JP2013031707A - インビボバイオリアクターを使用する軟骨の修復のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】不活性構造体、生体コアの双方を組み合わせたハイブリッド構築体を使用する、軟骨の生物学的修復の方法および組成物が記載されている。不活性構造体は、生体コア成分に栄養供給と生育とを施す送達系として作用するだけでなく、細胞分化の誘発剤としても作用することを意図している。この不活性構造体は、同心性で、内部および外部をなし、膨張性/拡張性バルーン様の各バイオポリマーを含む。生体コアは、足場中に播種した、例えばHDFからなる細胞−マトリックス構築体を含む。該方法は、患者の損傷軟骨を外科的に除去し、前記外科的介入後に生成した空洞中にハイブリッド構築体を挿入することを含む。不活性構造体の各バルーンは、例えば関節などの対象領域内で相次いで膨張させる。
【選択図】図1
Description
本願は、2006年2月7日に出願された、「Method for Repairing an Intervertebral Disc」という名称の米国仮特許出願第60/771,172号に対する優先権を主張し、また2006年3月24日に出願された、「Multi−Layered Multi−Compartmental Three−Dimensional Polymeric Scaffold For Intervertebral Disc Repair」という名称の米国仮特許出願第60/785,478号に対する優先権を主張する。
本発明は、一般的には、少なくとも医学、外科学、解剖学、生物学、細胞生物学および/または分子生物学の分野に関する。特定の態様では、本発明は、関節軟骨修復などの軟骨修復の分野に関する。より特定すれば、本発明の分野は、機械的応力下で細胞を軟骨細胞様細胞に成長、増殖および/または分化させるための細胞マトリックス封入装具に関する。
変性椎間板疾患(DDD)のために、脊椎外科医4500名が毎年行う700000件の処置が必要とされ、椎間板障害の大多数は若年患者に起こる。したがって、この疾患を治療するために、有効で安全な戦略を開発することが肝要である。
本発明は、例えば椎間板軟骨および関節軟骨を含めた任意種の軟骨を、生物学的に修復するための方法および組成物に関する。より具体的には、だがそれだけに限らずに、本発明は、インビボバイオリアクターとして作用する不活性構造体と、例えば、特定の実施形態では例示的なヒト真皮線維芽細胞(HDF)に由来する細胞などの、軟骨細胞または軟骨細胞様細胞からなる生体構造体との組合せである埋め込み型装具を用いる、軟骨を生物学的に修復するための方法および組成物に関する。より特定すれば、だがそれだけに限らずに、本発明は、不活性構造体、生体コア双方を組み合わせたハイブリッド構築体に関する。不活性構造体は、生体コア成分に栄養供給と生育とを施す送達系として作用するだけでなく、ある種の態様では細胞分化の誘発剤としても作用する。本発明の実施形態では、この不活性構造体は、2種の拡張性バルーン様バイオポリマー、即ち、外膜(バルーン類似)内に囲い込まれた内膜(やはりバルーン類似)からなる。したがって、該不活性構造体は、2種の概ね同心性の膨張可能膜を含む。この2種の膜は、第1の密閉膜が第2の密閉膜内に構造的に入っているものと更に定義してもよい。特定の実施形態では、その形状は、概ね真球、概ね楕円、概ね球形、概ね球体、概ね円板状、概ね長球、概ね球面、バルーン様などであると見なしてもよい。付加的な特定の実施形態では、その形状は、個体特異的であり、その個体の関節または椎間板領域中にある残存空洞の形状および大きさに一致する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
細胞/足場組成物と、
内側および外側を有する第1の膜、
内側および外側を有し、該第1の膜をその内側に封入する第2の膜、
該第1の膜の内側に配置される第1の体積、
該第1の膜の外側に配置され、該第2の膜の内側に配置される第2の体積、ならびに
該第2の体積に流体を添加し、該第2の体積から流体を除去し、またはその双方を行うための構造体
を含んだ封入装具と
を含み、
該細胞/足場組成物が該第1の膜の内側に配置され、該第1の膜が以下の特性:
半透性、
生体適合性、
生分解性、および
吸収性
のうち、1種または複数を有し、
該第2の膜が以下の特性:
生体適合性、
液密性、
酸素に対する透過性、
吸収性、
生分解性、および
拡張性
のうち、1種または複数を有する
