JP2013032301A - Coenzyme q10-containing composition - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a preparation form of coenzyme Qcapable of being promptly dissolved in vivo.SOLUTION: Provided is a coenzyme Q-containing composition in solid form, which contains oil and fat, lipophilic emulsifier, and vehicle. This composition is a self-emulsifying type preparation that, when dispersed in water, promptly discharges fine oil phase particles containing the coenzyme Qand fat.

Description

本発明は、コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を含むコエンザイムＱ_１０含有組成物及びその製造方法を提供する。 The present invention, coenzyme Q _10, fats and oils, provide a coenzyme Q ₁₀ containing composition and a manufacturing method thereof including a hydrophilic emulsifier and excipients.

さらに、本発明は上記組成物の肝機能保護剤としての用途を提供する。   Furthermore, this invention provides the use as a liver function protection agent of the said composition.

近年の健康志向の増加により、医薬品として使用されていた成分が一般の食品へも使用できるものが増加している。その中の一つであるコエンザイムＱ_１０は、ユビキノン、補酵素Ｑ、ＣｏＱ_１０、ＵＱ とも呼ばれる油溶性成分である。イソプレノイド鎖（ｎ）１〜１２が自然界に存在していることが知られているが、ヒトではｎ＝１０のコエンザイムＱ_１０（ユビデカレノン）のみが存在する。コエンザイムＱ_１０は生体内で、ＡＴＰ産生に欠かせない成分として真核細胞のミトコンドリアに多く存在し、生体エネルギー産生の必須成分と言われている。また、生体内で優れた抗酸化機能を発揮することが知られており、生体内で活性酸素が関与すると考えられている疾患、心筋梗塞、高血圧、狭心症、肝炎、癌などの、いわゆる生活習慣病と呼ばれる疾病に対して予防効果が期待されている。さらに、アルツハイマー、パーキンソン病、うつ病などの脳疾患、歯肉歯周病、筋ジストロフィー、肥満防止などにも効果があるとされ、心肺機能向上効果、新陳代謝促進による老化防止効果などがあるとされている。特に近年の罹患率が非常に高くなっている脂肪肝、急性肝炎・ウイルス性肝炎、薬剤性肝障害、慢性肝炎、肝硬変などの肝障害に対する治療効果あるいは予防効果は強く注目されている［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉａ Ｊａｐｏｎｉｃａ （１９８１） １６（３）： ２８１−２８５］。 Due to the recent increase in health consciousness, components that have been used as pharmaceuticals can be used in general foods. Coenzyme _{Q 10} is one of them, the ubiquinone, Coenzyme _Q, is an oil-soluble components, also referred to as _CoQ 10, UQ. It is known that isoprenoid chains (n) 1 to 12 exist in nature, but only n = 10 coenzyme Q ₁₀ (ubidecalenone) exists in humans. Coenzyme Q ₁₀ in vivo, and abundant in the mitochondria of eukaryotic cells as a component indispensable for ATP production, it is said that an essential component of biological energy production. In addition, it is known to exhibit an excellent antioxidant function in vivo, and so-called diseases such as myocardial infarction, hypertension, angina pectoris, hepatitis, cancer, etc. It is expected to have a preventive effect on diseases called lifestyle-related diseases. Furthermore, it is said to be effective in preventing brain diseases such as Alzheimer, Parkinson's disease, depression, gingival periodontal disease, muscular dystrophy, obesity, etc., and is said to have effects such as improving cardiopulmonary function and promoting aging by promoting metabolism. . In particular, the therapeutic effect or preventive effect on liver disorders such as fatty liver, acute hepatitis / viral hepatitis, drug-induced hepatic disorder, chronic hepatitis, cirrhosis and the like, which have been extremely high in recent years, has attracted a great deal of attention [Gastroenterologia Japana (1981) 16 (3): 281-285].

コエンザイムＱ_１０の生体内での需要の一部は、生体内合成によってまかなわれているが、それ以外は食物から取り入れている。生体内合成量は加齢により低下することが知られている。また食物から得られる量はごく僅かであるので、結果的に生体内でのコエンザイムＱ_１０の総量は、加齢とともに減少することとなる。従って、生体内合成量を補う目的で、現在ではサプリメントとして摂取することが盛んに行なわれている。 Some of the demand in vivo of coenzyme Q ₁₀ is being covered by the in-vivo synthesis, otherwise incorporating from food. It is known that the amount of in vivo synthesis decreases with age. Since the amount obtained from food is negligible, the total amount of coenzyme Q ₁₀ in the results in vivo, and to decrease with age. Therefore, in order to compensate for the amount of in vivo synthesis, it is now actively taken as a supplement.

コエンザイムＱ_１０は油溶性の物質であり、現在市販されている経口投与型のコエンザイムＱ_１０サプリメントは基本的にコエンザイムＱ_１０の結晶粉末を油脂に分散させたタイプか油脂に溶解させたもの、及び結晶粉末をカプセルに封入したものが大半である。このような状態のものは摂取されても、体内への吸収率、とりわけ空腹時の生物学的利用能が非常に低いことが解っている［Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００６） ４０（５）： ４４５−４５３］。これに対し、マイクロエマルション前濃縮物として投与した場合には、コエンザイムＱ_１０の体内への吸収率が非常に高くなることが示されている。マイクロエマルション前濃縮物とは、親油性物質を乳化剤添加によって溶解した状態のものをいい、体内の水や胃液、腸液等の水性媒質に接触すると乳化し、マイクロエマルションを形成する系のことである。例えば特開２００７−１５９６５「ユビキノン類を含有する水溶性組成物」ではコエンザイムＱ_１０等のユビキノン類とグリセリン等の多価アルコール、リン脂質等を含有する懸濁液を調製し、分散粒子の平均粒子径が１１０ｎｍ以下のユビキノン類分散組成物を得ることに成功している。特開２００７−１３１６１９「コエンザイムＱ_１０含有活性組成物」ではコエンザイムＱ_１０にポリグリセリンモノミリステートならびにポリグリセリン縮合リシノール酸エステルを含有させることでコエンザイムＱ_１０の水分散性と吸収性を改善することに成功している。また、特開２００８−２３９５８０「エマルション組成物並びにこれを含む食品及び化粧品」では、低温での長期保存の場合でも安定した乳化を示すエマルション組成物を提示している。 Coenzyme Q ₁₀ is a substance of oil soluble, those currently administered orally type coenzyme Q ₁₀ supplements on the market are basically the crystal powder of coenzyme Q ₁₀ was dissolved in type or fat dispersed in oil, and Most of them encapsulate crystal powder in capsules. Even when ingested in such a state, the absorption rate into the body, especially fasting bioavailability has been found to be very low [Free Radical Research (2006) 40 (5): 445- 453]. In contrast, when administered as a microemulsion preconcentrate, it is shown that the absorption rate into the body of coenzyme Q ₁₀ is very high. A microemulsion pre-concentrate is a system in which a lipophilic substance is dissolved by adding an emulsifier, and is a system that emulsifies and forms a microemulsion when contacted with an aqueous medium such as body water, gastric juice, or intestinal juice. . For example, JP 2007-15965 polyhydric alcohols ubiquinones and glycerin such as coenzyme Q ₁₀ in the "water-soluble composition containing ubiquinones", a suspension containing phospholipids like prepared, the average of the dispersed particles A ubiquinone dispersion composition having a particle size of 110 nm or less has been successfully obtained. JP 2007-131619 "Coenzyme Q ₁₀ containing active composition" In Coenzyme Q ₁₀ polyglycerin monomyristate and to improve water dispersibility and absorption of coenzyme Q ₁₀ by the inclusion of polyglycerol condensed ricinoleic acid ester Has succeeded. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-239580 “Emulsion composition and food and cosmetics containing the same” presents an emulsion composition exhibiting stable emulsification even in the case of long-term storage at low temperatures.

ここで問題となるのがコエンザイムＱ_１０の安定性である。固体状態での同化合物の安定性は極めて高いが、油状・溶液状態での安定性は酸化や光分解によって著しく低くなることが明らかとなっており、サプリメントして流通させることを考慮するとエマルジョンあるいはその前濃縮物という形態が必ずしも最適ではない。そこで、生物学的利用能を改善しつつ、なおかつ固体状態を維持した安定な製剤の設計が求められているのである。 Here the problem of is the stability of the coenzyme Q _10. Although the stability of the compound in the solid state is extremely high, it has been clarified that the stability in the oily / solution state is significantly reduced by oxidation and photolysis. The form of the preconcentrate is not necessarily optimal. Therefore, there is a demand for the design of a stable preparation that improves the bioavailability while maintaining the solid state.

特開２００７−１５９６５号公報JP 2007-15965 A 特開２００７−１３１６１９号公報JP 2007-131619 A 特開２００８−２３９５８０号公報JP 2008-239580 A

本発明の課題は、生体内における溶解度が向上した、保存安定性に優れたコエンザイムＱ_１０含有組成物を提供することである。 An object of the present invention, the solubility in vivo is improved to provide a superior coenzyme Q ₁₀ containing composition storage stability.

