toluene was stirred at 110 ° C. for 11 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 70 / 30-50 / 50) to give 6.09 g of the title compound as a yellow viscous oil (yield: 46%) ).
MS (APCI) m / z; 402/404 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７５
４−ブロモ−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

４−ブロモ−３−メチルアニリン４ｇ、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル４．７ｇのメタノール１６０ｍＬ溶液にトリエチルアミン６ｍＬを加え、該混合物を室温で１日撹拌した。反応混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル４．７ｇ及びトリエチルアミン６ｍＬを更に加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル４．７ｇ、トリエチルアミン６ｍＬを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物４．５７ｇを無色粉末として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B75
Preparation of 4-bromo-3-methylphenylcarbamic acid tert-butyl ester

6 mL of triethylamine was added to a solution of 4 g of 4-bromo-3-methylaniline and 4.7 g of ditert-butyl dicarbonate in 160 mL of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. To the reaction mixture was further added 4.7 g of ditert-butyl dicarbonate and 6 mL of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. To the reaction mixture, 4.7 g of ditert-butyl dicarbonate and 6 mL of triethylamine were further added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 90/10) to give 4.57 g of the title compound as a colorless powder (yield). (Rate: 74%).
MS (APCI) m / z; 286/288 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７６
４−ブロモ−２−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ７５と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B76
Preparation of 4-bromo-2-methylphenylcarbamic acid tert-butyl ester

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B75 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 286/288 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７７
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オンの製造

（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２（１）で得られた化合物）１ｇとブロモ酢酸エチル２３２ｍｇを製造例Ｂ１６と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−エトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−２−オン８１４．３ｍｇを無色固体として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物８１０ｍｇのＴＨＦ２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、−４０℃で臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍＬを５分かけて滴下し、該混合物を室温で１００分間撹拌した。反応混合物に臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）７．６ｍＬを滴下し、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜３５／６５）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４３０μＬ及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン４３０μＬ及びトルエン−４−スルホン酸ピリジン塩５９ｍｇを更に加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物２０６．１ｍｇを無色粉末として得た（収率：２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B77
Preparation of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3- [2-methyl-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] imidazolidin-2-one

(1) Treat 1 g of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B62 (1)) and 232 mg of ethyl bromoacetate in the same manner as in Production Example B16. Gave 814.3 mg of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3-ethoxycarbonylmethylimidazolidin-2-one as a colorless solid (61% yield).
MS (APCI) m / z; 345/347 [M + H] ^< +>.
(2) 7.6 mL of a solution of methylmagnesium bromide in THF (0.93 mol / L) was added dropwise over 5 minutes to a 20 mL THF solution of 810 mg of the compound obtained in (1) above at −40 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 100 minutes. To the reaction mixture, 7.6 mL of methylmagnesium bromide in THF (0.93 mol / L) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 65/35 to 35/65). The obtained crude product was dissolved in 5 mL of dichloromethane, 430 μL of 3,4-dihydro-2H-pyran and 59 mg of toluene-4-sulfonic acid pyridine salt were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture, 430 μL of 3,4-dihydro-2H-pyran and 59 mg of toluene-4-sulfonic acid pyridine salt were further added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 85/15 to 65/35) to give 206.1 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 21%).
MS (APCI) m / z; 286/288 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７８
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）オキサゾリジン−２−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン５ｇのアセトン１００ｍＬ溶液に、室温で水２０ｍＬ及び炭酸水素ナトリウム４．６６ｇを加え、これにクロロ蟻酸ベンジルの３０％トルエン溶液１６．５ｇを滴下し、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣に冷ヘキサン（０℃）を加え、析出固体を濾取して乾燥することにより、４−ブロモ−２−フルオロカルバミン酸ベンジルエステル８．０６ｇを無色粉末として得た。（収率９４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物３ｇのテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５４ｍｏｌ／Ｌ）６．６ｍＬを１５分かけて滴下し、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に−７８℃でブタン酸（Ｒ）−１−オキシラニルメチルエステル１．５７ｍＬを滴下し、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜２５／７５）で精製することにより、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン１．２７ｇを無色固体として得た（収率：４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物１．２６ｇのジメチルホルムアミド１２ｍＬ溶液にイミダゾール４４３ｍｇ及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．７２ｇを加え、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、標題化合物１．４２ｇを無色固体として得た（収率：８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０４／４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B78
Production of (R) -3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) oxazolidine-2-one

(1) To 100 mL of acetone solution of 5 g of 4-bromo-2-fluoroaniline, 20 mL of water and 4.66 g of sodium hydrogen carbonate were added at room temperature, and 16.5 g of a 30% toluene solution of benzyl chloroformate was added dropwise to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. Cold hexane (0 ° C.) is added to the resulting residue, and the precipitated solid is collected by filtration and dried to give 4-benzyl-2-fluorocarbamic acid benzyl ester 8 0.06 g was obtained as a colorless powder. (Yield 94%)
MS (APCI) m / z; 341/343 [M + H] ^< +>.
(2) 6.6 mL of hexane solution (1.54 mol / L) of n-butyllithium was added dropwise over 15 minutes to a solution of 3 g of the compound obtained in (1) in 70 mL of tetrahydrofuran at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. And the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture, 1.57 mL of butanoic acid (R) -1-oxiranylmethyl ester was added dropwise at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 55/45 to 25/75) to give (R) -3- ( 1.27 g of 4-bromo-2-fluorophenyl) -5-hydroxymethyloxazolidine-2-one was obtained as a colorless solid (yield: 47%).
MS (APCI) m / z; 290/292 [M + H] +.
(3) 443 mg of imidazole and 0.72 g of tert-butyldimethylsilane chloride were added to a 12 mL solution of 1.26 g of the compound obtained in (2) above in dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-75 / 25) to give 1.42 g of the title compound as a colorless solid (yield: 81%).
MS (APCI) m / z; 404/406 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ７９
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造

２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル２ｇと塩化４−クロロブタン酸１．３６ｇを製造例Ｂ１４と同様に処理することにより、標題化合物１．１４ｇを黄色固体として得た。（収率４２％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B79
Preparation of 5-bromo-2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzonitrile

The title compound (1.14 g) was obtained as a yellow solid by treating 2 g of 2-amino-5-bromobenzonitrile and 1.36 g of 4-chlorobutanoic acid chloride in the same manner as in Production Example B14. (Yield 42%)
MS (APCI) m / z; 265/267 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ８０
４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−オキソイミダゾリジン］−１−イル］−３−フルオロフェニルボロン酸の製造

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２で得られた化合物）２ｇのテトラヒドロフラン／トルエン（１５ｍＬ／１５ｍＬ）溶液に−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９ｍｏｌ／Ｌ）３．９２ｍＬを１０分かけて滴下し、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物にトリメトキシボラン７５２μＬを加え、該混合物を２時間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍＬ、水１ｍＬ及び８５％リン酸水溶液０．５ｍＬを加え、該混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜３５／６５）で精製することにより、標題化合物２０６．２ｍｇを無色粉末として得た（収率：１１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B80
Preparation of 4- [3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2-oxoimidazolidin] -1-yl] -3-fluorophenylboronic acid

1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B62) 2 g of tetrahydrofuran / toluene ( 15 mL / 15 mL) solution was added dropwise with hexane solution (1.59 mol / L) of n-butyllithium at −80 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred for 90 minutes. To the reaction mixture, 752 μL of trimethoxyborane was added and the mixture was stirred for 2 hours. To the reaction mixture was added 10 mL of saturated ammonium chloride solution, 1 mL of water and 0.5 mL of 85% aqueous phosphoric acid solution at 0 ° C., and the mixture was stirred for 90 minutes. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 95/5 to 35/65). This gave 206.2 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 11%).
MS (APCI) m / z; 383 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ８１
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オンの製造

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２で得られた化合物）２ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．１０ｇを淡赤色固体として得た（収率：４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B81
1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) Of phenyl] imidazolidin-2-one

2 g of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B62) was referred to Reference Example B16 ( By treating in the same manner as in 2), 1.10 g of the title compound was obtained as a pale red solid (yield: 49%).
MS (APCI) m / z: 465 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ８２〜Ｂ９５
対応原料化合物を参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B82 to B95
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example B16 (2), the following compound was obtained.

（参考例Ｂ８２）１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B82 1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl ) Phenyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 447 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８３）１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B83 1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane -2-yl) phenyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 461 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８４）１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B84 1- [2-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3- [3- (tetrahydropyran -2-yloxy) propyl] imidazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 445 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８５）（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B85 (S) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 436 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８６）（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B86 (R) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 436 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８７）（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B87 (R) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 432 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８８）（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B88 (R) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 432 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ８９）４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B89 4- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3-oxopiperazine-1-carvone Acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z: 421 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ９０）（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B90 (S) -5- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane -2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 450 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ９１）［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B91 [3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z: 351 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ９２）［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B92) [2-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z: 351 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ９３）１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］イミダゾリジン−２−オン

Reference Example B93 1- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -3- [2-methyl-2 -(Tetrahydropyran-2-yloxy) propyl] imidazolidin-2-one

（参考例Ｂ９４）（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B94 (R) -5- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane -2-yl) phenyl] oxazolidin-2-one

MS (APCI) m / z: 452 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ９５）２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B95 2- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzonitrile

MS (APCI) m / z: 313 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ９６
８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

（１）硫酸ナトリウム２５．４ｇの水６８０ｍＬ溶液に、抱水クロラール３５．５ｇ及び２−ヨードアニリン３９．２ｇ、ヒドロキシルアミン硫酸塩４４．０６ｇ、濃塩酸７．６ｍＬ、エタノール２６０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、更に氷冷下で攪拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド２７．７ｇを黄褐色粉末として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物２７．７ｇの濃硫酸１５０ｍＬ溶液を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬの氷水に注ぎ、氷冷下で１時間撹拌し、析出晶をろ取し、水洗後、乾燥することにより、７−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの粗生成物２７．１ｇを赤褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、３０６［Ｍ＋ＭｅＯＨ］^＋
（３）前記（２）で得られた化合物２７．１ｇを水酸化ナトリウム２２．９ｇの水１８０ｍＬ溶液に加え、該混合物に氷冷下で３０％過酸化水素水２２．５ｍＬをゆっくり滴下後、室温で１時間撹拌した。反応混合液に氷冷下で６Ｎ塩酸９７ｍＬをゆっくり加えた後、１時間撹拌した。該混合液に水１５０ｍＬを加え、室温で撹拌し、析出晶をろ取して水洗後、５０℃で乾燥することにより、２−アミノ−３−ヨード安息香酸２０．８ｇを淡褐色粉末として得た（収率８３％（（２）より２段階通算））。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）前記（３）で得られた化合物２０．７ｇにホルムアミド１００ｍＬを加え、該混合物を１５０℃で６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水４００ｍＬを加えて３０分間撹拌後、析出晶をろ取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄することにより、８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．２ｇを褐色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B96
Preparation of 8-iodo-3H-quinazolin-4-one

(1) To a solution of 25.4 g of sodium sulfate in 680 mL of water were added 35.5 g of chloral hydrate and 39.2 g of 2-iodoaniline, 44.06 g of hydroxylamine sulfate, 7.6 mL of concentrated hydrochloric acid, and 260 mL of ethanol, and the mixture Was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and further stirred under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and dried to give 27.7 g of 2- (hydroxyimino) -N- (2-iodophenyl) acetamide. Was obtained as a tan powder (yield 53%).
MS (APCI) m / z; 291 [M + H] ⁺
(2) A solution of 27.7 g of the compound obtained in (1) above in 150 mL of concentrated sulfuric acid was stirred at 75 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into 500 mL of ice water, stirred for 1 hour under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give a crude product of 7-iodo-1H-indole-2,3-dione. 27.1 g was obtained as a reddish brown powder.
MS (APCI) m / z; 274 [M + H] ⁺ , 306 [M + MeOH] ⁺
(3) 27.1 g of the compound obtained in (2) above was added to a solution of 22.9 g of sodium hydroxide in 180 mL of water, and 22.5 mL of 30% hydrogen peroxide was slowly added dropwise to the mixture under ice cooling. Stir at room temperature for 1 hour. After slowly adding 97 mL of 6N hydrochloric acid to the reaction mixture under ice cooling, the mixture was stirred for 1 hour. 150 mL of water was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried at 50 ° C. to obtain 20.8 g of 2-amino-3-iodobenzoic acid as a light brown powder. (Yield 83% (total of two stages from (2))).
MS (APCI) m / z; 264 [M + H] ⁺
(4) To 20.7 g of the compound obtained in (3) above, 100 mL of formamide was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 400 mL of water was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water and diethyl ether to give 8-iodo-3H-quinazolin-4-one. 2 g was obtained as a brown powder (yield 85%).
MS (APCI) m / z; 273 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ９７
８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造

対応原料化合物２０．１３ｇを参考例Ａ６（４）と同様に処理することにより、８−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１８．９７ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２５／２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B97
Preparation of 8-bromo-3H-quinazolin-4-one

The corresponding starting material compound (20.13 g) was treated in the same manner as in Reference Example A6 (4) to give 18.97 g of 8-bromo-3H-quinazolin-4-one (yield 90%).
MS (APCI) m / z: 225/227 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ９８
４−クロロ−８−ヨードキナゾリンの製造

８−ヨード−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（参考例Ｂ９６で得られた化合物）４５０ｍｇの塩化チオニル溶液４．５ｍＬにＤＭＦ１滴を加え、該混合物を８０℃で終夜還流した。反応混合液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、標題化合物３２９ｍｇを淡褐色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B98
Preparation of 4-chloro-8-iodoquinazoline

One drop of DMF was added to 4.5 mL of a solution of 8-iodo-3H-quinazolin-4-one (compound obtained in Reference Example B96) in 450 mg of thionyl chloride, and the mixture was refluxed at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting crystals were washed with diisopropyl ether and collected by filtration to give 329 mg of the title compound as a light brown solid (yield 69%).
MS (APCI) m / z; 291, 293 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ９９
８−ブロモ−４−クロロキナゾリンの製造

対応原料化合物５ｇを参考例Ｂ３と同様に処理することにより、標題化合物４．８５ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B99
Preparation of 8-bromo-4-chloroquinazoline

The corresponding starting material compound (5 g) was treated in the same manner as in Reference Example B3 to give 4.85 g of the title compound (yield 90%).
MS (APCI) m / z: 243/245 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１００
４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、ジフルオロ酢酸エチルエステル４ｍｌを１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）にて精製することにより、標題化合物７５７ｍｇを無色油状物として得た（収率：６２．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。 Reference Example B100
Preparation of 4- (5-difluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (the compound obtained in Reference Example A36 (1)) 973 mg and difluoroacetic acid ethyl ester 4 ml were stirred at 100 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate: 90 / 10-80 / 20) to give 757 mg of the title compound as a colorless oil ( Yield: 62.4%).
MS (APCI) m / z; 204 [M + H-Boc] ^<+> .

参考例Ｂ１０１
４−［５−（１−アセトキシ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９７３ｍｇ、トリエチルアミン６６９μＬのトルエン１０ｍｌ溶液に氷冷下で塩化２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸６３０μＬのトルエン２ｍＬ溶液をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で２０分間撹拌した後、１２０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：８０／２０〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物１１８３ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：８３．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。 Reference Example B101
Preparation of 4- [5- (1-acetoxy-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example A36 (1)) 973 mg, triethylamine 669 μL in toluene 10 ml solution under ice-cooling A solution of 630 μL of acetoxy-2-methylpropionic acid in 2 mL of toluene was slowly added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then stirred at 120 ° C. for 5.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate: 80/20 to 65/35) to give 1183 mg of the title compound as a pale yellow oil ( Yield: 83.7%).
MS (APCI) m / z; 354 [M + H] +.

参考例Ｂ１０２
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

２，２−ジフルオロプロピオン酸５００ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７１１ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３１ｍＬを順次加え、該混合物を２５分間撹拌した。反応混合物に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）７３０ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物５９２．５ｍｇを淡黄色油状物として得た（収率：６２．２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。 Reference Example B102
Preparation of 4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

To a solution of 500 mg of 2,2-difluoropropionic acid in 15 mL of dimethylformamide, [dimethylamino-([1,2,3] triazolo- [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] dimethylammonium hexafluorophosphate ( HATU) 1711 mg and diisopropylethylamine 1.31 mL were sequentially added, and the mixture was stirred for 25 minutes. To the reaction mixture, 730 mg of 4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (the compound obtained in Reference Example A36 (1)) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate: 90 / 10-80 / 20) to give 592.5 mg of the title compound as a pale yellow oil (yield: 62. 2%).
MS (APCI) m / z; 318 [M + H] +.

参考例Ｂ１０３
４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）９２０ｍｇのジクロロメタン２３ｍＬ溶液に、［ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１７２５ｍｇ，２，２−ジフルオロ−プロピオン酸５００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３２ｍＬを順次加え、室温で２６．５時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９５／５〜４０／６０）で精製することにより、４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ａ）１９３ｍｇ（収率：１６．１％）を無色油状物として、４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｒ１０６Ｂ）４８９ｍｇ（収率：４３．６％）を淡黄色固体として得た。
（化合物Ｒ１０６Ａ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（化合物Ｒ１０６Ｂ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B103
4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, and 4- [5-dimethylamino- [ 1,2,4] Oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example A36 (1)) in a solution of 920 mg in dichloromethane (23 mL) was added [dimethylamino-([1,2, , 3] triazolo- [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] dimethylammonium hexafluorophosphate (HATU) 1725 mg, 2,2-difluoro-propionic acid 500 mg, and diisopropylethylamine 1.32 mL were added sequentially. And stirred for 26.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate: 95/5 to 40/60) to give 4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2, 4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound R106A) (193 mg, yield: 16.1%) as a colorless oil, 4- [5-dimethylamino- [1 , 2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Compound R106B) (489 mg, yield: 43.6%) was obtained as a pale yellow solid.
(Compound R106A): MS (APCI) m / z; 318 [M + H] ⁺
(Compound R106B): MS (APCI) m / z; 297 [M + H] ⁺ .

参考例Ｂ１０４〜Ｂ１０７
対応原料化合物を参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B104 to B107
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example A36 (3) to give the following compound.

（参考例Ｂ１０４）４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B104 4- (5-Difluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z; 204 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１０５）４−［５−（１−アセチル−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B105 4- [5- (1-Acetyl-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z; 254 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１０６）４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B106 4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z; 218 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１０７）４−［５−ジメチルアミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン二塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B107 4- [5-Dimethylamino- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine dihydrochloride

MS (APCI) m / z; 197 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１０８〜Ｂ１１６
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B108 to B116
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B9.