埋め込み型装具。
(項目2)
上記足場が、合成ポリマー、天然ヒドロゲル、または合成ヒドロゲルからなる、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目3)
上記合成ポリマーが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ乳酸−co−グリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、またはポリ(グリセロール−セバケート)(PGS)である、項目2に記載の埋め込み型装具。
(項目4)
上記合成ポリマーが、ポリホスファゼン、ポリ酸無水物、またはポリ(オルトエステル)である、項目2に記載の埋め込み型装具。
(項目5)
上記天然ヒドロゲルが、コラーゲン、ヒアルロン酸、アルギネート、アガロース、キトサン、フィブリン、ゼラチン、またはそれらのコポリマーを含む、項目2に記載の埋め込み型装具。
(項目6)
上記合成ヒドロゲルが、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(プロピレンフマレート−co−エチレングリコール)、またはそれらのコポリマーを含む、項目2に記載の埋め込み型装具。
(項目7)
上記細胞が、軟骨細胞または軟骨細胞様細胞である、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目8)
上記軟骨細胞または軟骨細胞様細胞が、アグリカン、II型コラーゲン、Sox−9タンパク質、軟骨リンクタンパク質およびパールカンからなる群から選択される分子を分泌する、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目9)
上記細胞が、線維芽細胞および/または幹細胞から分化した、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目10)
上記線維芽細胞が、真皮線維芽細胞、腱線維芽細胞、靭帯線維芽細胞、滑膜線維芽細胞、***線維芽細胞、またはそれらの混合細胞である、項目9に記載の埋め込み型装具。
(項目11)
上記第1の膜が、生分解性、生体適合性および吸収性のポリマーからなる、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目12)
上記第1の膜が、ポリアクリレート、ポリビニリデン、ポリ(塩化ビニル)コポリマー、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリスルホン、ポリホスファゼン、ポリアクリロニトリル、ポリ(アクリロニトリル/co塩化ビニル)、またはそれらの誘導体、コポリマーもしくは混合物からなる、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目13)
上記第1の膜が、高分子電解質の複合体形成により生成する、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目14)
上記第2の膜が、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリ乳酸−co−グリコール酸(PLGA)、ポリ−ε−カプロラクトン(PCL)、ポリウレタン(PU)、ポリジオキサノン(PDO)、ポリエチレン、ポリ(グリセロールセバケート)(PGS)、またはそれらの誘導体、コポリマーもしくは混合物からなる、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目15)
上記第2の膜の吸収速度が、第1の膜の吸収速度より遅い、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目16)
1種または複数の栄養素、増殖因子および/または薬剤を含む、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目17)
1種または複数の栄養素、増殖因子および/または薬剤を含んだ細胞培養基本培地を含むと更に定義される、項目16に記載の埋め込み型装具。
(項目18)
上記培地が、ウシ胎児血清(FBS)、アスコルビン酸および/またはデキサメタゾンで補充される、項目17に記載の埋め込み型装具。
(項目19)
栄養素、増殖因子および/または薬剤が、上記足場、上記第1の体積、上記第2の体積、またはそれらの組合せ中に存在する、項目16に記載の埋め込み型装具。
