JP2013087170A - Hydroxypropyl cellulose fine particle - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒドロキシプロピルセルロース微粒子、その製造方法並びに当該微粒子を含有して成る固形製剤に関する。 The present invention relates to hydroxypropylcellulose fine particles, a method for producing the same, and a solid preparation containing the fine particles.
固形製剤の製造方法として直接打錠法や顆粒圧縮法などが知られている。直接打錠法は、造粒操作を伴う顆粒圧縮法に比べて工程が短く、バリデーションの点からも優れている。しかし、直接打錠法は、粉体特性の影響を受けやすいので、主薬や添加剤の粉体物性の適切な制御、製造機器やプロセスの選択などが、安定的な錠剤製造の観点から重要である。直接打錠法において特に大きな問題となるのは圧縮成形性である。圧縮成形性が低いと成形によって得られた錠剤は低硬度、高摩損度になる。その結果、包装・充填工程や輸送過程で錠剤が破損しやすくなる。圧縮成形性を高めるために結合剤が用いられる。ところが、乾式直接打錠法において利用可能で、少量の添加で結合力を発揮できる結合剤として、満足できるものは多くなかった。 As a method for producing a solid preparation, a direct compression method, a granule compression method and the like are known. The direct tableting method has a shorter process than the granule compression method with granulation operation, and is excellent in terms of validation. However, the direct tableting method is easily affected by powder characteristics, so appropriate control of the powder properties of the active ingredient and additives, selection of manufacturing equipment and processes, etc. are important from the viewpoint of stable tablet production. is there. A particularly big problem in the direct tableting method is compression moldability. If the compression moldability is low, the tablet obtained by molding has low hardness and high friability. As a result, the tablets are easily damaged during the packaging / filling process and the transportation process. A binder is used to enhance compression moldability. However, there are not many satisfactory binders that can be used in the dry direct tableting method and can exert the binding force with a small amount of addition.
ところで、ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、医薬品の顆粒剤や錠剤などの固形製剤に添加される結合剤や成形基剤として、セラミックスを製造するための結合剤として、フィルムやコーティング剤として、または粘度調整剤、分散剤若しくは粘着剤として、用いられている。
ヒドロキシプロピルセルロースは、通常、粒子状にして供給される。ヒドロキシプロピルセルロース粒子の調製法としてスプレードライ法が報告されている。スプレードライ法を用いた場合、目的の粒子を得るためには希薄溶液からの粒子調製が必要であり、生産性の点で問題を有していた。また、特許文献１には、貼付剤の粘着層に用いるための、粒子径が１〜１５０μｍであるヒドロキシプロピルセルロース粒子が開示されている。また、特許文献２や特許文献３には、固形製剤に用いるための、乾式レーザー回折法により測定される体積平均粒子径が２５μｍ以下の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子が開示されている。特許文献４には、平均粒子径が１０〜１００μｍであり、かつBET法で測定した比表面積が１．０ｍ２／ｇ以上の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた固形製剤が開示されている。
By the way, hydroxypropyl cellulose, for example, as a binder or molding base added to solid preparations such as pharmaceutical granules and tablets, as a binder for manufacturing ceramics, as a film or coating agent, or as a viscosity modifier It is used as an agent, dispersant, or adhesive.
Hydroxypropyl cellulose is usually supplied in the form of particles. A spray drying method has been reported as a method for preparing hydroxypropyl cellulose particles. When the spray drying method is used, it is necessary to prepare particles from a dilute solution in order to obtain target particles, which has a problem in terms of productivity. Patent Document 1 discloses hydroxypropyl cellulose particles having a particle diameter of 1 to 150 μm for use in an adhesive layer of a patch. Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose low-substituted hydroxypropylcellulose particles having a volume average particle diameter of 25 μm or less measured by a dry laser diffraction method for use in solid preparations. Patent Document 4 discloses a solid preparation using low-substituted hydroxypropylcellulose having an average particle diameter of 10 to 100 μm and a specific surface area measured by the BET method of 1.0 m 2 / g or more.