（参考例Ｂ１０８）８−ブロモ−４−［４−（５−ジフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B108 8-Bromo-4- [4- (5-difluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 428/430 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１０９）酢酸１−［３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B109 Acetic acid 1- [3- [1- (8-Bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] -1-methyl ethyl ester

MS (APCI) m / z; 478/480 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１０）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B110 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (2-propyl-2H-tetrazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B111 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１２）８−ヨード−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B112 8-Iodo-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 450 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１３）８−ブロモ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B113 8-Bromo-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 402/404 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１４）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２４／４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B114 8-bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 424/426 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１５）
［３−［１−（８−ブロモ−キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ジメチルアミン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B115)
[3- [1- (8-Bromo-quinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] dimethylamine

MS (APCI) m / z; 403/405 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１６）８−ヨード−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B116 8-Iodo-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 450 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１１７
８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、標題化合物（２６６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：７７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B117
Preparation of 8-bromo-5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B15 to give the title compound (2662 mg) as a pale yellow solid (yield: 77%).
MS (APCI) m / z: 420/422 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１１８〜Ｂ１２１
対応原料化合物を参考例Ｂ２２と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B118-B121
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B22.

（参考例Ｂ１１８）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B118 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１１９）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１８／４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B119 8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 418/420 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２０）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B120 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 446/448 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２１）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B121 8-Bromo-4- [4- [5- [1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] -5- Fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 442/444 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１２２
２−［３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オールの製造

酢酸１−［３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルエチルエステル（参考例Ｂ１０９で得られた化合物）３４５ｍｇを製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、標題化合物２８２ｍｇを無色固体として得た（収率：８９．６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B122
Of 2- [3- [1- (8-Bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] propan-2-ol Manufacturing

1- [3- [1- (8-Bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] -1-methylethyl acetate 345 mg of the ester (compound obtained in Reference Example B109) was treated in the same manner as in Production Example B11 to give 282 mg of the title compound as a colorless solid (yield: 89.6%).
MS (APCI) m / z; 436/438 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１２３
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

２−［３−［１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−オール（参考例Ｂ１２２で得られた化合物）２０１ｍｇを製造例Ｂ１００と同様に処理することにより、標題化合物１２５ｍｇを無色固体として得た（収率：６１．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B123
Of 8-bromo-6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline Manufacturing

2- [3- [1- (8-Bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] propan-2-ol ( The title compound (125 mg) was obtained as a colorless solid by treating 201 mg of the compound obtained in Reference Example B122 in the same manner as in Production Example B100 (yield: 61.9%).
MS (APCI) m / z; 438/440 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１２４
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸５．００ｇのジクロロメタン８０ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール８．７５ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン４１８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５．２５ｇ加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇを無色液体として得た（収率３２％）。
（２）前記（１）で得られた化合物２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物１．７１ｇを無色液体として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B124
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid tert-butyl ester

(1) To a solution of 5.00 g of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid in 80 mL of dichloromethane, 8.75 mL of tert-butanol, 418 mg of 4-dimethylaminopyridine, and 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) were cooled with ice. 5.25 g of propyl) carbodiimide hydrochloride was added and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 100/0 to 93/7) to give 2-fluoro-4-bromobenzoic acid tert-butyl ester. 2.00 g was obtained as a colorless liquid (yield 32%).
(2) By treating 2.00 g of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.71 g of the title compound was obtained as a colorless liquid (yield: 73%).
MS (APCI) m / z: 323 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１２５
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１６２で得られた化合物）６８０ｍｇ、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１２４で得られた化合物）６３８ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１２５ｍｇおよび炭酸セシウム２９９３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（２４ｍＬ／６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４５ｍｇを得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物５４５ｍｇの１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１４ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化することにより、標題化合物５３０ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B125
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] Production of benzoic acid and hydrochloride

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (in Reference Example B162) 680 mg of the obtained compound), 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid tert-butyl ester (obtained in Reference Example B124) Compound) 638 mg, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 125 mg and cesium carbonate 2993 mg in 1,4-dioxane / water (24 mL / 6 mL) in a nitrogen atmosphere The mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate: 90/10 to 75/25) to give 2-fluoro-4- [6-fluoro-4. There was obtained 545 mg of-[4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid tert-butyl ester. (Rate: 64%).
MS (APCI) m / z: 562 [M + H] ^< +>.
(2) 14N of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added to 5 mL of 1,4-dioxane in 545 mg of the compound obtained in (1) above and stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with diethyl ether to give 530 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 100%).
MS (APCI) m / z: 506 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１２６〜Ｂ１２９
対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B126 to B129
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B125.

（参考例Ｂ１２６）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B126 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8-yl] benzoic acid hydrochloride

MS (APCI) m / z; 506 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２７）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B127 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] benzoic acid hydrochloride

MS (APCI) m / z; 480 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２８）４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B128 4- [4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] -5-fluoro Quinazolin-8-yl] -2-fluorobenzoic acid hydrochloride

MS (APCI) m / z; 502 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１２９）４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチル安息香酸塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B129 4- [5-Fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] -2-Methylbenzoic acid hydrochloride

MS (APCI) m / z; 502 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３０〜Ｂ１３１
対応原料化合物を参考例Ｂ４６と同様に処理して得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B130 to B131
The following compounds were obtained by treating the compounds obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B46 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.

（参考例Ｂ１３０）４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロアニリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B130 4- [4- [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-Fluoroaniline

MS (APCI) m / z; 449 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１３１）３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］アニリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B131 3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] aniline

MS (APCI) m / z; 451 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３２
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン−４−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン３．８ｇのジクロロメタン１２ｍＬ溶液に室温でアクリル酸クロリド１．７ｍＬを加えた後、ジクロロメタン１２ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。更に、反応液にジクロロメタン１２ｍＬを加えて室温で１６時間撹拌した後、これにアクリル酸クロリド３２５μＬを加え、室温で２３．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、５分間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アクリルアミド３７９７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７７．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４４／２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物２４４ｍｇ、２，４−ジメトキシベンジルアミン４５１μＬのトルエン１ｍＬ溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピオンアミド４１３ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物３９３ｍｇ、３７％ホルマリン水溶液２ｍＬ及びＴＨＦ３ｍＬの混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜４３／５７）で精製することにより、標題化合物３５１．６ｍｇを無色粉末として得た（収率：８６．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B132
Preparation of 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) tetrahydropyrimidin-4-one

(1) 1.7 mL of acrylic acid chloride was added to a solution of 3.8 g of 4-bromo-2-fluoroaniline in 12 mL of dichloromethane at room temperature, and then 12 mL of dichloromethane was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Furthermore, after adding dichloromethane 12mL to the reaction liquid and stirring at room temperature for 16 hours, 325 microliters of acrylic acid chloride was added to this, and it stirred at room temperature for 23.5 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diethyl ether and then dried under reduced pressure to obtain 3797 mg of N- (4-bromo-2-fluorophenyl) acrylamide as a colorless powder (yield: 77. 8%).
MS (APCI) m / z; 244/246 [M + H] ^< +>.
(2) A solution of 244 mg of the compound obtained in (1) above and 451 μL of 2,4-dimethoxybenzylamine in 1 mL of toluene was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 70/30 to 50/50) to give N- (4-bromo-2- 413 mg of fluorophenyl) -3- (2,4-dimethoxybenzylamino) propionamide was obtained as a colorless powder (yield: 100%).
MS (APCI) m / z; 411/413 [M + H] ^< +>.
(3) A mixture of 393 mg of the compound obtained in (2) above, 2 mL of 37% formalin aqueous solution and 3 mL of THF was stirred at room temperature for 9 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 75/25 to 43/57) to give 351.6 mg of the title compound as a colorless powder. Obtained (yield: 86.9%).
MS (APCI) m / z; 423/425 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３３
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾリジン−４−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍＬのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加えた後、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を更に室温で３日間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のジクロロメタン２００ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン５．２４ｍＬ、２，４−ジメトキシベンジルアミン６．０ｍＬを順次加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、室温で２１時間撹拌後、還流下、５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７５／２５〜２５／７５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）アセトアミド５．６８ｇを褐色油状物として得た（収率：７１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７／３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１．５３ｇ、３７％ホルマリン水溶液６．２ｍＬ、及びＴＨＦ１１．８ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．２１ｇを無色粉末として得た（収率：７６．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B133
Preparation of 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) imidazolidin-4-one

(1) To a solution of 3.8 g of 4-bromo-2-fluoroaniline and 4.18 mL of triethylamine in 100 mL of THF, 2.16 mL of bromoacetic acid chloride was added under ice cooling, followed by stirring for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was further stirred at room temperature for 3 days and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, 100 mL of 0.5N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diisopropylethylamine 5.24 mL and 2,4-dimethoxybenzylamine 6.0 mL were sequentially added to a 200 mL dichloromethane solution of the obtained residue at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. To the reaction mixture was added 300 mg of sodium iodide, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours and then stirred under reflux for 5.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate: 75 / 25-25 / 75) to give N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -2- (2,4 -Dimethoxybenzylamino) acetamide 5.68 g was obtained as a brown oil (yield: 71.5%).
MS (APCI) m / z; 397/399 [M + H] ^< +>.
(2) A mixture of 1.53 g of the compound obtained in (1) above, 6.2 mL of 37% formalin aqueous solution, and 11.8 mL of THF was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure to give 1.21 g of the title compound as a colorless powder (yield: 76.8%).
MS (APCI) m / z; 409/411 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３４
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−４−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアニリン３．８ｇ、トリエチルアミン４．１８ｍｌのＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、氷冷下でブロモ酢酸クロリド２．１６ｍＬを加え、該混合物を氷冷下で１時間撹拌後、更に室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に０．５Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ６０ｍＬ溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン６．９９ｍＬ、２−アミノエタノール３．６２ｍＬ、ヨウ化ナトリウム３００ｍｇを加え、加熱還流下で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜８５／１５）で精製することにより、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセトアミド２．０２ｇを褐色固体として得た（収率：６９．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１／２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１．７５ｇを参考例Ｂ１３２（３）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシエチル］イミダゾリジン−４−オン１．７５ｇを黄色油状物として得た（収率：９５．９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物１．８２ｇを参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、標題化合物２．３ｇを淡黄色油状物として得た（収率：９２．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B134
Preparation of 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidin-4-one

(1) To a solution of 3.8 g of 4-bromo-2-fluoroaniline and 4.18 ml of triethylamine in 100 mL of THF was added 2.16 mL of bromoacetic acid chloride under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. Stir at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 100 mL of 0.5N hydrochloric acid was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in 60 mL of THF, 6.9 mL of diisopropylethylamine, 3.62 mL of 2-aminoethanol, and 300 mg of sodium iodide were added at room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours with heating under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol: 100/0 to 85/15) to give N- (4-bromo-2-fluorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl). 2.02 g of amino) acetamide was obtained as a brown solid (yield: 69.5%).
MS (APCI) m / z; 291/293 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 1.75 g of the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example B132 (3), 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- [2-hydroxyethyl ] 1.75 g of imidazolidin-4-one was obtained as a yellow oil (yield: 95.9%).
MS (APCI) m / z; 303/305 [M + H] ^< +>.
(3) By treating 1.82 g of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example B66, 2.3 g of the title compound was obtained as a pale yellow oil (yield: 92.1%).
MS (APCI) m / z; 417/419 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３５〜Ｂ１３６
対応原料化合物を参考例Ｂ６６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B135 to B136
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B66.

（参考例Ｂ１３５）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B135) (S) -3- (tert-Butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 216 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１３６）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B136) (R) -3- (tert-Butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 216 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１３７〜Ｂ１３９
対応原料化合物を参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B137 to B139
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example B69, the following compound was obtained.

（参考例Ｂ１３７）（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B137 (S) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 388/390 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１３８）（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８／３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B138 (R) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 388/390 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１３９）（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４／３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B139 (S) -1- (4-Bromo-2-methylphenyl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 384/386 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１４０
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］テトラヒドロピリミジン−２−オンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ６２と同様に処理することにより、標題化合物（２３５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た（収率：３８．７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B140
Preparation of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] tetrahydropyrimidin-2-one

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B62 to give the title compound (2358 mg) as a pale yellow solid (yield: 38.7%).
MS (APCI) m / z; 431/433 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１４１〜Ｂ１４２
対応原料化合物を製造例Ｂ１４と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B141 to B142
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Production Example B14, the following compound was obtained.

（参考例Ｂ１４１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B141 1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 258/260 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４２）１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４／２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B142 1- (4-Bromo-3-methylphenyl) pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 254/256 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１４３
４−ブロモ−２−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１２４（１）と同様に処理することにより、標題化合物（５５８５ｍｇ）を淡黄色粘性油状物として得た（収率：５１．５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B143
Preparation of 4-bromo-2-methylbenzoic acid tert-butyl ester

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B124 (1) to give the title compound (5585 mg) as a pale yellow viscous oil (yield: 51.5%).
MS (APCI) m / z; 271/273 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１４４
４−ブロモ−３−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ７５と同様に処理することにより、標題化合物（１２．１９ｇ）を無色固体として得た（収率：７３．８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B144
Preparation of 4-bromo-3-fluorophenylcarbamic acid tert-butyl ester

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B75 to give the title compound (12.19 g) as a colorless solid (yield: 73.8%).
MS (APCI) m / z; 290/292 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１４５〜Ｂ１５５
対応原料化合物を参考例Ｂ１６（２）と同様に処理して以下の化合物を得た。 Reference examples B145 to B155
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example B16 (2) to obtain the following compound.

（参考例Ｂ１４５）１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピリミジン−４−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B145 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) Phenyl] tetrahydropyrimidin-4-one

MS (APCI) m / z; 471 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４６）１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B146 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) Phenyl] imidazolidin-4-one

MS (APCI) m / z; 457 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４７）１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−４−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B147 1- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane -2-yl) phenyl] imidazolidin-4-one

MS (APCI) m / z; 465 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４８）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B148 (S) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 436 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１４９）（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B149 (R) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 436 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１５０）（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B150 (S) -3- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 432 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１５１）１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピリミジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B151 1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane -2-yl) phenyl] tetrahydropyrimidin-2-one

MS (APCI) m / z; 479 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１５２）１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B152 1- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 306 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１５３）１−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B153 1- [3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 302 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１５４）２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３６［Ｍ＋ＮＨ４］^＋。 Reference Example B154 2-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 336 [M + NH4] ^< +>.

（参考例Ｂ１５５）３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B155) 3-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylcarbamic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 338 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩の製造

（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇのテトラヒドロフラン１７ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン６６３μＬ、クロロギ酸エチル４５５μＬを加え、該混合物を３０分撹拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８０／２０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１６ｍｇを得た（収率２２％）。
（２）前記（１）で得られた化合物１．１５ｇのピリジン１２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸無水物１．７７ｍＬを−２０℃で加え、該混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。該化合物のジクロロメタン９ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液８．９ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出晶をろ取し、減圧乾燥することにより、標題化合物４６０ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B156
Production of (2S, 4R) -4-hydroxypiperidine-2-carbonitrile hydrochloride

(1) To a solution of 1.0 g of (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester in 17 mL of tetrahydrofuran was added 663 μL of triethylamine and 455 μL of ethyl chloroformate under ice cooling, and the mixture Was stirred for 30 minutes. To the reaction mixture, 28% aqueous ammonia was added at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 95/5 → 80/20) to give (2S, 4R) -2-carbamoyl-4-hydroxypyrrolidine. 216 mg of -1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained (yield 22%).
(2) To a solution of 1.15 g of the compound obtained in (1) above in 12 mL of pyridine, 1.77 mL of trifluoroacetic anhydride was added at −20 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, which was then washed successively with 2N hydrochloric acid, 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (2S, 4R) -2-cyano-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a crude product. To a 9 mL dichloromethane solution of the compound was added 4N hydrochloric acid-dioxane solution (8.9 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hexane was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give 460 mg of the title compound (yield 62%).
MS (APCI) m / z; 113 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１５７
１−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物（２３９６ｍｇ）を無色固体として得た（収率：８９．４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B157
Preparation of 1- (8-bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) piperidine-4-carbonitrile

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound (2396 mg) as a colorless solid (yield: 89.4%).
MS (APCI) m / z; 335/337 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１５８
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］テトラヒドロピリミジン−４−オンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物（３０１．７ｍｇ）を褐色固体として得た（収率：９５．１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B158
1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) Piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] tetrahydropyrimidin-4-one

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound (301.7 mg) as a brown solid (yield: 95.1%).
MS (APCI) m / z; 684 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１５９〜Ｂ１６０
対応原料化合物を参考例Ｂ１と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B159 to B160
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B1.

