JP2013040201A - Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】当該方法は、以下のステップ:(a)リン脂質エーテル類似体を被験者に投与する;(b)癌があると疑われる当該被験者の器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する、を含み、ここで、より高い保持領域は癌の検出及び位置を示す。他の態様において、本発明は、被験者の癌の治療方法を提供する。本発明は、リン脂質エーテル類似体を含む分子の有効量の投与を含む。
【選択図】図1
Description
本出願は、2004年3月2日に出願された米国仮出願番号第60/521,166号からの優先権の利益を主張し、そしてその内容全体を本願明細書中に援用する。
本発明は、腫瘍の画像診断に一般的に関し、かつ、リン脂質類似体を用いた画像診断に特に関する。
本発明は、様々な癌の検出及び治療のための方法及び技術を広く提供する。ある好ましい態様において、本発明は、癌である又はその疑いのある患者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法を提供する。当該方法は、以下のステップ:
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;
(b)当該被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する、を含み、ここで、より高い保持領域は癌の検出及び位置を示す。
から選択される。
この方法において、当該癌は、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される。
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;及び
(b)当該被験者の炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含む。当該被験者がより高い保持領域を有するとき、それは新生組織形成の検出及び位置を示し、及び、当該被験者がより低い保持領域を有するとき、それは当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す。
(a)当該組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
(b)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、又は
(c)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、
を含む。
(a)PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップであって、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが、新生組織形成を示す、
を含む、PLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬を提供する。当該PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、当該組織サンプルとPLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体は、上記の通りである。
本発明の概要
本方法を記載する前に、当該発明は、変化するものとして、特に方法論、プロトコール、細胞系、及び記載の試薬に限定するものではないことが理解される。本明細書において使用される専門用語は、特定の態様のみを記載するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されたい。
本発明は、様々な癌の検出及び治療のための方法及び技術を広く提供する。ある好ましい態様において、本発明は、癌である又はその疑いのある患者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法を提供する。当該方法は、以下のステップ:
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;
(b)当該被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する、を含み、ここで、より高い保持領域は癌の検出及び位置を示す。
から選択される。
この方法において、当該癌は、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される。
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;及び
(b)炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある当該被験者の器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含む。当該被験者がより高い保持領域を有するとき、それは新生組織形成の検出及び位置を示し、及び、当該被験者がより低い保持領域を有するとき、それは当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す。
(a)当該組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
(b)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、又は
(c)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、
を含む。
(a)PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップであって、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが、新生組織形成を示す、
を含むPLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬を提供する。当該PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、当該組織サンプルとPLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体は、上記の通りである。