これら特許文献では、薬物溶出率において、改善が見られることが開示されているものの、特にその固形薬剤における硬度の面において、大きな改善は見られておらず、成形性における問題があった。
本発明は、薬物溶出率、及び成形性に優れた固形薬剤、及びそのために用いられ結合剤としての新たな性質を有するヒドロキシプロピルセルロースを提供することを目的とする。
Although these patent documents disclose that the drug elution rate is improved, there has been a problem in moldability, especially in terms of the hardness of the solid drug.
An object of the present invention is to provide a solid drug excellent in drug elution rate and moldability, and hydroxypropylcellulose having a new property as a binder used therefor.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ある特定のヒドロキシプロポキシ基の含有率と粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースの微粉砕品を用いることで、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the above problems can be solved by using a finely pulverized product of hydroxypropyl cellulose having a specific hydroxypropoxy group content and viscosity, The present invention has been completed.
即ち、本発明は、
累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上４０μｍ未満であり、ヒドロキシプロポキシ基の含有量が４０〜８０質量％の範囲にあり、かつ２質量％の水溶液の２０℃における粘度が、１０００〜４０００ｍPa・ｓの範囲であるヒドロキシプロピルセルロース微粒子に関し、
累積粒度分布における５０％粒子径が１５μｍ以上２５μｍ未満であるのが好ましい。
That is, the present invention
The 50% particle size in the cumulative particle size distribution is 15 μm or more and less than 40 μm, the hydroxypropoxy group content is in the range of 40 to 80% by mass, and the 2% by mass aqueous solution has a viscosity at 20 ° C. of 1000 to 4000 mPa · For hydroxypropyl cellulose fine particles in the range of s,
The 50% particle size in the cumulative particle size distribution is preferably 15 μm or more and less than 25 μm.
本発明のヒドロキシプロピルセルロースを用いて直接打錠法で錠剤を調整した場合に、成形性、及び薬物徐放性に優れた錠剤を得ることができる。 When the tablet is prepared by the direct compression method using the hydroxypropylcellulose of the present invention, a tablet excellent in moldability and sustained drug release can be obtained.
本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、累積粒度分布における５０％粒子径（Ｄ５０）が、好ましくは１５μｍ以上４０μｍ未満、より好ましくは１５μｍ以上２５μｍ未満、さらに好ましくは１５μｍ以上２０μｍ未満である。
また、本発明に用いられるヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、累積粒度分布における１０％粒子径（Ｄ１０）が、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは２〜１０μｍ、さらに好ましくは３〜９μｍである。また累積粒度分布における９０％粒子径（Ｄ９０）が、好ましくは３０〜６０μｍ、より好ましくは３０〜５０μｍ、さらに好ましくは３０〜４０μｍである。さらに（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０の比は、好ましくは０．１〜７、より好ましくは０．５〜５、さらに好ましくは１〜３である。ヒドロキシプロピルセルロース微粒子の粒度分布は、例えば、分級によって調製することができる。
本発明に用いられるヒドロキシプロピルセルロース微粒子の形状は特に制限されない。なお、累積粒径分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、東日本コンピュータ社製「ＬＤＳＡ−２４００」）を用いて、空気圧３．０ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定したものである。また、粒子形状は走査型電子顕微鏡（例えば、日本電子社製「ＪＳＭ−７３３０」）で観察することができる。
The hydroxypropyl cellulose fine particles of the present invention have a 50% particle size (D50) in the cumulative particle size distribution of preferably 15 μm or more and less than 40 μm, more preferably 15 μm or more and less than 25 μm, and still more preferably 15 μm or more and less than 20 μm.
The hydroxypropyl cellulose fine particles used in the present invention have a 10% particle size (D10) in the cumulative particle size distribution of preferably 10 μm or less, more preferably 2 to 10 μm, and even more preferably 3 to 9 μm. The 90% particle size (D90) in the cumulative particle size distribution is preferably 30 to 60 μm, more preferably 30 to 50 μm, and still more preferably 30 to 40 μm. Furthermore, the ratio of (D90-D10) / D50 is preferably 0.1 to 7, more preferably 0.5 to 5, and still more preferably 1 to 3. The particle size distribution of the hydroxypropyl cellulose fine particles can be prepared, for example, by classification.