本発明者らは、コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を含む自己乳化型コエンザイムＱ_１０含有粉末組成物がコエンザイムＱ_１０の溶解度を向上させることを見出し、本発明を完成させるに至った。また、上記組成物は優れた肝臓保護作用を有する。
すなわち、本発明は以下の（１）〜（４）を提供する。
（１） コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を含む、固体状である、コエンザイムＱ_１０含有組成物。
（２） コエンザイムＱ_１０が非晶質のコエンザイムＱ_１０である、（１）の組成物。
（３） コエンザイムＱ_１０及び油脂を含む油相と、水、水性溶媒及び賦形剤を含む水相と、親水性乳化剤とを含み、前記水相中に前記油相が乳化分散している乳化スラリーを乾燥する乾燥工程を含む、（１）又は（２）の組成物の製造方法。
（４） （１）又は（２）の組成物を有効成分として含有する肝臓保護剤。 The present inventors have found that coenzyme Q _10, found that oil, self-emulsifying coenzyme Q ₁₀ containing powder composition comprising a hydrophilic emulsifiers and excipients to improve the solubility of coenzyme Q _10, to complete the present invention It came. Moreover, the composition has an excellent liver protecting action.
That is, the present invention provides the following (1) to (4).
(1) coenzyme _{Q 10,} fats and oils, including hydrophilic emulsifiers and excipients, are solid, coenzyme _{Q 10} containing composition.
(2) Coenzyme _{Q 10} is a coenzyme _{Q 10} of the amorphous, the composition of (1).
(3) an oil phase comprising coenzyme Q _10, and oil, water, and an aqueous phase comprising an aqueous solvent and excipients, and a hydrophilic emulsifier, emulsifying said oil phase in said aqueous phase is emulsified and dispersed The manufacturing method of the composition of (1) or (2) including the drying process which dries a slurry.
(4) A hepatoprotectant containing the composition of (1) or (2) as an active ingredient.

本発明により提供されるコエンザイムＱ_１０含有組成物は、コエンザイムＱ_１０を生体内で速やかに溶解させることができる。 Coenzyme Q ₁₀ containing composition provided by the present invention, it is possible to quickly dissolve the coenzyme Q ₁₀ in vivo.

図１（Ａ）は粉末組成物２の走査型電子顕微鏡における外観を示す図である。顕微鏡のスケールは１０μｍである。図１（Ｂ）は乾式レーザー回折法における粉末組成物２の粒度分布を示す図である。FIG. 1A is a view showing the appearance of the powder composition 2 in a scanning electron microscope. The scale of the microscope is 10 μm. FIG. 1B is a diagram showing the particle size distribution of the powder composition 2 in the dry laser diffraction method. 図２（Ａ）は組成物２の粉末Ｘ線回折図である。図２（Ｂ）は組成物２の示差走査熱量測定結果を示す図である。FIG. 2A is a powder X-ray diffraction pattern of composition 2. FIG. FIG. 2 (B) is a diagram showing the results of differential scanning calorimetry of composition 2. 図３は粉末組成物２を水に溶解した際に形成されるエマルジョンの透過型電子顕微鏡における表面形態を示す図である。顕微鏡のスケールは５００ｎｍである。FIG. 3 is a diagram showing the surface morphology of a emulsion formed when the powder composition 2 is dissolved in water, in a transmission electron microscope. The scale of the microscope is 500 nm. 図４（Ａ）は粉末組成物２を水に溶解した際のｐＨ１．２における溶出特性を示す図である。図４（Ｂ）は粉末組成物２を水に溶解した際のｐＨ６．８における溶出特性を示す図である。FIG. 4A is a diagram showing the elution characteristics at pH 1.2 when the powder composition 2 is dissolved in water. FIG. 4B is a diagram showing the elution characteristics at pH 6.8 when the powder composition 2 is dissolved in water. 図５はコエンザイムＱ_１０含有組成物のＵＶＡ／Ｂ照射後の製剤中コエンザイムＱ_１０残存量を示す図である。Figure 5 is a diagram showing a formulation coenzyme _{Q 10} remaining amount after UVA / B irradiation of coenzyme _{Q 10} containing composition. 図６はコエンザイムＱ_１０含有組成物を投与したラットの血漿中コエンザイムＱ_１０濃度推移を示す図である。6 is a diagram showing the plasma coenzyme Q ₁₀ concentration changes in rats treated with coenzyme Q ₁₀ containing composition. 図７（Ａ）はコエンザイムＱ_１０含有組成物を投与したラットの血漿中ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）活性の変化を示す図である。図７（Ｂ）はコエンザイムＱ_１０含有組成物を投与したラットの血漿中ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）活性の変化を示す図である。Figure 7 (A) is a graph showing changes in coenzyme _{Q 10} in the plasma of rats administered containing composition ALT (U / L) activity. 7 (B) is a graph showing changes in plasma AST (U / L) activity of the rats treated with coenzyme _{Q 10} containing composition.

Ｉ．材料
本発明の組成物に必須成分として含まれるコエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤について詳述する。 I. Materials Coenzyme Q ₁₀ , fats and oils, hydrophilic emulsifiers and excipients contained as essential components in the composition of the present invention will be described in detail.

１．コエンザイムＱ_１０
本発明において、コエンザイムＱ_１０とは、「ユビデカレノン」として日本薬局方に記載されている補酵素の一種であり、ユビキノン１０、補酵素ＵＱ１０等と呼ばれることもあるものを指す。 1. Coenzyme Q ₁₀
In the present invention, the coenzyme Q _10, a kind of coenzyme which is described in the Japanese Pharmacopoeia as "ubidecarenone" refers to what is sometimes called ubiquinone 10, coenzyme UQ10 like.

コエンザイムＱ_１０は、酵母、鯖、鰯、小麦胚芽等の天然物に多く含まれており、熱水、含水アルコール、アセトン等の溶媒によってコエンザイムＱ_１０を抽出することができる。コエンザイムＱ_１０は工業的にも製造可能であり、一般的には発酵法や合成法が知られている。本発明で使用されるコエンザイムＱ_１０は、天然物から抽出されたものであってもよく、工業的に合成されたものであってもよい。また、コエンザイムＱ_１０として市販品を使用してもよい。 Coenzyme Q ₁₀ can be extracted yeast, mackerel, sardine, are abundant in natural products such as wheat germ, hot water, aqueous alcohol, coenzyme Q ₁₀ by a solvent such as acetone. Coenzyme Q ₁₀ is also capable of manufacturing to industrial, commonly known fermentation method and synthesis method. Coenzyme Q ₁₀ used in the present invention may be those extracted from natural products, or may be those synthesized industrially. In addition, commercially available products may be used as a coenzyme Q _10.

２．油脂
本発明において使用される油脂としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。コエンザイムＱ_１０の水性溶媒への溶解を補助する油脂としては、常温で、液体の油脂（脂肪油）及び固体の油脂（脂肪）が挙げられる。 2. Oils and fats The oils and fats used in the present invention are not particularly limited, and include those used as pharmaceuticals or foods or used in the future. Coenzyme The fat to aid the dissolution of Q ₁₀ to an aqueous solvent, at room temperature, fats liquid (fatty oils) and solid fat (fat) and the like.

前記液体の油脂としては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセライド、オリーブ油、ツバキ油、マカデミアナッツ油、ヒマシ油、アボガド油、月見草油、タートル油、トウモロコシ油、ミンク油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルチミン酸グリセリン、サラダ油、サフラワー油（ベニバナ油）、パーム油、ココナッツ油、ピーナッツ油、アーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ウォルナッツ油、グレープシード油、スクワレン、スクワラン等が挙げられる。
また、前記固体の油脂としては、牛脂、硬化牛脂、ミンク油、卵黄油、豚脂、馬脂、羊脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム硬化油、モクロウ、モクロウ核油、硬化ヒマシ油等が挙げられる。 Examples of the liquid fat include medium chain fatty acid triglyceride, olive oil, camellia oil, macadamia nut oil, castor oil, avocado oil, evening primrose oil, turtle oil, corn oil, mink oil, rapeseed oil, egg yolk oil, sesame oil, permanent oil, Wheat germ oil, sasanqua oil, flaxseed oil, safflower oil, cottonseed oil, eno oil, soybean oil, peanut oil, tea seed oil, kaya oil, rice bran oil, cinnagari oil, Japanese kiri oil, jojoba oil, germ oil, triglycerin Glyceryl trioctanoate, glycerin triisopalmitate, salad oil, safflower oil (safflower oil), palm oil, coconut oil, peanut oil, almond oil, hazelnut oil, walnut oil, grape seed oil, squalene, squalane, etc. It is done.
The solid fats include beef tallow, hardened beef tallow, mink oil, egg yolk oil, pork tallow, horse fat, sheep fat, cacao butter, coconut oil, hardened coconut oil, palm oil, palm hardened oil, owl, owl kernel Oil, hydrogenated castor oil, and the like.

上記の中でも、組成物のエマルション形成時の粒子径、安定性の観点から、中鎖脂肪酸トリグリセライドが好ましく用いられる。「中鎖脂肪酸トリグリセライド」とは、３分子の中鎖脂肪酸と１分子のグリセロールとがエステル結合したものである。「中鎖脂肪酸」とは、一般に炭素数が８〜１２程度の脂肪酸をいう。   Among these, medium chain fatty acid triglycerides are preferably used from the viewpoints of particle diameter and stability when forming the emulsion of the composition. The “medium chain fatty acid triglyceride” is an ester bond of three molecules of medium chain fatty acid and one molecule of glycerol. “Medium chain fatty acid” generally means a fatty acid having about 8 to 12 carbon atoms.

３．親水性乳化剤
本発明において使用される親水性乳化剤としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
ここで、ＨＬＢは、通常界面活性剤の分野で使用される親水性-疎水性のバランスで、通常用いる計算式、例えば川上式等が使用できる。川上式を次に示す。 3. Hydrophilic emulsifier The hydrophilic emulsifier used in the present invention is not particularly limited, and includes those used as pharmaceuticals or foods or used in the future.
Here, HLB is a balance between hydrophilicity and hydrophobicity that is usually used in the field of surfactants, and a commonly used calculation formula such as the Kawakami formula can be used. Kawakami's formula is shown below.