（参考例Ｂ１５９）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B159 6-fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethoxy] phenyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] ] Oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 580 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ１６０）６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B160 6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethoxy] phenyl] -4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2, 4] Preparation of oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z: 578 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１６１
２−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１６と同様に処理することにより、標題化合物（１．０２ｇ）を油状物として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B161
Preparation of 2- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethoxy] phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B16 to give the title compound (1.02 g) as an oil (yield: 53%).
MS (APCI) m / z: 384 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１６２
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物（２．２６ｇ）を粉末として得た（収率：９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B162
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound (2.26 g) as a powder (yield: 95%).
MS (APCI) m / z: 446/448 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１６３
４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造

（１）４−シアノピペリジン−１−カルボン酸５．００ｇのジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に、アジ化ナトリウム３．８６ｇ、塩化アンモニウム３．４５ｇを加え、該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜８０／２０）で精製することにより、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７５ｇを無色粉末として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物２．２０ｇのジメチルホルムアミド２２ｍＬ溶液に炭酸カリウム２．４０ｇ、ヨウ化プロピル１．２７ｍＬを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜３５／６５）で精製することにより、４−（２−プロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０４ｇを無色液体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物２．０４ｇを参考例Ａ１（３）と同様に処理することにより標題化合物１．５５ｇを無色粉末として得た（収率：９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B163
Preparation of 4- (2-propyl-2H-tetrazol-5-yl) piperidine hydrochloride

(1) To a solution of 5.00 g of 4-cyanopiperidine-1-carboxylic acid in 30 mL of dimethylformamide, 3.86 g of sodium azide and 3.45 g of ammonium chloride were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 18 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: chloroform / methanol = 99 / 1-80 / 20) to give 4- (2H-tetrazol-5-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 4.75 g was obtained as a colorless powder (yield 79%).
MS (APCI) m / z: 254 [M + H] ^< +>.
(2) 2.40 g of potassium carbonate and 1.27 mL of propyl iodide were added to a solution of the compound 2.20 g obtained in (1) above in 22 mL of dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 75 / 25-35 / 65) to give 4- (2-propyl-2H-tetrazol-5-yl) piperidine-1-carboxyl 2.04 g of acid tert-butyl ester was obtained as a colorless liquid (yield 80%).
MS (APCI) m / z: 296 [M + H] ^< +>.
(3) By treating 2.04 g of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example A1 (3), 1.55 g of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 97%).
MS (APCI) m / z: 196 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１６４
１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−メチルアニリン３．００ｇと塩化４−クロロブタン酸２．７１ｍＬを製造例Ｂ９９と同様に処理することにより、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン３．７５ｇを無色固体として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４，２５６［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物２．７０ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２１ｇを無色固体として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B164
Preparation of 1- [2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

(1) 1- (4-Bromo-2-methylphenyl) pyrrolidine-2 was prepared by treating 3.00 g of 4-bromo-2-methylaniline and 2.71 mL of 4-chlorobutanoic acid chloride in the same manner as in Production Example B99. -3.75 g of ON was obtained as a colorless solid (yield 92%).
MS (APCI) m / z; 254, 256 [M + H] ⁺
(2) By treating 2.70 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.21 g of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 38%).
MS (APCI) m / z; 302 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１６５
１−［２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン１．５０ｇのジクロロメタン／メタノール（２／１）９０ｍＬ溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド３．３３ｇを加え、該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で生成することにより、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン１．８８ｇを粗生成物として得た。
（２）前記（１）で得られた化合物４００ｍｇと２−メトキシ−１−ピロリン１４７ｍｇのＤＭＦ溶液４ｍＬを６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、１−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン２８１ｍｇを無色固体として得た（工程（１）からの通算収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３００／３０２［M＋Ｈ］^＋
（３）前記（２）で得られた化合物２８０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することで標題化合物２２２ｍｇを褐色油状物として得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B165
Of 1- [2- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoethyl] pyrrolidin-2-one Manufacturing

(1) To a solution of 1.50 g of 4-bromo-2-fluoroacetophenone in 90 mL of dichloromethane / methanol (2/1) was added 3.33 g of tetra-n-butylammonium tribromide, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was produced by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 to 85/15) to give 2-bromo-1- (4-bromo-2-fluoro). 1.88 g of phenyl) ethanone was obtained as a crude product.
(2) 400 mL of the compound obtained in (1) above and 4 mL of DMF solution of 147 mg of 2-methoxy-1-pyrroline were stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50 / 50-0 / 100) to give 1- [2- (4-bromo-2-fluorophenyl). ) -2-oxoethyl] pyrrolidin-2-one 281 mg was obtained as a colorless solid (total yield from step (1) 63%).
MS (APCI) m / z; 300/302 [M + H] ⁺
(3) 280 mg of the compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example B16 (2) to obtain 222 mg of the title compound as a brown oil (yield 68%).
MS (APCI) m / z; 348 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１６６
（Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−２−カルボン酸アミドの製造

（１）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド５０２ｍｇのアセトニトリル１８ｍＬ溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．０７ｇとトリエチルアミン６１３μＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜２０／８０）で精製することにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸アミド９９５ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物９９０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２８５ｍｇを無色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B166
Preparation of (S) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid amide

(1) To a solution of 502 mg of (S) -pyrrolidine-2-carboxamide in 18 mL of acetonitrile, 1.07 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide and 613 μL of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 60 / 40-20 / 80) to give (S) -1- (4-bromo-2-fluorobenzyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid. 995 mg of acid amide was obtained as a colorless solid (yield 83%).
MS (APCI) m / z; 348 [M + H] ⁺
(2) By treating 990 mg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 285 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 25%).
MS (APCI) m / z; 349 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１６７
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステル７．７ｇのジクロロメタン１２０ｍＬ溶液に４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン６ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１０．２ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．３２ｇを無色固体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４，３０６［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物８５２ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２［M＋２Ｈ−Ｂｏｃ］^＋ Reference Example B167
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzylcarbamic acid tert-butyl ester

(1) To a solution of 7.7 g of dicarboxylic acid ditert-butyl ester in 120 mL of dichloromethane were added 6 g of 4-bromo-2-fluorobenzylamine and 10.2 mL of diisopropylethylamine, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 to 85/15), 8.32 g of (4-bromo-2-fluorobenzyl) carbamic acid tert-butyl ester was colorless. Obtained as a solid (93% yield).
MS (APCI) m / z; 304,306 [M + H] ⁺
(2) By treating 1000 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 852 mg of the title compound was obtained as a colorless viscous oil (yield 74%).
MS (APCI) m / z; 252 [M + 2H-Boc] ⁺

参考例Ｂ１６８
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、これに４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１６７（１）で得られた化合物）１．５ｇを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル０．３４ｍＬを滴下し、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝０／１００〜１／９９）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−エステル１．４６ｇを無色粘性油状物として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１８，３２０［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物１０００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物６４９ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６６［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B168
Preparation of [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] methylcarbamic acid tert-butyl ester

(1) A 15 mL solution of sodium hydride in dimethyl sulfoxide was cooled to 0 ° C., and 1.5 g of 4-bromo-2-fluorobenzylcarbamic acid tert-butyl ester (the compound obtained in Reference Example B167 (1)) was added thereto. And the mixture was stirred for 15 minutes. To the reaction mixture, 0.34 mL of methyl iodide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 0/100 to 1/99), 1.46 g of (4-bromo-2-fluorobenzyl) methylcarbamic acid tert-ester was colorless. Obtained as a viscous oil (93% yield).
MS (APCI) m / z; 318,320 [M + H] ⁺
(2) By treating 1000 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 649 mg of the title compound was obtained as a colorless viscous oil (yield 59%).
MS (APCI) m / z; 366 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１６９
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸エチルエステルの製造

４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸エチル２．００ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．５６ｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B169
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid ethyl ester

By treating 2.00 g of ethyl 4-bromo-2-fluorophenylacetate in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.56 g of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 66%).
MS (APCI) m / z; 309 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７０
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）硫酸マグネシウム３１．５ｇのジクロロメタン２００ｍＬ溶液に濃硫酸３．５ｍＬを加え、該混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸１５．２ｇのジクロロメタン６０ｍＬ溶液及びｔｅｒｔ−ブチルアルコール３１．２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、氷及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／９）で精製することにより、４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．６ｇを無色固体として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８９，２９１［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物５８０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３５８．７ｍｇを無色固体として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B170
Preparation of 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid tert-butyl ester

(1) 3.5 mL of concentrated sulfuric acid was added to a solution of 31.5 g of magnesium sulfate in 200 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred for 15 minutes. A solution of 15.2 g of 4-bromo-2-fluorophenylacetic acid in 60 mL of dichloromethane and 31.2 mL of tert-butyl alcohol was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through celite, ice and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was stirred for 15 min. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 to 90/9) to obtain 16.6 g of 4-bromo-2-fluorophenylacetic acid tert-butyl ester as a colorless solid. (Yield 88%).
MS (APCI) m / z; 289,291 [M + H] ⁺
(2) The compound 580 mg obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example B16 (2) to obtain 358.7 mg of the title compound as a colorless solid (yield 53%).
MS (APCI) m / z; 354 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７１
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）４−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸６００ｍｇ及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）８５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアルコール１２ｍＬ溶液にＮ−メチルモルホリン３４０μＬを加え、該混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜８５／１５）で精製することにより、４−ブロモ−３−フルオロフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０９ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率６８％）。
（２）前項（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物１４６ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B171
Preparation of 3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid tert-butyl ester

(1) 600 mg of 4-bromo-3-fluorophenylacetic acid and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n hydrate (DMT- MM) To a solution of 855 mg of tert-butyl alcohol in 12 mL was added 340 μL of N-methylmorpholine, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 97 / 3-85 / 15) to give 509 mg of 4-bromo-3-fluorophenylacetic acid tert-butyl ester as a pale yellow viscous oil. Obtained (yield 68%).
(2) By treating 500 mg of the compound obtained in the preceding item (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 146 mg of the title compound was obtained as a pale yellow viscous oil (yield 25%).
MS (APCI) m / z; 436 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７２
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）４５０ｍｇと２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸エチルエステル（参考例Ｂ１６９で得られた化合物）３９６ｍｇを製造例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸エチル４７６ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［M＋Ｈ］^＋
（２）前項（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例Ｂ２６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３６１ｍｇを無色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B172
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Manufacturing of

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B10) Compound) 450 mg and 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid ethyl ester (compound obtained in Reference Example B169) By treating 396 mg in the same manner as in Production Example B26 (1), 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazole-3- Yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl acetate 476 mg was obtained as a colorless solid (yield 85%).
MS (APCI) m / z; 522 [M + H] ⁺
(2) By treating 450 mg of the compound obtained in the preceding item (1) in the same manner as in Reference Example B26 (2), 361 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 85%).
MS (APCI) m / z; 494 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７３
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）１５０ｍｇと３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１７１で得られた化合物）１４４ｍｇを製造例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５０［M＋Ｈ］^＋
（２）前項（１）で得られた化合物１００ｍｇを参考例Ｂ１２５（２）と同様に処理することにより、標題化合物９５ｍｇを無色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B173
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Manufacturing of

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B10) Compound 150) and 3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid tert-butyl ester (obtained in Reference Example B171) Compound) 144 mg was treated in the same manner as in Production Example B26 (1) to give 3-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazole- There was obtained 115 mg of 3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid tert-butyl ester as a colorless solid (59% yield).
MS (APCI) m / z; 550 [M + H] ⁺
(2) By treating 100 mg of the compound obtained in the preceding item (1) in the same manner as in Reference Example B125 (2), 95 mg of the title compound was obtained as a colorless powder (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 494 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７４
４−［４［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル酢酸の製造

（１）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ１１で得られた化合物）５００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸エチルエステル（参考例Ｂ１６９で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例Ｂ２６（１）と同様に処理することにより、（４−［４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル）酢酸エチル２７６ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］^＋
（２）前項（１）で得られた化合物２２０ｍｇを参考例Ｂ２６（２）と同様に処理することで標題化合物１９８ｍｇを無色固体として得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B174
4- [4 [4- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)] piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluorophenyl Acetic acid production

(1) 8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazoline (obtained in Reference Example B11) Compound)) and 500 mg of [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] acetic acid ethyl ester (obtained in Reference Example B169) Compound) was treated in the same manner as in Reference Example B26 (1) to give (4- [4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)]]. Piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluorophenyl) ethyl acetate (276 mg) was obtained as a colorless solid (44% yield).
MS (APCI) m / z; 520 [M + H] ⁺
(2) By treating 220 mg of the compound obtained in the preceding item (1) in the same manner as in Reference Example B26 (2), 198 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 95%).
MS (APCI) m / z; 492 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７５
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１４で得られた化合物）３３０ｍｇと２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１７０で得られた化合物）５５３ｍｇを参考例Ｂ１２５（１）と同様に処理することで２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３６ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［M＋Ｈ］^＋
（２）前項（１）で得られた化合物を参考例Ｂ１２５（２）と同様に処理することで標題化合物７７ｍｇを無色固体として得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３４［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B175
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine-1- [Ill] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine-1- Yl] quinazoline (the compound obtained in Reference Example B14) and 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenylacetic acid tert- By treating 553 mg of the butyl ester (the compound obtained in Reference Example B170) in the same manner as in Reference Example B125 (1), 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2,2 , 2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless solid (yield). Rate 79 ).
MS (APCI) m / z; 590 [M + H] ⁺
(2) The compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Reference Example B125 (2) to give 77 mg of the title compound as a colorless solid (yield 23%).
MS (APCI) m / z; 534 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７６
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）６００ｍｇと［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ１６８で得られた化合物）６２６ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物６８２ｍｇを無色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B176
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl Production of tert-butyl methylcarbamate

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B10) 600 mg and [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl] methylcarbamic acid tert-butyl ester (obtained in Reference Example B168) Compound (626 mg) was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound (682 mg) as a colorless solid (yield 83%).
MS (APCI) m / z; 579 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７７
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミンの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例Ｂ１３３で得られた化合物）６１０ｍｇのジクロロメタン１２．２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸６．１ｍＬを加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水、ジクロロメタン、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５〜０／１００）で精製することにより、標題化合物４１０ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６５［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B177
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzylamine Manufacturing of

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzylcarbamine To a solution of tert-butyl acid (compound obtained in Production Example B133) (610 mg) in dichloromethane (12.2 mL) was added trifluoroacetic acid (6.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water, dichloromethane and 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to the resulting residue and stirred. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 55 / 45-0 / 100) to give 410 mg of the title compound as a colorless solid. (Yield 82%).
MS (APCI) m / z; 465 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７８
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］メチルアミンの製造

［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例Ｂ１７６で得られた化合物）６５０ｍｇを参考例Ｂ１７７と同様に処理することにより、標題化合物３４３ｍｇを無色固体として得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B178
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl ] Production of methylamine

[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl 650 mg of tert-butyl methylcarbamate (the compound obtained in Reference Example B176) was treated in the same manner as in Reference Example B177 to give 343 mg of the title compound as a colorless solid (yield 64%).
MS (APCI) m / z; 479 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１７９
酢酸１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルカルバモイル］−１−メチルエチルエステルの製造

２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジルアミン（参考例Ｂ１７７で得られた化合物）８０ｍｇと酢酸１−クロロカルバモイル−１−メチルエチルエステル２７．１μＬを製造例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７８．１ｍｇを無色固体として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９３［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B179
Acetic acid 1- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- [Ill] benzylcarbamoyl] -1-methylethyl ester

2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzylamine (Compound obtained in Reference Example B177) 80 mg and acetic acid 1-chlorocarbamoyl-1-methylethyl ester (27.1 μL) were treated in the same manner as in Production Example B9 to obtain 78.1 mg of the title compound as a colorless solid ( Yield 80%).
MS (APCI) m / z; 593 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８０
酢酸［［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］メチルカルバモイル］メチルエステルの製造

（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）メチルアミン８０ｍｇ（参考例Ｂ１７８で得られた化合物）と対応原料化合物を製造例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物８３ｍｇを無色固体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B180
Acetic acid [[2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Benzyl] methylcarbamoyl] methyl ester production

(2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl ) By treating 80 mg of methylamine (the compound obtained in Reference Example B178) and the corresponding starting material compound in the same manner as in Production Example B9, 83 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 86%).
MS (APCI) m / z; 579 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８１
酢酸１−［［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8−イル］ベンジル］メチルカルバモイル］−１−メチルエチルエステルの製造

［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］メチルアミン８０ｍｇ（参考例Ｂ１７８で得られた化合物）と対応原料化合物を製造例Ｂ９と同様に処理することで標題化合物８０ｍｇを無色固体として得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０７［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B181
1-[[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 Preparation of -yl] benzyl] methylcarbamoyl] -1-methylethyl ester

[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl By treating 80 mg of methylamine (the compound obtained in Reference Example B178) and the corresponding starting material compound in the same manner as in Production Example B9, 80 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 79%).
MS (APCI) m / z; 607 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８２
８−（６−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリンの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１０で得られた化合物）６００ｍｇと対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物４４２ｍｇを無色固体として得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６７，４６９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B182
8- (6-Chloro-2-methylpyridin-3-yl) -6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1- Ill] Manufacture of quinazoline

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B10) The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give 442 mg of the title compound as a colorless solid (yield 66%).
MS (APCI) m / z; 467, 469 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８３
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造

（１）アミノ酢酸エチルエステル１．２９ｇのジクロロメタン溶液４０ｍＬに、室温でイソシアン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニル２．００ｇ及びトリエチルアミン１．２９ｍＬを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール２０ｍＬに溶解し、これにナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に更にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１．５２ｇを加え、該混合物を８０℃で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸３２ｍＬを加え、該混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を少量のジクロロメタン及びメタノール混合溶液に溶解し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン１．１９ｇを無色固体として得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７３，２７５［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物５００ｍｇを参考例Ｂ６２（２）と同様に処理することにより、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン４６６ｍｇを無色固体として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３１，４３３［M＋Ｈ］^＋
（３）前記（２）で得られた化合物４６０ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物２６６ｍｇを無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７９［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B183
1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] 3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl Production of imidazolidine-2,4-dione

(1) To 40 mL of a dichloromethane solution of 1.29 g of aminoacetic acid ethyl ester, 2.00 g of 4-bromo-2-fluorophenyl isocyanate and 1.29 mL of triethylamine were added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 20 mL of ethanol, 1.52 g of sodium methoxide (28% methanol solution) was added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Further 1.52 g of sodium methoxide (28% methanol solution) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 day. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, 32 mL of 6N hydrochloric acid was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in a small amount of dichloromethane and methanol mixed solution and recrystallized from diethyl ether, whereby 1.19 g of 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) imidazolidine-2,4-dione was colorless. Obtained as a solid (47% yield).
MS (APCI) m / z; 273,275 [M + H] ⁺
(2) By treating 500 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Reference Example B62 (2), 3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- [2- (tert-butyl) Dimethylsilyloxy) ethyl] imidazolidine-2,4-dione (466 mg) was obtained as a colorless solid (yield 59%).
MS (APCI) m / z; 431, 433 [M + H] ⁺
(3) By treating 460 mg of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Reference Example B16 (2), 266 mg of the title compound was obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 479 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８４
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造

参考例Ｂ１０で得られた化合物７０ｍｇ及び参考例Ｂ１８３で得られた化合物９５．６ｍｇを参考例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物７０．９ｍｇを無色固体として得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６９２［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B184
1- [2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] -3- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazole) -3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] imidazolidine-2,4-dione

By treating 70 mg of the compound obtained in Reference Example B10 and 95.6 mg of the compound obtained in Reference Example B183 in the same manner as in Reference Example B1, 70.9 mg of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 62%). .
MS (APCI) m / z; 692 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８５
酢酸２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルエステルの製造

４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド１．５０ｇ及び酢酸カリウム２．７４ｇのＤＭＳＯ２２．５ｍＬ溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物にビス（ピナコラート）ジボロン１．７１ｇ、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２２９ｍｇを加え、該混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８３／１７）で精製することにより、標題化合物４１７ｍｇを淡緑色固体として得た（収率２５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４８［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B185
Preparation of acetic acid 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzyl ester

A solution of 1.50 g of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide and 2.74 g of potassium acetate in 22.5 mL of DMSO was stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture, 1.71 g of bis (pinacolato) diboron and 229 mg of 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride-dichloromethane complex were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 95 / 5-83 / 17) to give 417 mg of the title compound as a pale green solid (yield 25%).
MS (APCI) m / z; 348 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８６
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］ピロリジン−２−オンの製造

（１）参考例Ｂ１０で得られた化合物６００ｍｇ、および参考例Ｂ１８５で得られた化合物５０４ｍｇを参考例Ｂ１と同様に処理することにより、酢酸２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル５９５ｍｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８［M＋Ｈ］^＋
（２）前記（１）で得られた化合物５９０ｍｇを製造例Ｂ１１と同様に処理することにより、［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］メタノール５２８ｍｇを無色固体として得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６６［M＋Ｈ］^＋
（３）前記（２）で得られた化合物５２５ｍｇ及び三臭化リン１５３ｍｇのジクロロメタン１０．５ｍＬ溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜４０／６０）にて精製することにより、８−（４−ブロモメチル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン４２７ｍｇを無色固体として得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２８／５３０［M＋Ｈ］^＋
（４）前記（３）で得られた化合物８０ｍｇを製造例Ｂ１９と同様に処理することにより、標題化合物３０．８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６３［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B186
(S) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazole)- 3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl] pyrrolidin-2-one

(1) By treating 600 mg of the compound obtained in Reference Example B10 and 504 mg of the compound obtained in Reference Example B185 in the same manner as in Reference Example B1, acetic acid 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [ 595 mg of 4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl was obtained as a colorless solid (82% yield).
MS (APCI) m / z; 508 [M + H] ⁺
(2) By treating 590 mg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Production Example B11, [2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] methanol (528 mg) was obtained as a colorless solid (yield 98%).
MS (APCI) m / z; 466 [M + H] ⁺
(3) A solution of 525 mg of the compound obtained in (2) and 153 mg of phosphorus tribromide in 10.5 mL of dichloromethane was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 75 / 25-40 / 60) to give 8- (4-bromomethyl-3-fluorophenyl) -6-fluoro-4- [ There was obtained 427 mg of 4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline as a colorless solid (yield 72%).
MS (APCI) m / z; 528/530 [M + H] ⁺
(4) By treating 80 mg of the compound obtained in (3) in the same manner as in Production Example B19, 30.8 mg of the title compound was obtained as a colorless viscous oil (yield 31%).
MS (APCI) m / z; 663 [M + H] ⁺

参考例Ｂ１８７〜Ｂ１８９
対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B187 to B189
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B174.