The shape of the hydroxypropyl cellulose fine particles used in the present invention is not particularly limited. The cumulative particle size distribution was measured using a laser diffraction particle size distribution measuring device (for example, “LDSA-2400” manufactured by East Japan Computer Co., Ltd.) under the conditions of air pressure of 3.0 kgf / cm 2 and focal length of 100 mm. is there. The particle shape can be observed with a scanning electron microscope (for example, “JSM-7330” manufactured by JEOL Ltd.).
本発明に用いられるヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、ＷＯ２０１１／０６５３５０などに記載の公知の方法に従って製造することができる。具体的には、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得られる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−ＯＨ基の一部または全部が−（CH2CH(CH3)−Ｏ）m−Ｈ基に置換される。ここでｍは１以上の自然数である。 The hydroxypropyl cellulose fine particles used in the present invention can be produced according to a known method described in WO2011 / 065350 and the like. Specifically, it is obtained by allowing sodium hydroxide to act on raw material cellulose to obtain alkali cellulose, and then subjecting alkali cellulose to alkylene oxide to substitution reaction. After the substitution reaction, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can be added to the reaction solution to neutralize sodium hydroxide, followed by purification. By this substitution reaction, a part or all of —OH groups in the glucose ring unit of cellulose are substituted with — (CH 2 CH (CH 3 ) —O) m —H groups. Here, m is a natural number of 1 or more.
本発明に用いられるヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の含有量が４０〜８０質量％の範囲にあることが好ましく、５３〜７８質量％の範囲にあることがより好ましい。なお、ヒドロキシプロポキシ基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特開２００２−２０７０３０号公報に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。 The hydroxypropyl cellulose used in the present invention preferably has a hydroxypropoxy group content in the range of 40 to 80% by mass, and more preferably in the range of 53 to 78% by mass. In addition, content of a hydroxypropoxy group can be calculated | required by the method according to the method by USP24 (United States Pharmacopeia), and the method as described in Unexamined-Japanese-Patent No. 2002-207030.
本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、顆粒剤や錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などの固形製剤に添加される結合剤や成形基剤として、セラミックスを製造するための結合剤として、フィルムやコーティング剤として、その他、粘度調整剤、分散剤、粘着剤などとして用いることができる。これらのうち、本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子は、顆粒剤や錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などの固形製剤に用いることが好ましく、乾式直接打錠法によって得られる固形製剤に用いることが特に好ましい。 The hydroxypropyl cellulose fine particles of the present invention produce ceramics as a binder or molding base added to solid preparations such as granules and tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets). As a binding agent, it can be used as a film, a coating agent, a viscosity modifier, a dispersant, an adhesive, and the like. Among these, the hydroxypropylcellulose fine particles of the present invention are preferably used for solid preparations such as granules and tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), and a dry direct compression method. It is particularly preferable to use it in a solid preparation obtained by
本発明の固形製剤は、前述のような特徴を持つ本発明のヒドロキシプロピルセルロース微粒子を含有して成るものである。本発明において固形製剤は、顆粒剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）などのことであり、好ましくは錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）である。通常、固形製剤には、薬効成分としての主薬が含まれており、さらに、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、徐放化剤、基剤、着色剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などの添加剤が必要に応じて含まれている。本発明の固形製剤においてヒドロキシプロピルセルロース微粒子は主に結合剤または徐放化剤としての機能を持つものとして固形製剤に含有させられる。 The solid preparation of the present invention comprises the hydroxypropyl cellulose fine particles of the present invention having the characteristics as described above. In the present invention, the solid preparation includes granules, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, and orally disintegrating tablets), and preferably tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, oral cavity). Including disintegrating tablets). Usually, solid preparations contain the main drug as a medicinal ingredient, and further include excipients, binders, disintegrants, lubricants, sustained-release agents, bases, colorants, pH adjusters, pH Additives such as buffers, surfactants, stabilizers, acidulants, fragrances, fluidizing agents, cooling agents, sweeteners, umami ingredients, and sweetness enhancers are included as necessary. In the solid preparation of the present invention, the hydroxypropylcellulose fine particles are contained in the solid preparation mainly as having a function as a binder or sustained release agent.