ＨＬＢ＝７＋１１．７ｌｏｇ（Ｍｗ／Ｍ０）
ここで、Ｍｗは親水基の分子量、Ｍ０は疎水基の分子量である。 HLB = 7 + 11.7log (Mw / M0)
Here, Mw is the molecular weight of the hydrophilic group, and M0 is the molecular weight of the hydrophobic group.

また、カタログ等に記載されているＨＬＢの数値を使用してもよい。   Moreover, you may use the numerical value of HLB described in the catalog etc.

また、上記の式からも分かるように、ＨＬＢの加成性を利用して、任意のＨＬＢ値の乳化剤を得ることが出来る。   Further, as can be seen from the above formula, an emulsifier having an arbitrary HLB value can be obtained by utilizing the additivity of HLB.

本発明で使用することの出来る水溶性乳化剤としては、水性媒体に溶解する乳化剤であれば、特に限定は無いが、例えばＨＬＢが１０以上、好ましくは１２以上、より好ましくは１４〜１６のノニオン界面活性剤が好ましい。ＨＬＢが低すぎると、乳化力が不十分となることがある。   The water-soluble emulsifier that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it is an emulsifier that dissolves in an aqueous medium. For example, the HLB is 10 or more, preferably 12 or more, more preferably 14 to 16 nonionic interface. An activator is preferred. If the HLB is too low, the emulsifying power may be insufficient.

本発明で使用することの出来る乳化剤は、特に制限は無いが、ノニオン性乳化剤が好ましい。ノニオン性乳化剤の例としては、グリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル及びレシチンなどが挙げられる。より好ましくは、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルである。また、上記の乳化剤は蒸留などで高度に精製されたものであることは必ずしも必要ではなく、反応混合物であってもよい。   The emulsifier that can be used in the present invention is not particularly limited, but a nonionic emulsifier is preferable. Examples of the nonionic emulsifier include glycerin fatty acid ester, organic acid monoglyceride, polyglycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin condensed ricinoleic acid ester, sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, and lecithin. More preferred are glycerin fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, and sucrose fatty acid esters. The emulsifier is not necessarily highly purified by distillation or the like, and may be a reaction mixture.

本発明に用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸グリセリドの好ましい例としては、モノオレイン酸モノグリセリド、モノステアリン酸モノグリセリド、モノパルミチン酸モノグリセリド、モノミリスチン酸モノグリセリド、モノラウリン酸モノグリセリド等が挙げられ、それらのなかで、モノオレイン酸モノグリセリド、モノステアリン酸モノグリセリドが、好ましい。本発明においては、これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。市販品としては、例えば、花王（株）社製の、エキセルＴ−９５、エキセルＶＳ−９５、エキセルＰ−４０Ｓ、エキセルＯ−９５Ｒ、エキセル２００、エキセル１２２Ｖ、日光ケミカルズ（株）社製の、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＵ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＭ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＡＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＡＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＡＳＥＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＢＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＢＭＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＢＳＥＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＢＳＥ−Ｃ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｃ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＤＥＸＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｆ２０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｆ４０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｆ５０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｆ５０ＳＥＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−Ｆ７５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＴＧＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−ＴＧＬＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＳ−１５０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＯ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＯＬ−７０、ＮＩＫＫＯＬ ＭＧＣ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＯ−８０、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＳ−８０等が挙げられる。   Examples of glycerin fatty acid esters used in the present invention include monooleic acid monoglyceride, monostearic acid monoglyceride, monopalmitic acid monoglyceride, monomyristic acid monoglyceride, monolauric acid monoglyceride, and the like. Of these, monooleic acid monoglyceride and monostearic acid monoglyceride are preferable. In the present invention, these polyglycerin fatty acid esters can be used alone or in combination. Examples of commercially available products include Exel T-95, Excel VS-95, Excel P-40S, Excel O-95R, Excel 200, Excel 122V, and Nikko Chemicals, manufactured by Kao Corporation. NIKKOL MGU, NIKKOL MGM, NIKKOL MGS-AV, NIKKOL MGS-AMV, NIKKOL MGS-ASEV, NIKKOL MGS-BV, NIKKOL MGS-BMV -DEXV, NIKKOL MGS-F20V, NIKKOL MGS-F40V, NIKKOL MGS-F50V, NIKKOL MGS-F50SEV, NIKKOL MGS-F75V, NIKKOL MGS-TG , NIKKOL MGS-TGLV, NIKKOL MGS-150V, NIKKOL MGIS, NIKKOL MGO, NIKKOL MGOL-70, NIKKOL MGC, and the like NIKKOL DGO-80, NIKKOL DGS-80.

本発明に用いられる、ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、平均重合度が２以上、好ましくは６〜１５、より好ましくは８〜１０のポリグリセリンと、炭素数８〜１８の脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸とのエステルである。ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。これらのポリグリセリン脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。市販品としては、例えば、日光ケミカルズ（株）社製、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＳ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−ＣＶ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＯ−９０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＤＯ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＭＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ ＤＧＴＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ １−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ３−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ ５−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ３−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ４−Ｂ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ５−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ ＰＲ−１５、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−５０ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ２−ＩＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ３−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＨＳ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−Ｏ−Ｒ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｓ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ７−Ｏ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＳＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＩＳ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＯＶ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−ＭＡＣ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ＰＲ−２０、三菱化学フーズ（株）社製リョートーポリグリエステル Ｌ−１０Ｄ、Ｌ−７Ｄ、Ｍ−１０Ｄ、Ｍ−７Ｄ、Ｐ−８Ｄ、Ｓ−２８Ｄ、Ｓ−２４Ｄ、ＳＷＡ−２０Ｄ、ＳＷＡ−１５Ｄ、ＳＷＡ−１０Ｄ、Ｏ−５０Ｄ、Ｏ−１５Ｄ、Ｂ−１００Ｄ、Ｂ−７０Ｄ、ＥＲ−６０Ｄ、太陽化学（株）社製サンソフトＱ−１７ＵＬ、サンソフトＱ−１４Ｓ、サンソフトＡ−１４１Ｃ、理研ビタミン（株）社製ポエムＤＯ−１００、ポエムＪ−００２１などが挙げられる。   The polyglycerin fatty acid ester used in the present invention has an average degree of polymerization of 2 or more, preferably 6 to 15, more preferably 8 to 10 and fatty acid having 8 to 18 carbon atoms, such as caprylic acid and caprin. Esters with acids, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, and linoleic acid. Preferred examples of polyglycerol fatty acid esters include hexaglycerol monooleate, hexaglycerol monostearate, hexaglycerol monopalmitate, hexaglycerol monomyristate, hexaglycerol monolaurate, decaglycerol monooleate , Decaglycerin monostearic acid ester, decaglycerin monopalmitic acid ester, decaglycerin monomyristic acid ester, decaglycerin monolauric acid ester and the like. These polyglycerin fatty acid esters can be used alone or in combination. Commercially available products include, for example, Nikko Chemicals Co., Ltd., NIKKOL DGMS, NIKKOL DGMO-CV, NIKOL DGMO-90V, NIKKOL DGDO, NIKKOL DGMIS, NIKKOL DGTIS, NIKKOL DGTIS, NIKKOL DGTIS Tetraglyn 3-S, NIKKOL Tetraglyn 5-S, NIKKOL Tetraglyn 5-O, NIKKOL Hexaglyn 1-L, NIKKOL Hexaglyn 1-M, NIKKOL Hexaglyn 1-SV, NIKKOL Hexaglyn 1-O, NIKKOL Hexaglyn 3-S, NIKKOL Hexaglyn 4 -B, NIKKOL Hexaglyn 5-S, IKKOL Hexaglyn 5-O, NIKKOL Hexaglyn PR-15, NIKKOL Decaglyn 1-L, NIKKOL Decaglyn 1-M, NIKKOL Decaglyn 1-SV, NIKKOL Decaglyn 1-50SV, NIKKOL Decaglyn 1-ISV, NIKKOL Decaglyn 1-O, NIKKOL Decaglyn 1-OV, NIKKOL Decaglyn 1-LN, NIKKOL Decaglyn 2-SV, NIKKOL Decaglyn 2-ISV, NIKKOL Decaglyn 3-SV, NIKKOL Decaglyn 3-OV, NIKKOL Decaglyn 5-SV, NIKKOL Decaglyn 5-HS, NIKKOL Decaglyn 5- I , NIKKOL Decaglyn 5-OV, NIKKOL Decaglyn 5-O-R, NIKKOL Decaglyn 7-S, NIKKOL Decaglyn 7-O, NIKKOL Decaglyn 10-SV, NIKKOL Decaglyn 10-IS, NIKKOL Decaglyn 10-OV, NIKKOL Decaglyn 10-MAC , NIKKOL Decaglyn PR-20, Ryoto Polyglycerase L-10D, L-7D, M-10D, M-7D, P-8D, S-28D, S-24D, SWA-20D manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, Inc. SWA-15D, SWA-10D, O-50D, O-15D, B-100D, B-70D, ER-60D, Taiyo Kagaku Corporation Sunsoft Q-17UL, Sunsoft Q-1 S, Sunsoft A-141C, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd. Poem DO-100, and the like Poem J-0021.

