JP2013035798A - Stabilized pharmaceutical composition containing pitavastatin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、安定性に優れたピタバスタチン製剤に関する。 The present invention relates to a pitavastatin preparation excellent in stability.
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるピタバスタチンは、持続的なコレステロールの低下作用を有する薬剤である。ピタバスタチンを含有する製剤は高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤として市販されている。 Pitavastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, is a drug having a continuous cholesterol lowering action. A preparation containing pitavastatin is commercially available as a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypercholesterolemia, or a therapeutic agent for atherosclerosis.
ピタバスタチン製剤は、長期保存によって（４Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｅ）−２−［２−クロロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］エチニル｝−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンなどの分解物（以下、『類縁物質』と称する場合がある。）が生成され、該類縁物質は継時的に増加することが知られている。特許第３２７６９６２号では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの制酸剤や、Ｌ−アルギニンなどのｐＨ調整剤の添加により、製剤を高ｐＨ化する事でピタバスタチンの類縁物質量の増加を低減させることが可能であることが示されている。 The pitavastatin formulation is (4R, 6S) -6-{(E) -2- [2-chloropropyl-4- (4-fluorophenyl) -3-quinolyl] ethynyl} -4-hydroxy-3, It is known that decomposition products such as 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (hereinafter sometimes referred to as “related substances”) are produced, and the related substances increase over time. It has been. In Japanese Patent No. 3276962, the increase in the amount of pitavastatin related substances can be reduced by increasing the pH of the preparation by adding an antacid such as magnesium aluminate metasilicate and a pH adjuster such as L-arginine. It has been shown to be possible.
ところで、錠剤を製造する際には、有効成分のみでは、錠剤のサイズが非常に小さくなるため、成形、増量等の目的として賦形剤を用いる。当業者の間では、賦形剤の第一選択としては、乳糖が用いられている。その理由は、乳糖自体に薬効が存在しない事や、様々な製剤に応用可能であるために、大量生産され、安定な供給が可能である事などが挙げられる。 By the way, when manufacturing a tablet, since the size of the tablet becomes very small only with an active ingredient, an excipient is used for the purpose of molding, increasing the amount, and the like. Among those skilled in the art, lactose is used as the first choice of excipient. The reason for this is that lactose itself has no medicinal effect and that it can be applied to various preparations, so that it can be mass-produced and can be supplied stably.
ピタバスタチン製剤における、長期間にわたる有効成分の安定化が求められていた。 There has been a demand for stabilization of active ingredients over a long period of time in a pitavastatin preparation.
本発明者らは製剤処方を鋭意検討した結果、ピタバスタチンを含有する製剤において、賦形剤の第一選択として用いられている乳糖を含まず、糖アルコールを含有する製剤では長期間に渡り類縁物質の生成が抑制されることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies on the formulation of the present inventors, the preparation containing pitavastatin does not contain lactose, which is used as the first choice of excipient, and the preparation containing a sugar alcohol is a related substance over a long period of time. As a result, the present invention was completed.
即ち、本発明は、ピタバスタチンカルシウムと、糖アルコールとを含む薬物組成物であって、乳糖を含まない、ピタバスタチンカルシウム薬物組成物を提供する。 That is, the present invention provides a pitavastatin calcium drug composition containing pitavastatin calcium and a sugar alcohol, which does not contain lactose.
糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール及び／またはエリスリトールが好ましい。さらに好ましくはＤ−マンニトールが良い。 As the sugar alcohol, D-mannitol and / or erythritol are preferable. D-mannitol is more preferable.
本発明はまた、ピタバスタチンカルシウムと賦形剤とを含む薬物組成物における、糖アルコールのピタバスタチン分解抑制剤としての使用を提供する。 The present invention also provides the use of a sugar alcohol as a pitavastatin degradation inhibitor in a pharmaceutical composition comprising pitavastatin calcium and an excipient.
本発明のピタバスタチンを含有する薬物組成物は、長期間に渡って類縁物質生成が抑制される。すなわち、長期間に渡って安定した有効成分含量を保つ、ピタバスタチンカルシウム薬物組成物の提供が可能となる。 The drug composition containing pitavastatin of the present invention suppresses the generation of related substances over a long period of time. That is, it is possible to provide a pitavastatin calcium drug composition that maintains a stable active ingredient content over a long period of time.