(項目20)
上記増殖因子が、骨形成タンパク質2(BMP−2)、BMP−4、BMP−6、BMP−7、軟骨由来形態形成タンパク質(CDMP)、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)、インスリン増殖因子I(IGF−I)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、FGF−2、血小板由来増殖因子(PDGF)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目16に記載の埋め込み型装具。
(項目21)
上記薬剤が、抗生物質、抗真菌剤または抗ウィルス剤の1種または複数と更に定義される、項目16に記載の埋め込み型装具。
(項目22)
上記構造体が1本または複数のチューブを含む、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目23)
上記構造体が、1本もしくは複数のカテーテルおよび/または1個もしくは複数の貯蔵槽を含む、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目24)
上記構造体が、
第1のチューブ、
第2のチューブ、
場合により第1の貯蔵槽、および
場合により第2の貯蔵槽
のうち、1つまたは複数を含むと更に定義される、項目1に記載の埋め込み型装具。
(項目25)
上記第1および第2のチューブが各々、上記第2の体積内に位置する第1の端部を含むか、該第1および第2のチューブが各々、上記第1および第2の貯蔵槽に接続された第2の端部を含むか、またはその両方である、項目24に記載の埋め込み型装具。
(項目26)
上記第1および/または第2のチューブが、上記第2の膜と同じ材料からなる、項目24に記載の埋め込み型装具。
(項目27)
上記第1および/または第2のチューブが、シリコーンゴムからなる、項目24に記載の埋め込み型装具。
(項目28)
項目1による装具を個体の各関節へ送達することを含む、個体の関節における損傷軟骨を修復する方法。
(項目29)
適切なエクスビボ条件下で上記細胞/足場組成物を調製することを更に含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記細胞/足場組成物の調製が、適切な条件下で1個または複数の細胞を足場に曝すことと定義される、項目29に記載の方法。
(項目31)
少なくとも約2〜3日間、上記細胞/足場組成物を調製することを更に含む、項目29に記載の方法。
(項目32)
上記適切な条件が、細胞の増殖を可能にする、項目29に記載の方法。
(項目33)
上記適切な条件が、軟骨形成分化の刺激を可能にする、項目29に記載の方法。
(項目34)
上記細胞が、線維芽細胞または幹細胞に由来する軟骨細胞または軟骨細胞様細胞である、項目28に記載の方法。
(項目35)
上記線維芽細胞が、真皮線維芽細胞、腱線維芽細胞、靭帯線維芽細胞、滑膜線維芽細胞または***線維芽細胞である、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記線維芽細胞が、真皮線維芽細胞である、項目34に記載の方法。
(項目37)
上記適切な条件が、高密度マイクロマス培養下にあること、低酸素圧(約1.0%〜7.5%の間)下にあること、機械的応力下にあること、ならびに/あるいは増殖因子、アスコルビン酸および/またはデキサメタゾンで補充された培地が供給されることと更に定義される、項目29に記載の方法。
(項目38)
上記細胞/足場組成物が、機械的応力を受ける、項目28に記載の方法。
(項目39)
上記機械的応力が、静水圧、流体せん断応力、またはそれらの組合せと定義される、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記機械的応力が間欠的である、項目38に記載の方法。
(項目41)
上記機械的応力が流体せん断応力であり、上記足場が微量流体足場である、項目38に記載の方法。
(項目42)
上記送達ステップは、できる限り侵襲性の少ない手術を用いてゼ塩基装具を移植することと定義される、項目28に記載の方法。
(項目43)
上記個体に上記装具を移植した後、関節中の空隙を満たすために上記第2の膜を膨張させる、項目28に記載の方法。
(項目44)
上記関節が椎間板であり、上記個体の椎間板に上記装具を送達する前に、内因性椎間板の少なくとも一部が該個体から除去される、項目28に記載の方法。