（参考例Ｂ１８７）３−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−8イル］フェニル酢酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］^＋ Reference Example B187 3-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8 yl] phenylacetic acid

MS (APCI) m / z; 520 [M + H] ⁺

（参考例Ｂ１８８）３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［M＋Ｈ］^＋。 Reference Example B188 3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline -8-yl] phenylacetic acid

MS (APCI) m / z; 520 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１８９
４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩の製造

参考例Ｂ１６３（１）で得られた化合物と対応原料化合物を参考例Ｂ１６３（２）及び（３）と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B189
Preparation of 4- (2-isopropyl-2H-tetrazol-5-yl) piperidine hydrochloride

The title compound was obtained by treating the compound obtained in Reference Example B163 (1) and the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example B163 (2) and (3).
MS (APCI) m / z: 196 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９０
８−［４−（２−アセトキシエトキシ）−２−フルオロフェニル］−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン臭化水素塩の製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１６８ｍｇの１，４−ジオキサン８ｍＬ溶液に水２ｍＬ、２−［２−フルオロ−４−（２−ベンジルオキシエチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（参考例Ｂ２１で得られた化合物）３７３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体３５ｍｇ及び炭酸セシウム６５０ｍｇを加え、窒素雰囲気下、該混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水、飽和食塩水を加えた後、該混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０〜７０／３０）で精製した。粗生成物に臭化水素の２５％酢酸溶液２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエンで共沸後、減圧濃縮することで標題化合物４３ｍｇを粘性油状物として得た（収率：１７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B190
8- [4- (2-Acetoxyethoxy) -2-fluorophenyl] -6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1 -Il] Quinazoline hydrobromide production

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B9) To a solution of 168 mg of 1,4-dioxane in 8 mL, 2 mL of water, 2- [2-fluoro-4- (2-benzyloxyethyloxy) phenyl] -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2 373 mg of dioxaborolane (the compound obtained in Reference Example B21), 35 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and 650 mg of cesium carbonate were added, and the mixture was added under a nitrogen atmosphere. Was stirred at 90 ° C. for 16 hours. Ethyl acetate, water, and saturated brine were added to the reaction mixture, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex; Fuji Silysia Chemical, solvent; hexane / ethyl acetate: 90/10 to 70/30). To the crude product was added 2 mL of a 25% acetic acid solution of hydrogen bromide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was azeotroped with toluene and concentrated under reduced pressure to give 43 mg of the title compound as a viscous oil (yield: 17%).
MS (APCI) m / z; 538 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９１
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）８−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（参考例Ｂ３で得られた化合物）１．００ｇの１，４−ジオキサン２４ｍＬ溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４０ｍｇ、炭酸セシウム２．４８ｇ及び水６ｍＬを加え、該混合物をマイクロウェーブ反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１４０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７２／２８）にて精製することにより、４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６７１ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０８／４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物２００ｍｇ及び２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１８６ｍｇを製造例Ｂ１と同様に処理することにより、４−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９９ｍｇを無色紛体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物１８１ｍｇのエタノール８ｍＬ／ＴＨＦ４ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを加え、該混合物を水素雰囲気下４０〜４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜４０／６０）で精製することにより、４−［８−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４３ｍｇを無色粉末として得た（収率：７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた化合物１２２ｍｇの１，４−ジオキサン溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液２ｍＬ及びメタノール１ｍＬを加え、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、３−フルオロ−４−（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イルキナゾリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド９９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（５）上記（４）で得られた化合物９９ｍｇのエタノール２ｍＬ、ＴＨＦ１ｍＬ溶液に臭化シアン２９ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム６４ｍｇを加え、該混合物を室温で１７時間時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより、４−［４−（１−シアノピペリジン−４−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド８１ｍｇを無色粉末として得た（収率：７７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（６）上記（５）で得られた化合物８１ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２５ｍｇを加え、該混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮することにより、標題化合物８７ｍｇを無色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B191
Preparation of 3-fluoro-4- [6-fluoro-4- [1- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidin-4-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

(1) 8-Bromo-4-chloro-6-fluoroquinazoline (compound obtained in Reference Example B3) in a solution of 1.00 g of 1,4-dioxane in 24 mL of 4- (4,4,5,5-tetramethyl) -[1,3,2] -Dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 1.18 g, tetrakis (triphenylphosphine) palladium 440 mg, cesium carbonate 2 .48 g and 6 mL of water were added and the mixture was stirred in a microwave reactor (Initiator) at 140 ° C. for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 93/7 to 72/28) to give 4- (8-bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) -3. , 6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 671 mg was obtained as a pale yellow powder (yield: 43%).
MS (APCI) m / z; 408/410 [M + H] ^< +>.
(2) 200 mg of the compound obtained in the above (1) and 2- [4- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-fluorophenyl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -By treating 186 mg of dioxaborolane in the same manner as in Production Example B1, 4- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl] -3,6-dihydro-2H- 199 mg of pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless powder (yield 82%).
MS (APCI) m / z; 495 [M + H] ^< +>.
(3) 30% of 10% palladium-carbon was added to a solution of 181 mg of the compound obtained in (2) above in 8 mL of ethanol / 4 mL of THF, and the mixture was stirred at 40 to 45 ° C. for 2 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 80 / 20-40 / 60) to give 4- [8- (4-dimethylcarbamoyl-2-fluorophenyl). ) -6-Fluoroquinazolin-4-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (143 mg) was obtained as a colorless powder (yield: 79%).
MS (APCI) m / z; 497 [M + H] ^< +>.
(4) 2N of 4N hydrochloric acid-dioxane solution and 1 mL of methanol were added to 1,4-dioxane solution of 122 mg of the compound obtained in (3) above, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 99 mg of 3-fluoro-4- (6-fluoro-4-piperidin-4-ylquinazolin-8-yl) -N, N-dimethylbenzamide as a pale yellow powder (yield). Rate: 100%).
MS (APCI) m / z; 397 [M + H] ^< +>.
(5) To a solution of 99 mg of the compound obtained in (4) above in 2 mL of ethanol and 1 mL of THF, 29 mg of cyanogen bromide and 64 mg of sodium bicarbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give 4- [4- (1-cyanopiperidin-4-yl) -6-fluoro. Quinazolin-8-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide (81 mg) was obtained as a colorless powder (yield: 77%).
MS (APCI) m / z; 422 [M + H] ^< +>.
(6) To a solution of 81 mg of the compound obtained in (5) above in 1 mL of isopropanol was added 25 mg of 50% aqueous hydroxylamine solution, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give 87 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 100%).
MS (APCI) m / z; 455 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９２
４−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物９７９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B192
Preparation of 4- [4- (4-cyanopiperidin-1-yl) -6-fluoroquinazolin-8-yl] -2-fluoro-N, N-dimethylbenzamide

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give 979 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 78%).
MS (APCI) m / z; 422 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９３
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７６９ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B193
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperazin-1-yl] -quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound 769 mg as a pale yellow powder (yield: 96%).
MS (APCI) m / z; 421/423 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９４
（Ｓ）−４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７６８ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B194
Preparation of (S) -4- (8-bromo-6-fluoroquinazolin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give 768 mg of the title compound as a pale yellow powder (yield: 95%).
MS (APCI) m / z; 425/427 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９５
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

（１）参考例Ｂ１９４で得られた化合物７６８ｍｇの１，４−ジオキサン溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液７ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化することにより、８−ブロモ−６−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン２塩酸塩７７４ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２５／３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物７７４ｍｇのエタノール１５ｍＬ溶液に臭化シアン１９１ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム７７０ｍｇを加え、該混合物を室温で１７時間時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８３／１７〜６３／３７）で精製することにより、（Ｓ）−４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニトリル５３９ｍｇを無色粉末として得た（収率：８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５０／３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物５３９ｍｇを参考例Ａ３６（１）〜（２）と同様に処理することにより、標題化合物２７５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B195
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazin-1-yl] quinazoline

(1) 7 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added to a 1,4-dioxane solution of 768 mg of the compound obtained in Reference Example B194, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with diethyl ether, whereby 774 mg of 8-bromo-6-fluoro-4-((S) -3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline dihydrochloride was pale yellow. Obtained as a powder (yield: 100%).
MS (APCI) m / z; 325/327 [M + H] ^< +>.
(2) 191 mg of cyanogen bromide and 770 mg of sodium bicarbonate were added to a solution of the compound 774 mg obtained in (1) above in 15 mL of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent: hexane / ethyl acetate = 83/17 to 63/37) to give (S) -4- (8-bromo-6-fluoroquinazoline). 539 mg of -4-yl) -2-methylpiperazine-1-carbonitrile was obtained as a colorless powder (yield: 85%).
MS (APCI) m / z; 350/352 [M + H] ^< +>.
(3) By treating 539 mg of the compound obtained in (2) in the same manner as in Reference Example A36 (1) to (2), 275 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder (yield: 41%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９６
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物４２３ｍｇを無色粉末として得た（収率：６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B196
Of 8-bromo-6-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methylpiperazin-1-yl] -quinazoline Manufacturing

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound as a colorless powder (423 mg, yield: 64%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９７
（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン２塩酸塩の製造

（１）（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３８ｇを参考例Ｂ１９５（２）と同様に処理することにより、（Ｓ）−４−シアノ−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．２３ｇを無色粉末として得た（収率：８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物２．２３ｇを参考例Ａ３６と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率：５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B197
Production of (S) -1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazine dihydrochloride

(1) By treating 2.38 g of (S) -2-methylpiperazine-1-carboxylic acid-tert-butyl ester in the same manner as in Reference Example B195 (2), (S) -4-cyano-2-methyl Piperazine-1-carboxylic acid-tert-butyl ester (2.23 g) was obtained as a colorless powder (yield: 83%).
MS (APCI) m / z; 226 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 2.23 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example A36, 1.42 g of the title compound was obtained as a colorless powder (yield: 53%).
MS (APCI) m / z; 211 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９８
６−フルオロ−８−［３−フルオロ−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルスルファニルメチル］−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物７５ｍｇを無色粉末として得た（収率：２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B198
6-Fluoro-8- [3-fluoro-4- [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethylsulfanylmethyl] -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazole- 3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give 75 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 26%).
MS (APCI) m / z; 611 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ１９９
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル酢酸の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、標題化合物５００ｍｇを無色粉末として得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B199
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenylacetic acid Manufacturing of

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B174 to give 500 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 72%).
MS (APCI) m / z; 495 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２００
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７５７ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B200
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4-[(R) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound as a pale yellow powder (yield: 91%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０１
（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物９８１ｍｇを無色粉末として得た（収率：３１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B201
Production of (R) -1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methylpiperazine hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B197 to give 981 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 31%).
MS (APCI) m / z; 211 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０２
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物７５５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B202
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-[1,4] diazepan-1-yl] quinazoline

参考例Ｂ２０３
１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物９８０ｍｇを無色粉末として得た（収率：４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B203
Preparation of 1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-[1,4] diazepan hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B197 to give 980 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 40%).
MS (APCI) m / z; 211 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０４
６−フルオロ−８−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルメチルフェニル）−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物７５５ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B204
6-Fluoro-8- (3-fluoro-4-methylsulfanylmethylphenyl) -4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)-[1,4] Production of [diazepan-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound as a pale yellow powder (yield: 91%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０５
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−キナゾリン−８−イル］フェニル］酢酸の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１７４と同様に処理することにより、標題化合物２２７ｍｇを無色粉末として得た（収率：７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B205
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methylpiperazin-1-yl ] -Quinazolin-8-yl] phenyl] acetic acid

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B174 to give the title compound as a colorless powder (yield: 72%).
MS (APCI) m / z; 509 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

参考例Ｂ１９２で得られた化合物８９０ｍｇのイソプロパノール１０ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液２７９μＬを加え、９０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルにてトリチュレーションすることにより標題化合物８３７ｍｇを無色粉末として得た（収率：８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B206
Preparation of 2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide

To a solution of 890 mg of the compound obtained in Reference Example B192 in 10 mL of isopropanol was added 279 μL of a 50% aqueous hydroxylamine solution, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and trituration with diethyl ether gave 837 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 87%).
MS (APCI) m / z; 455 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０７
１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物１．２１ｇを無色粉末として得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B207
Preparation of 1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperazine hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B197 to give 1.21 g of the title compound as a colorless powder (yield: 62%).
MS (APCI) m / z; 197 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２０８〜Ｂ２１１
対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B208 to B211
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B15.

（参考例Ｂ２０８）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１／４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B208 8-bromo-5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperazin-1-yl] -quinazoline

MS (APCI) m / z; 421/423 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２０９）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B209 8-Bromo-4- [4- (5-cyclobutyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 432/434 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２１０）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B210 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- [5- (1-methylcyclopropyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] -piperidin-1-yl ] Quinazoline

MS (APCI) m / z; 432/434 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２１１）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B211 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1 -Il] quinazoline

MS (APCI) m / z; 438/440 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１２〜Ｂ２１３
対応原料化合物を参考例Ａ３６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B212 to B213
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example A36, the following compound was obtained.

（参考例Ｂ２１２）４−（５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B212 4- (5-Cyclobutyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 208 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２１３）４−（５−（１−メチルシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B213 4- (5- (1-Methylcyclopropyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z: 208 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１４
対応原料化合物を参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、５−ブロモ−２−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリルを得た。

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９５／３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B214
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example B69 to give 5-bromo-2-[(R) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -2-oxopyrrolidin-1-yl] benzonitrile. It was.

MS (APCI) m / z; 395/397 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１５
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボニトリルの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン２ｇと（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇを参考例Ｂ７４と同様に処理することにより（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−エトキシカルボニルピロリジン−２−オン８１２ｍｇを黄色油状物として得た（収率：３７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物８００ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液に０℃で７規定アンモニアメタノール溶液８ｍＬを加え、０℃で３時間撹拌した。反応液に７規定アンモニアメタノール溶液８ｍＬを加えた後、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を加え、析出固体をろ取することにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキシアミド７４９ｍｇを淡黄色固体として得た（収率：９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０１／３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物７４５ｍｇのジクロロメタン２０ｍＬ懸濁液に０℃で１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］―ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．０５ｍＬを加え、これにエチルジクロロホスフェート５５８μＬを滴下後、該混合物を室温で７時間した。反応液にテトラヒドロフラン１０ｍＬとＤＢＵ０．３５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）で精製することにより、標題化合物５９７ｍｇを無色固体として得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３／２８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B215
Production of (S) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-2-carbonitrile

(1) By treating 2 g of 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene and 1.25 g of (S) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Reference Example B74, (S)- 812 mg of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5-ethoxycarbonylpyrrolidin-2-one was obtained as a yellow oil (yield: 37%).
MS (APCI) m / z; 330/332 [M + H] ^< +>.
(2) To a solution of 800 mg of the compound obtained in (1) above in 4 mL of methanol was added 8 mL of 7N ammonia methanol solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. 8 mL of 7N ammonia methanol solution was added to the reaction solution, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, a mixed solvent of hexane and ethyl acetate was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give (S) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxyl. 749 mg of amide was obtained as a pale yellow solid (yield: 98%).
MS (APCI) m / z; 301/303 [M + H] ^< +>.
(3) 1.05 mL of 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -undec-7-ene (DBU) was added to a suspension of 745 mg of the compound obtained in (2) above in 20 mL of dichloromethane at 0 ° C. To this was added dropwise 558 μL of ethyldichlorophosphate, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 7 hours. Tetrahydrofuran 10mL and DBU0.35mL were added to the reaction liquid, and it stirred at room temperature all night. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 50/50) to give 597 mg of the title compound as a colorless solid (yield 90%). .
MS (APCI) m / z; 283/285 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１６〜Ｂ２１７
対応原料化合物を参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B216 to B217
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example B16 (2), the following compound was obtained.