本発明の薬物組成物は、ピタバスタチンカルシウムと糖アルコールを含有し、乳糖を含まない薬物組成物である。 The drug composition of the present invention is a drug composition containing pitavastatin calcium and sugar alcohol and not containing lactose.
本発明の薬物組成物に用いる糖アルコールは、炭素数４〜６の直鎖状糖アルコールである。具体的には、エリスリトール、キシリトール、マンニトールなどが挙げられる。これらから１種又は２種以上を選択して使用することができる。 The sugar alcohol used in the drug composition of the present invention is a linear sugar alcohol having 4 to 6 carbon atoms. Specific examples include erythritol, xylitol, mannitol and the like. One or more of these can be selected and used.
本発明で用いる糖アルコールは、エリスリトール若しくはマンニトールが好ましく、さらに好ましくはマンニトールが良い。マンニトールは立体異性体としてＤ体、Ｌ体及びラセミ体が存在するが、本発明の実施においては、Ｄ体が好ましい。 The sugar alcohol used in the present invention is preferably erythritol or mannitol, more preferably mannitol. Mannitol has D-form, L-form and racemate as stereoisomers, and D-form is preferred in the practice of the present invention.
糖アルコールの含有割合は、ピタバスタチン１質量倍に対して例えば、１〜１００質量倍、好ましくは７０〜８０質量倍である。糖アルコールの含有割合が上記範囲に満たないと、十分な類縁物質生成抑制効果が発現しない場合があり、好ましくない。糖アルコールの含有割合が上記範囲を超えると、必要量の薬物（ピタバスタチンカルシウム）に対する薬物組成物の総量が不必要に多量となり、好ましくない。 The content rate of sugar alcohol is 1-100 mass times with respect to 1 mass times of pitavastatin, Preferably it is 70-80 mass times. If the content ratio of the sugar alcohol is less than the above range, a sufficient effect of inhibiting the formation of related substances may not be exhibited, which is not preferable. If the sugar alcohol content exceeds the above range, the total amount of the drug composition relative to the required amount of drug (pitavastatin calcium) becomes unnecessarily large, which is not preferable.
乳糖を含むピタバスタチンを含有する薬物組成物は、一般的な医薬品保存条件下で長期間保存した場合、類縁物質が生じる。具体的には実施例で記述するが、乳糖を含むピタバスタチン薬物組成物は、乳糖を含まず、かつ糖アルコールを含む薬物組成物と比べて有意に類縁物質が増加していた。 A drug composition containing pitavastatin containing lactose produces a related substance when stored for a long time under general pharmaceutical storage conditions. Specifically, as described in the Examples, the pitavastatin drug composition containing lactose did not contain lactose and the related substances were significantly increased compared to the drug composition containing sugar alcohol.
本発明の薬物組成物は、上述のピタバスタチンカルシウム及び糖アルコールに加え、さらに他の成分を含有していてもよい。上記他の成分としては、薬物組成物に通常用いられるものを使用でき、特に制限されないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などが挙げられる。 The drug composition of the present invention may further contain other components in addition to the above-mentioned pitavastatin calcium and sugar alcohol. As said other component, what is normally used for a drug composition can be used, Although it does not restrict | limit, An excipient | filler, a binder, a disintegrating agent, a lubricant agent etc. are mentioned.
本発明の薬物組成物の剤形は特に制限されないが、通常、常温で固体の状態である固形製剤である。具体的には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等が例示できる。 The dosage form of the drug composition of the present invention is not particularly limited, but is usually a solid preparation that is in a solid state at room temperature. Specific examples include powders, fine granules, granules, capsules, tablets and the like.