A.実施例I:合成、放射性同位体標識法、及びNM404の製造
本発明の合成アプローチは、アルキル鎖伸長のためのトシル酸アルキル又はハロゲン化物と共にグリニャール試薬の銅触媒によるクロスカップリング反応(下記スキーム参照のこと。)に基づいた。当該合成をp−ヨードベンジル アルコール 1から出発し、トリメチルシリル ブロマイドとの反応により、p−ヨードベンジル ブロマイド 2に転換した。p−ヨードベンジル ブロマイド 2を、触媒としてLi2CuCl4存在下において、さらにグリニャール試薬 3とカップリングした。当該第1カップリング生成物 4の脱保護の後、得られた12−(p−ヨードフェニル)ドデカノール 5を、トシレート 6に転換した。次のステップにおいて、トシレート 6を、6個の炭素原子を含むグリニャール試薬 7とカップリングし、そして、当該鎖伸長過程を終了した。8のTHP脱保護により18−(p−ヨードフェニル)オクタデカノール 9を得た。そして当該スキームに示されるような2ステップ方法により10(NM−404)に転換した。
組織分布データを、組織グラムあたり注入される用量(+SEM)パーセントとして示し、そして、発明者ら22により確立され刊行された方法により全組織が計量されるときの組織あたりの注入される用量パーセントとしても示した。各時点において、腫瘍対組織の比を、組織基準のグラムあたりの注入用量のパーセントに基づいて計算した。
生体内分布試験を、発明者等27により開発された標準方法における雌のマウスにおいて実施した。放射性ヨウ素化されたNM404(100μl中5μCi)を、尾静脈注射経由で投与した。所定の時点において、動物(3/時点)を、ペントバルビタール麻酔中に、放血により安楽死させた。血液、血漿、副腎、膀胱、骨髄、脂肪、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、脾臓、卵巣、皮膚、甲状腺、及び腫瘍を含む総16組織を、摘出し、洗浄し、そして異質な組織が無いように解剖した。大きな組織を細分化し、そしてそっくり同じ組織サンプルは、重さを量られ、同位体計測用プラスチックチューブ内に置かれるだろう。注入部位及び残骸の放射活性をも、同様に計測した。これらの標準方法は、適切な動物の世話及び放射線安全認可の下、本発明者等の研究所において多数年にわたり利用される。組織分布図を、注入された用量/gのパーセント、%kg用量、及び注入された用量/器官+SEM基準のパーセントに基づいて減衰補正される組織放射活性濃度を作成するコピュータープログラムにより作成した。各時点において、腫瘍対組織の比を、組織基準のグラムあたりの注入された用量パーセントに基づいて計算した。全ての治療上の処方計画のための比較TD図を確立するために、対照TD試験(3マウス/時点、15総マウス)を、4、7、14、21、及び28日で最も多くのNM404注入される腫瘍を有するマウスに関して実施した。
尾静脈注入経由で125I−NM404(10μCi)を受け、そしてその後の所定の時点での動物を、麻酔(ペントバルビタールナトリウム麻酔、0.06mg/g bw)し、そして、マウス画像化のために改良されたBioscan AR2000放射性TLCスキャナー(1mmの高解像度コリメータ/レーンあたり1分の補足時間/1mmのレーン増大)を使用して、核医学検査を受けさせた。データを、BioscanのWinscan 2Dソフトウェアを使用して、定量し与えられた。いったん摘出されると、対照及び治療された腫瘍も、全身性の放射性各種減衰を除去することにより、より厳密なROI分析を受けるために、当該Bioscanユニットにおいて生体外でスキャンした。動物(ペントバルビタールナトリウム麻酔、0.06mg/g bw)は、中分解能取得パラメータを使用するマイクロCTスキャン(Imtek マイクロCAT I、390ステップ取得/43Kvp/410マイクロA)を受けた。データセットを、AMIRA 3D視覚化ソフトウェアで3次元的に再構築し、そして視覚化した。当該ソフトウェアは、ROI密度分析、及び便利な画面上測定を可能とする。
リン脂質エーテルは、発明者等19により開発された同位体交換法を使用して、ヨード放射性同位体元素で容易に標識され得る。各分子に加える放射性ヨウ素は安易な生体内脱ヨード化に対して安定となるために、当該ヨードフェニルリン脂質エーテル類似体は特異的にデザインされる。20超の放射性標識化PLE化合物を合成し、そして生体外及び生体内で試験した20〜22。これらの2つ、すなわちNM294及びNM324[12−(3−ヨードフェニル)−ドデシル−ホスホコリン]は、動物の腫瘍局在性試験において最も見込みのあることを当初示した。ヨウ素−125で標識される、これらの原型化合物は、以下の動物腫瘍モデルにおいて、時間とともに腫瘍内に選択的に局在した;当該動物腫瘍モデルは、1)Walker256癌肉腫を有するSprague−Dawleyラット;2)乳腺腫瘍を有するLewisラット;3)Dunning R3327前立腺腫瘍を有するコペンハーゲンラット;4)Vx2腫瘍を有するラビット;及び5)ヒト***腫瘍(HT39)、小細胞肺腫瘍(NCl−69)、大腸腫瘍(LS174T)、卵巣腫瘍(HTB77IP3)、及び黒色腫腫瘍を有する胸腺欠損マウスである。これらの薬剤の最適な腫瘍局在は、1〜数日間である。
NM324及びNM404は、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)に似た構造であり、欧州において最も広範囲に研究される抗腫瘍エーテル脂質である。ミルテホシン及びいくつかの他の抗腫瘍リン脂質エーテル類似体の抗腫瘍特性は、前立腺、膀胱、及び奇形の癌、マウス及びヒトの白血病、並びに結腸、卵巣、脳、及び乳癌を含む広範な腫瘍細胞系において実証される23。多くの抗癌剤と対照的に、これらのリン脂質エーテル類似体は、DNAに直接的に結合せず、そして変異原性ではない。作用の正確な抗増殖性機構は立証されていないけれども、それらは、明らかにいくつかの腫瘍細胞部位で作用する。これらの化合物は、輸送、サイトカイン生成の促進、アポトーシス誘導、そして様々な重要な脂質代謝及び大部分が細胞膜に局在する細胞シグナル酵素の障害を含む様々な細胞効果に関連する。細胞内への取り込み方法に関して議論はあるけれども、報告書の大半は、これらのエーテル脂質が直接的に、それらが蓄積する細胞膜内に吸収されるという考えを支持する。広く受け入れられる信念は、これらの薬剤が、膜のリン脂質代謝を摂動することにより作用するということである;しかしながら、これらの薬剤での細胞分布研究は、均質化及び細胞下分画手順の間、自然発生的な細胞区画の再分配により制限される。本発明者等が使用したトレイサー画像化剤(数μg)と対照的に、抗腫瘍効果は、一般的に過度な1日あたり300〜1000mgを超える投与量でしか見られない。