（参考例Ｂ２１６）（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B216 (R) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- [2-cyano-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane- 2-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one

MS (APCI) m / z; 443 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２１７）（Ｓ）−５−シアノ−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B217 (S) -5-cyano-1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrrolidine -2-one

MS (APCI) m / z; 331 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１８
４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ２７４と同様に処理した後、参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、標題化合物６０６ｍｇを無色粉末として得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B218
Preparation of 4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B274, and then treated in the same manner as in Reference Example A36 (3) to give 606 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 55%).
MS (APCI) m / z; 214 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２１９
２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸・塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、標題化合物１６６ｍｇを無色粉末として得た（収率：６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B219
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl ] Quinazolin-8-yl] Production of benzoic acid and hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B125 to give 166 mg of the title compound as a colorless powder (yield: 62%).
MS (APCI) m / z: 498 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２０
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩の製造

（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸９９３ｍｇの１，４−ジオキサン１５ｍＬ溶液に水７．５ｍＬ、１規定水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍＬを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．６３ｇの１，４−ジオキサン３ｍＬ溶液を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９３０ｍｇを無色油状物として得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１．９３ｇ、塩化アンモニウム２．００ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）１．７１ｇ、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２．１３ｇのジメチルホルムアミド４０ｍＬ溶液にトリエチルアミン６．３ｍＬを加え、該混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８００ｍｇを無色粉末として得た（収率４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物８００ｍｇの１，４−ジオキサン６ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液３ｍＬを加え、室温で７時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルにてトリチュレーションすることにより、標題化合物５３３ｍｇを無色粉末として得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B220
Preparation of (2S, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid amide hydrochloride

(1) 7.5 mL of water and 7.5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to a solution of 993 mg of (2S, 4R) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid in 15 mL of 1,4-dioxane, and ditert-dicarbonate- A solution of 1.63 g of butyl in 3 mL of 1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, aqueous citric acid solution was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1930 mg of (2S, 4R) -4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid-1-tert-butyl ester. Obtained as a colorless oil (yield: 100%).
MS (APCI) m / z; 234 [M + H] ^< +>.
(2) 1.93 g of the compound obtained in (1) above, 2.00 g of ammonium chloride, 1.71 g of N-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt · H ₂ O), and 1-ethyl-3- To a solution of 2.13 g of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl) in 40 mL of dimethylformamide was added 6.3 mL of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 93/7) to give (2S, 4R) -2-carbamoyl-4-fluoro. 800 mg of pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless powder (yield 46%).
MS (APCI) m / z; 233 [M + H] ^< +>.
(3) 3 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added to 6 mL of 1,4-dioxane in 800 mg of the compound obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated and triturated with diethyl ether to give 533 mg of the title compound as a colorless powder (yield 92%).
MS (APCI) m / z; 133 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２１
８−ブロモ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル］−キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference example B221
Preparation of 8-bromo-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] -piperidin-1-yl] -quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２２
（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造

（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール９６６ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇ及び酢酸１０ｍLを加え、水素加圧下（４０ｐｓｉ）、室温で２８時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B222
Production of (3R, 4R) -pyrrolidine-3,4-diol

200 mg of 10% palladium carbon and 10 mL of acetic acid were added to a solution of 966 mg of (3R, 4R) -1-benzylpyrrolidine-3,4-diol in 15 mL of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 28 hours under hydrogen pressure (40 psi). The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added to the obtained residue, followed by concentration under reduced pressure to obtain 373 mg of the title compound as a yellow solid (yield 99%).
MS (APCI) m / z; 104 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２３
１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールの製造

４−ブロモ−２−フルオロアニリン３．８ｇ、オルトギ酸トリエチル８．８９ｇの酢酸５０ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム１．５６ｇを加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→４０：６０）で精製することにより、標題化合物４．０ｇを白色固体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４３／２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B223
Preparation of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1H-tetrazole

To a solution of 3.8 g of 4-bromo-2-fluoroaniline and 8.89 g of triethyl orthoformate in 50 mL of acetic acid was added 1.56 g of sodium azide, and the mixture was stirred at 120 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 20: 80 → 40: 60) to give 4.0 g of the title compound as a white solid (yield 83%).
MS (APCI) m / z; 243/245 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２４
１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾールの製造

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール９７２ｍｇ、ビス（ピナコラート）ジボロン１．２２ｇ、酢酸カリウム７６５ｍｇのジオキサン１０ｍＬ／ジメチルスルホキシド１ｍＬ溶液にジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体１６３ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→５０：５０）で精製することにより、標題化合物１．１６ｇを黄色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B224
Preparation of 1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxoborolan-2-yl) -phenyl] -1H-tetrazole

Dichloro [1,1-bis (diphenylphosphino) was added to a solution of 972 mg of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1H-tetrazole, 1.22 g of bis (pinacolato) diboron and 765 mg of potassium acetate in 10 mL of dioxane / 1 mL of dimethyl sulfoxide. ) Ferrocene] palladium (II) dichloromethane complex (163 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 30: 70 → 50: 50) to give 1.16 g of the title compound as a yellow solid (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 291 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２５
６−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸エチルエステルの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１３で得られた化合物）５００ｍｇと６−クロロニコチン酸エチルエステル２２１ｍｇのジオキサン１０ｍＬ溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３８ｍｇとヘキサｎ−ブチルジチン６０１μＬを加え、該混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物４５ｍｇを単黄色固体として得た（収率：８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B225
Preparation of 6- [6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] nicotinic acid ethyl ester

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (compound obtained in Reference Example B13) To a solution of 500 mg and 6-chloronicotinic acid ethyl ester 221 mg in dioxane 10 mL, tetrakistriphenylphosphine palladium 138 mg and hexa n-butylditine 601 μL were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 65 / 35-50 / 50) to give 45 mg of the title compound as a single yellow solid (yield). Rate: 8%).
MS (APCI) m / z; 491 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２６
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル）ピロリジン−２−オンの製造

参考例Ｂ１８６（３）で得られた化合物８０ｍｇ、および参考例Ｂ１３５で得られた化合物３９ｍｇを製造例Ｂ１９と同様の処理することで標題化合物８１ｍｇを無色固体として得た。（収率：８０％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B226
(S) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (2-fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-propyl- [1,2,4] oxadiazole)- 3-yl) -piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl) pyrrolidin-2-one

The title compound (81 mg) was obtained as a colorless solid by treating the compound (80 mg) obtained in Reference Example B186 (3) and the compound (39 mg) obtained in Reference Example B135 in the same manner as in Production Example B19. (Yield: 80%)
MS (APCI) m / z; 663 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２７
酢酸１−［３−［１−［８−（４−ジメチルカルバモイル−３−フルオロフェニル）−６−フルオロキナゾリン−４−イル］ピペリジン−４−イル］−［１，２，４］オキサゾ−ル−５−イル］−１−メチルエチルエステルの製造

対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B227
1- [3- [1- [8- (4-Dimethylcarbamoyl-3-fluorophenyl) -6-fluoroquinazolin-4-yl] piperidin-4-yl]-[1,2,4] oxazol acetate Production of -5-yl] -1-methylethyl ester

The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 304/306 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２８
６−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸の製造

（１）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）１ｇと６−クロロニコチン酸エチルエステル６６２ｍｇを参考例Ｂ２２５と同様に処理することにより、６−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ニコチン酸エチルエステル１８７ｍｇを淡黄色固体として得た（収率：１６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物を製造例Ｂ１２と同様に処理することにより標題化合物１５３ｍｇを黄色固体として得た（収率：８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B228
Preparation of 6- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] nicotinic acid

(1) 8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B9) 1) and 662 mg of 6-chloronicotinic acid ethyl ester were treated in the same manner as in Reference Example B225 to give 6- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxa Diazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] nicotinic acid ethyl ester 187 mg was obtained as a pale yellow solid (yield: 16%).
MS (APCI) m / z; 491 [M + H] ^< +>.
(2) The compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Production Example B12 to give 153 mg of the title compound as a yellow solid (yield: 89%).
MS (APCI) m / z; 463 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２２９
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０３ｇのテトラヒドロフラン４２ｍＬ溶液に０℃で水素化ナトリウム３５０ｍｇを少量ずつ加え、該混合物を７分間撹拌した。反応液にヨウ化メタン０．７ｍＬを加え、０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を更に室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜８５／１５）で精製することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０８ｇを淡黄色固体として得た（収率：９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４／３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物２．０８ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物１．９６ｇを無色粉末として得た（８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋。 Reference Example B229
Preparation of [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] methylcarbamic acid tert-butyl ester

(1) To a solution of 2.03 g of (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamic acid tert-butyl ester in 42 mL of tetrahydrofuran was added 350 mg of sodium hydride in small portions at 0 ° C., and the mixture was stirred for 7 minutes. After adding 0.7 mL of iodomethane to the reaction solution and stirring at 0 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was further stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 96/4 to 85/15) to obtain 2.08 g of (4-bromo-2-fluorophenyl) methylcarbamic acid tert-butyl ester as a pale yellow color. Obtained as a solid (yield: 98%).
MS (APCI) m / z; 304/306 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 2.08 g of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.96 g of the title compound was obtained as a colorless powder (82%).
MS (APCI) m / z; 252 [M + H-Boc] ^<+> .

参考例Ｂ２３０
２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの製造

（１）５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル１ｇのジメチルスルホキシド５ｍＬ溶液にピロリジン５００μＬと炭酸カリウム１．２５ｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）中、１００℃で３時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製することにより、５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル９７９ｍｇを無色粉末として得た（収率：７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られた化合物５００ｍｇを製造例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物４５９ｍｇを無色固体として得た（７７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B230
Preparation of 2- (pyrrolidin-1-yl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzonitrile

(1) To a solution of 1 g of 5-bromo-2-fluorobenzonitrile in 5 mL of dimethyl sulfoxide, 500 μL of pyrrolidine and 1.25 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours in a microwave reactor (Initiator). Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 95/5 to 85/15) to obtain 979 mg of 5-bromo-2- (pyrrolidin-1-yl) benzonitrile as a colorless powder. (Yield: 78%).
MS (APCI) m / z; 251/253 [M + H] +.
(2) The compound obtained in (1) above (500 mg) was treated in the same manner as in Production Example B16 (2) to give the title compound (459 mg) as a colorless solid (77%).
MS (APCI) m / z; 299 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３１〜Ｂ２３３
対応原料化合物を参考例Ａ１６と同様に処理することにより以下の化合物を得た。 Reference examples B231 to B233
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example A16.

（参考例Ｂ２３１）
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B231)
2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) N, N-dimethylbenzamide

MS (APCI) m / z; 294 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２３２）
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B232)
3-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) N, N-dimethylbenzamide

MS (APCI) m / z; 294 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２３３）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B233)
5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) pyridine-2-carboxylic acid dimethylamide

MS (APCI) m / z; 277 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３４
２−メチルアミノプロパン−１，３−ジオールの製造

（１）２−アミノプロパン−１，３−ジオール４ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９．６ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ、クロロホルム１０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、乾燥することにより、（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．１４ｇを無色固体として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム１．５９ｇのテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液に、前記（１）で得られた化合物２ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３５９ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率：３３％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B234
Production of 2-methylaminopropane-1,3-diol

(1) To 50 mL of a tetrahydrofuran solution of 4 g of 2-aminopropane-1,3-diol was added 9.6 g of di-tert-butyl dicarbonate, 10 mL of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and 10 mL of chloroform, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was made weakly acidic with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was washed with diethyl ether, collected by filtration, and dried to obtain 5.14 g of (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl) carbamic acid tert-butyl ester as a colorless solid (yield). (Rate 61%).
MS (APCI) m / z; 192 [M + H] ^< +>.
(2) To a solution of 1.59 g of lithium aluminum hydride cooled to 0 ° C. in 70 mL of tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 2 g of the compound obtained in (1) in 30 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give 359 mg of the title compound as a colorless viscous oil (yield: 33 %)
MS (APCI) m / z; 106 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３５
３−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B235
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid Manufacturing of

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B26 to give the title compound.
MS (APCI) m / z; 480 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３６
３−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）２−アミノエタノール３．０７ｍＬに０℃でアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４６ｍＬを滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン５０ｍＬを加えた後、０℃でイソシアン酸４−ブロモ−２−フルオロフェニル１０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を滴下し、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンで再結晶した後、析出物を濾取して、乾燥することにより、３−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．５５ｇを無色粉末として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０５／４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１８．５３ｇ、トリフェニルホスフィン１７．９９ｇのジクロロメタン２５０ｍＬ溶液に四塩化炭素５０ｍＬを加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製することにより、３−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロエチル）ウレイド］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。当該粗生成物にテトラヒドロフラン３００ｍＬ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム１．８５ｇ、６規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５５／４５）で精製し、ヘキサンで再結晶化後、析出物を濾取して、乾燥することにより、３−［３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．４８ｇを無色粉末として得た（収率：７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８７／３８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）上記（２）で得られた化合物１０ｇにビス（ピナコラート）ジボロン７．８７ｇ、酢酸カリウム３．８ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）４７３ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル９８５ｍｇ及び１，４−ジオキサン１００ｍＬを加え、該混合物を脱気後、窒素雰囲気下９０℃で３時間攪拌した。反応混合物に硫酸マグネシウムを加え、該混合物をセライトろ過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、ヘキサンで再結晶化後、析出物を濾取して、乾燥することにより、標題化合物１０．４６ｇを無色粉末として得た（収率：９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B236
3- [3- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] Propanoic acid tert-butyl ester production

(1) 7.46 mL of acrylic acid tert-butyl ester was added dropwise to 3.07 mL of 2-aminoethanol at 0 ° C. and stirred overnight at room temperature. After adding 50 mL of tetrahydrofuran to the reaction mixture, a solution of 10 g of 4-bromo-2-fluorophenyl isocyanate in 10 mL of tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was recrystallized from hexane / dichloromethane. The precipitate was collected by filtration and dried to give 3- [3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- (2 -Hydroxyethyl) ureido] propanoic acid tert-butyl ester 18.55 g was obtained as a colorless powder (yield 99%).
MS (APCI) m / z; 405/407 [M + H] ^< +>.
(2) 50 mL of carbon tetrachloride was added to a solution of 18.53 g of the compound obtained in (1) above and 17.99 g of triphenylphosphine in 250 mL of dichloromethane, followed by stirring overnight. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-75 / 25) to give 3- [3- (4-bromo-2-fluoro Phenyl) -1- (2-chloroethyl) ureido] propanoic acid tert-butyl ester was obtained as a crude product. To the crude product were added 300 mL of tetrahydrofuran, 1.85 g of tetrabutylammonium iodide, and 100 mL of 6N aqueous sodium hydroxide, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80/20 to 55/45), recrystallized from hexane, the precipitate was collected by filtration and dried to give 3- 13.48 g of [3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -2-oxoimidazolidin-1-yl] propanoic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless powder (yield: 76%).
MS (APCI) m / z; 387/389 [M + H] ^< +>.
(3) To 10 g of the compound obtained in (2) above, 7.87 g of bis (pinacolato) diboron, 3.8 g of potassium acetate, 473 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ , 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (985 mg) and 1,4-dioxane (100 mL) were added, and the mixture was degassed and then stirred at 90 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Magnesium sulfate was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60 / 40), recrystallized from hexane, and the precipitate is collected by filtration and dried to give the title compound. 10.46 g was obtained as a colorless powder (yield: 93%).
MS (APCI) m / z; 435 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３７
［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（参考例Ｂ６２（１）で得られた化合物）１．６４ｇのジメチルホルムアミド３５ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２８５ｍｇを加え１０分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．７４ｍＬを加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２８５ｍｇ、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．７４ｍＬを加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６５／３５）で精製することにより、［３−［４−ブロモ−２−フルオロフェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２１ｇを無色固体として得た（収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１．２ｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより標題化合物１．１４ｇを無色固体として得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B237
[3- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] acetic acid tert -Production of butyl esters

(1) 1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) imidazolidin-2-one (compound obtained in Reference Example B62 (1)) 1.64 g of dimethylformamide in a solution of 35 mL of sodium hydride at 0 ° C. (60% oily suspension) 285 mg was added and stirred for 10 minutes. To the reaction mixture, 3.74 mL of tert-butyl bromoacetate was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture, 285 mg of sodium hydride (60% oil suspension) and 3.74 mL of tert-butyl bromoacetate were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 85/15 to 65/35) to give [3- [4-bromo-2-fluorophenyl] -2-oxoimidazolidine- 1.21 g of 1-yl] acetic acid tert-butyl ester was obtained as a colorless solid (yield: 51%).
MS (APCI) m / z; 373/375 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 1.2 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example B16 (2), 1.14 g of the title compound was obtained as a colorless solid (yield 84%).
MS (APCI) m / z; 421 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３８
２−［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ２３７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B238
2- [3- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] 2-Methylpropanoic acid tert-butyl ester production

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B237 to give the title compound (yield: 71%).
MS (APCI) m / z; 449 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２３９〜Ｂ２４１
対応原料化合物を製造例Ｂ１と同様に処理することにより下記化合物を得た。 Reference examples B239 to B241
The corresponding compound was treated in the same manner as in Production Example B1 to give the following compound.

（参考例Ｂ２３９）２−［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B239 2- [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1 -Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] -2-methylpropanoic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 662 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２４０）［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B240 [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] ] Quinazolin-8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] acetic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 634 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２４１）３−［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B241 3- [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1 -Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] propanoic acid tert-butyl ester

MS (APCI) m / z; 648 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２４２
３−［３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸の製造

８−ヨード−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ１１２で得られた化合物）２００ｍｇ［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ２３６で得られた化合物）２３２ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１８ｍｇおよび炭酸セシウム３６２ｍｇの１，４−ジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ＮＨ−シリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）で処理した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０〜４０／６０）で精製した。得られた粗生成物にジクロロメタン５ｍＬ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン５ｍＬ、４規定塩酸−酢酸エチル溶液５ｍＬを加えた後、室温で１０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：９０／１０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物２１３．２ｍｇを無色粉末として得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B242
3- [3- [2-Fluoro-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] Phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] propanoic acid

8-Iodo-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline (the compound obtained in Reference Example B112) 200 mg [3- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] tert-butyl propanoate 232 mg of ester (compound obtained in Reference Example B236), 18 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and 362 mg of cesium carbonate in 1,4-dioxane / water (5 mL / 1 mL) The solution was stirred at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, treated with NH-silica gel (Chromatorex), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (Chromatorex, solvent; hexane / ethyl acetate: 70/30 to 40/60). To the obtained crude product, 5 mL of dichloromethane and 5 mL of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 5 mL of dichloromethane and 5 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution were added to the resulting residue, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated, 10 mL of ethyl acetate was added to the residue, and neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol: 90 / 10-80 / 20) to give 213.2 mg of the title compound as a colorless powder (yield). 84%).
MS (APCI) m / z; 574 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２４３
３−［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン酸の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ２４２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B243
3- [3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- Preparation of 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] propanoic acid

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B242 to give the title compound (yield: 44%).
MS (APCI) m / z; 592 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２４４〜Ｂ２４６
対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B244 to B246
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B197.