本発明の薬物組成物では、上述の糖アルコールが賦形剤として機能する。従って、ピタバスタチンカルシウムと糖アルコールとからなる薬物組成物をそのまま散剤として用いてもよく、これを造粒して造粒物としてもよい。該造粒物の大きさを適宜調節して、細粒又は顆粒剤とすることもできる。また、上述の散剤、細粒剤、又は顆粒剤をカプセルに封入して、カプセル剤としてもよい。あるいは、ピタバスタチンカルシウムと糖アルコールとからなる薬物組成物又はその造粒物を打錠して、錠剤とすることもできる。 In the drug composition of the present invention, the sugar alcohol described above functions as an excipient. Therefore, a drug composition comprising pitavastatin calcium and sugar alcohol may be used as it is as a powder, or it may be granulated into a granulated product. The size of the granulated product can be adjusted as appropriate to obtain fine granules or granules. Moreover, it is good also as a capsule by enclosing the above-mentioned powder, a fine granule, or a granule in a capsule. Alternatively, a drug composition comprising pitavastatin calcium and sugar alcohol or a granulated product thereof can be tableted to form tablets.
本発明の薬物組成物には、該糖アルコールに加えて、さらに他の賦形剤が含まれていてもよい。他の賦形剤としては、結晶セルロール、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、無水リン酸水素カルシウムが例示でき、用いるのは１種でも良く、２種以上でも良い。 The drug composition of the present invention may further contain other excipients in addition to the sugar alcohol. Examples of other excipients include crystalline cellulose, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, corn starch, and anhydrous calcium hydrogen phosphate, which may be used alone or in combination of two or more.
本発明の薬物組成物を錠剤とする場合や、造粒に付し細粒剤又は顆粒剤とする場合には、さらに、結合剤を含有することが好ましい。また、必要に応じて崩壊剤を含有していてもよい。 When the drug composition of the present invention is used as a tablet, or when it is subjected to granulation to form a fine granule or granule, it is preferable to further contain a binder. Moreover, you may contain the disintegrating agent as needed.
上述の結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、カルメロースナトリウムなどを用いることができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが良い。 As the above-mentioned binder, hydroxypropylcellulose, hypromellose, povidone, carmellose sodium and the like can be used. Hydroxypropyl cellulose is preferable.
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムなどを用いることができるが、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが良い。 As the disintegrating agent, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carmellose calcium, and the like can be used, but preferably low-substituted hydroxypropylcellulose is preferable.
本発明の薬物組成物を錠剤とする場合には、滑沢剤を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムやタルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどを用いることができるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムが良い。 When the drug composition of the present invention is used as a tablet, a lubricant can be used. As the lubricant, magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate and the like can be used, but magnesium stearate is preferable.
上記錠剤は必要に応じて表面にコーティングを施しても良い。コーティングは、例えば、適当なコーティング剤を溶媒に溶解又は分散させた、コーティング溶液を錠剤に噴霧して、乾燥し、溶媒を除去することにより施すことができる。上記コーティング剤としては、ヒプロメロース、酸化チタンやメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セラセフェートなどを用いることができる。好ましくはヒプロメロース及び／または酸化チタンが良い。上記溶媒としては、精製水などが挙げられる。 The tablet may be coated on the surface as necessary. The coating can be performed, for example, by spraying a coating solution in which a suitable coating agent is dissolved or dispersed in a solvent, spraying the tablet, drying, and removing the solvent. As the coating agent, hypromellose, titanium oxide, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, ceracetate and the like can be used. Hypromellose and / or titanium oxide is preferable. Examples of the solvent include purified water.
上記錠剤は、さらに必要に応じて、光沢剤等を用いて、艶出し等の付加価値を与えたコーティング錠としても良い。 The above tablets may be coated tablets with added value such as glazing using a brightener or the like, if necessary.
光沢化剤としては、カルナウバロウや精製白糖、パラフィン、ヒマシ油などを用いることができるが、好ましくはカルナウバロウが良い。 As the brightening agent, carnauba wax, refined white sugar, paraffin, castor oil and the like can be used, but carnauba wax is preferable.
本発明の薬物組成物は、好ましい剤形は、錠剤である。錠剤は、例えば、以下の方法により製造できる。 The preferred dosage form of the drug composition of the present invention is a tablet. Tablets can be produced, for example, by the following method.