主薬としては、医薬、農薬、健康食品用成分などが挙げられる。医薬としては、例えば、鎮痛剤、解熱鎮痛剤、頭痛治療剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮静剤、鎮けい剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗プラスミン剤、気管支拡張剤、喘息治療剤、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰瘍治療剤、胃炎治療剤、健胃消化剤、消化管運動賦活剤、高血圧治療剤、狭心症治療剤、血圧降下剤、低血圧治療剤、高脂血症治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗ウイルス剤、サルファ剤、抗炎症剤、精神神経用剤、眼圧降下剤、制吐剤、止瀉薬、痛風治療剤、不整脈治療剤、血管収縮剤、消化剤、睡眠又は催眠導入（誘導）剤、交感神経遮断剤、貧血治療剤、抗てんかん剤、抗めまい剤、平行傷害治療剤、結核治療剤、ビタミン欠乏症治療剤、痴呆治療剤、尿失禁治療剤、鎮うん剤、口内殺菌剤、寄生虫駆除剤、ビタミン剤、アミノ酸類、ミネラル類などが挙げられる。医薬成分のうち、一般に生薬成分は、打錠成形性が悪いものが多いため、本発明の固形製剤を適用するのが好ましい。
農薬としては、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺ダニ剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺鼠剤、除草剤、植物生長調節剤、肥料、薬害軽減剤などが挙げられる。
健康食品用成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ一カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、グルタミン、グルコサミン、Ｌ一グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱＩＯ、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ一シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆インフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、Ａ２ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β一カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。
Examples of the main drug include pharmaceuticals, agricultural chemicals, health food ingredients, and the like. Examples of drugs include analgesics, antipyretic analgesics, headache treatments, antitussives, expectorants, sedatives, antispasmodics, antihistamines, antiallergic agents, antiplasmin agents, bronchodilators, asthma treatments, diabetes treatments , Liver disease treatment agent, ulcer treatment agent, gastritis treatment agent, healthy stomach digestive agent, gastrointestinal motility activator, hypertension treatment agent, angina pectoris treatment agent, antihypertensive agent, hypotension treatment agent, hyperlipidemia treatment agent , Hormonal agents, antibiotics, antiviral agents, sulfa drugs, anti-inflammatory agents, neuropsychiatric agents, intraocular pressure-lowering agents, antiemetics, antidiarrheals, gout treatment agents, arrhythmia treatment agents, vasoconstrictors, digestive agents, sleep or Hypnotic induction (induction) agent, sympathetic blocking agent, anemia treatment agent, antiepileptic agent, anti-vertigo agent, parallel injury treatment agent, tuberculosis treatment agent, vitamin deficiency treatment agent, dementia treatment agent, urinary incontinence treatment agent, antidepressant Mouth bactericides, parasite control agents, vitamins, Mino acids, such as minerals and the like. Of the medicinal components, generally, there are many crude drug components with poor tableting moldability, and therefore it is preferable to apply the solid preparation of the present invention.
Examples of agricultural chemicals include antibacterial agents, antiviral agents, fungicides, acaricides, insecticides, nematicides, rodenticides, herbicides, plant growth regulators, fertilizers, safeners and the like.
The health food component is not limited as long as it is a component formulated for the purpose of enhancing health. For example, green juice powder, aglycon, agaricus, ashwaganda, astaxanthin, acerola, amino acids (valine, leucine, isoleucine, lysine, Methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, histidine, cystine, tyrosine, arginine, alanine, aspartic acid, seaweed powder, glutamine, glutamic acid, glycine, proline, serine, etc.), alginic acid, ginkgo biloba extract, sardine peptide, turmeric, uronic acid, Echinacea, Ezoukogi, oligosaccharide, oleic acid, nucleoprotein, cutlet obsipeptide, catechin, potassium, calcium, carotenoid, garcinia, L-carnitine, chitosan, conjugated linoleic acid, yellowfin allo , Gymnema sylvestre extract, citric acid, cumistin, glyceride, glycenol, glucagon, glutamine, glucosamine, L monoglutamine, chlorella, cranberry extract, cat's claw, germanium, enzyme, ginseng extract, coenzyme QIO, collagen, collagen peptide, Coleus forss Choline, chondroitin, psyllium husk powder, hawthorn extract, saponin, lipid, L-cystine, perilla extract, citrimax, fatty acid, plant sterol, seed extract, spirulina, squalene, white willow, ceramide, selenium, St. John's wort extract, soy infrabon , Soy saponin, soy peptide, soy lecithin, monosaccharide, protein, chestnut extract, iron, copper, docosahexaenoic acid, tocotri Natto kinase, natto kinase extract, niacin sodium, nicotinic acid, disaccharide, lactic acid bacteria, garlic, saw palmetto, sprouted rice, barley extract, herbal extract, valerian extract, pantothenic acid, hyaluronic acid, biotin, chromium picolinate, Vitamin A, A2 Vitamin B1, B2, B6, Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Hydroxytyrosol, Bifidobacteria, Beer yeast, Fructooligosaccharides, Flavonoids, Butcher's Bloom extract, Black cohosh, Blueberry, Prunes Extract, proanthocyanidins, protein, propolis, bromelain, probiotics, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, β-carotene, peptide, safflower extract, maitake extract, Mosquito extract, Magnesium, Maria thistle, Manganese, Mitochondria, Mineral, Mucopolysaccharide, Melatonin, Meshimakobu, Merirot extract powder, Molybdenum, Vegetable powder, Folic acid, Lactose, Lycopene, Linoleic acid, Lipoic acid, Phosphorus (phosphorus), Lutein, Lecithin, Examples include rosmarinic acid, royal jelly, DHA, and EPA.