（参考例Ｂ２４４）１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B244 1- (5-Cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazine monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 195 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２４５）１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B245) 1- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazine monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 223 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２４６）（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−ピペラジン一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B246 (S) -1- (5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methyl-piperazine monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 211 [M + H] ^< +>.

参考例２４７〜２４８
対応原料化合物を参考例Ｂ１９５（２）、（３）、次いで参考例Ｂ２７４、参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples 247 to 248
The corresponding compound was treated in the same manner as in Reference Examples B195 (2) and (3), then Reference Example B274 and Reference Example A36 (3), to give the following compounds.

（参考例Ｂ２４７）１−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B247 1- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazine monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 219 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２４８）１−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B248 1- [5- (1-Fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazine monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 215 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２４９〜２５３
対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B249-253
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B15.

（参考例Ｂ２４９）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４３，４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B249 8-Bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazin-1-yl] -5- Fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 443, 445 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５０）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３９，４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B250 8-bromo-5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazine-1 -Il] quinazoline

MS (APCI) m / z; 439, 441 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５１）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７，４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B251 8-bromo-5-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 447,449 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５２）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５，４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B252 8-Bromo-5-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazine-1- Il] quinazoline

MS (APCI) m / z; 435,437 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５３）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１９，４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B253) 8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] -5-fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 419, 421 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２５４〜Ｂ２５７
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより以下の化合物を得た。 Reference examples B254 to B257
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B9.

（参考例Ｂ２５４）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５，４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B254 8-Bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 425,427 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５５）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４３，４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B255 8-Bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazin-1-yl] -6- Fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 443, 445 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５６）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７，４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B256 8-bromo-6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 447,449 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５７）８−ブロモ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１，４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B257 8-Bromo-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 401,403 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２５８〜Ｂ２６１
対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより以下の化合物を得た。 Reference examples B258 to B261
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B26.

（参考例Ｂ２５８）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B258 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] Piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 499 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２５９）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B259 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline-8 -Il] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 481 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２６０）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B260 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazine -1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 495 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２６１）４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B261 4- [4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazin-1-yl] -6-fluoro Quinazolin-8-yl] -2-fluorobenzoic acid

MS (APCI) m / z; 503 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２６２〜Ｂ２６３
対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B262 to B263
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B125.

（参考例Ｂ２６２）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B262 2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline -8-yl] benzoic acid monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 507 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２６３）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸一塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B263) 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline -8-yl] benzoic acid monohydrochloride

MS (APCI) m / z; 507 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２６４
［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸の製造

（１）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ２０８で得られた化合物）１００ｍｇと［３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ｂ２３７で得られた化合物）１１９．７ｍｇを参考例Ｂ１と同様に処理することにより、［３−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２３ｍｇを無色粉末として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１２４ｍｇのジクロロメタン２．５ｍL溶液にトリフルオロ酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物にジクロロメタン及び水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで再結晶することにより、標題化合物８７ｍｇを無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B264
[3- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline-8- [Ill] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] acetic acid

(1) 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazoline (obtained in Reference Example B208) Compound) 100 mg and [3- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxoimidazolidine-1 -Ill] Acetic acid tert-butyl ester (compound obtained in Reference Example B237) was treated in the same manner as in Reference Example B1 to give [3- [2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-1-yl] acetic acid tert − The Chiruesuteru 123mg was obtained as a colorless powder (82% yield).
MS (APCI) m / z; 635 [M + H] ^< +>.
(2) To a solution of 124 mg of the compound obtained in (1) above in 2.5 mL of dichloromethane was added 1.2 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and dichloromethane and water were added to the resulting crude product, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was recrystallized from ethyl acetate and diethyl ether to give 87 mg of the title compound as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 579 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２６５
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物Ａ）及び（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｂ）の製造

（１）（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸１０ｇのメタノール１００ｍＬ溶液に０℃で塩化チオニル３．６６ｍＬを滴下し、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、（Ｒ）−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１２．８ｇを淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物１２．３ｇのトルエン２００ｍＬ溶液にメタンスルホン酸６．５ｍＬを加え、該混合物を４日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝１００／０〜１００／１０）で精製することにより、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルと対応エチルエステルの混合物（メチルエステル／エチルエステル＝約２／１）３．５２ｇを無色粉末として得た。
（３）前記（２）で得られた混合物２．５ｇを参考例Ｂ６９と同様に処理することにより、標題の化合物Ａ及び化合物Ｂをそれぞれ１３２０ｍｇ及び９５９ｍｇをいずれも無色粘性油状物として得た。
化合物Ａ；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１６／３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物Ｂ；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０／３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B265
(R) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (compound A) and (R) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl)- Preparation of 5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound B)

(1) To a solution of 10 g of (R) -5-oxo-1-((R) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid in 100 mL of methanol, 3.66 mL of thionyl chloride was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was added. Stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 12.8 g of (R) -5-oxo-1-((R) -1-phenylethyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 248 [M + H] ^< +>.
(2) 6.5 mL of methanesulfonic acid was added to a 200 mL toluene solution of 12.3 g of the compound obtained in (1), and the mixture was heated to reflux for 4 days. The reaction mixture is cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform / hexane = 100/0 to 100/10) to give (R) -5-oxopyrrolidine-3. -3.52 g of a mixture of carboxylic acid methyl ester and the corresponding ethyl ester (methyl ester / ethyl ester = about 2/1) was obtained as a colorless powder.
(3) By treating 2.5 g of the mixture obtained in (2) in the same manner as in Reference Example B69, 1320 mg and 959 mg of the title compound A and compound B were obtained as colorless viscous oils, respectively.
Compound A; MS (APCI) m / z; 316/318 [M + H] ^< +>.
Compound B; MS (APCI) m / z; 330/332 [M + H] ⁺ .

参考例Ｂ２６６
（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造

（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（参考例Ｂ２６５で得られた化合物Ａ）７００ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物３０５ｍｇを褐色粘性油状物として得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B266
(R) -1- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Production of methyl ester

700 mg of (R) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (Compound A obtained in Reference Example B265) was used in the same manner as in Reference Example B16 (2). Treatment gave 305 mg of the title compound as a brown viscous oil (yield 38%).
MS (APCI) m / z; 364 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２６７
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造

（１）（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（参考例Ｂ２６５で得られた化合物Ｂ）９５０ｍｇのエタノール９．５ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１２０ｍｇを０℃で加え、該混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８９／１１〜１０／９０）にて精製することにより、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン６７８ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）前記（１）で得られた化合物６７５ｍｇのＤＭＦ溶液にイミダゾール２３９ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３７１ｍｇを加え、該混合物を８時間撹拌した。反応混合物にさらにジイソプロピルエチルアミン２ｍＬ、イミダゾール７９８ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１７６６ｍｇを加えた後、終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜７０／３０）で精製することにより、（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピロリジン−２−オン８５３ｍｇを無色粘性油状物として得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）前記（２）で得られた化合物８４５ｍｇを参考例Ｂ１６（２）と同様に処理することにより、標題化合物４４６ｍｇを褐色粘性油状物として得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B267
(R) -4- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -1- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) Of phenyl] pyrrolidin-2-one

(1) (R) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound B obtained in Reference Example B265) in a solution of 950 mg of ethanol in 9.5 mL 120 mg of sodium borohydride was added at 0 ° C. and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 89/11 to 10/90) to give (R) -1- (4-bromo- 678 mg of 2-fluorophenyl) -4-hydroxymethylpyrrolidin-2-one was obtained as a colorless viscous oil (yield 82%).
MS (APCI) m / z; 288/290 [M + H] ^< +>.
(2) 239 mg of imidazole and 371 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride were added to a DMF solution of 675 mg of the compound obtained in (1) above, and the mixture was stirred for 8 hours. To the reaction mixture, 2 mL of diisopropylethylamine, 798 mg of imidazole, and 1766 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride were further added, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 97/3 to 70/30) to give (R) -1- (4-bromo-2 -Fluorophenyl) -4- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidin-2-one 853 mg was obtained as a colorless viscous oil (yield 91%).
MS (APCI) m / z; 402/404 [M + H] ^< +>.
(3) 845 mg of the compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example B16 (2) to obtain 446 mg of the title compound as a brown viscous oil (yield 47%).
MS (APCI) m / z; 450 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２６８
１−フルオロシクロプロパンカルボン酸４−フルオロフェニルエステルの製造

（１）４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン５０．６ｇのジクロロメタン１３０ｍＬ溶液に臭素４０．３ｇのジクロロメタン４０ｍＬ溶液を室温で２時間かけて滴下し、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１９／１）で精製することにより、２−ブロモ−４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン７３．６ｇを得た（収率１００％）。
（２）上記（１）で得られた化合物２３．８ｇのトルエン１２０ｍＬ溶液に１８−クラウン−６３．５ｇ、フッ化カリウム９．８ｇを加え、該混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応混合物にフッ化カリウム９．８ｇを加え、該混合物を１９時間撹拌した後、更にフッ化カリウム９．８ｇを加え、該混合物を７時間撹拌した。反応混合物に１８−クラウン−６０．５ｇ、フッ化カリウム５．０ｇを加え、１８時間撹拌後、フッ化カリウム５ｇを加えて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１９／１）で精製し、得られた反応生成物１３．５ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１３５ｍＬに溶解し、これにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１０．４ｇを加え、該混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製することにより、（１−フルオロシクロプロピル）（４−フルオロフェニル）メタノン４．３６ｇを得た（収率２８％）。
（３）上記（２）で得られた化合物５．６９ｇのクロロホルム６０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸１０．０６ｇを加え、該混合物を７５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、ろ過し、ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム６０ｍＬ及びｍ−クロロ過安息香酸１０．０ｇを加え、該混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、ろ過し、ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、０．５Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：９９／１〜９６／４）で精製することにより、標題化合物４．６９ｇを得た（収率７６％）。 Reference Example B268
Preparation of 1-fluorocyclopropanecarboxylic acid 4-fluorophenyl ester

(1) 4-Chloro-4′-fluorobutyrophenone To a solution of dichloromethane (50.6 g) in dichloromethane (130 mL) was added bromine (40.3 g) in dichloromethane (40 mL) at room temperature over 2 hours, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 to 19/1) to give 2-bromo-4-chloro-1- (4-fluoro 73.6 g of phenyl) butan-1-one was obtained (yield 100%).
(2) To a solution of 23.8 g of the compound obtained in (1) above in 120 mL of toluene, 3.5 g of 18-crown-6 and 9.8 g of potassium fluoride were added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 3 hours. To the reaction mixture was added 9.8 g of potassium fluoride, and the mixture was stirred for 19 hours. Then, 9.8 g of potassium fluoride was further added, and the mixture was stirred for 7 hours. To the reaction mixture, 0.5 g of 18-crown-6 and 5.0 g of potassium fluoride were added and stirred for 18 hours, and then 5 g of potassium fluoride was added and stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100/0 to 19/1), and 13.5 g of the obtained reaction product was dissolved in 135 mL of tert-butanol. To this was added 10.4 g of tert-butoxypotassium, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 19/1) to obtain 4.36 g of (1-fluorocyclopropyl) (4-fluorophenyl) methanone. Obtained (yield 28%).
(3) To a solution of 5.69 g of the compound obtained in (2) above in 60 mL of chloroform was added 10.06 g of m-chloroperbenzoic acid, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was ice-cooled and filtered, and the filtrate was washed successively with aqueous sodium thiosulfate solution, 0.5N sodium hydroxide and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 60 mL of chloroform and 10.0 g of m-chloroperbenzoic acid were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was ice-cooled and filtered, and the filtrate was washed successively with aqueous sodium thiosulfate solution, 0.5N sodium hydroxide and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate: 99/1 to 96/4) to give 4.69 g of the title compound (yield 76%). .

参考例Ｂ２６９
４−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン塩酸塩の製造

１−フルオロシクロプロパンカルボン酸４−フルオロフェニルエステル（参考例Ｂ２６８で得られた化合物）４．５９ｇおよび４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例Ａ３６（１）で得られた化合物）５．１２ｇを参考例Ｂ２７４と同様に処理し、次いで得られた生成物を参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、標題化合物２．２１ｇを無色粉末として得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B269
Preparation of 4- [5- (1-fluorocyclopropyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine hydrochloride

4.59 g of 1-fluorocyclopropanecarboxylic acid 4-fluorophenyl ester (compound obtained in Reference Example B268) and 4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Reference Example) The compound obtained in A36 (1)) was treated in the same manner as in Reference Example B274, and then the product obtained was treated in the same manner as in Reference Example A36 (3) to obtain 2.21 g of the title compound. Obtained as a colorless powder (42% yield).
MS (APCI) m / z: 212 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７０
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］フェニル）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オンの製造

（１）（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オン０．９９ｇを参考例Ｂ７２と同様に処理することにより、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オン１．５５ｇを得た（収率８０％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）上記（１）で得られた化合物１．５３ｇを参考例Ｂ１９（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９１ｍｇを得た（収率３４％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B270
(1S, 2R, 6S, 7R) -8- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl] phenyl) -4,4 Preparation of dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one

(1) (1S, 2R, 6S, 7R) -4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one Referenced to 0.99 g By treating in the same manner as in Example B72, (1S, 2R, 6S, 7R) -8- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5 .2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one 1.55 g (yield 80%)
MS (APCI) m / z: 356/358 [M + H] ^< +>.
(2) By treating 1.53 g of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example B19 (2), 591 mg of the title compound was obtained (yield 34%).
MS (APCI) m / z: 404 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７１
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イルキナゾリン−８−イル］フェニル］−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザ−トリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オンの製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−キナゾリン（参考例Ｂ９で得られた化合物）８４ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−８−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル］フェニル）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサ−８−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−９−オン（参考例Ｂ２７０で得られた化合物）８９ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体７ｍｇおよび炭酸セシウム１６３ｍｇの１，４−ジオキサン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０〜２０／８０）で精製することにより、表題化合物４８ｍｇを得た（収率３９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B271
(1S, 2R, 6S, 7R) -8- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine Preparation of -1-ylquinazolin-8-yl] phenyl] -4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-aza-tricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one

8-Bromo-6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -piperidin-1-yl] -quinazoline (obtained in Reference Example B9) Compound) 84 mg, (1S, 2R, 6S, 7R) -8- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl] phenyl) 89 mg of [-4,4-dimethyl-3,5-dioxa-8-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] decan-9-one (the compound obtained in Reference Example B270), [1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex 7 mg and cesium carbonate 163 mg in 1,4-dioxane / water (2 mL / 0.5 mL) were stirred at 80 ° C. under nitrogen atmosphere for 18 hours. It was. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate: 50/50 to 20/80) to give 48 mg of the title compound (yield 39%).
MS (APCI) m / z: 617 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７２
３−フルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステルの合成

３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル３．６３ｇ、２，６−ルチジン４．８２ｍＬの塩化メチレン溶液５０ｍＬに−７８℃、窒素雰囲気下トリフルオロメタンスルホン酸無水物５．１２ｍＬを滴下し、該混合物を３０分間攪拌した後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、有機層を分離後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下テトラブチルアンモニウムフルオリド７．１９ｇを徐々に加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン及び水を加えた後、有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留することにより、表題化合物２６８ｍｇを黄色液体として得た（収率７％）。 Reference Example B272
Synthesis of 3-fluoro-2,2-dimethylpropionic acid methyl ester

To a solution of 3.63 g of methyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate and 4.82 mL of 2,6-lutidine in 50 mL of methylene chloride was added dropwise 5.12 mL of trifluoromethanesulfonic anhydride in a nitrogen atmosphere at −78 ° C. After the mixture was stirred for 30 minutes, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 2N aqueous hydrochloric acid, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 150 mL of tetrahydrofuran, 7.19 g of tetrabutylammonium fluoride was gradually added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methylene chloride and water were added to the residue, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was distilled to give 268 mg of the title compound as a yellow liquid (yield 7%).

参考例Ｂ２７３
４−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチル１．００ｇに６Ｎアンモニウム−メタノール溶液１５ｍＬを室温で加え、該混合物を終夜攪拌した。反応溶混合物を減圧濃縮することにより、４−カルバモイル−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９３３ｍｇを白色固体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（２）（１）で得られた化合物８９４ｍｇ及びトリエチルアミン７３５ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍＬにオキシ塩化リン６１２ｍｇを氷冷下で滴下し、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより、４−シアノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６１３ｍｇを白色個体として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（３）（２）で得られた化合物６１３ｍｇのイソプロパノール溶液５ｍＬに５０％ヒドロキシルアミン水溶液１９６ｍｇを６０℃で滴下し、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜３０／７０）で精製することにより、４−フルオロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７０９ｍｇを白色個体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B273
Synthesis of 4-fluoro-4- (N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

(1) 15 mL of 6N ammonium-methanol solution was added to 1.00 g of ethyl 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropiperidine-4-carboxylate at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 933 mg of 4-carbamoyl-4-fluoropiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a white solid (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 247 [M + H] ^< +>.
(2) 612 mg of phosphorus oxychloride was added dropwise to 10 mL of a methylene chloride solution of 894 mg of the compound obtained in (1) and 735 mg of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 40/60) to give 4-cyano-4- 613 mg of fluoropiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained as a white solid (yield 74%).
MS (APCI) m / z; 229 [M + H] ^< +>.
(3) 196 mg of 50% aqueous hydroxylamine solution was added dropwise to 5 mL of an isopropanol solution of 613 mg of the compound obtained in (2) at 60 ° C, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 50/50 to 30/70) to give 4-fluoro-4- ( N-hydroxycarbamimidoyl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 709 mg was obtained as a white solid (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 262 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７４
４−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

参考例Ｂ２７２で得られた化合物２６８ｍｇと参考例Ａ３６（１）で得られた化合物５８４ｍｇのジオキサン溶液１０ｍＬに室温で水素化ナトリウム（６０％油状懸濁物）２００ｍｇを加え、該混合物を終夜攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６５／３５）で精製することにより、標題化合物３６０ｍｇを無色液体として得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B274
Synthesis of 4- [5- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

To 10 mL of dioxane solution of 268 mg of the compound obtained in Reference Example B272 and 584 mg of the compound obtained in Reference Example A36 (1), 200 mg of sodium hydride (60% oil suspension) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. . The reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution, ethyl acetate was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 95 / 5-65 / 35) to give 360 mg of the title compound as a colorless liquid (yield: 55%).
MS (APCI) m / z; 328 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７５
４−フルオロ−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

参考例Ｂ２７３で得られた化合物７０３ｍｇとトリエチルアミン３２７ｍｇのトルエン溶液３０ｍＬに氷冷下イソブチリルクロリド０．２７ｍＬを滴下後、該混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物１５５ｍｇを黄色液体として得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B275
Synthesis of 4-fluoro-4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

0.27 mL of isobutyryl chloride was added dropwise to 30 mL of a toluene solution of 703 mg of the compound obtained in Reference Example B273 and 327 mg of triethylamine, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 70 / 30-50 / 50) to give 155 mg of the title compound as a yellow liquid (yield: 18%).
MS (APCI) m / z; 314 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７６
対応原料化合物を参考例Ｂ２７４と同様に処理することにより、４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B276
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B274 to give 4- (5-tert-butyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Obtained.