本発明の薬物組成物は、公知の製造条件で製造することができる。例えば、錠剤は、以下の方法により製造できる。 The drug composition of the present invention can be produced under known production conditions. For example, a tablet can be produced by the following method.
ピタバスタチンと糖アルコール、必要に応じて他の賦形剤及び他の添加剤を混合し、均質な粉末混合物とする。混合方法は特に制限されないが、例えば、ポリエチレン等から成る袋に各成分を投入し、密栓した上で激しく振とうする方法や、混合器を用いる方法などが挙げられる。混合器としては、タンブラー型混合器を例示できる。得られた粉末混合物はそのまま打錠して錠剤としてもよいが、好ましくは、造粒物とした後、該造粒物を打錠する。 Mix pitavastatin with sugar alcohol and, if necessary, other excipients and other additives to form a homogeneous powder mixture. The mixing method is not particularly limited, and examples thereof include a method in which each component is put into a bag made of polyethylene or the like and the container is tightly plugged and shaken vigorously, or a method using a mixer. An example of the mixer is a tumbler type mixer. The obtained powder mixture may be tableted as it is to form a tablet, but preferably, the granulated product is tableted after making the granulated product.
造粒には湿式造粒や乾式造粒を用いることができるが、好ましくは湿式造粒が良い。 For granulation, wet granulation or dry granulation can be used, but wet granulation is preferred.
得られた造粒物に他の添加剤（崩壊剤、滑沢剤等）を加え、混合する。混合の方法は特に制限されず、上述の粉末混合物に用いた方法と同様の方法が採用され得る。得られた造粒物を含む混合物を打錠することで錠剤を得ることができる。打錠方法は半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法のいずれの方法も採用することができる。 Other additives (disintegrant, lubricant, etc.) are added to the obtained granulated product and mixed. The mixing method is not particularly limited, and a method similar to the method used for the powder mixture described above can be adopted. Tablets can be obtained by tableting the mixture containing the resulting granulated product. As the tableting method, any of a semi-dry granule compression method, a dry granule compression method, and a wet granule compression method can be adopted.
本発明の薬物組成物において、糖アルコールは、上述のように賦形剤として機能するだけでなく、類縁物質の生成抑制剤としても機能している。換言すれば、糖アルコールは、本発明の薬物組成物においてピタバスタチンカルシウムの安定化剤として使用されている。 In the drug composition of the present invention, the sugar alcohol not only functions as an excipient as described above, but also functions as a production inhibitor of related substances. In other words, sugar alcohol is used as a stabilizer for pitavastatin calcium in the drug composition of the present invention.
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
（実施例１）
ピタバスタチンカルシウム（ＤＮＰファインケミカル社製）１．０ｇ及びＤ−マンニトール（マンニットＰ 三菱商事フードテック社製）６６．６ｇを混合し、均質な粉末混合物を調整した。この粉末混合物を流動層造粒機（ＦＬ−ＬＡＢＯ フロイント工業製）に投入し、吸気温度７０度、吸気風量０．２ｍ３／分にて予熱・混合を１０分間行った。その後、予め精製水３０ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ 日本曹達社製）１．６ｇを溶解した液を噴霧し顆粒化した後、吸気温度８０度、吸気風量０．２ｍ３／分にて排気温度が４５度となるまで乾燥を行った。
この顆粒と低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ２１）８.０ｇをポリエチレン袋に秤取して混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸Ｍｇ 太平化学社製）０．８ｇを加えて混合して打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ ２４ 菊水製作所製）にて、予圧目盛２．０、本圧目盛１．２５、打圧７００ｋｇの条件で打錠を行い、ピタバスタチンカルシウム含有錠剤（１錠７８ｍｇ、直径６.０ｍｍ、曲率半径 ８．０ｍｍ）を得た。
Example 1
1.0 g of pitavastatin calcium (manufactured by DNP Fine Chemical) and 66.6 g of D-mannitol (mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech) were mixed to prepare a homogeneous powder mixture. This powder mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by FL-LABO Freund Kogyo Co., Ltd.), and preheating and mixing were performed for 10 minutes at an intake air temperature of 70 degrees and an intake air flow rate of 0.2 m 3 / min. Thereafter, a solution obtained by dissolving 1.6 g of hydroxypropylcellulose (HPC-L manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) in 30 mL of purified water in advance is sprayed and granulated, and then exhausted at an intake air temperature of 80 ° C. and an intake air flow of 0.2 m 3 / min. Drying was performed until the temperature reached 45 degrees.