いくつかの有望な第1世代PLE類似体の内、NM324はより容易に合成され、それ故、初期臨床試験のための主要化合物として選択した。5人の肺癌患者から得られた画像は腫瘍を検出したけれども、高い肝臓の放射活性が画像を複雑にした(図2)。
肝臓の取り込みを低減し、そしてプラズマ相を長引かせるために、NM324の9つの構造類似体を合成し、そして、Dunning R3327前立腺腫瘍を有するコペンハーゲンラットにおける初期の画像分析のために125Iで放射性標識した。この初期スクリーンに基づいて、NM347、NM404[18−(4−ヨードフェニル)−オクタデシルホスホコリン]、及びNM412(図3)を、動物腫瘍細胞において、さらに画像化及び細胞内分布分析に供するために選択した。
発明者等は、マウスの側面に皮下CT26細胞の接種を有するマウス(BALB/cマウス)モデルにおける腫瘍応答の前兆として、NM404を検討した。当該CT26細胞系は、僅かな分化型マウス腺腫であり、BALB/cマウスのN−ニトロソ−N−メチルウレタンの直腸注入により誘導されるものである。当該細胞系は、生体外で育てやすく、脈管構造(尾静脈注入、転移モデル)又は皮膚(図5)又は肝臓25、26に注入したとき、予想可能な成長パターンを得る。当該細胞系は結腸直腸癌に由来するので、このマウスモデルはこれらの研究として高く臨床的に関連する。
NM404が皮下CT26移植片に局在することを示すための予備試験において、2匹の動物を125I−NM404(10μCi)で注入(尾静脈)し、その後、注入後1、4、及び7日後に、改良バイオスキャンAR2000放射性TLCスキャナー(高解像度1mmコリメータ、並びに2−D取得及び分析ソフトウェアを装備)で画像化した。7日目において、当該動物を安楽死させ、当該腫瘍を除去し、写真を撮り、そして生体外でバイオスキャンによりスキャンした(図6)。生体外スキャンは、ヨウ素−125に関連する深刻な組織減弱作用に起因して本発明者等の研究所において標準的なプロトコールである。各動物は、安楽死及び当該腫瘍の解剖の前に、7日目において、マイクロCTスキャンをも受けた(図7)。病巣のホットスポットは、生体外バイオスキャン画像における全腫瘍と視覚的に相関する(図6)。リンパ節が視覚化されるけれども、腫瘍細胞の浸潤を示すそれらと放射活性を関連付けるものはなかった。図6及び7における主な腫瘍を腺癌として組織学的に分類した。本発明者等は、マイクロCTにより広範な皮下腫瘍をスキャンし、そして全ては、直径300ミクロン未満まで、非常に容易に検出可能である。
画像化及び生体内分布の試験を、ヒトNSCLC腺癌A549細胞系(腺腫は、最も頻繁に起こるヒト肺癌組織型である。)を有するSCID(重症免疫不全変異株)マウスにおいて、実施した。予備試験は、5匹の動物を発育させ、当該新たな薬剤NM404がNM324化合物の限界を克服することを示した結果をもたらした。NM324をよく取り込む腫瘍もあるが、肝臓による高い初回通過の一掃により障害となる。しかしながら、NM404は、最小限の肝臓及び腎臓の取り込みに関して、特に遅延像において著しく優れた、腫瘍の視覚化を示す。さらに組織生体内分布研究は、当該腫瘍に残留する高レベルの放射活性をさらに確認した。SCIDマウス−ヒトNSCLCモデルにおけるNM324とNM404画像の比較を図4に示す。NM404の肝臓、腎臓、及び腸の活性の比較的少ないことは、優れた腫瘍視覚化と一体となったことに留意する。画像化の結果は、NM404及びNM412で似ていたけれども、ラットにおいて得られた最近の線量測定データから、NM412と比較してNM404の方がより低い腎臓の用量であることが明らかとなり、それ故、NM404を更なる研究のために選択した。
動物における非常に有望な薬物動態及び画像データに基づいて、本発明者等は、臨床の場に放射性標識されたリン脂質エーテルの試験を提案することを奨励された。非標識NM404を、バッファローにあるニューヨーク州立大学(SUNY)の毒物学的研究センターで実施された研究におけるラット及びラビットにおける急性毒性効果として最初に評価した。これらの急性毒性効果研究において、3.2mg/kg(>最も多い予想されるヒトの用量の150倍)の用量レベルで、毒性効果は見られなかった。さらに、血小板活性特性は、この高い用量レベルで立証されなかった。
患者01は、55歳高齢女性であり、右の肋骨内に侵食している右中葉肺腫瘤、組織学的には、肺癌起源の可能性となるムチン産生腺癌を有した。6時間での初期131I−NM324シンチグラフ画像は、右側面の中肺において取り込みの病巣を示した。シンチグラフ試験とは関係ない理由から、当該患者は、さらなる画像化立会いのための6時間を過ぎても病院に戻ってこなかった。
NM404は、移植片及び自然発生のげっ歯類モデルの25/25において、選択的及び持続的腫瘍貯留性を示すけれども、医師は、人間において似たような腫瘍の取り込み及び貯留特性を示すかどうか測定するためにステージ4のヒト小細胞肺癌の患者における薬剤の臨床評価を最近開始したINDを後援した。今まで、進行したNSCLCを有する2人の患者を、<131I−NM404の1mCiの注入後に画像化した。血液及び尿サンプルを、所定時間に回収し、そして投与後いくつかの時点でガンマ画像化を実施した。両患者において、NM404の有効な腫瘍取り込み及び保持が、図29及び30に見られるように、原発肺腫瘍において実証された。第1世代前身であるNM324における前記に見られる高い肝臓取り込み値と比較して、NM404による場合、肝臓及び腹部の活性は非常に低く、このことは、すい臓癌、直腸癌、及び前立腺癌を含む他の腹部癌においてこの剤を評価する実現可能性を提示する。