MS (APCI) m / z; 310 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２７７〜Ｂ２７９
対応原料化合物を参考例Ａ３６（３）と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B277 to B279
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example A36 (3) to give the following compound.

（参考例Ｂ２７７）４−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B277 4- [5- (2-Fluoro-1,1-dimethylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine

MS (APCI) m / z; 228 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２７８）４−フルオロ−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 (Reference Example B278) 4-Fluoro-4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z; 214 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２７９）４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B279 4- (5-tert-butyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine hydrochloride

MS (APCI) m / z; 210 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２８０〜Ｂ２８３
対応原料化合物を参考例Ｂ１５と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B280 to B283
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B15.

（参考例Ｂ２８０）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B280 8-Bromo-5-fluoro-4- [4- [5- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidine -1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 452/454 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８１）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B281 8-Bromo-5-fluoro-4- [4-fluoro-4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline

MS (APCI) m / z; 438/440 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８２）８−ブロモ−４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３４／４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B282 8-Bromo-4- [4- (5-tert-butyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazoline

MS (APCI) m / z; 434/436 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８３）８−ブロモ−５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３６／４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B283 8-bromo-5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluorocyclopropyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazoline

MS (APCI) m / z; 436/438 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２８４〜Ｂ２８８
対応原料化合物を参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B284 to B288
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B26.

（参考例Ｂ２８４）２−フルオロ−４−（５−フルオロ−４−［４−［５−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B284 2-Fluoro-4- (5-fluoro-4- [4- [5- (2-fluoro-1,1-dimethylethyl)-[1,2,4] oxadiazole-3- Yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 512 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８５）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−フルオロ−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B285 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4-fluoro-4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl ] Quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 498 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８６）４−［４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−５−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B286 4- [4- [4- (5-tert-butyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -5-fluoroquinazolin-8-yl ] -2-Fluorobenzoic acid

MS (APCI) m / z; 494 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８７）２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロシクロプロピル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B287 2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluorocyclopropyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1 -Il] quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z; 496 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２８８）２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B288 2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] Piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzoic acid

MS (APCI) m / z: 498 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２８９〜Ｂ２９１
対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、以下の化合物を得た。 Reference examples B289 to B291
The following compounds were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as in Reference Example B9.

（参考例Ｂ２８９）８−ブロモ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン

淡黄色粉末。８５％収率。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４２／４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B289 8-Bromo-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] -6- Fluoroquinazoline

Pale yellow powder. 85% yield.
MS (APCI) m / z; 442/444 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２９０）８−ブロモ−６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

無色粉末。８０％収率。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B290 8-bromo-6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1 -Il] quinazoline

Colorless powder. 80% yield.
MS (APCI) m / z; 438/440 [M + H] ^< +>.

（参考例Ｂ２９１）８−ブロモ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン

無色粉末。６９％収率。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B291 8-Bromo-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline

Colorless powder. 69% yield.
MS (APCI) m / z; 420/422 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９２
２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造

８−ブロモ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン（参考例Ｂ２９１で得られた化合物）１．５２ｇ、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル８５９ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体１４８ｍｇおよび炭酸セシウム２．９４ｇの１，４−ジオキサン／水（３６ｍＬ／９ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、９０℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、２Ｎ塩酸を加えｐＨ４付近に調整した。混合液をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール：１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物１２００ｍｇを淡茶色粉末として得た（収率：６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B292
2-Fluoro-4- [4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Il] Production of benzoic acid

8-Bromo-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline (in Reference Example B291) Compound obtained) 1.52 g, 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoic acid methyl ester 859 mg, [1,1 A solution of 148 mg of '-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and 2.94 g of cesium carbonate in 1,4-dioxane / water (36 mL / 9 mL) was stirred at 90 ° C. for 21 hours under a nitrogen atmosphere. did. The reaction mixture was cooled to room temperature and adjusted to pH 4 by adding 2N hydrochloric acid. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol: 100/0 to 90/10) to give 1200 mg of the title compound as a light brown powder (yield) : 69%).
MS (APCI) m / z: 480 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９３
４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］−６−フルオロキナゾリン−８−イル］−２−フルオロ安息香酸・塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１２５と同様に処理することにより、標題化合物を無色粉末として得た（収率：７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B293
4- [4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] -6-fluoroquinazolin-8-yl ] 2-Fluorobenzoic acid / hydrochloride production

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B125 to give the title compound as a colorless powder (yield: 73%).
MS (APCI) m / z; 502 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９４
（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例Ｂ１９７と同様に処理することにより、標題化合物３８８ｍｇを無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B294
Preparation of (R) -1- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazine hydrochloride

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B197 to give the title compound as a colorless powder (388 mg).
MS (APCI) m / z; 211 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９５
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

対応原料化合物を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物５８６ｍｇを淡黄色粉末として得た（収率：９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B295
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4-[(R) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methylpiperazin-1-yl] quinazoline

The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give the title compound as a pale yellow powder (yield: 98%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９６
２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［（Ｒ）−４−［５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］安息香酸の製造

８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｒ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−キナゾリン（参考例Ｂ２９５で得られた化合物）４６０ｍｇを参考例Ｂ２６と同様に処理することにより、標題化合物４２２ｍｇを無色粉末として得た（収率８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B296
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4-[(R) -4- [5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] -2-methylpiperazin-1-yl] Quinazolin-8-yl] benzoic acid

8-Bromo-6-fluoro-4-[(R) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methylpiperazin-1-yl] -quinazoline ( The compound (460 mg obtained in Reference Example B295) was treated in the same manner as in Reference Example B26 to give 422 mg of the title compound as a colorless powder (yield 81%).
MS (APCI) m / z; 455 [M + H] ^< +>.

参考例Ｂ２９７
８−ブロモ−６−フルオロ−４−［（Ｓ）−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］キナゾリンの製造

（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−メチル−ピペラジン一塩酸塩（参考例Ｂ２４８で得られた化合物）１．０７ｇ及び対応原料を参考例Ｂ９と同様に処理することにより、標題化合物１．７２ｇを黄色粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。 Reference Example B297
Preparation of 8-bromo-6-fluoro-4-[(S) -4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -3-methylpiperazin-1-yl] quinazoline

(S) -1- (5-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -2-methyl-piperazine monohydrochloride (compound obtained in Reference Example B248) 1.07 g and corresponding The raw material was treated in the same manner as in Reference Example B9 to give 1.72 g of the title compound as a yellow powder (yield 100%).
MS (APCI) m / z; 435/437 [M + H] ^< +>.

実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ119アゴニスト活性（ｉｎｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。 Experimental example 1
(Purpose of this experiment)
The purpose of this experiment is to evaluate the GPR119 agonist activity (in vitro) of these compounds by adding a sample compound to human GPR119-expressing CHO cells and measuring the amount of cAMP produced by the cells.

（ヒトＧＰＲ119発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ119を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947に記載の公知の手法に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（ＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ119（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。 (Preparation of human GPR119-expressing CHO cells)
CHO cells expressing human GPR119 (L8-18) are luciferase expression vectors pLG3-CRE6-CRE-VIP according to a known method described in The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp. 23940-23947. It was prepared by introducing the expression vector pMSF1-GPR119 (Geneticin resistance) carrying the human GPR119 gene into CHO cells (LM-3; Mock cells) into which (Hygromycin B resistance) was introduced.

（試験方法）
凍結Ｌ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて０．７５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μｌを添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／Ｗｅｌｌ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ＤＭＳＯ）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２、ＡｎｔｉｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０^４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ_５０値は、ジメチルスルホキシド添加群の値を０％とし、ＡＲ２３１４５３の最大反応値（１μＭ添加時のｃＡＭＰ濃度）を１００％として算出した。 (Test method)
Frozen L8-18 cells were thawed, suspended in 9 volumes of assay buffer, and centrifuged (1000 rpm, 5 minutes) at room temperature. After removing the supernatant, the precipitated cells were resuspended in 4 mL of assay buffer, and IBMX (Sigma, # 17018-1G) -containing assay buffer was added thereto to add 0.75 × 10 ⁵ cells / mL. A cell suspension was prepared. After the cell suspension was allowed to stand at room temperature for 15 minutes, 20 μL of the cell suspension and 5 μl of the sample compound solution or AR231453 solution were added to each well of a 96 half well white plate (Corning, # 3693) (final). Concentration: 1500 cells / Well, 500 μM IBMX, 1% DMSO). After incubating the mixture at 37 ° C. for 30 minutes, a 20-fold diluted solution (12.5 μL / well each) of cAMP-d2 and Anti cAMP-Cryptate from the HTRF cAMP kit (Cisbio, # 62AM4PEC) was added to each well. did. The mixture was stirred and allowed to stand for 1 hour in the dark, and the fluorescence intensity was measured in a time-resolved fluorescence mode (Ex: 320 nm, Em: 665 nm, 620 nm) of a microplate reader (ARVO or SpectraMax M5e). In the case of ARVO, the ratio of cAMP-d2 with respect to Anti cAMP-Cryptate [Ratio = (665 nm / 620 nm) × 10 ⁴ )] was calculated from the obtained fluorescence intensity, and cAMP prepared using the Ratio value and GraphPad Prism. From the standard curve, the cAMP concentration in each well was calculated. In the case of SpectraMax M5e, the cAMP concentration in each well was calculated based on the obtained fluorescence intensity and the standard curve prepared by Sofmax pro.
The EC ₅₀ value of the sample compound was calculated by setting the value of the dimethyl sulfoxide addition group to 0% and the maximum response value of AR231453 (cAMP concentration when 1 μM was added) to 100%.

（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ_５０値）は、下記第１１７表〜第１１９表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：３μＭ＞ＥＣ_５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ_５０ (result)
The results of this experiment (the EC ₅₀ value of each analyte compound) are as shown in Tables 117 to 119 below. In the table, “++” and “++++” have the following meanings.
++: 3 μM> EC ₅₀ > 1 μM
+++: 1 μM> EC ₅₀

実験例２
（検体化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてSAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ-Testで検定した。 Experimental example 2
(Specimen compound suppresses blood glucose elevation)
experimental method:
C57BL / 6N male mice were fasted for 21 hours (18 hours until grouping) and then stratified randomized assignment using SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc.) based on body weight (n = 8) . The vehicle was orally administered with a vehicle (solvent: 0.1% Tween 80 / 0.5% hydroxypropylmethylcellulose) (control group) or a solution in which the sample compound was suspended in the vehicle (sample administration group), and the sample was administered for 1 hour. Later glucose loading (3 g / kg, po) was performed. Blood sampling from the test mice is performed at each time point immediately before drug administration (-60 min), immediately before glucose load (0 min), 30 minutes after glucose load (30 min), 60 minutes (60 min), and 120 minutes (120 min). It was. The blood glucose level at each time point was measured using Glucose CII-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and AUC (0-120 min) in each administration group was calculated based on the measured value. SAS Institute Inc.) and tested by Student's t-Test.

結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第１２０表〜第１２１表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：ｐ＜０．０５
＊＊：ｐ＜０．０１ result:
Tables 120 to 121 below show the blood glucose elevation-inhibiting action of each sample compound (value of the ratio of AUC (0-120 min) in the sample administration group when the AUC (0-120 min) in the control group is 100). It was.
In the table, “*” and “**” have the following meanings.
*: P <0.05
**: p <0.01

実験例３
（検体化合物の血糖上昇抑制作用その２）
実験方法：
ＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙ雄性ラットを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてSAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝７）。当該ラットにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後に混合糖液負荷（３．５ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、SAS 9.1.3（SAS Institute Inc.）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ-ｔｅｓｔで検定した。 Experimental example 3
(Specimen compound suppresses blood glucose elevation 2)
experimental method:
Zucker Fatty male rats were fasted for 21 hours (18 hours until grouping) and then stratified randomized assignment using SAS 9.1.3 (SAS Institute Inc.) based on body weight (n = 7). A vehicle (solvent: 0.1% Tween 80 / 0.5% hydroxypropylmethylcellulose) (control group) or a solution in which a sample compound is suspended in the vehicle (sample administration group) is orally administered to the rat, and the sample is administered for 1 hour. Later, mixed sugar solution loading (3.5 g / kg, po) was carried out. Blood sampling from the test mice is performed at each time point immediately before drug administration (-60 min), immediately before glucose load (0 min), 30 minutes after glucose load (30 min), 60 minutes (60 min), and 120 minutes (120 min). It was. The blood glucose level at each time point was measured using Glucose CII-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and AUC (0-120 min) in each administration group was calculated based on the measured value. SAS Institute Inc.) and tested by Student's t-test.

結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（−６０ｍｉｎ値を基準としたＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）について対照群を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第１２２表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：ｐ＜０．０５
＊＊：ｐ＜０．０１ result:
The blood glucose elevation inhibitory action of each sample compound (the value of the AUC (0-120 min) ratio of the sample administration group when the control group is 100 with respect to the AUC (0-120 min) based on the -60 min value) is shown in the following item 122. Shown in the table.
In the table, “*” and “**” have the following meanings.
*: P <0.05
**: p <0.01

本発明の有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患；或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。 Since compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention has an agonistic action on GPR119 receptor, various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating the receptor activity, Metabolism including diseases such as obesity, hyperglycemia, diabetes and its complications, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia It is useful as a pharmaceutical for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as sexual diseases;

Claims

一般式［Ｉ］：

（ここで、環Ａ^０はオキソ基で置換されていてもよい含窒素５員脂肪族複素環を表す）
で示される基；又は
１２）飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基（当該複素環式基は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_１−２アルキレン基で架橋されていてもよく、かつ水酸基、オキソ基、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル−アルキル基、アルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基及びジアルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
環Ｂは６〜７員脂肪族含窒素複素環式基、
Ｒ^Ｂ１は水素原子又はアルキル基、
Ｒ^Ｂ２は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
Ｒ^Ｂ３は、
１）水酸基；
２）シアノ基；
３）アルキル基；
４）シクロアルキルアルキル基；
５）アルコキシカルボニル基；
６）飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基（当該複素環式基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基（当該アルコキシアルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；カルボキシアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；アミノアルキル基（当該アミノアルキル基のアミノ部分はアルキル基及びアルコキシカルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；及びハロゲン原子又はアルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；又は
７）式：−Ｗ−Ｒ^３で示される基（ここで、Ｗは酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ^３はａ）フェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）シクロアルキル基、又はｃ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつｃ１）ハロゲン原子、ｃ２）アルキル基、ｃ３）アルコキシ基、ｃ４）シクロアルキル基及びｃ５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい５〜６員単環式アリール基を表す）
であることを表す〕
で示される化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 Formula [I]:

(Here, ring A ⁰ represents a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic ring which may be substituted with an oxo group)
Or 12) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group (the heterocyclic group is the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) An alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyalkyl group, which may be crosslinked with a C _1-2 alkylene group and may be substituted with a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, or 1 to 3 halogen atoms. A carbamoylalkyl group, a mono- or dialkylcarbamoyl-alkyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkanoyl group, a carbamoyl group, a monoalkylcarbamoyl group and a dialkylcarbamoyl group may be substituted with 1 to 3 groups ),
Ring B is a 6 to 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group,
R ^B1 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
R ^B2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group,
R ^B3 is
1) hydroxyl group;
2) a cyano group;
3) an alkyl group;
4) a cycloalkylalkyl group;
5) an alkoxycarbonyl group;
6) a saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group (the heterocyclic group contains 1 to 4 heteroatoms identical or different selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and An alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; a hydroxyalkyl group; an alkoxyalkyl group (the alkoxyalkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms); a carboxyalkyl group; An amino group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups; an aminoalkyl group (the amino part of the aminoalkyl group may be substituted by 1 to 2 groups selected from an alkyl group and an alkoxycarbonyl group); And may be substituted with 1 to 2 groups selected from a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom or an alkyl group); or 7) A group represented by the formula: —W—R ³ (W represents an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group, and R ³ is a) which may be substituted with a group selected from a phenyl group and an alkoxyphenyl group. An alkyl group, b) a cycloalkyl group, or c) 1 to 3 heteroatoms which are the same or different from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and c1) a halogen atom, c2) an alkyl Group, c3) alkoxy group, c4) cycloalkyl group, and c5) optionally substituted with 1-2 groups selected from amino groups optionally substituted with 1-2 alkyl groups 5-6 Represents a monocyclic aryl group)
(Represents that)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

環Ａが
（Ａ）下式：

（式中、
Ｒ^Ａ１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、
（４）アルキルチオ基、又は
（５）シアノ基
であって、
Ｒ^Ａ２は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）アルキル基、
（５）酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個のへテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基で置換されたアルキル基、
（６）アルキルチオ基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（７）アルキルスルホニル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（８）アルキルチオアルキル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（９）アルキルスルホニルアルキル基（当該基のアルキル部分は水酸基で置換されていてもよい）、
（１０）ａ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ｂ）モノヒドロキシアルキル基及びｃ）水酸基及びアルコキシ基で置換されたアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１１）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（１２）アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルカノイルオキシアルカノイル基、ヒドロキシアルカノイル基及びアルキルスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）アルカノイル基、
（１４）アルコキシ基、
（１５）ニトロ基、
（１６）アルコキシカルボニル基、
（１７）式：Ｒ^１１Ｒ^１２ＮＣ（＝）Ｏ−で示される基（ここでＲ^１１及びＲ^１２は（ａ）独立して水素原子又はアルキル基、或いは（ｂ）両者が末端で互いに結合し、隣接窒素原子とともに水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい含窒素５〜６員脂肪族複素環式基（該複素環式基はヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成することを表す）、又は
（１８）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつオキソ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、モノアルキルカルバモイルアルキル基及びジアルキルカルバモイルアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員複素環式基を表す）
で示される置換フェニル基、或いは
（Ｂ）下式：