The granules and 8.0 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH21) are weighed and mixed in a polyethylene bag, and then 0.8 g of magnesium stearate (Mg stearate manufactured by Taihei Chemical Co., Ltd.) is added and mixed. Thus, a tableting powder was obtained.
This tableting powder was tableted with a rotary tableting machine (VIRGO 24 manufactured by Kikusui Seisakusho) under the conditions of a preload scale of 2.0, a main pressure scale of 1.25, and a punching pressure of 700 kg, and tablets containing pitavastatin calcium ( 1 tablet 78 mg, diameter 6.0 mm, curvature radius 8.0 mm).
（実施例２）
Ｄ−マンニトールにかえてエリスリトール６６．６ｇを使用した以外は実施例１と同様にエリスリトール含有錠剤を製造した。
(Example 2)
Erythritol-containing tablets were produced in the same manner as in Example 1 except that 66.6 g of erythritol was used instead of D-mannitol.
（比較例１）
Ｄ−マンニトールにかえて乳糖水和物６６．６ｇを使用した以外は実施例１と同様に乳糖含有錠剤を製造した。
(Comparative Example 1)
A lactose-containing tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that 66.6 g of lactose hydrate was used instead of D-mannitol.
上記実施例１、及び実施例２、並びに比較例１の処方を表１に示す。 Table 1 shows the formulations of Example 1 and Example 2 and Comparative Example 1.
（試験例１）
実施例１と２、及び比較例１で得られた錠剤を、温度５５度、湿度７５％の条件で保存（以下、『保存試験』と称する場合がある。）した。保存試験の開始時、２週間保存後、４週間保存後のピタバスタチンカルシウムの類縁物質量をＨＰＬＣ法により測定した。その結果を表２に示す。
(Test Example 1)
The tablets obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were stored under the conditions of a temperature of 55 degrees and a humidity of 75% (hereinafter sometimes referred to as “storage test”). At the start of the storage test, the amount of related substances of pitavastatin calcium after 2 weeks of storage and 4 weeks of storage was measured by the HPLC method. The results are shown in Table 2.
上記の通り、乳糖含有錠剤（比較例１）では保存試験開始から２週間後で約１％の類縁物質が現れ、４週間後では１．２５％まで増加した。一方、エリスリトール含有錠剤（実施例２）で生じたピタバスタチン類縁物質量は比較例の半分以下であった。また、実施例１における量は、比較例における類縁物質量の３分の１以下である。実施例１及び実施例２で得られた錠剤は、乳糖含有錠剤より優れた安定性を有していることが判明した。 As described above, in the lactose-containing tablet (Comparative Example 1), about 1% of a related substance appeared 2 weeks after the start of the storage test, and increased to 1.25% after 4 weeks. On the other hand, the amount of pitavastatin-related substance produced in the erythritol-containing tablet (Example 2) was less than half that of the comparative example. Moreover, the amount in Example 1 is 1/3 or less of the amount of related substances in the comparative example. The tablets obtained in Example 1 and Example 2 were found to have better stability than lactose-containing tablets.
（実施例３）
Ｄ−マンニトールの量を６４．６ｇに変更し、ケイ酸カルシウムを２．０ｇ加えた以外は実施例１と同様に錠剤を製造した。
(Example 3)
A tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of D-mannitol was changed to 64.6 g and 2.0 g of calcium silicate was added.
（比較例２）
乳糖の量を６４．６ｇに変更し、ケイ酸カルシウムを２．０ｇ加えた以外は比較例１と同様に錠剤を製造した。
(Comparative Example 2)
A tablet was produced in the same manner as in Comparative Example 1 except that the amount of lactose was changed to 64.6 g and 2.0 g of calcium silicate was added.