本発明に用いられる、ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素数が１２以上のものが好ましく、１２〜２０のものがより好ましい。ショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられる。本発明においては、これらのショ糖脂肪酸エステルを、単独又は混合して用いることができる。市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）社製リョートーシュガーエステルＳ−０７０、Ｓ−１７０、Ｓ−２７０、Ｓ−３７０、Ｓ−３７０Ｆ、Ｓ−５７０、Ｓ−７７０、Ｓ−９７０、Ｓ−１１７０、Ｓ−１１７０Ｆ、Ｓ−１５７０、Ｓ−１６７０、Ｐ−０７０、Ｐ−１７０、Ｐ−１５７０、Ｐ−１６７０、Ｍ−１６９５、Ｏ−１７０、Ｏ−１５７０、ＯＷＡ−１５７０、Ｌ−１９５、Ｌ−５９５、Ｌ−１６９５、ＬＷＡ−１５７０、Ｂ−３７０、Ｂ−３７０Ｆ、ＥＲ−１９０、ＥＲ−２９０、ＰＯＳ−１３５、第一工業製薬（株）社製の、ＤＫフォーマーＦＤ、ＤＫエステルＦ１０、Ｆ１０Ｐ、Ｆ２０、Ｆ２０Ｐ、Ｆ２０Ｗ、Ｆ５０、Ｆ５０Ｐ等が挙げられる。   The sucrose fatty acid ester used in the present invention preferably has a fatty acid having 12 or more carbon atoms, more preferably 12-20. Preferred examples of sucrose fatty acid esters include sucrose dioleate, sucrose distearate, sucrose dipalmitate, sucrose dimyristic ester, sucrose dilaurate, sucrose monooleate, sucrose Examples thereof include sugar monostearate, sucrose monopalmitate, sucrose monomyristate, and sucrose monolaurate. In the present invention, these sucrose fatty acid esters can be used alone or in combination. Examples of commercially available products include Ryoto Sugar Esters S-070, S-170, S-270, S-370, S-370F, S-570, S-770, and S-970 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Corporation. , S-1170, S-1170F, S-1570, S-1670, P-070, P-170, P-1570, P-1670, M-1695, O-170, O-1570, OWA-1570, L -195, L-595, L-1695, LWA-1570, B-370, B-370F, ER-190, ER-290, POS-135, DK former FD manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., DK ester F10, F10P, F20, F20P, F20W, F50, F50P etc. are mentioned.

４．賦形剤
通常、賦形剤は散剤、錠剤などの固形製剤の増量、希釈、充填、補形等の目的で加えられるものであり、主薬の放出特性に大きく影響するので、その選択あるいは変更には注意を要する。本発明において、賦形剤は、薬剤の溶解性を高めるため、及び／又は自己凝集能を低減させるために効果的である。従って、賦形剤としては、水易溶性のものが好ましいが、著しく吸湿するものは本製剤の性質上好ましくない。本発明において、賦形剤は、一般的に使用されるデンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が用いられるが、生物学的に不活性であり、かつある程度の代謝が期待されるものを用いても良い。その他、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、蔗糖、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸等の脂肪酸あるいはその塩、ワックス類などを用いても良い。本発明において特に好ましい賦形剤は、乳糖及びエリスリトールである。 4). Excipients Normally, excipients are added for the purpose of increasing the dosage, dilution, filling, and prosthesis of solid preparations such as powders and tablets, and greatly affect the release characteristics of the active ingredient. Need attention. In the present invention, the excipient is effective for increasing the solubility of the drug and / or reducing the self-aggregation ability. Therefore, as the excipient, those readily soluble in water are preferable, but those that absorb moisture significantly are not preferable in terms of the properties of this preparation. In the present invention, generally used starches, lactose, glucose, sucrose, crystalline cellulose, calcium sulfate, calcium carbonate, talc, titanium oxide, etc. are used as excipients, but they are biologically inert. Those that are present and expected to have a certain degree of metabolism may be used. Others, erythritol, mannitol, sorbitol, trehalose, sucrose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose sodium, pullulan, dextrin, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, stearic acid Fatty acids such as these or salts thereof, waxes and the like may be used. Particularly preferred excipients in the present invention are lactose and erythritol.

ＩＩ．本発明の組成物
本発明の組成物はコエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を含む固体状の組成物である。固体状の本発明の組成物は、エマルション状態（液状）のコエンザイムＱ_１０含有組成物と比較して高い光安定性を示す。例えば油脂として液状油脂を用いるなど、液状成分を一部に用いたとしても組成物自体が固体状であればよい。本発明の組成物の形状は固体状である限り、どのような形状であってもよく、典型的には粉末、ペレット、フレーク、ビーズ等の形状であることができる。粉末状の組成物は水分散性に優れているため特に好ましい。本発明の組成物が粉末状である場合、レーザー回折式粒度分布測定装置により測定したときの平均粒子径が１〜２００μｍの粉末粒子を含む組成物であることが好ましい。 II. Composition of the Present Invention The composition of the present invention is a solid composition comprising coenzyme Q ₁₀ , fats and oils, hydrophilic emulsifiers and excipients. Solid compositions of the present invention exhibit a high light stability compared to Coenzyme Q ₁₀ containing the composition in emulsion state (liquid). For example, even if a liquid component is partially used, such as using liquid oil as the oil, the composition itself may be solid. The shape of the composition of the present invention may be any shape as long as it is solid, and typically it can be a powder, pellet, flake, bead or the like. A powdery composition is particularly preferred because of its excellent water dispersibility. When the composition of this invention is a powder form, it is preferable that it is a composition containing the powder particle whose average particle diameter is 1-200 micrometers as measured with a laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus.

本発明の組成物は、上記Ｉ欄にて詳述したコエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を主原料として調製される。本発明の組成物は、他の成分を適量、例えば組成物の全重量（組成物の固形分の全重量を指す。以下同じ）に対して０〜２０重量％、好ましくは０〜１０重量％、より好ましくは０〜５重量％、更に好ましくは０〜２重量％含んでいてもよい。「他の成分」は、本発明の組成物の目的及び効果を妨げない生理的に許容される成分であれば特に限定されない。最も好ましくは、本発明の組成物は、他の成分を含まず、コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤のみから構成される。 The composition of the present invention is prepared using the coenzyme Q ₁₀ , fats and oils, hydrophilic emulsifier and excipient detailed in the above column I as the main raw materials. The composition of the present invention contains other components in appropriate amounts, for example, 0 to 20% by weight, preferably 0 to 10% by weight, based on the total weight of the composition (referring to the total weight of the solid content of the composition; the same applies hereinafter). More preferably, it may contain 0 to 5% by weight, and more preferably 0 to 2% by weight. The “other component” is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable component that does not interfere with the purpose and effect of the composition of the present invention. Most preferably, the composition of the present invention does not contain other components and is composed only of coenzyme Q ₁₀ , fats and oils, hydrophilic emulsifiers and excipients.

本発明の組成物における各必須成分の含有量は特に限定されない。コエンザイムＱ_１０の含有量は、目的とする作用が奏される量であれば特に限定されないが、組成物の全重量に対して０．０１〜４０重量％であることが好ましく、０．０１〜１０重量％であることがより好ましい。０．０１重量％以上である場合には、最終製品に対し、コエンザイムＱ_１０の薬理作用が期待できるだけの量を配合することが容易となり、４０重量％以下である場合には製剤化によって長期にわたり非晶質体を保持することが容易となるからである。 The content of each essential component in the composition of the present invention is not particularly limited. The content of coenzyme Q ₁₀ is preferably, but not particularly limited as long as it is an amount that effects of interest are exhibited, is from 0.01 to 40% by weight relative to the total weight of the composition, 0.01 More preferably, it is 10% by weight. If it is 0.01% by weight or more, relative to the final product, it is easy to blend the amount of only can be expected pharmacological action of coenzyme Q _10, for a long time by the formulation when it is 40 wt% or less This is because it becomes easy to hold the amorphous body.

油脂の含有量は、組成物の全重量に対して０．０１〜４０重量％であることが好ましく、０．０１〜１０重量％であることがより好ましい。０．０１重量％以上の場合には、油相中にコエンザイムＱ_１０が十分に溶解でき、さらに、非晶質体を維持する観点からも好ましく、４０重量％以下である場合には乳化粒子を十分に微細化することが容易となるからである。また、油脂の含有量は、コエンザイムＱ_１０の重量１に対して油脂が０．１〜１０であることが好ましく、０．５〜２であることがより好ましい。 The content of fats and oils is preferably 0.01 to 40% by weight and more preferably 0.01 to 10% by weight with respect to the total weight of the composition. In the case of more than 0.01% by weight, the oil phase coenzyme Q ₁₀ can be fully dissolved, further preferably from the standpoint of maintaining the amorphous form, the emulsified particles in the case of 40 wt% or less This is because sufficient miniaturization is facilitated. The content of fat is preferably oil from 0.1 to 10 with respect to the weight 1 of coenzyme _{Q 10,} and more preferably from 0.5 to 2.

親水性乳化剤の含有量は、組成物の全重量に対して０．ｌ〜５０重量％であることが好ましく、５〜４０重量％であることがより好ましい。０．１重量％以上の場合にはエマルションの形成が十分となり、５０重量％以下の場合には、粉末成形性、流動性，安定性及び味などが良好であり、経口剤としての商品価値が高いためである。   The content of the hydrophilic emulsifier is 0. 0% with respect to the total weight of the composition. It is preferably 1 to 50% by weight, and more preferably 5 to 40% by weight. When the amount is 0.1% by weight or more, the formation of the emulsion is sufficient, and when it is 50% by weight or less, the powder formability, fluidity, stability, taste, etc. are good, and the commercial value as an oral preparation is good. This is because it is expensive.

賦形剤は、他の組成の残分であることから、いかなる含有量でも構わない。典型的には、組成物の全重量に対して２０〜９０重量％である。   Since the excipient is the remainder of the other composition, any content may be used. Typically, it is 20 to 90% by weight relative to the total weight of the composition.