〔式中、Ｒ^Ａ１１は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）アルキル基、（４）アルコキシ基、（５）モルホリノ基、（６）アルキル基又は（７）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、Ｒ^Ａ１２は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ１３は水素原子又はアルコキシ基、Ｒ^Ａ１４及びＲ^Ａ１５は独立して水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される置換５員又は６員へテロアリール基である請求項１記載の医薬組成物。 Ring A is (A) the following formula:

(Where
R ^A1 is (1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) an alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(4) an alkylthio group, or (5) a cyano group,
R ^A2 is (1) a hydrogen atom,
(2) a halogen atom,
(3) a cyano group,
(4) an alkyl group,
(5) an alkyl group substituted with a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom,
(6) an alkylthio group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(7) an alkylsulfonyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(8) an alkylthioalkyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(9) an alkylsulfonylalkyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a hydroxyl group),
(10) a) 1 to 2 groups selected from a) an alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, b) a monohydroxyalkyl group and c) an alkyl group substituted with a hydroxyl group and an alkoxy group A carbamoyl group optionally substituted by
(11) a sulfamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups,
(12) an amino group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from an alkyl group, an alkanoyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyloxyalkanoyl group, a hydroxyalkanoyl group and an alkylsulfonyl group;
(13) an alkanoyl group,
(14) an alkoxy group,
(15) a nitro group,
(16) an alkoxycarbonyl group,
(17) A group represented by the formula: R ¹¹ R ¹² NC (=) O— (wherein R ¹¹ and R ¹² are (a) independently a hydrogen atom or an alkyl group, or (b) both are bonded to each other at the end. And a nitrogen-containing 5- to 6-membered aliphatic heterocyclic group which may be substituted with one or two groups selected from a hydroxyl group, an oxo group and a hydroxyalkyl group together with the adjacent nitrogen atom (the heterocyclic group is hetero And (18) containing the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and Substituted with 1 to 2 groups selected from oxo group, hydroxyl group, alkyl group, hydroxyalkyl group, carbamoylalkyl group, monoalkylcarbamoylalkyl group and dialkylcarbamoylalkyl group Represents a saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group)
Or (B) the following formula:

[Wherein R ^A11 represents (1) hydrogen atom, (2) cyano group, (3) alkyl group, (4) alkoxy group, (5) morpholino group, (6) alkyl group, or (7) 1-2 R ^A12 is a hydrogen atom or a halogen atom, R ^A13 is a hydrogen atom or an alkoxy group, and R ^A14 and R ^A15 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a substituted 5-membered or 6-membered heteroaryl group represented by the formula:

環Ｂが、
（Ａ）下式（ｉ）：

（ここで、Ｒ^２は（ａ）シアノ基、又は（ｂ）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜４個のヘテロ原子を含有し、かつ（ｂ１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、（ｂ２）ヒドロキシアルキル基、（ｂ３）アルコキシアルキル基、（ｂ４）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び（ｂ５）シクロアルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６員単環式複素環式基を表し、
Ｒ^２０は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表す）
で示される基；
（Ｂ）下式（ｉｉ）：

（ここで、Ｗ^１は酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を表し、Ｒ^３１はａ）アルキル基（該アルキル基はフェニル基及びアルコキシフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい）；ｂ）シクロアルキル基；又はｃ）５〜６員単環式アリール基（当該アリール基は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ１）ハロゲン原子、２）アルキル基、３）アルコキシ基、４）シクロアルキル基及び５）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）を表す）
で示される基；
（Ｃ）下式（ｉｉｉ）：

（ここで、Ｒ^４はアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシカルボニル基又は含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシクロアルキル基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ^４０は水素原子又はアルキル基を表す）
で示される基；
（Ｄ）下式（ｉｖ）：

（ここで、Ｒ^４は前記と同一意味を有する）
で示される基；又は
（Ｅ）下式（ｖ）：

（ここで、Ｒ^４Ａは含窒素もしくは含酸素５〜６員へテロアリール基（該へテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す）
で示される置換６員又は７員脂肪族含窒素複素環式基
である請求項１又は２記載の医薬組成物。 Ring B is
(A) The following formula (i):

(Wherein R ² contains (a) a cyano group, or (b) 1 to 4 heteroatoms that are the same or different selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and (b1) 1 to 3 (B2) a hydroxyalkyl group, (b3) an alkoxyalkyl group, (b4) an amino group optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups, and (b5) Represents a saturated or unsaturated 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 2 groups selected from cycloalkyl groups;
R ²⁰ represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group)
A group represented by:
(B) The following formula (ii):

(W ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group, R ³¹ is a) an alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from a phenyl group and an alkoxyphenyl group); b ) A cycloalkyl group; or c) a 5- to 6-membered monocyclic aryl group (the aryl group may contain 1 to 3 heteroatoms which are the same or different and are selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom) And 1) a halogen atom, 2) an alkyl group, 3) an alkoxy group, 4) a cycloalkyl group, and 5) 1-2 groups selected from amino groups optionally substituted by 1-2 alkyl groups. Which may be substituted with
A group represented by:
(C) The following formula (iii):

(Wherein R ⁴ represents an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkoxycarbonyl group, or a nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms). Which may be substituted with a good alkyl group or cycloalkyl group), and R ⁴⁰ represents a hydrogen atom or an alkyl group)
A group represented by:
(D) The following formula (iv):

(Where R ⁴ has the same meaning as above)
Or (E) the following formula (v):

(Here, R ^4A represents a nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with an alkyl group))
The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is a substituted 6-membered or 7-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group.

環Ａが下式：

〔式中、Ｒ^２Ａは窒素原子及び酸素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基又はアルカノイルオキシアルキル基で置換された飽和もしくは不飽和５員複素環式基、Ｒ^２１は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である請求項１記載の医薬組成物。 Ring A is represented by the following formula:

[Wherein R ^2A contains the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and an alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) A saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group substituted with a cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group or an alkanoyloxyalkyl group, R ²¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group]
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a group represented by the formula:

環Ａ^１がベンゼン環、
Ｒ^Ａが
１）式：Ｒ^ｕＲ^ｖＮＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で示される基（ここで、Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは同一又は異なって水素原子又はＣ_１−４アルキル基を表すか、或いは両者が互いに結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びオキソ基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
２）式：Ｒ^ｗ−Ｓ（＝Ｏ）_２−で示される基（Ｒ^ｗは水酸基及びＣ_１−４アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基を表す）；
３）式：Ｒ^ｘＲ^ｙＮＣ（＝Ｏ）−で示される基（Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは、独立してアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基、シアノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された５員含窒素脂肪族複素環式基を形成することを表す）；
４）Ｃ_１−４アルキルスルホニルメチル基；又は
５）へテロ原子として１〜２個の窒素原子を含有し、かつオキソ基、水酸基及びヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素複素環式基（該環式基は、ヘテロ原子として酸素原子を更に含有していてもよく、かつ水酸基、カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基又はジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基で更に置換されていてもよい）、
Ｒ^Ｂがハロゲン原子、シアノ基又はＣ_１−４アルキル基、
Ｒ^２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつＣ_１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ_３−６シクロアルキル基で置換された飽和又は不飽和５員複素環式基、および
Ｒ^２１が水素原子
である請求項４記載の医薬組成物。 Ring A ¹ is a benzene ring,
R ^A is 1) a group represented by the formula: R ^u R ^v NC (═O) —CH ₂ — (wherein R ^u and R ^v are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group) Or they are bonded to each other to form a 5-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group, a cyano group and an oxo group together with the adjacent nitrogen atom) ;
^{_{2): R w -S (= O)}} 2 - group represented by ^{(R w} represents a substituted _{C 1-4} optionally alkyl with a group selected from hydroxyl and _{C 1-4} alkoxy) ;
3) A group represented by the formula: R ^x R ^y NC (═O) — (R ^x and R ^y are each independently an alkyl group or a monohydroxyalkyl group, or both are bonded at the end, together with the adjacent nitrogen atom, Representing the formation of a 5-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group substituted with 1 to 2 groups selected from a hydroxyl group, a cyano group and a carbamoyl group);
4) C _1-4 alkylsulfonylmethyl group; or 5) 1 to 2 containing 1 to 2 nitrogen atoms as heteroatoms and selected from an oxo group, a hydroxyl group and a hydroxy-C _1-4 alkyl group A saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group substituted with a group of the above (the cyclic group may further contain an oxygen atom as a hetero atom, and is a hydroxyl group, carbamoyl-C _1-4). An alkyl group or a di (C _1-4 alkyl) carbamoyl-C _1-4 alkyl group, which may be further substituted),
R ^B is a halogen atom, a cyano group or a C _1-4 alkyl group,
R ^2A contains the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, and a C _1-4 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms) Or a saturated or unsaturated 5-membered heterocyclic group substituted with a C _3-6 cycloalkyl group, and R ²¹ is a hydrogen atom.

環Ａ^１がベンゼン環、
Ｒ^Ａが
１）式：Ｒ^ａａＲ^ｂｂＮＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−で示される基（ここで、Ｒ^ａａは水素原子、Ｒ^ｂｂはＣ_１−４アルキル基を表すか、或いは両者が末端で結合して隣接窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいピロリジニル基を形成することを表す）；
２）ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルスルホニル基；
３）１〜２個のＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；
４）下式：

（式中、Ｒ^ａ３及びＲ^ａ４は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シアノ基又はカルバモイル基を表す）
で示される基；又は
５）下式：

（式中、Ｒ^ａ１は水素原子、水酸基又はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、Ｒ^ａ２はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基、カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基又はジ（Ｃ_１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル基を表す）
で示される環式基、
Ｒ^２Ａが酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基又はＣ_３−６シクロアルキル基で置換された５員へテロアリール基であり、かつ
Ｒ^２１が水素原子
である請求項５記載の医薬組成物。 Ring A ¹ is a benzene ring,
R ^A is 1) a group represented by the formula: R ^aa R ^bb NC (═O) —CH ₂ — (where R ^aa represents a hydrogen atom, R ^bb represents a C _1-4 alkyl group, or both Represents the formation of a pyrrolidinyl group which may be substituted with a hydroxyl group together with the adjacent nitrogen atom by bonding at the terminal);
2) a hydroxy- _C1-4 alkylsulfonyl group;
3) a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 _C1-4 alkyl groups;
4) The following formula:

(Wherein R ^a3 and R ^a4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a carbamoyl group)
Or a group represented by the following formula:

(Wherein R ^a1 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydroxy-C _1-4 alkyl group, R ^a2 is a hydroxy-C _1-4 alkyl group, a carbamoyl-C _1-4 alkyl group or di (C _1-4 alkyl). Represents a carbamoyl-C _1-4 alkyl group)
A cyclic group represented by
Contain identical or different 1 to 3 heteroatoms R ^2A is selected from oxygen atom and nitrogen atom, and optionally substituted with 1-3 fluorine atoms C _1-4 alkyl group or a C _3- The pharmaceutical composition according to claim 5, which is a 5-membered heteroaryl group substituted with a _6- cycloalkyl group and R ²¹ is a hydrogen atom.

環Ａが下式：

（ここで、環Ａ^２はベンゼン環、Ｒ^Ｃは１）アルキルスルホニル基；２）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；又は３）モルホリノカルボニル基、Ｒ^Ｄは水素原子又はハロゲン原子を表す）
で示される基であり、
環Ｂが下式：

（ここで、Ｗ^１は酸素原子又は硫黄原子、Ｒ^３１はアルキル基（該アルキル基はアルコキシフェニル基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及びアミノ基（該アミノ基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、又は含窒素もしくは含硫５〜６員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はアルキル基で置換されていてもよい）を表す）
で示される基である請求項１記載の医薬組成物。 Ring A is represented by the following formula:

(Wherein ring A ² is a benzene ring, ^RC is 1) an alkylsulfonyl group; 2) a carbamoyl group optionally substituted by 1 to 2 alkyl groups; or 3) a morpholinocarbonyl group, ^RD is hydrogen Represents an atom or a halogen atom)
A group represented by
Ring B is represented by the following formula:

(W ¹ is an oxygen atom or sulfur atom, R ³¹ is an alkyl group (the alkyl group may be substituted with an alkoxyphenyl group), a cycloalkyl group, a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, an alkyl group) A group, an alkoxy group and an amino group (the amino group may be substituted with 1 to 2 groups selected from 1 to 2 alkyl groups), or A 5- to 6-membered heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with an alkyl group)
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a group represented by the formula:

環Ａが下式：

〔式中、Ｒ^４１は（ａ）アルコキシカルボニル基又は（ｂ）酸素原子及び窒素原子から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつアルキル基で置換された５員ヘテロアリール基、Ｒ^４２は水素原子又はアルキル基を表す〕
で示される基である請求項１記載の医薬組成物。 Ring A is represented by the following formula:

[Wherein, R ⁴¹ is (a) an alkoxycarbonyl group or (b) a 5-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms which are the same or different and selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, and substituted with an alkyl group Group, R ⁴² represents a hydrogen atom or an alkyl group]
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a group represented by the formula:

Ｒ^ＥがＣ_１−４アルキルスルホニルメチル基、カルバモイルアルキル基（該カルバモイル基のアミノ基部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）又は下式：

（ここで、環Ａ^０２は水酸基で置換された含窒素５員脂肪族複素環を表す。）
で示される基であり、かつＲ^４２が水素原子である請求項８記載の医薬組成物。 R ^E is a C _1-4 alkylsulfonylmethyl group, a carbamoylalkyl group (the amino group portion of the carbamoyl group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups) or the following formula:

(Herein, ring A ⁰² represents a nitrogen-containing 5-membered aliphatic heterocyclic ring substituted with a hydroxyl group.)
The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein R ⁴² is a hydrogen atom.

有効成分が、
４−［５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４− [５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−[５−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］ベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４− [６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（３−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（ピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（４−メシルフェニル）キナゾリン；
４−［４−[４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メシルフェニル）キナゾリン；及び
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である請求項１記載の医薬組成物。 The active ingredient is
4- [5-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
3-Fluoro-4- [4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
3-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- (4-mesylphenyl) quinazoline;
4- [6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethyl Benzamide;
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
N-ethyl-2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Il] benzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N , N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
6-Fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(pyrrolidine-1 -Yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
2-fluoro-4- [6-fluoro-4- (3-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
6-Fluoro-4- [4- (3-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(pyrrolidine -1-yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N -Methylbenzamide;
4- [4- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] -8- (4-mesylphenyl) quinazoline;
4- [4- [4- (3-Isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
3-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [3- (2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] -N, N-dimethylbenzamide;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl]- N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide;
6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-mesylphenyl) quinazoline; And 6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-methylsulfonylmethylphenyl) 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a compound selected from the group consisting of quinazoline or a pharmacologically acceptable salt thereof.

有効成分が、
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル］キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−８−［３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル］キナゾリン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
２−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン；
４−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−３−メチルフェニル］−モルホリン−３−オン；
１−（２−フルオロ−４−{６−フルオロ−４−[４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル}フェニル）イミダゾリジン−５−オン；
３−［２−フルオロ−４−［４−［４−（５−イソプロピル−[１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−４−オン；
１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン；
２−［１−［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［２−メチル−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−メチル−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（３−フルオロ−４−メチルスルホニルメチルフェニル）キナゾリン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
１−［４−［５−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］−２−シアノフェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−［２−フルオロ−４−［４−［４−［５−ｎ−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］ベンジル］（２−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
［２−フルオロ−４−［６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン；
２−フルオロ−４−[６−フルオロ−４−［４−［５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル]キナゾリン−８−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−［１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−２−オキソイミダゾリジン−３−イル］−プロピオンアミド；及び
１−［２−フルオロ−４−［５−フルオロ−４−［４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−８−イル］フェニル］−４−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン
からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である請求項１記載の医薬組成物。 The active ingredient is
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -N-methylacetamide;
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4- (2-hydroxyethyl) Sulfonyl) phenyl] quinazoline;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
6-Fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] -8- [3-fluoro-4-[(3 -Hydroxypyrrolidin-1-yl) carbonyl] phenyl] quinazoline;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (3-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Fluorophenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Methylphenyl] pyrrolidin-2-one;
2- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -1- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) ethanone;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl]- 3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] piperazin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) imidazolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3 -Methylphenyl] pyrrolidin-2-one;
4- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -3- Methylphenyl] -morpholin-3-one;
1- (2-Fluoro-4- {6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl } Phenyl) imidazolidin-5-one;
3- [2-Fluoro-4- [4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl]- 3-hydroxypyrrolidin-4-one;
1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -5-hydroxymethylpyrrolidin-2-one;
2- [1- [2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-3-yl] -N, N-dimethylacetamide;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [2-Methyl-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl ] Phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-trifluoromethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8 -Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Methyl-4- [6-fluoro-4- [4- (5-cyclopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline-8- Yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] -8- (3-fluoro-4-methylsulfonylmethylphenyl) Quinazoline;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (2-cyano-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidine-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (2-carbamoylpyrrolidin-1-yl) methanone;
1- [4- [5-Fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] -2-methylphenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [4- [6-Fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] -2- Cyanophenyl] -4-hydroxypyrrolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
1- [2-Fluoro-4- [4- [4- [5-n-propyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl ] -3- (2-hydroxyethyl) imidazolidin-2-one;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperazin-1-yl] quinazolin-8-yl] benzyl ] (2-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1,1-difluoroethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl] Quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
[2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1- Yl] quinazolin-8-yl] phenyl] (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone;
2-Fluoro-4- [6-fluoro-4- [4- [5- (1-fluoro-1-methylethyl)-[1,2,4] oxadiazol-3-yl] piperidin-1-yl Quinazolin-8-yl] -N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide;
3- [1- [2-Fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazoline- 8-yl] phenyl] -2-oxoimidazolidin-3-yl] -propionamide; and 1- [2-fluoro-4- [5-fluoro-4- [4- (5-isopropyl- [1,2] , 4] oxadiazol-3-yl) piperidin-1-yl] quinazolin-8-yl] phenyl] -4-hydroxymethylpyrrolidin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a salt.

ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, which is a prophylactic / therapeutic agent for metabolic diseases or cardiovascular diseases which can be treated by activation of GPR119.

代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１２記載の医薬組成物。 The metabolic disease is obesity, hyperglycemia, diabetes and / or complications thereof, metabolic syndrome, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia or dyslipidemia The pharmaceutical composition according to claim 12.

心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１２記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the cardiovascular disease is arteriosclerosis, hypertension, coronary disease or myocardial infarction.

ＧＰＲ１１９活性の調節剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, which is a regulator of GPR119 activity.