上記実施例３、及び比較例２の処方を表３に示す。 The formulations of Example 3 and Comparative Example 2 are shown in Table 3.
（試験例２）
実施例３と比較例２で得られた錠剤、及び市販品のピタバスタチン製剤（以下、『市販品』と称することがある。）を、温度５５度、湿度７５％の条件で保存した。保存試験の開始時、２週間保存後、４週間保存後のピタバスタチンカルシウムの類縁物質量をＨＰＬＣ法により測定した。その結果を表４に示す。
(Test Example 2)
The tablets obtained in Example 3 and Comparative Example 2 and a commercially available pitavastatin preparation (hereinafter sometimes referred to as “commercially available product”) were stored under conditions of a temperature of 55 ° C. and a humidity of 75%. At the start of the storage test, the amount of related substances of pitavastatin calcium after 2 weeks of storage and 4 weeks of storage was measured by the HPLC method. The results are shown in Table 4.
上記の通り、市販品は、保存試験開始から２週間で１％以上のピタバスタチン類縁物質が現れ、４週間後では１．６７％まで該類縁物質量が増加した。また、乳糖含有錠剤（比較例２）においても、保存試験開始後４週間後までに約０．３％のピタバスタチン類縁物質が現れていた。一方、乳糖にかえてＤ−マンニトールを含有した錠剤（実施例３）では試験開始から４週間後においても、ほとんど類縁物質は現れなかった。以上のことから、ケイ酸を含有するピタバスタチン製剤においても、Ｄ−マンニトール含有錠剤は、乳糖含有錠剤より優れた安定性を有していることが判明した。 As described above, in the commercially available product, 1% or more of pitavastatin-related substances appeared 2 weeks after the start of the storage test, and the amount of the related substances increased to 1.67% after 4 weeks. In addition, in the lactose-containing tablet (Comparative Example 2), about 0.3% of pitavastatin-related substance appeared by 4 weeks after the start of the storage test. On the other hand, in the tablet (Example 3) containing D-mannitol instead of lactose, almost no related substances appeared even after 4 weeks from the start of the test. From the above, it was found that even in the pitavastatin preparation containing silicic acid, the D-mannitol-containing tablet has better stability than the lactose-containing tablet.
（試験例３）
実施例３で得られた錠剤の製造直後、市販品の購入直後、及び該錠剤及び市販品を２週間の保存試験に付したときの、ピタバスタチンの溶出挙動を以下の方法により測定した。
(Test Example 3)
The dissolution behavior of pitavastatin was measured by the following method immediately after the manufacture of the tablet obtained in Example 3, immediately after the purchase of a commercial product, and when the tablet and the commercial product were subjected to a storage test for 2 weeks.
各錠剤を、溶出試験器（ＮＴＲ−６１００Ａ 富山産業社製）を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験パドル法により毎分５０回転の撹拌条件下で溶出試験を行った。溶媒として３７度の水９００ｍｌを用い、溶出試験開始から規定時間（０分、５分、１０分、１５分、３０分）後、ＨＰＬＣ法にてピタバスタチンの溶出率を求めた。その結果を表５、表６、図１、図２に示す。 Each tablet was subjected to a dissolution test using a dissolution tester (NTR-6100A manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) under the stirring condition of 50 revolutions per minute by the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Paddle Method. Using 900 ml of 37 ° water as a solvent, the elution rate of pitavastatin was determined by HPLC after a specified time (0 minutes, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes) from the start of the dissolution test. The results are shown in Table 5, Table 6, FIG. 1 and FIG.
実施例３で得られた錠剤は、２週間の保存試験後においても、溶出挙動に変化は認められなかった。 The tablet obtained in Example 3 showed no change in dissolution behavior even after a storage test of 2 weeks.