本発明の組成物は、典型的には、水中に添加した際に、コエンザイムＱ_１０と油脂とを含む油相粒子が水中に分散することが可能な構造を有する。具体的には、本発明の組成物は、該組成物を常温（２５℃）の水に分散させたときの、コエンザイムＱ_１０と油脂とを含む油相粒子の、動的光散乱法により測定される平均粒径が好ましくは１０〜２０００ｎｍ、より好ましくは５０〜４００ｎｍとなる構造を有する。本発明の組成物は、水のｐＨに依存せず、幅広いｐＨ域の水系中においてコエンザイムＱ_１０を溶解可能であるという有利な効果を奏する。 The compositions of the present invention is typically when added to water, has a structure capable of oil phase particles containing a coenzyme Q ₁₀ and the oil is dispersed in water. Specifically, the compositions of the present invention, the composition room temperature when dispersed in water (25 ° C.), the oil phase particles containing a coenzyme Q ₁₀ and the oil, measured by dynamic light scattering method The average particle diameter is preferably 10 to 2000 nm, more preferably 50 to 400 nm. The compositions of the present invention is not dependent on the pH of water, an advantageous effect that the water in a wide pH range is a soluble coenzyme Q _10.

本発明の組成物は、賦形剤を含むマトリックス相と、当該マトリックス相中に分散した状態で存在する、コエンザイムＱ_１０及び油脂を含む油相粒子とを含み、親水性乳化剤が、当該油相粒子と当該マトリックス相との界面を中心に分布している構造を有していると推定される。このような構造の組成物は、乳化スラリーを乾燥させる後述の方法により調製することが可能である。当該組成物が水中に添加されると、賦形剤のマトリックス相は水中において崩壊し、前記油相粒子は、好ましくは上記の平均粒径を有する油相粒子として水中に分散する。すなわち本発明の組成物は自己乳化型製剤である。油相粒子は本発明の組成物中において、好ましくは上記の平均粒径を有する油相粒子として水中に分散可能な微細な粒子径の粒子として存在する。 The compositions of the present invention comprises a matrix phase comprising excipients are present in a state of being dispersed in the matrix phase, and a oil phase particles containing coenzyme Q ₁₀ and fats, hydrophilic emulsifier, the oil phase It is presumed to have a structure distributed around the interface between the particles and the matrix phase. The composition having such a structure can be prepared by a method described later for drying the emulsified slurry. When the composition is added in water, the matrix phase of the excipient disintegrates in water and the oil phase particles are preferably dispersed in water as oil phase particles having the above average particle size. That is, the composition of the present invention is a self-emulsifying preparation. The oil phase particles are preferably present in the composition of the present invention as particles having a fine particle size that can be dispersed in water as oil phase particles having the above average particle diameter.

本発明の組成物中ではコエンザイムＱ_１０は非晶質の状態で存在することが特に好ましい。非晶質のコエンザイムＱ_１０は、結晶性コエンザイムＱ_１０と比較して水中での溶解性が顕著に高いためである。本発明の組成物中のコエンザイムＱ_１０は長期保存後も安定に非晶質の状態を保持することが可能であるという驚くべき効果を奏する。本発明において、「非晶質」とはコエンザイムＱ_１０が無水物、水和物、溶媒和物等の特定の結晶構造を有さず，エネルギー準位的にも高い状態にあり，粉末エックス線回折においてはハローパターンを示すことを意味する。 Coenzyme Q ₁₀ is a composition of the present invention is particularly preferably present in an amorphous state. Coenzyme Q ₁₀ of amorphous, soluble in water as compared to crystalline coenzyme Q ₁₀ is because significantly higher. Coenzyme Q ₁₀ in the composition of the present invention exhibits the surprising effect that it is possible to hold the post long-term storage stable amorphous state. In the present invention, anhydrides are Coenzyme Q ₁₀ is "amorphous", hydrates, no specific crystal structure, such as a solvate, it is in a state higher energy level, the X-ray powder diffraction Means to show a halo pattern.

ＩＩＩ．本発明の組成物の使用形態・用途
本発明の組成物は、飲食品（特定保健用食品を含む）、医薬部外品、医薬品、化粧品等の用途に用いることができる。実施例に示すとおり、本発明の組成物が経口摂取された場合に血漿中コエンザイムＱ_１０濃度が高まることから、本発明の組成物は、飲食品、医薬部外品、医薬品等として経口摂取される、経口摂取用組成物であることが特に好ましい。 III. Use form and use of composition of this invention The composition of this invention can be used for uses , such as food-drinks (a food for specific health uses), a quasi-drug, a pharmaceutical, and cosmetics. As shown in Examples, since the growing plasma coenzyme Q ₁₀ concentration When the composition of the present invention is orally ingested, the compositions of the present invention, food products, quasi-drugs, taken orally as a pharmaceutical etc. Particularly preferred is a composition for oral intake.

本発明の組成物は、コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を主原料として調製される製品であるが、当該製品（一次製品）の特徴（特に内部構造）が保持されている限り、上記用途に許容される他の材料と共に、更なる加工が施された高次製品中の一部分として提供されてもよい。例えば、このような高次製品としては、本発明の組成物をカプセル用外殻材に封入したカプセル剤、本発明の組成物を打錠成形に必要な成分とともに打錠成形した錠剤、本発明の組成物を造粒した顆粒剤、丸剤、吸入剤、点鼻剤等の任意の形態が挙げられる。 The composition of the present invention is a product prepared using coenzyme Q ₁₀ , fats and oils, hydrophilic emulsifiers and excipients as main raw materials, but retains the characteristics (particularly the internal structure) of the product (primary product). As long as it may be provided as part of a higher-order product that is further processed, along with other materials that are acceptable for the application. For example, as such a high-order product, a capsule obtained by encapsulating the composition of the present invention in a capsule shell material, a tablet obtained by tableting the composition of the present invention together with components necessary for tableting, the present invention Arbitrary forms such as granules, pills, inhalants, nasal drops and the like obtained by granulating the above composition are mentioned.

本発明の組成物によれば、コエンザイムＱ_１０を従来技術と比べて安定的に保持することが可能であり、なおかつ、コエンザイムＱ_１０の投与量を減少させることが可能であることから、医療経済学的な見地からも有用性が高い。 According to the composition of the present invention, it is possible to stably held as compared to Coenzyme Q ₁₀ with the prior art, yet, since it is possible to reduce the dose of coenzyme Q _10, Medical Economics Highly useful from a scientific point of view.

本発明の組成物は経口摂取された場合に優れた肝臓保護作用、具体的には、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の血漿中活性を抑制する作用を奏する。このため本発明の組成物は、飲食品、医薬部外品、医薬品等の任意の形態で提供される、経口摂取用の肝臓保護剤として有用である。本発明の組成物を肝臓保護剤として用いる場合、コエンザイムＱ_１０が肝臓保護作用を奏する有効量で投与されるように、本発明の組成物が投与されればよい。そのような有効量としては、特に限定されないが、コエンザイムＱ_１０として一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／Ｋｇ体重の経口投与量が例示できる。本発明の肝臓保護剤は、肝機能の低下が認められる対象者に投与する治療的な用途で用いてもよいし、肝機能の低下を未然に防ぐために対象者に投与する予防的な用途で用いてもよい。本発明の肝臓保護剤は本発明の組成物のみからなるものであってもよいし、本発明の組成物と、飲食品、医薬部外品、医薬品等の所望の形態において許容される賦形剤等の成分とを組み合わせた組成物であってもよい。 The composition of the present invention exhibits an excellent liver protective action when taken orally, specifically, an action of suppressing plasma activity of ALT (alanine aminotransferase) and AST (aspartate aminotransferase). For this reason, the composition of this invention is useful as a liver protective agent for oral ingestion provided with arbitrary forms, such as food-drinks, a quasi-drug, and a pharmaceutical. When the composition of the present invention is used as a liver protecting agent, such coenzyme Q ₁₀ is administered in an effective amount to achieve the hepatoprotective effect, it suffices composition is administered according to the present invention. Such effective amount is not particularly limited, oral dose of 0.1 to 1000 mg / Kg body weight per day as a coenzyme _{Q 10} can be exemplified. The hepatoprotective agent of the present invention may be used in a therapeutic application administered to a subject in whom a decrease in liver function is observed, or in a prophylactic use administered to a subject in order to prevent a decrease in liver function. It may be used. The hepatoprotective agent of the present invention may consist only of the composition of the present invention, or the composition of the present invention and an acceptable shape in a desired form such as a food, beverage, quasi-drug, or pharmaceutical product. The composition may be a combination of components such as an agent.

ＩＶ．本発明の組成物の製造方法
本発明の組成物は、コエンザイムＱ_１０及び油脂を含む油相と、水、水性溶媒及び賦形剤を含む水相と、親水性乳化剤とを含み、前記親水性乳化剤の作用により、前記水相中に前記油相が乳化分散している乳化スラリーを乾燥することにより製造することができる。 IV. The composition of the production method the present invention of the compositions of the present invention comprises an oil phase containing a coenzyme Q ₁₀ and fats, water, an aqueous phase comprising an aqueous solvent and excipients, a hydrophilic emulsifier, the hydrophilic It can be produced by drying an emulsified slurry in which the oil phase is emulsified and dispersed in the aqueous phase by the action of the emulsifier.