ヨウ素−131で標識されたNM404(1mCi/20μg)の静脈注入後、進行したNSCLCを有する患者を、GE Maxxus dual Head SPECTスキャナーに関して、3、6、24、48、96時間、並びに7及び11日でスキャンした。血液及び尿サンプルを、臨床的血液、腎臓、及び肝臓の生物分析のために回収した。
初期の定性的画像化結果は、ヨウ素−131で標識されるNM404は、注入後24時間で両側肺腫瘤内に明らかに局在し、11日間を過ぎてもこれらの腫瘍内に選択的に保持されることを示す。さらに、肝臓、並びに膀胱、腎臓、及び腸を含むより低い異常領域におけるバックグラウンド放射活性は、その前身であるNM324で先に観察されたよりも非常に低い。当該患者において副作用は観察されなかった。
これらの予備的所見が提示するには、げっ歯類モデルにおいて以前見られたように、NM404は、ヒトNSCLCにおける似たような腫瘍取り込み及び保持特性を示す。
55歳高齢男性であり、両側3cmの左葉及び浸潤性右葉のNSCLC、及び脳転移、及び小さな右副腎腫瘤を有していた。彼は、多くの標準的及び実験的治療計画に参加していた。画像を図29に示す。
70歳高齢男性であり、6cmの上葉非小細胞腫瘤、5mmの肝臓腫瘤、腸骨転移及び非常に小さい脳転移を有していると最近診断された。彼は、当該NM404試験を開始する前の週に、当該腸骨及び脳転移に対して低用量のカルボプラチン/タクソール化学療法及び緩和的放射線治療を最近完了していた。画像を図30に示す。
発明者等は、混合された腺房/腺管表現型を有する浸潤性腫瘍を産生することで知られるc−mycマウスすい臓腺癌モデルにおいて、第2世代のPLE類似体であるNM404の腫瘍親和性をも試験した。
癌遺伝子としてよく知られるc−myc又はk−rasのいずれかを内因する2つのマウス系統が、ウィスコンシン大学で開発された。Sandgren EP,Quaife CJ,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.1991;88:93−97;Grippo PJ.Nowlin PS.et al.,Cancer Research.63(9):2016−9,2003。
NM404がマウス・すい臓腫瘍において局在するかどうか測定するために、6匹のc−myc内因性マウスが、Bioscan AR−2000放射性TLCスキャナー(マウス画像化のために本発明者等の研究所において改良されたもの)で、125I−NM404の尾静脈注入後(15μCi/20gbw)、2〜21日間、スキャンされた。当該最終日において、マウスは、マイクロCTスキャン(42kvp、410μA、390ステップ、マイクロCAT−I、ImTek、Inc.,Knoxville,TN)も受けた。ヨウ素−125の低エネルギーに関連する組織的減衰を避けるために、麻酔されたマウスの生体内画像化の後、当該すい臓腫瘍を摘出し、そして同じスキャナー(高解像度1mmコリメータ、及び2−D取得及び分析ソフトウェアを装備した)で生体外スキャンした。犠牲になった際、組織を摘出し、重量を測定し、そしてガンマ計数器で放射活性を定量した。
初期画像化は、c−mycモデルにおけるNM404が直径5〜12mmの範囲にある全腺癌において著しい取り込み及び持続的保持(>21日)を示すことをもたらす。先の細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察されたように、NM404は明らかに代謝され、そして正常細胞から除去されるが、しかし、腫瘍細胞膜において代謝的に捕捉される。他の腫瘍モデルにおける先のオートラジオグラフィー実験は、正常な組織又は壊死組織ではなく、生存腫瘍細胞のみが、NM404を蓄積することができることを提示した。本発明者等は、マウスにおけるどこにでもある種類のすい臓にもかかわらず、マイクロCTで生きているマウスにおけるすい臓の腫瘍をも検出できた(図11)。すい臓の腫瘍を有する動物の数は少ないけれども(n=6)、予備的な、バックグラウンドに対するNM404腫瘍のデータは有望に思える。
NM404は、この研究において実験された、自然発生的すい臓腺癌中に選択的及び持続的な貯留を示した、それ故、さらにこの剤の腫瘍選択性を拡張した。
材料及び方法
ウィスコンシン大学のResearch Animal Resources Centerガイドラインに従って、全動物を飼育し処理した。ラットC6神経こう腫細胞を、10%加熱不活性化FBS(BioWhittaker,Walkersville,MD)、100U/mlのペニシリンG、100mg/mlのストレプトマイシン、及び0.01MのHEPES(Life Technologies,Gaithersburg,MD)で補充したDMEM培地(Life Technologies,Gauthersburg,MD)中で増殖させた。先に記載(参照)のように頭蓋骨内腫瘍の移植を実施した。簡潔にいうと、1×106個のC6細胞を、5mlの1.2%メチルセルロース中に再懸濁し、そして、麻酔された雌のWistarラット(Harlan,Indianapolis,IN)の前頭葉中に注入した。偽手術された動物は、腫瘍細胞なしのメチルセルロースの等量の頭蓋骨内注入を受けた。
移植後10日目、頭蓋骨内腫瘍の存在を、MRIで確かめた。簡潔にいうと、麻酔されたラット(6)は、腹腔内に2mlのガドジアミド(Gd,オムニスキャン 287mg/ml,Nycomed,Princeton,NJ)を受け、10分後、GEフェイズド・アレイ先端コイルを使用して画像化した。各ラットの全脳を覆うT1−weighted(TR=500ms,TE=16.5ms)マルチスライス・シークエンスを、NM404注入に対して、様々な大きさの腫瘍を有する腫瘍保有ラットと偽手術ラットを選択するために検査した。
NM404による初期画像化結果は、直径3〜5mmの範囲に渡る全神経こう腫内に著しい取り込み及び持続的保持を示した。正常な脳組織内の放射活性は、偽手術の対照動物において最小量となり(図12)、一方、NM404は、神経こう腫内で著しく濃縮された(図13)。C6保有ラットにおける腫瘍対脳の比率(注入された用量/gの%)は、24、48、及び96時間で、それぞれ10.5、12.2、及び6.7だった。先の細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察された通り、NM404は、明らかに代謝され、そして正常な細胞から除去されるが、しかし、腫瘍細胞膜において、代謝的に捕捉される。他の腫瘍モデルにおける先のオートラジオグラフィー実験は、正常な組織又は壊死組織ではなく、生存腫瘍細胞のみが、NM404を蓄積することができることを提示した。興味深いことには、直径数mmと測定される小さな腫瘍でさえ、NM404投与後に検出された。これらの予備所見は、NM404は小さな浸潤性腫瘍病巣の視覚化にも有用かもしれないことを提示する。