（製造例１）
ピタバスタチンカルシウム４．０ｇ及びＤ−マンニトール２５８．４ｇを混合し、均質な粉末混合物を調整した。この粉末混合物を流動層造粒機（ＦＬ−ＬＡＢＯ フロイント工業社製）に投入し、吸気温度７０度、吸気風量０．２ｍ３／分にて予熱・混合を１０分間行った。その後、予め精製水１２２ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇを溶解した液を噴霧し顆粒化した後、吸気温度８０度、吸気風量０．２ｍ３／分にて排気温度が４５度となるまで乾燥を行った。
この顆粒とケイ酸カルシウム８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇをタンブラー型混合機（ＴＭ−１５ 昭和化学機械工作所製）にて３０ｒｐｍ、１０分間混合した後、更にステアリン酸マグネシウム３．２ｇを加えて３０ｒｐｍ、１分間混合して打錠用粉末を得た。
この打錠用粉末をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ ２４ 菊水製作所製）にて、予圧目盛２．０、本圧目盛１．２５、打圧７００ｋｇ、盤回転数３０ｒｐｍの条件で打錠を行い、ピタバスタチンカルシウムを含有する錠剤（１錠７８ｍｇ、直径６．０ｍｍ、Ｒ ８．０ｍｍ)を得た。
この錠剤をフィルムコーティング機（ＨＣ−ＬＡＢＯ フロイント産業社製）に投入し、給気温度７０度、パン回転数５ｒｐｍにて予熱を行った。パン回転数を３５ｒｐｍに上げ、フィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティングを施した。フィルムコーティング液とは精製水２００ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース２１．２ｇ、クエン酸トリエチル４．０ｇを溶解させた液に、酸化チタン２．８ｇを精製水４０ｍＬに分散した溶液を加えた液である。規定量（７ｍｇ）の皮膜を施した後、排気温度５０度となるまで乾燥し、カルナウバロウを散布して艶出しを行い、ピタバスタチンカルシウムを含有するフィルムコーティング錠（１錠８５ｍｇ、直径６．１ｍｍ）を得た。
(Production Example 1)
A homogeneous powder mixture was prepared by mixing 4.0 g of pitavastatin calcium and 258.4 g of D-mannitol. This powder mixture was put into a fluidized bed granulator (manufactured by FL-LABO Freund Kogyo Co., Ltd.), and preheating and mixing were performed for 10 minutes at an intake air temperature of 70 degrees and an intake air flow rate of 0.2 m 3 / min. Thereafter, a solution obtained by dissolving 6.4 g of hydroxypropyl cellulose in 122 mL of purified water is sprayed and granulated, and then dried at an intake air temperature of 80 degrees and an intake air volume of 0.2 m 3 / min until the exhaust temperature reaches 45 degrees. went.
This granule, 8 g of calcium silicate, and 32 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed at 30 rpm for 10 minutes with a tumbler type mixer (TM-15, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.), and then 3.2 g of magnesium stearate was added. Were mixed at 30 rpm for 1 minute to obtain a tableting powder.
This tableting powder was tableted on a rotary tableting machine (VIRGO 24 manufactured by Kikusui Seisakusho) under the conditions of a preload scale of 2.0, a main pressure scale of 1.25, a punching pressure of 700 kg, and a disk rotation speed of 30 rpm. A tablet containing pitavastatin calcium (1 tablet 78 mg, diameter 6.0 mm, R 8.0 mm) was obtained.
This tablet was put into a film coating machine (manufactured by HC-LABO Freund Sangyo Co., Ltd.) and preheated at a supply air temperature of 70 degrees and a pan rotation speed of 5 rpm. The number of pan rotations was increased to 35 rpm, and the film coating solution was sprayed to perform film coating. The film coating solution is a solution in which 21.2 g of hydroxypropylmethylcellulose and 4.0 g of triethyl citrate are dissolved in 200 mL of purified water and a solution in which 2.8 g of titanium oxide is dispersed in 40 mL of purified water. After applying a specified amount (7 mg) of film, it is dried to an exhaust temperature of 50 ° C., sprayed with carnauba wax, polished, and film-coated tablets containing pitavastatin calcium (1 tablet 85 mg, diameter 6.1 mm) Got.
本発明の薬物組成物は、保存安定性に優れ、製剤中のピタバスタチンカルシウムの含量低下が顕著に抑制されたている。 The drug composition of the present invention is excellent in storage stability, and a decrease in the content of pitavastatin calcium in the preparation is remarkably suppressed.
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