１．混合工程（乳化スラリー調製工程）
乳化スラリーは、コエンザイムＱ_１０及び油脂を溶解した水性溶媒と、水とを、賦形剤及び親水性乳化剤の存在下において十分に混合することにより形成することができる。このとき、賦形剤及び親水性乳化剤は、水性溶媒系及び水系のいずれか一方又は両方に、混合前に予め配合し溶解させることが好ましい。どちらの系に配合するかは、賦形剤及び親水性乳化剤の各系への溶解性に応じて適宜決めればよい。実施例では、賦形剤を水性溶媒系及び水系のいずれか一方に予め溶解し、親水性乳化剤を水性溶媒系に予め溶解してから両系の混合を行っている態様を示すが、これらの態様には限定されない。 1. Mixing process (emulsified slurry preparation process)
Emulsion slurry can be formed and an aqueous solvent dissolving coenzyme Q ₁₀ and fat, and water, by mixing thoroughly in the presence of excipients and hydrophilic emulsifiers. At this time, the excipient and the hydrophilic emulsifier are preferably preliminarily blended and dissolved in either one or both of the aqueous solvent system and the aqueous system before mixing. Which system is blended may be appropriately determined according to the solubility of the excipient and the hydrophilic emulsifier in each system. In the examples, the excipient is preliminarily dissolved in one of the aqueous solvent system and the aqueous system, and the hydrophilic emulsifier is preliminarily dissolved in the aqueous solvent system, and then the two systems are mixed. The embodiment is not limited.

本発明において「水性溶媒」とは水溶性の溶媒を指す。水性溶媒は、好ましくは、コエンザイムＱ_１０を溶解し、かつ水と混合することで水へ速やかに拡散する、水への拡散を駆動力としてエマルションを形成することが可能な溶媒である。このような性質を満足する水性溶媒としてエタノール、メタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等が挙げられ、安全性の観点からエタノールが特に好ましい。 In the present invention, the “aqueous solvent” refers to a water-soluble solvent. Aqueous solvent is preferably, by dissolving coenzyme Q _10, and quickly diffuse into the water by mixing with water, the solvent capable of diffusing into the water to form an emulsion as a driving force. Examples of the aqueous solvent satisfying such properties include ethanol, methanol, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate. Ethanol is particularly preferable from the viewpoint of safety.

水系の媒体として使用する水は特に限定されないが、形成する乳化スラリーの乳化安定性の観点からカルシウムイオンなどの陽イオンを極力含まないことが望ましい、すなわち電気伝導度が低いことが望ましく、イオン交換水などの使用が望ましい。また、乳化剤の化学的安定性を維持するために、pHは２〜８の範囲であることが望ましい。   The water used as the aqueous medium is not particularly limited, but it is desirable that the cation such as calcium ion is not contained as much as possible from the viewpoint of the emulsion stability of the emulsified slurry to be formed, that is, it is desirable that the electric conductivity is low. Use of water is desirable. Moreover, in order to maintain the chemical stability of the emulsifier, the pH is desirably in the range of 2-8.

乳化スラリー調整のための水性溶媒及び水の使用量は特に限定されないが、典型的には、水性溶媒の量はコエンザイムＱ１０を溶解しうる量以上であることが好ましく、水の量は溶解する固形分重量の２倍〜５０倍の重量であることが望ましい。水の量が固形分重量の２倍より少ないと、賦形剤などの固形分を十分に溶解することができず、５０倍より多いと、乾燥する液量が増すために著しく経済性を損なうからである。水性溶媒と水の比は重量比で１：１０〜１：０．１の範囲であることが好ましい。水性溶媒１に対して水が１０以下であると、乾燥液量の増加を抑制することができ、経済性の観点から好ましく、水性溶媒１に対して水が０．１以上であると、水及びコエンザイムＱ_１０を溶解した水性溶媒との混合時に容易にエマルションの形成がなされるからである。 The amount of aqueous solvent and water used for the preparation of the emulsified slurry is not particularly limited, but typically the amount of aqueous solvent is preferably equal to or greater than the amount capable of dissolving Coenzyme Q10, and the amount of water is a solid that dissolves. The weight is preferably 2 to 50 times the weight of the minute. If the amount of water is less than twice the weight of the solid content, solid content such as excipients cannot be sufficiently dissolved, and if it is more than 50 times, the amount of liquid to be dried increases and the economy is significantly impaired. Because. The ratio of the aqueous solvent to water is preferably in the range of 1:10 to 1: 0.1 by weight. When the amount of water is 10 or less with respect to the aqueous solvent 1, an increase in the amount of the dry liquid can be suppressed, which is preferable from the viewpoint of economy. When the water is 0.1 or more with respect to the aqueous solvent 1, and since easy formation of an emulsion in it is made at the time of mixing with the aqueous solvent to dissolve the coenzyme Q _10.

混合方法は、水性溶媒系と水系とが、充分に混合され、所望の乳化スラリーを形成する手法であれば何ら限定されないが、例えば、ミキサー、混合ノズル、攪拌子等を用いる攪拌混合、振とう混合、回転混合、超音波を利用した混合などが挙げられ、攪拌混合が好ましく、ミキサーや混合ノズルを用いる攪拌混合が特に好ましい。ミキサーとしては、ホモミキサー、ホモジェッター、ポリトロンホモジナイザー、クレアミックス等の高速撹拌機、プロペラ撹拌機、高圧乳化するための高圧乳化機が挙げられる。高圧乳化機としては、ナノマイザー、アルティマイザー、マイクロフルイタイザー等の均質化処理機が挙げられる。これらの均質化処理機を用いた均質化法による乳化スラリーの製造は、１０００ｋｇ／ｃｍ^２以上、好ましくは１５００ｋｇ／ｃｍ^２以上、さらに好ましくは２０００ｋｇ／ｃｍ^２以上の高せん断力を与える均質化法により行うことができる。 The mixing method is not limited as long as the aqueous solvent system and the aqueous system are sufficiently mixed to form a desired emulsified slurry. For example, stirring and mixing using a mixer, a mixing nozzle, a stirrer, etc., shaking is used. Examples thereof include mixing, rotary mixing, and mixing using ultrasonic waves, and stirring and mixing are preferable, and stirring and mixing using a mixer and a mixing nozzle are particularly preferable. Examples of the mixer include a high-speed stirrer such as a homomixer, a homojetter, a polytron homogenizer, and a CLEARMIX, a propeller stirrer, and a high-pressure emulsifier for high-pressure emulsification. Examples of the high-pressure emulsifier include homogenizers such as a nanomizer, an optimizer, and a microfluidizer. Production of an emulsified slurry by a homogenization method using these homogenizers is a homogenization method that provides a high shear force of 1000 kg / cm ² or more, preferably 1500 kg / cm ² or more, more preferably 2000 kg / cm ² or more. Can be performed.

乳化スラリー中では、コエンザイムＱ_１０及び油脂を含む油相と、水、水性溶媒及び賦形剤を含む水相と、親水性乳化剤とを含み、前記親水性乳化剤の作用により、前記水相中に前記油相が乳化分散している。乾燥直前における乳化スラリー中での油相の粒子径は、特に限定されないが動的光散乱法により測定される平均粒径が１０ｎｍ〜２０００ｎｍであることが好ましい。この範囲の平均粒径を有する油相を有する乳化スラリーを調製することにより、乾燥後の本発明の組成物を水中に再分散させたときに、上記ＩＩ欄で説明した水中での平均粒子径を有する油相粒子を提供することができる。 In the emulsion slurry, an oil phase containing a coenzyme Q ₁₀ and fats, water, an aqueous phase comprising an aqueous solvent and excipients, and a hydrophilic emulsifier, by the action of the hydrophilic emulsifier in the aqueous phase The oil phase is emulsified and dispersed. The particle size of the oil phase in the emulsified slurry immediately before drying is not particularly limited, but the average particle size measured by a dynamic light scattering method is preferably 10 nm to 2000 nm. By preparing an emulsified slurry having an oil phase having an average particle diameter in this range, when the composition of the present invention after drying was redispersed in water, the average particle diameter in water described in the above section II Oil phase particles can be provided.

２．乾燥工程
上記乳化スラリーを乾燥する手法としては、水性溶媒及び水を十分に除去し、乾燥できる手法であれば何ら限定されないが、例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、真空乾燥法、ドラム乾燥法、遠赤外線乾燥法などが挙げられ、乾燥効率や経済性の観点から噴霧乾燥法が特に好ましい。 2. Drying step The method for drying the emulsified slurry is not limited as long as it is a method that can sufficiently remove an aqueous solvent and water and can be dried. For example, spray drying method, freeze drying method, vacuum drying method, drum drying method And a far-infrared drying method, and the spray drying method is particularly preferable from the viewpoints of drying efficiency and economy.

噴霧乾燥装置としては、ディスク式、ノズル式、二流体ノズル式、四流体ノズル式、二液混合ノズル式などが挙げられるが、得られる粉末の二次粒子特性に応じて、自由に選択することができる。   Examples of spray drying equipment include disk type, nozzle type, two-fluid nozzle type, four-fluid nozzle type, and two-liquid mixing nozzle type, but you can choose freely according to the secondary particle characteristics of the powder to be obtained. Can do.

以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to the following Example.