先に実験された全腫瘍モデルにおける場合の通り、NM404は、この試験において評価されたラットC6神経こう腫により選択的及び持続的保持を示した。
14超の移植片及び自然発生の腫瘍モデルにおいて得られた予備的結果は、例外なくNM404が腫瘍内における選択的取り込み及び持続的保持を受けることを示した。さらに、NM404が、その前身よりも低い肝臓バックグラウンド値を得ることを理由として、本発明者等は、HCCで患者を画像化することは問題であるという事実を踏まえて、肝臓内の評価を拡張した。多くの患者は肝硬変を内在しており、それ故、断面画像においてHCCから再生結節を識別することは困難である。さらに、FDGでのPETスキャンを評価する予備実験は、当該疾患を検出することにおいて、たった20〜50%の検出感度しか示さなかった。Verhoef C,Valkema R.et al.,Liver(2002)22:51−56。
内因性マウスHCCモデル。TGFα遺伝子を過剰発現する内因性マウスにおける自然発生の肝細胞癌の進行は、広範囲にわたり評価され、この疾患の研究のための非常に有望な動物モデルである。Lee GH,Merlono G,Fausto N.Cancer Research(1992)52:5162−5170。TGFαは、上皮細胞のマイトジェンであり、EGF受容体と結合する;TGFαの非制御発現は、腫瘍形成をもたらす。ジンク誘導型メタロチオニン1(MT1)プロモーターの制御下、導入遺伝子TGFαを発現している雄のCD1マウスにおいて、75〜80%が、生後12ヶ月後、HCCを進行する。しかしながら、化学的発癌物質である、アルキル化剤ジエチルニトロソアミン(DEN)を使用して、生後15日で腫瘍成長を誘導するとき、生後6ヶ月までに90%のマウスがHCCを進行する。組織学的実験において、これらの腫瘍は、確かなパターンのよく分化された肝細胞癌からなる。当該腫瘍は自然発生的に生ずるので、本発明者等は、前臨床試験のための好適なモデルとしてこれらの動物を利用する。
自然発生のHCCモデルに加えて、NM404をも、移植片結腸腺癌腫瘍モデルにおいて評価し、一方、CT26細胞(5×105細胞数/50μl)を、病巣である肝臓腫瘍の形成のために雌のBALB/cマウスの肝実質の中に直接、前もって注入した。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸の溶解中の同位体交換を経由して125Iで放射性ヨウ化した。Weichert JP,et al.,Int J Applied Radiat Isot(1986)37(8):907−913。HPLC精製後、水性2%ポリソルベート20溶液中に溶解し、その後、3匹のTGFα内因性マウス、あるいは3匹のCT26腫瘍保有マウスの中へ、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、注入後21日目まで、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的相関のためのImTek マイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲になったとき、腫瘍保有肝臓を、はじめに摘出し、生体外でスキャンした。次いで、腫瘍を摘出し、重さを量り、生体外でスキャンし、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類のために提出した。
NM404での最初の画像化結果(図14、15)は、肝臓内の自然発生的及び移植された癌腫の双方において、著しい取り込み(>20% 用量/g)及び持続的保持を示した。NM404の腫瘍保持は、これらの動物において、当該所定の実験の終点である21日間持続した。コントラスト強化マイクロCT画像は、全肝臓腫瘍の存在及び正確な位置を確かにした(図14、16)。脂質抽出及び続いて腫瘍組織のHPLC分析は、放射活性は親化合物とさらに関連することを示した。予備的細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察されたとおり、NM404は、明らかに、正常細胞から代謝され除去されるが、しかし腫瘍細胞の膜中に代謝的に捕捉される。
事前に試験された全腫瘍モデルにおける場合のように、NM404は、この試験において評価された自然発生及び移植片マウスの肝臓腫瘍モデルの双方により、選択的及び持続的保持を示した。
材料及び方法
ApcMin/+マウスモデル:このモデルは、ApcのMin対立遺伝子を有するマウス(ApcMin/+マウス)からなる。このモデルは、雌のApcMin/+マウスは乳腺過形成、及び乳癌、及び腸腺腫を進行する性質があるという、移植片モデルを超える特別の利点を提供する。C57BL/6J遺伝的背景に関して、非処置の雌の約5%は、生後100日まで乳腺腫瘍を進行するだろう。Moser AR Dove,et al.Proc Natl Acad Sci USA(1993)90:8977−81。乳腺病変の発生及び多様性は、直接作用アルキル化剤である、エチルニトロソウレア(ENU)の単回投与により増大させられる。ENUでの処理は、B6ApcMin/+雌の90%において3つの乳腺扁平上皮癌(SCC)の平均を進行させることをもたらすが、しかし処理後60日以内の過形成病変はほとんどない。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸中、同位体交換を経由して、125Iで放射線ヨウ化した。HPLC精製後、水性2%tween−20溶液中に溶解させ、その後、6匹の雌APCMIN/+マウスに、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、そして注入後50日に渡り、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的比較のためにImTekマイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲としたとき、乳腺又は摘出した腫瘍を生体外で画像化し、病変を摘出し重さを量り、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類に供した。もし必要ならば、長期作用CT血液プール造影剤(BP10)であって、本発明者等の研究所内で開発され長期マイクロCT取得時間に好適な当該造影剤を、静脈内注入し、その後血管視覚化を補助するためCTスキャンした(図19)。Weichert JP,et al.,Radiology(2000)216:865−871。