添加剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる賦形剤としては、例えば、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、スターチ、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩、硫酸カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムシリケート錯体および酸化物等が挙げられる。無機塩の賦形剤の例は、第二リン酸カルシウム二水和物のようなリン酸塩または硫酸塩等が挙げられる。 Among the additives, excipients that can be contained in addition to hydroxypropyl cellulose include, for example, oligosaccharides (eg, lactose), saccharides, starch, modified starch, sugar alcohols (eg, mannitol, sorbitol, xylitol, lactitol), Examples include inorganic salts, calcium sulfate, aluminum and magnesium silicate complexes and oxides. Examples of inorganic salt excipients include phosphates or sulfates such as dicalcium phosphate dihydrate.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる結合剤としては、例えば、ポビドン、ラクトース、スターチ、加工デンプン、糖類、アラビアゴム、トラガントゴム、グアーガム、ペクチン、ワックス系結合剤、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリビドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of binders other than hydroxypropylcellulose include povidone, lactose, starch, modified starch, saccharides, gum arabic, tragacanth gum, guar gum, pectin, wax binders, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, copolyvidone. , Gelatin, sodium alginate and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。 Examples of disintegrants other than hydroxypropylcellulose include croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, corn starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、硬化植物油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、ベヘニン酸、エルカ酸）等が挙げられる。 Lubricants that can be contained in addition to hydroxypropyl cellulose include, for example, magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid Examples thereof include stearic acid, palmitic acid, myristic acid, oleic acid, lauric acid, behenic acid, erucic acid, and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる徐放化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子等が挙げられる。 Examples of sustained-release agents other than hydroxypropylcellulose include sodium alginate, carboxyvinyl polymer; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma), ethyl acrylate / methacrylic acid Examples thereof include acrylic polymer such as methyl copolymer suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン等があげられる。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの合成高分子；プルランなどの多糖類等が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物等が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体等が挙げられる。
Examples of bases that can be contained other than hydroxypropylcellulose include sugar coating bases, water-soluble film coating bases, enteric film coating bases, sustained-release film coating bases, and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and examples thereof further include talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, and pullulan.
Examples of the water-soluble film coating base include polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyvinylpyrrolidone, and macrogol. Synthetic polymers; polysaccharides such as pullulan.
Examples of the enteric film coating base include acrylic acid derivatives such as methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, and methacrylic acid copolymer S; natural products such as shellac.