［実施例１］
粉末組成物１の調製
コエンザイムＱ_１０（旭化成ファーマ社製）５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ココナード ＭＴ、花王社製）５ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＳＳ、第一工業製薬社製） ４０ｇを９９．５％発酵エタノール（日本アルコール販売社製）５００ｍＬに溶解した溶液をＡ液とする。エリスリトール（三菱化学フーズ社製）５０ｇをイオン交換水１５００ｍＬに溶解した溶液をＢ液とする。Ｂ液をＴＫホモミキサー（プライミクス社製）で、５０００ｒｐｍで撹拌しながら、Ａ液を加え、得られた乳化スラリーをＬ−８ｉ型スプレードライヤー（大川原化工機社製）で入口温度１５０℃、アトマイザディスク回転数２５０００ｒｐｍ、送液速度１．８ｋｇ／ｈの条件下で噴霧乾燥を行い、粉末組成物１を得た。粉末組成物１をイオン交換水で１００倍希釈し、ＥＬＳ−Ｚ（大塚電子社製）を用いて動的光散乱法で測定した平均粒径は約２００ｎｍであった。 [Example 1]
Preparation of powder composition 1 5 g of Coenzyme Q ₁₀ (manufactured by Asahi Kasei Pharma), 5 g of medium chain fatty acid triglyceride (Coconard MT, manufactured by Kao) and 40 g of sucrose fatty acid ester (DK ester SS, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) A solution dissolved in 500 mL of 5% fermented ethanol (manufactured by Nippon Alcohol Sales Co., Ltd.) is designated as A solution. A solution obtained by dissolving 50 g of erythritol (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) in 1500 mL of ion-exchanged water is designated as B solution. While the B liquid was stirred at 5,000 rpm with a TK homomixer (Primix), the A liquid was added, and the resulting emulsified slurry was L-8i type spray dryer (Okawara Kako Co., Ltd.) with an inlet temperature of 150 ° C. and an atomizer. Spray drying was performed under the conditions of a disk rotation speed of 25000 rpm and a liquid feed speed of 1.8 kg / h to obtain a powder composition 1. The powder composition 1 was diluted 100 times with ion-exchanged water, and the average particle size measured by a dynamic light scattering method using ELS-Z (manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.) was about 200 nm.

［実施例２］
粉末組成物２の調製
実施例１と同様にＡ液及びＢ液を調整し、二液混合ノズル（大川原化工機社製）を用いて、Ａ液及びＢ液を流路内で混合しながら、ＮＬ−５型スプレードライヤー（大川原化工機社製）を用いて、入口温度１６０℃、噴霧エアー圧力０．１ＭＰａ、送液速度３．９ｋｇ／ｈの条件下で噴霧乾燥することで粉末組成物２を得た。粉末組成物Ｂをマイクロスコープで観察すると、３〜５μｍ程度の微細な粒子を形成していた。 [Example 2]
Preparation of powder composition 2 Liquid A and liquid B were prepared in the same manner as in Example 1, and using a two-liquid mixing nozzle (manufactured by Okawara Chemical Co., Ltd.), while mixing liquid A and liquid B in the flow path, Powder composition 2 by spray drying using an NL-5 type spray dryer (manufactured by Okawahara Chemical Co., Ltd.) under the conditions of an inlet temperature of 160 ° C., a spray air pressure of 0.1 MPa, and a liquid feed speed of 3.9 kg / h. Got. When the powder composition B was observed with a microscope, fine particles of about 3 to 5 μm were formed.

［実施例３］
粉末組成物３の調製
Ａ液を実施例１と同様に調整し、Ｂ液はヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）５０ｇをイオン交換水１５００ｍＬに溶解することで調製した。マグネティックスターラーで撹拌しながらＢ液中にＡ液を少量ずつ加え、得られた乳化スラリーを−８０℃で凍結した後に、凍結乾燥機 ＦＴＵ−１１００（東京理化学機器社製）を用いて２４時間減圧乾燥し、得られた固形物をジューサーミキサーで粉砕した後、目開き５００μｍの篩でろ過し、粉末組成物３を得た。粉末組成物３をイオン交換水で１００倍に希釈して得られた溶液の動的光散乱法で測定した平均粒径は約２００ｎｍであった。 [Example 3]
Preparation of powder composition 3 Solution A was prepared in the same manner as in Example 1, and solution B was prepared by dissolving 50 g of hydroxypropylcellulose (Nihon Soda Co., Ltd.) in 1500 mL of ion-exchanged water. The liquid A was added little by little to the liquid B while stirring with a magnetic stirrer, and the resulting emulsified slurry was frozen at −80 ° C. and then decompressed for 24 hours using a freeze dryer FTU-1100 (manufactured by Tokyo RIKEN KIKAI Co., Ltd.). After drying and pulverizing the obtained solid with a juicer mixer, the mixture was filtered through a sieve having an opening of 500 μm to obtain a powder composition 3. The average particle diameter measured by the dynamic light scattering method of the solution obtained by diluting the powder composition 3 100 times with ion-exchanged water was about 200 nm.

［実施例４］
粉末組成物４の調製
コエンザイムＱ_１００．５ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド０．５ｇ、ショ糖脂肪酸エステル４ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業社製）５ｇを９９．５％発酵エタノール ５０ｍＬに溶解した溶液をＡ液とする。イオン交換水１５０ｍＬをＢ液とする。マグネティックスターラーで撹拌しながらＢ液中にＡ液を少量ずつ加え、得られた乳化スラリーをロータリーエバポレーター Ｒ−２１０（日本ビュッヒ社製）を用いて、４０℃の湯浴中で２０ｈＰａの減圧条件下で５時間減圧乾燥し、得られた固形物をジューサーミキサーで粉砕した後、目開き５００μｍの篩でろ過し、粉末組成物４を得た。粉末組成物４をイオン交換水で１００倍に希釈して得られた溶液の動的光散乱法で測定した平均粒径は約２００ｎｍであった。 [Example 4]
Preparation of powder composition 4 Coenzyme Q ₁₀ 0.5 g, medium chain fatty acid triglyceride 0.5 g, sucrose fatty acid ester 4 g and hydroxypropyl methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 5 g dissolved in 99.5% fermented ethanol 50 mL Is A liquid. Use 150 mL of ion-exchanged water as solution B. While stirring with a magnetic stirrer, liquid A was added little by little to liquid B, and the resulting emulsified slurry was subjected to a reduced pressure of 20 hPa in a 40 ° C. hot water bath using a rotary evaporator R-210 (manufactured by Nihon Büch). Was dried under reduced pressure for 5 hours, and the resulting solid was pulverized with a juicer mixer and then filtered through a sieve having an opening of 500 μm to obtain a powder composition 4. The average particle diameter measured by the dynamic light scattering method of the solution obtained by diluting the powder composition 4 100 times with ion-exchanged water was about 200 nm.

［実施例５］
粉末組成物の表面形態及び粒子径評価
実施例２で得た粉末組成物２の走査型電子顕微鏡写真（ＶＥ−７８００，Ｋｅｙｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｏｓａｋａ， Ｊａｐａｎ）を図１（Ａ）に、０．２ＭＰａの乾燥空気で分散した粉末組成物２のレーザー回折（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００ ｅｑｕｉｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏ ２０００ ・Ｐ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．， Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）による粒度分布を図１（Ｂ）に示す。粉末組成物２は平均粒子経１５．１μｍ，ＳＰＡＮ Ｆａｃｔｏｒ ２．５８の黄色粉末であり、粒子が会合した状態で存在していることが示唆された。 [Example 5]
Surface morphology and particle size evaluation of powder composition Scanning electron micrograph (VE-7800, Keyence Corporation, Osaka, Japan) of powder composition 2 obtained in Example 2 is shown in FIG. FIG. 1B shows the particle size distribution of the powder composition 2 dispersed with dry air by laser diffraction (Mastersizer 2000 equivalent with Hydro 2000 P, Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK). The powder composition 2 was a yellow powder having an average particle diameter of 15.1 μm and a SPAN Factor of 2.58, suggesting that the particles exist in an associated state.

［実施例６］
粉末組成物中コエンザイムＱ _１０ の結晶性及び保存安定性評価
実施例２で得た粉末組成物２の粉末Ｘ線回折（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ， Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＧｍｂＨ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ Ｑ１０００， ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ， Ｄｅｌａｗａｒｅ）を行った。結果をそれぞれ、図２（Ａ）及び図２（Ｂ）に示す。実施例２で得た粉末組成物２内のコエンザイムＱ_１０は非晶質の状態で存在していることが確認された。また、粉末組成物２を４０℃及び４０℃／７５％相対湿度にて４週間保存後であっても、組成物中のコエンザイムＱ_１０は非晶質の状態を保持していることが示唆され、長期保存後も安定に非晶質を保持していることも認められた。 [Example 6]
Crystalline and storage stability evaluation obtained in Example 2 was powder composition 2 of the powder X-ray diffraction of the powder composition coenzyme _{Q 10 (D8 ADVANCE, Bruker AXS} GmbH, Karlsruhe, Germany) and differential scanning calorimetry (DSC Q1000 , TA Instruments, New Castle, Delaware). The results are shown in FIGS. 2 (A) and 2 (B), respectively. The coenzyme Q ₁₀ in the powder composition 2 obtained in Example 2 to be present in an amorphous state was confirmed. Further, even 4 weeks after storage of the powder composition 2 at 40 ° C. and 40 ° C. / 75% RH, coenzyme Q ₁₀ in the composition is suggested to retain the amorphous state It was also observed that the amorphous material was stably retained even after long-term storage.

［実施例７］
水分散後のナノエマルジョン形成能評価
実施例２で得た粉末組成物２の透過型電子顕微鏡（Ｈ−７６００ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ， Ｈｉｔａｃｈｉ， Ｔｏｋｙｏ， Ｊａｐａｎ）による表面形態の写真を図３に、動的光散乱法（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ， Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．， Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）による粒径測定の結果を表１に示す。実施例２で得た粉末組成物２は水に分散後、平均粒径２８２ｎｍのミセルを形成し、強い表面負電荷を示した。 [Example 7]
Evaluation of nanoemulsion forming ability after water dispersion A photograph of the surface morphology of the powder composition 2 obtained in Example 2 by a transmission electron microscope (H-7600 transmission electron microscope, Hitachi, Tokyo, Japan) is shown in FIG. Table 1 shows the results of particle size measurement by a light scattering method (Zetasizer Nano, Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK). The powder composition 2 obtained in Example 2 formed micelles having an average particle diameter of 282 nm after being dispersed in water, and showed a strong negative surface charge.