このモデルは、同じマウス中に、過形成乳腺病変、乳癌、及び腸腺腫が発現する点で独特である。初期画像は、NM404(図17、18)が著しい取り込み(>20%用量/g)をみせ、そして直径2〜15mmの範囲の全自然発生乳癌中の長期保持という結果をもたらす。腫瘍の局在は素早く見えるけれども、バックグラウンドの放射活性は、体内一掃期間、肝臓及び腸内に数日持続する。放射活性糞尿のHPLC分析は、代謝体の存在及び親のNM404の非存在を示した。NM404の腫瘍貯留性は、所定の試験の終点となる50日間持続した。しかしながら、NM404は、これらのマウス内に頻繁に見つかる腸腺腫性ポリープ内に局在しなかった(図18)。マイクロCT画像は、全乳腺腫瘍の存在及び正確な位置を確証した(図19)。脂質抽出及び続く腫瘍組織のHPLC分析は、放射活性が親化合物にさらに関連することを示した。以前の細胞培養試験において観察されたように、NM404は、正常な細胞から代謝され、そして除去されるが、腫瘍細胞膜中に代謝的に捕捉されるようである。
NM404は、今まで試験されたヒト及び動物の移植片腫瘍モデルにおいて、著しい腫瘍親和力を表示する。さらに、この自然発生腫瘍モデル中の乳腺腫瘍による選択的及び長期保持を表示する一方、関連する腸腺腫性ポリープ中には局在しなかった。
材料及び方法
ApcMin/マウスモデル:このモデルは、ApcのMin対立遺伝子を保有するマウス(ApcMin/マウス)からなる。このモデルは、雌ApcMin/マウスが乳腺過形成及び乳腺腺癌及び腸腺腫を発現する性質を有する点において、移植片モデルを超える特異的な利点を提供する。C57BL/6J遺伝的背景に関して、未処置の雌の約5%は、生後100日までに乳腺腫瘍を発現するだろう。Moser AR,Dove,et al.Proc Natl Acad Sci USA(1993)90:8977−81。当該発生率及び当該乳腺病変の多様性は、直接作用するアルカリ化剤であるエチルニトロソウレア(ENU)の単回投与により増大され得る。ENUでの処理は、B6ApcMin/+雌の90%に平均3の乳腺扁平上皮癌(SCC)発現をもたらすが、処置後60日以内に過形成の病変をほぼ発現しない。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸中、同位体交換を経由して、125Iで放射線ヨウ化した。HPLC精製後、水性2%tween−20溶液中に溶解させ、その後、6匹の雌APCMIN/+マウスに、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、そして注入後30日に渡り、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的比較のためにImTekマイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲としたとき、乳腺又は摘出した腫瘍を生体外で画像化し、病変を摘出し重さを量り、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類に供した。もし必要ならば、長期作用CT血液プール造影剤(BP20)であって、本発明者等の研究所内で開発され長期マイクロCT取得時間に好適な当該造影剤を、静脈内注入し、その後血管視覚化を補助するためCTスキャンした(図22)。Weichert JP,et al.,Radiology(2000)216:865−871。
このモデルは、同じマウス中に、過形成乳腺病変、乳癌、及び腸腺腫が発現する点で独特である。初期画像は、NM404(図20、21)が著しい取り込み(>20%用量/g)をみせ、そして直径2〜15mmの範囲の全自然発生乳癌中の長期保持という結果をもたらす。腫瘍の局在は素早く見えるけれども、バックグラウンドの放射活性は、体内一掃期間、肝臓及び腸内に数日持続する。放射活性糞尿のHPLC分析は、代謝体の存在及び親のNM404の非存在を示した。NM404の腫瘍貯留性は、所定の試験の終点となる>21日間持続した。しかしながら、NM404は、病巣肺胞の過形成又はこれらのマウス内に頻繁に見つかる腸腺腫性ポリープ内のどちらにも局在しなかった(図21)。マイクロCT画像は、全乳腺腫瘍の存在及び正確な位置を確証した(図22)。NM404は、正常な細胞から代謝され、そして除去されるが、腫瘍細胞膜中に代謝的に捕捉されるようである。
NM404は、今まで試験された20/20のヒト及び動物の移植片腫瘍モデルにおいて、著しい腫瘍親和力を表示する。さらに、この自然発生腫瘍モデル中の乳腺腺癌及び扁平上皮腺癌による選択的及び長期保持を表示する一方、関連する病巣の肺胞過形成又は腸腺腫性ポリープ中には局在せず、それ故、悪性腫瘍細胞選択的のようである。
序論
NM404の如きリン脂質エーテル類似体は、長時間、多く型の腫瘍細胞中に選択的に保持される。本発明者等は、ホスホリパーゼD(PLD)蛋白質の活性を評価するための酵素的分析及び定量的PCRの双方を使用して、腫瘍細胞中のNM404の選択的保持の機構を評価しようとした。腫瘍細胞中のPLDの低減レベルがNM404を代謝し***する能力の低減をもたらすと、本発明者等は仮定した。