Examples of the sustained-release film coating base include aminoalkyl methacrylate copolymer RS and acrylic acid derivatives such as ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄等が挙げられる。 Examples of the colorant that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include food dyes such as food yellow No. 5, food red No. 2, food blue No. 2, etc., food lake dyes, iron sesquioxide, and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうるｐＨ調整剤としては、製剤技術の分野で通常使用されるものであれば使用でき、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、乳酸、グルタル酸、サリチル酸、酒石酸などの有機酸、またはこれらの塩等が挙げられる。 As a pH adjuster that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose, any one that is usually used in the field of pharmaceutical technology can be used, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, Examples thereof include organic acids such as succinic acid, fumaric acid, malic acid, oxalic acid, lactic acid, glutaric acid, salicylic acid and tartaric acid, or salts thereof.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうるｐＨ緩衝剤としては、アミン系緩衝剤および炭酸塩系緩衝剤等が挙げられる。 Examples of the pH buffer that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include amine-based buffers and carbonate-based buffers.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシポロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
Examples of surfactants that can be contained in addition to hydroxypropyl cellulose include sodium lauryl sulfate,
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる安定化剤としては、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類等が挙げられる。 Stabilizers that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, and cyclodextrins.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。 Examples of acidulants that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる香料としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト香料、レモン油、オレンジ油、メントール等が挙げられる。 Examples of flavors that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include various fruit flavors including strawberry, yogurt flavor, lemon oil, orange oil, menthol and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。 Examples of the fluidizing agent that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc and the like.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる清涼化剤としては、メントール、カンフル及びボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）等が挙げられる。 Examples of the refreshing agent that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include terpene compounds (such as monoterpene alcohol) such as menthol, camphor, and borneol.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる甘味料としては、人工および天然甘味料、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、糖の甘味料（例えば、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン（例えば、マルチトールのシロップ）、粉あめ（corn syrup solid））、および糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、グリセリン）ならびに、それらの組み合わせが挙げられる。 Sweeteners that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include artificial and natural sweeteners such as aspartame, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium, sucralose, sugar sweeteners (e.g., xylose, ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, Examples include dextrose, sucrose, maltose, partially hydrolyzed starch (eg, maltitol syrup), corn syrup solid), and sugar alcohols (eg, sorbitol, xylitol, mannitol, glycerin) and combinations thereof.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる旨み成分としては、グルタミン酸、イノシン酸又はその塩等が挙げられる。 Examples of the umami component other than hydroxypropylcellulose include glutamic acid, inosinic acid, or a salt thereof.
ヒドロキシプロピルセルロース以外に含有しうる甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、有機酸塩及びリン酸塩等が挙げられる。 Examples of sweetness enhancers that can be contained in addition to hydroxypropylcellulose include sodium chloride, potassium chloride, organic acid salts, and phosphates.
本発明の固形製剤に用いられるヒドロキシプロピルセルロース微粒子の含有量は、特に制限されないが、固形製剤中に０．５〜５０質量％であることが好ましく、１〜４０質量％であることがより好ましい。 The content of the hydroxypropyl cellulose fine particles used in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 50% by mass and more preferably 1 to 40% by mass in the solid preparation. .
固形製剤の製造方法は特に制限されない。例えば、主薬に賦形剤や崩壊剤などを添加混合し、これに結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース微粒子）を練和し、顆粒機等で造粒し、次いで乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合して、この混合物を打錠する方法（湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法）；主薬、賦形剤および基材（ヒドロキシプロピルセルロース微粒子）を混合し、これに滑沢剤を混合して、その混合物を打錠する方法（乾式直接打錠法）；などが挙げられる。これらのうち、本発明は、乾式直接打錠法や乾式顆粒打錠法が好ましい。 The method for producing the solid preparation is not particularly limited. For example, an excipient or a disintegrant is added to and mixed with the main agent, a binder (hydroxypropylcellulose fine particles) is kneaded with this, granulated with a granulator, etc., then dried and sized, and stearic acid is added thereto. A method of tableting this mixture by mixing a lubricant such as magnesium (wet granulation tableting method, dry granulation tableting method); mixing the active ingredient, excipient and base material (hydroxypropylcellulose fine particles); A method of mixing a lubricant with this and tableting the mixture (dry direct tableting method); Among these, the dry direct tableting method and the dry granule tableting method are preferable in the present invention.
以下、実施例および比較例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらの実施例および比較例は、本発明の範囲を何ら限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated in more detail, these Examples and a comparative example do not limit the scope of the present invention at all.