［実施例８］
水分散後のナノエマルジョン形成能評価
粉末組成物２のｐＨ１．２及びｐＨ６．８試験液中における溶出試験の結果を図４（Ａ）及び図４（Ｂ）に示す。図４（Ａ）及び図４（Ｂ）中、○は結晶性コエンザイムＱ_１０を表し、□は粉末組成物２を表す。データは３回の試験の平均±標準偏差の値である。結晶性コエンザイムＱ_１０は試験中検出されなかった。粉末組成物２は結晶性コエンザイムＱ_１０と比較して著しく溶解性が改善した。 [Example 8]
The results of the dissolution test in the pH 1.2 and pH 6.8 test solutions of the nanoemulsion forming ability evaluation powder composition 2 after water dispersion are shown in FIGS. 4 (A) and 4 (B). In FIGS. 4 (A) and 4 (B), ○ represents the crystalline coenzyme _{Q 10,} □ represents a powder composition 2. Data are the mean ± standard deviation values of three trials. Crystalline Coenzyme Q ₁₀ was detected during the test. Powder composition 2 was remarkably improved solubility as compared with the crystalline coenzyme Q _10.

［実施例９］
光安定性評価
各コエンザイムＱ_１０組成物のＵＶＡ／Ｂ（２５０Ｗ／ｍ^２）照射（Ａｔｌａｓ Ｓｕｎｔｅｓｔ ＣＰＳ＋ ｓｏｌａｒ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ， Ａｔｌａｓ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＬＣ， Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）後の製剤中コエンザイムＱ_１０残存量を測定した。結果を図５に示す。図５中、○は結晶性コエンザイムＱ_１０を表し、□は粉末組成物２（粉体）を表し、△は粉末組成物２（溶液）を表す。データは３回の試験の平均±標準偏差の値である。この結果より、コエンザイムＱ_１０光分解速度及び光分解半減期を算出した結果を表２に示す。粉末組成物２において、粉体のコエンザイムＱ_１０の光分解速度は、溶液のコエンザイムＱ_１０の光分解速度と比較して約３倍低値を示し、光安定性が高いことを示した。 [Example 9]
UVA / B light stability rating each Coenzyme _{Q 10} compositions (250W / ^{m 2)} irradiation (Atlas Suntest CPS + solar simulator, Atlas Material Technology LLC, Chicago, IL) and formulation coenzyme _{Q 10} remaining amount after the measurement. The results are shown in FIG. In Figure 5, ○ represents a crystalline coenzyme Q _10, □ denotes powder composition 2 (powder), △ denotes powder composition 2 (solution). Data are the mean ± standard deviation values of three trials. This result shows the result of calculating the coenzyme Q ₁₀ photolysis rate and photolysis half-life in Table 2. In the powder composition 2, photolysis rate of coenzyme Q ₁₀ of the powder, showed about 3 times lower in comparison with photolysis rate of coenzyme Q ₁₀ in solution showed that light stability is high.

［実施例１０］
薬物動態学的評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（週齢：１３〜１５週 体重：４４７±３１ｇ）に結晶性コエンザイムＱ_１０及び粉末組成物２（１００ｍｇ−コエンザイムＱ_１０／ｋｇ）をそれぞれ経口投与、コエンザイムＱ_１０溶液（０．３ｍｇ−コエンザイムＱ_１０／ｋｇ）を尾静脈投与後、経時的採血を行い、血漿中コエンザイムＱ_１０濃度をＨＰＬＣ−ＵＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｃｌａｓｓ−ＶＰ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ， Ｓｈｉｍａｄｚｕ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ； ＵＶ： ２７５ ｎｍ）を用いて測定した。血漿中濃度推移を図６に示す。図６中、○は結晶性コエンザイムＱ_１０を表し、□は粉末組成物２を表し、◇はコエンザイムＱ_１０溶液を表す。データは、結晶性コエンザイムＱ_１０と粉末組成物２については、６回の測定の平均±標準偏差の値であり、コエンザイムＱ_１０溶液については、２回の測定の平均±標準偏差の値である。また、各薬物動態学的パラメーターの算出を表３に示す。粉末組成物２投与群は結晶性コエンザイムＱ_１０投与群と比較して高い血漿中濃度推移を示し、粉末組成物２のＢＡは結晶性コエンザイムＱ_１０と比較して約５倍高値を示した。この結果から、粉末自己乳化型製剤技術によるコエンザイムＱ_１０の溶解性改善により、経口吸収性が向上したと考えられる。 [Example 10]
Pharmacokinetic evaluation male Sprague-Dawley rats (age: 13 to 15 weeks Weight: 447 ± 31 g) in crystalline coenzyme _{Q 10} and powdered compositions 2 (100Mg- coenzyme _Q 10 / kg), respectively administered orally, coenzyme After tail vein administration of Q ₁₀ solution (0.3 mg-coenzyme Q ₁₀ / kg), blood was collected over time, and plasma coenzyme Q ₁₀ concentration was determined by HPLC-UV (Shimadzu class-VP HPLC system, Shimadzu, Kyoto, Japan; UV: 275 nm). The change in plasma concentration is shown in FIG. In Figure 6, ○ represents the crystalline coenzyme Q _10, □ represents a powder composition 2, ◇ represents coenzyme Q ₁₀ solution. Data for crystalline coenzyme Q ₁₀ and the powder composition 2, the value of the mean ± standard deviation of six measurements, for coenzyme Q ₁₀ solution, is a value of the mean ± standard deviation of two measurements . The calculation of each pharmacokinetic parameter is shown in Table 3. The powder composition 2 administration group showed a higher plasma density change as compared with the crystalline coenzyme Q ₁₀ administration group, BA of powder composition 2 showed about 5-fold higher as compared to the crystalline coenzyme Q _10. From this result, the solubility of coenzyme Q ₁₀ by powder self-emulsifying formulation technology improvement is believed that oral absorbability is improved.

［実施例１１］
肝保護機能評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット（週齢：８週、体重：２７８±１０ｇ）にＣＣｌ_４溶液（０．７ｍＬ−ＣＣｌ_４／ｋｇ）経口投与６、１２時間前に結晶性コエンザイムＱ_１０及び粉末組成物２（１００ｍｇ−コエンザイムＱ_１０／ｋｇ）を経口投与し、ＣＣｌ_４投与後２４時間における血漿中ＡＬＴ及びＡＳＴ活性を測定した。結果を図７（Ａ）及び図７（Ｂ）に示す。データは４回の測定の平均±標準偏差の値である。ＣＣｌ_４投与２４時間後、血漿中ＡＬＴ及びＡＳＴ活性は顕著な上昇を認め、粉末組成物２前投与により、血漿中ＡＬＴ及びＡＳＴ活性をそれぞれ９３％、８０％抑制し、結晶性コエンザイムＱ_１０と比較して高い肝保護機能性を示した。この結果は、粉末自己乳化型製剤技術によるコエンザイムＱ_１０の溶解性改善、経口吸収性向上により肝臓へのコエンザイムＱ_１０曝露量が増加したことによると推察する。 [Example 11]
Evaluation of hepatoprotective function Male Sprague-Dawley rats (week: 8 weeks, body weight: 278 ± 10 g) were orally administered CCl ₄ solution (0.7 mL-CCl ₄ / kg) 6, 12 hours prior to crystalline coenzyme Q ₁₀ and Powder composition 2 (100 mg-Coenzyme Q ₁₀ / kg) was orally administered, and plasma ALT and AST activities were measured 24 hours after CCl ₄ administration. The results are shown in FIGS. 7 (A) and 7 (B). Data are the mean ± standard deviation values of 4 measurements. 24 hours after administration of CCl ₄ , plasma ALT and AST activities were markedly increased, and by pre-administration of powder composition 2, plasma ALT and AST activities were suppressed by 93% and 80%, respectively, and crystalline coenzyme Q ₁₀ and Compared with it, it showed high hepatoprotective functionality. This result is presumed to be due to the improving the solubility of coenzyme Q ₁₀ by powder self-emulsifying formulation technology, coenzyme Q ₁₀ weight exposure to the liver by oral absorbability improved and increased.

Claims (4)

コエンザイムＱ_１０、油脂、親水性乳化剤及び賦形剤を含む、固体状である、コエンザイムＱ_１０含有組成物。 Coenzyme _{Q 10,} fats and oils, including hydrophilic emulsifiers and excipients, are solid, coenzyme _{Q 10} containing composition. コエンザイムＱ_１０が非晶質のコエンザイムＱ_１０である、請求項１の組成物。 Coenzyme _{Q 10} is a coenzyme _{Q 10} of the amorphous composition of claim 1. コエンザイムＱ_１０及び油脂を含む油相と、水、水性溶媒及び賦形剤を含む水相と、親水性乳化剤とを含み、前記水相中に前記油相が乳化分散している乳化スラリーを乾燥する乾燥工程を含む、請求項１又は２の組成物の製造方法。 An oil phase containing a coenzyme Q ₁₀ and fats, water, an aqueous phase comprising an aqueous solvent and excipients, and a hydrophilic emulsifier, the emulsified slurry the oil phase to the aqueous phase are emulsified and dispersed dried The manufacturing method of the composition of Claim 1 or 2 including the drying process to do. 請求項１又は２の組成物を有効成分として含有する肝臓保護剤。   A hepatoprotectant comprising the composition of claim 1 or 2 as an active ingredient.

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