hepa−1(肝臓癌)、CT26(結腸直腸腺癌)、及びTS/A(乳腺腺癌)を含むマウス腫瘍細胞株の単細胞浮遊液を、2つの分析法で分析した:(1)Amplex(登録商標)Redアッセイであって、蛍光性マイクロプレートリーダーを使用してPLD蛋白質活性を評価する、商業的に入手可能なキット(Molecular Probes)を使用する当該アッセイ、及び(2)PLDのmRNAのレベルを測定するための定量的PCRである。腫瘍細胞株を、正常な肝臓組織と比較した、ここで当該正常な肝臓組織は、NM404のより高いレベルの取り込み及び除去を示し、そしてそれ故、おそらく他の正常な組織よりもより低いPLDレベルを有する。Amplex(登録商標)Redアッセイについて、全蛋白質を、清浄液(Triton−X−100)を使用して抽出し、PLDの量を、標準陽性対照と比較した。PCRについて、mRNAを精製し、逆転写酵素(Promega)を使用してcDNAに転換した。リアルタイムPCRのためのcDNAの増幅の条件は:(94℃、30秒;65℃、30秒;及び72℃、30秒)で50サイクル(iCycler、iQmix、Bio−Rad)を含んだ。PLD1のプライマー、(センス)5’−TCTGGTTTCACCCCGTCAGAA−3’、(アンチセンス)5’−TTGCTCATATCTGCGGCGAT−3’を使用した。生成物を、1μg〜10−7μgまで希釈した標準cDNA(GAPDH、Biosource)と比較した。全アッセイを2重に実施した。
PLDを表3に示されるように定量した。PLD蛋白質活性及びmRNAレベルの双方は、全細胞系において正常な肝臓組織(p<0.05、T−検定)より著しく低かった。
結論
低減PLD蛋白質活性及びPLDのmRNAの低減を、マウス腫瘍細胞株において観察した。それ故、NM404の選択的保持機構は、PLDによるNM404の分解における低減に起因し得る。腫瘍における低減PLD活性は、抗腫瘍物質の潜在的な分子標的として有用となり得る。
NM404治療試験としてのモデル
長期生存は画像試験にとって必須ではないけれども、治療試験を提案するために有利である。画像試験のために使用されるモデルは、通常当該動物の死を導く付随的腸腫瘍を患う。マウス1匹あたりの発現する腫瘍の数を増大するため、及び当該腫瘍を有するマウスの寿命を増大することを望んで腸腫瘍を低減するため、Moser博士は、最近、雄のB6Min/+マウスと雌のC57BR/cdj(BR)マウスを交配させた。当該得られたBRB6 F1 Min/+雌マウスは、平均5近いB6Min/+マウス(P=0.016)よりも著しく多くの乳腺腫瘍を発現した。腫瘍を有するマウスの数、及び最初の腫瘍までの時間は、これらの2つの株間(P=1、及びP=0.06のそれぞれ)で異ならない(図25)。BRB6 F1マウスの増大した乳腺腫瘍数は、一部においては、当該B6Min/+マウス(P=2×10−7)と比較した交配種BRB6 F1 Min/マウスの著しく長い生存期間に起因し得る。
NM404が、内因性FVBxB6 ApcMin/+マウスの乳癌に局在することを示すための予備実験において、2匹の動物を、125I−NM404(15μCi)で注入(尾静脈、静脈内投与)し、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(高解像度1mmコリメータ、及び2−D取得及び分析ソフトウェアを装備)で、注入後1、4、及び7日後、画像化した(図27A、B)。各動物を、10日目にマイクロCTスキャンに供し(図27)、その後、安楽死させ、解剖し、乳腺及び関連腫瘍を除去した。病変スポットは、生体外Bioscan画像に関する全腫瘍と、視覚的に相互に関連付けられた(図27C)。リンパ節は可視的であるけれども、放射活性はそれらと関連せず、腫瘍細胞浸潤の欠如を示唆した。図27Cにおける主たる腫瘍を、腺癌として組織学的に分類した。双方のマウスにおいて4つの乳腺腫瘍が存在し、そして全てが、摘出乳腺の生体外Bioscan画像において、容易に検出可能であった。
125Iで標識されたNM404の「画像化」物質(15〜20μCi/20gマウス)での一連の最近のマウス腫瘍の取り込み及び保持試験の間、いくつかの明白な治療反応が観察される(未発表の結果)。ApcMin/+マウスの乳腺腫瘍モデルにおいて、腫瘍成長は、NM404の単回静脈注射の後に、静的なままであることに一般的に留意すべきである。これらの動物の内、注入後8日目あたりに、より大きな乳腺腫瘍上の毛を全て失うものもいる。さらに、これらのマウスは、腸腫瘍も得、そして通常、腸内出血による重症貧血に苦しみ、そして足の血色を悪く(白く)する。Moser博士は、これらのマウスの足は、NM404の単回注入後5日目あたりに、ピンク色に戻ることを言及した。
これらの動物の結果としての解剖に関して、予想された20匹又は通常この歳で見つかる腸腫瘍を有するものの内、たとえあったとしても、ほんのわずかであるが、実際に生き残っていたことに留意した。当該「白からピンクの足」の現象を、別々に観察もしたが、しかし、より活動的な、NM404投与後12日で解剖されるマウス腸腺癌モデルは、予想された腸腫瘍の全部ではないが多くは消え去ったことを再度示した。双方の腸モデルにおいて、NM404を受け入れた動物は、処置されなかった共に生まれたものよりも容易に長生きした。これらの偶然一致した発見を、各6匹以上のマウスを含む2つの別の年齢の合った群において再確認した。125I−NM404でのこれらの観察は、特にヨウ素−131で標識したときの放射線治療の適用可能性を示唆する。この提案された乳腺腫瘍モデルにおける要点をまとめる定量的な腫瘍取り込み及び保持試験は、その真の放射線治療の可能性を予測するために、この物質についての広範囲な線量測定を開始するために十分なデータも提供するだろう。
その60日の物理的半減期、及び低エネルギー28KeV光子放出に起因して、ヨウ素−125はマウス及びラットの画像化試験に好適である。ヨウ素−125は、同様に医療特性を利用可能とし、及び目下、永続的な前立腺近接照射療法の移植片において使用される。ある画像化試験において、2匹のヌードマウスを、対立する脇腹に、皮下扁平上皮細胞の1及び6の腫瘍細胞移植片で各々植菌した。SCC1及び6を使用した、なぜならば1つは他と比べて放射感受性であるからである。14日後、平均腫瘍サイズ(総計4)が直径0.5cmに達するとき、当該マウスの内、1匹は、125Iで標識されたNM404の20μCiを受け入れ、そして他のマウスは、等量の非標識NM404を受け入れた。当該標識化合物のみを受け入れたマウスを、双方の腫瘍が我々の動物使用プロトコールにおいて定義される限界サイズ制限に達することに起因して、注入後20日で、安楽死させる必要があった。125I−NM404マウスにおける双方の腫瘍は、数週間の経過により、劇的に及び予想外に退行した(図28)。事実、このマウスの腫瘍は決して限界サイズに届かず、そして当該マウスを、組織学的区分を集めるために、90日後実際に安楽死させた。