実施例１
ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（５０％粒子径２０μｍ、２質量％水溶液の２０℃における粘度３０００ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量６３質量％）３０質量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５質量部、ラクトース（賦形剤）５９質量部、シリカ（流動化剤）０．５質量部、およびアセトアミノフェン（原薬）１０質量部を、小型回転式錠剤機（ＶＥＬＡ５ ０３１２ＳＳ２ＭＺ、菊水製作所）を用いて、打錠圧１０ｋＮで打錠して錠剤Ａ（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。錠剤の硬度（ｋｇｆ）は表１に示すとおりであった。
ここで、硬度（ｋｇｆ）は、ＥＲＷＥＫＡ硬度計（ＴＢＨ２８、ＥＲＷＥＫＡ社）を用いて１０錠の平均値を算出したものである。
実施例１で得られた錠剤、およびアセトアミノフェノン原末について、溶出試験を行った。
溶出試験は、ＪＰ ＸＶ パドル法に従って、パドル回転数１００ｒｐｍ、９００ｍｌ純水、３７℃の条件で実施した。アセトアミノフェノンの溶出濃度は吸光度（２４３ｎｍ）から求めた。結果を図１に示す。
Example 1
Hydroxypropyl cellulose fine particles (50
Here, the hardness (kgf) is an average value of 10 tablets using an ERWEKA hardness meter (TBH28, ERWEKA).
The tablet obtained in Example 1 and the acetaminophenone bulk powder were subjected to a dissolution test.
The dissolution test was carried out according to the JP XV paddle method under the conditions of
比較例１
用いるヒドロキシプロピルセルロースが、５０％粒子径５６μｍ、２質量％水溶液の２０℃における粘度３０００ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量６３質量％である以外、実施例１と同様に行った。その結果を、表１、及び図１に示す。
Comparative Example 1
The same procedure as in Example 1 was carried out except that the hydroxypropylcellulose used had a 50% particle size of 56 μm, a 2 mass% aqueous solution having a viscosity of 3000 mPa · s at 20 ° C., and a hydroxypropoxy group content of 63 mass%. The results are shown in Table 1 and FIG.
比較例２
用いるヒドロキシプロピルセルロースが、５０％粒子径１４８μｍ、２質量％水溶液の２０℃における粘度２７００ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量６３質量％である以外、実施例１と同様に行った。その結果を、表１、及び図１に示す。
Comparative Example 2
The same procedure as in Example 1 was carried out except that the hydroxypropyl cellulose used had a 50% particle size of 148 μm, a 2% by weight aqueous solution having a viscosity of 2700 mPa · s at 20 ° C., and a hydroxypropoxy group content of 63% by weight. The results are shown in Table 1 and FIG.
実施例２
ヒドロキシプロピルセルロース微粒子（５０％粒子径２０μｍ、２質量％水溶液の２０℃における粘度３０００ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量６３質量％）３０質量部、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）０．５質量部、シリカ（流動化剤）０．５質量部、結晶性セルロース（ＰＨ−１０１）（賦形剤）１９質量部、およびテオフィリン（原薬）５０質量部を、実施例１と同じ装置を用いて、打錠圧１０ｋＮで打錠して錠剤（錠剤質量２００ｍｇ）を得た。錠剤の硬度（ｋｇｆ）は表３に示すとおりであった。また、実施例１と同様に、薬物の溶出率を測定した。その結果を、図２に示す。尚、テオフィリンの溶出濃度は吸光度（２１７ｎｍ）から求めた。
Example 2
Hydroxypropyl cellulose fine particles (50
比較例３
用いるヒドロキシプロピルセルロースが、５０％粒子径５６μｍ、２質量％水溶液の２０℃における粘度３０００ｍＰａ・ｓ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量６３質量％である以外、実施例２と同様に行った。その結果を、表３、及び図２に示す。
Comparative Example 3
The same procedure as in Example 2 was conducted except that the hydroxypropyl cellulose used had a 50% particle size of 56 μm, a 2 mass% aqueous solution having a viscosity of 3000 mPa · s at 20 ° C., and a hydroxypropoxy group content of 63 mass%. The results are shown in Table 3 and FIG.
比較例４〜６
ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、表２に示すヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外、実施例２と同様に行った。その結果を表３及び図２に示す。
Comparative Examples 4-6
It carried out like Example 2 except using hydroxypropyl methylcellulose shown in Table 2 instead of hydroxypropylcellulose. The results are shown in Table 3 and FIG.
本発明のヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合、錠剤の硬度を改良することができる。 When the hydroxypropyl cellulose of the present invention is used, the hardness of the tablet can be improved.
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