このとき、当該腫瘍の中心は壊死状態であり、一方、周囲の縁はわずかに生存しているようだった。組織学的試験は、壊死した中心部及び生存する縁を裏付けた。血液供給因子がそのような観察結果の一因となり得るが、一方、125Iからの光子放出が、当該腫瘍の「外皮」の不十分な投与を生ずる当該腫瘍周辺部で、僅かな電子平衡をもたらすことも可能である。この電子平衡問題は放射線腫瘍学において重要である。光子は、それらのエネルギーにより決定される有限距離を移動し、その後、組織と接触し、そして生物学的効果を働かせる。高すぎるエネルギーを有する光子は、当該腫瘍小結節周辺の不十分な投与をもたらし得、それは、光子が当該結節を出発し、遠くまで移動し(当該腫瘍の外)、その後それらの線量が溜まるにつれて生ずる。これは125Iに関する問題となり得たが、しかしながら、当該低エネルギーは、非常な局所堆積を保証する。複雑なモンテカルロ計算は、そのような推定値を精緻化するが、しかし、最適な同位体を決定する最も良い方法は実験であり、というのは、正確に形に表すことのできない役割を有する多くの要因があるからである(組織分布の詳細、多くの経路など)。125Iの1つの利点は、全光子が低エネルギーであり、当該腫瘍を囲む正常組織の非常に限定された照射を保証することである。
Claims (25)
- 癌である又はその疑いのある被験者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を前記被験者に投与する;
前記被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する;
を含み、ここで、より高い保持領域は前記癌の検出及び位置を示す前記方法。 - 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項1に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記リン脂質エーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項2に記載の方法。
- 被験者の癌の治療方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を含む有効量の分子を前記被験者に投与する、
を含む、前記方法。 - 前記癌が、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項5に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項5に記載の方法。
- 癌の治療用医薬組成物の製造のためのリン脂質エーテル類似体の使用。
- 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項10に記載の使用。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項10に記載の使用。
- 被験者において、新生組織形成から、炎症、腺腫、過形成を識別する方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を前記被験者に投与する;及び
前記被験者の炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含み、ここで、より高い保持領域は新生組織形成の検出及び位置を示し、かつ、より低い保持領域は当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す前記方法。 - 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項14に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項14に記載の方法。
- ホスホリパーゼD(PLD)を有する組織サンプル中の新生組織形成を検出する方法であって、以下のステップ:
前記組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
前記組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す;又は
前記組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す;
を含む前記方法。 - PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、前記組織サンプルと前記PLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体が、以下の:
から選択される、請求項18に記載の新生組織形成の検出方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記PLEの類似体が、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項19に記載の方法。
- PLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬であって、当該スクリーニング法が、以下のステップ:
前記PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップ、
を含み、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが新生組織形成を示す、前記抗腫瘍薬。 - PLD蛋白質活性又は前記mRNAレベルが、前記組織サンプルと前記PLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体が、以下の:
から選択される、請求項22に記載の抗腫瘍薬。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項23に記載の抗腫瘍薬。
- 前記PLEの類似体が、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項23に記載の抗腫瘍薬。
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