(項目45)
上記関節が、椎間板、膝、肩、肘、股または顎の関節である、項目28に記載の方法。
(項目46)
上記第2の体積の少なくとも一部が交換される、項目28に記載の方法。
(項目47)
上記装具の構造体が、
第2の体積内に配置された第1の端部と、第2の端部とを有する第1のチューブ、
第2の体積内に配置された第1の端部と、第2の端部とを有する第2のチューブ、
第1の貯蔵槽、および
第2の貯蔵槽
を備え、個体中の椎間板に該装具を送達し、更に該第2の膜を膨張させた後、該第1および第2のチューブの第2の端部が各々、該第1および第2の貯蔵槽に接続される、
項目28に記載の方法。
(項目48)
上記第1および第2の貯蔵槽が、個体の皮下に位置している、項目47に記載の方法。
(項目49)
上記第1の膜を密封すること、上記第2の膜を密封すること、またはその双方を行うことを更に含む、項目28に記載の方法。
(項目50)
上記第1の貯蔵槽を介して上記第2の体積の少なくとも一部を除去することを更に含む、項目47に記載の方法。
(項目51)
上記第1もしくは第2の貯蔵槽から流体を除去すること、該第2もしくは第1の貯蔵槽各々へ流体を送達すること、または該第1もしくは第2の貯蔵槽から流体を除去し、同時に該第2もしくは第1の貯蔵槽各々へ流体を送達することを更に含む、項目47に記載の方法。
(項目52)
上記細胞/足場組成物は、上記装具を上記個体中に送達する前に上記第1の膜内に挿入されるか、または該細胞/足場組成物は、該装具を該個体中に送達した後に該第1の膜内に挿入される、項目47に記載の方法。
(項目53)
上記第1の膜は、上記装具を上記個体中に送達する前に上記第2の膜内に挿入されるか、または該第1の膜は、該装具を該個体中に送達した後に該第2の膜内に挿入される、項目47に記載の方法。
(項目54)
細胞が軟骨細胞または軟骨細胞様細胞である細胞/足場組成物を調製する方法であって、
軟骨細胞様細胞に分化できる細胞を足場に曝すこと、
該細胞を機械的応力に曝すこと、および
場合により、軟骨細胞または軟骨細胞様細胞への分化に適した1種または複数の増殖因子に該細胞を曝すこと
を含む方法。
(項目55)
上記機械的応力が間欠的である、項目54に記載の方法。
(項目56)
項目1に記載の装具を含むキットであって、該装具が1個または複数の適切な容器に収容されている、キット。
(項目57)
軟骨細胞、軟骨細胞様細胞、または軟骨細胞もしくは軟骨細胞様細胞に分化できる細胞である細胞を更に含む、項目56に記載のキット。
(項目58)
内側および外側を有する膜の内側に封入された細胞/足場組成物と、
該膜の内側にある流体の少なくとも一部を交換するための構造体と
を備え、該膜は以下の特性:
半透性、
生体適合性、
生分解性、および
吸収性
の1種または複数を有する、
埋め込み型装具。
(項目59)
不活性材料を含む封入装具、および
軟骨細胞様細胞を含む生体コア
を備え、該封入装具が該生体コアを封入する、
軟骨修復用のハイブリッド構造体。
(項目60)
細胞を封入する装具を備えた軟骨工学用のインビボバイオリアクターであって、該細胞は、軟骨細胞または軟骨細胞様細胞に分化することができ、該細胞の封入は、該細胞のインビボでの増殖および分化に適切な条件をもたらし、該条件は、該細胞に対して生理的負荷系を付与する、インビボバイオリアクター。
(項目61)
上記生理的負荷系は個体の脊椎からの力を含む、項目60に記載のバイオリアクター。
本明細書で使用する場合、「a」または「an」は1つまたは複数を意味し得る。本請求項(複数も)で使用する場合、単語「含む(comprising)」と共に使用する際、単語「a」または「an」は1つまたは複数を意味し得る。本明細書で使用する場合、「別の(another)」は少なくとも第2またはそれより大きい序数を意味し得る。特定の実施形態では、本発明の態様は、例えば、本発明の1つまたは複数の系列「から本質的になる(consist essentially of)」または「からなる(consist of)」こともある。本発明の幾つかの実施形態は、本発明の1つまたは複数の要素、方法ステップおよび/または方法からなるか、または本質的になることもある。本明細書に記載の任意の方法または組成物は、本明細書に記載の他の任意の方法または組成物についても実行できることが想定されている。
本明細書で使用する場合の用語「バイオリアクター」とは、生物学的変換を起こす系を指す。細胞は、制御して培養され、特定の実施形態では、特定の反応を介して変換される。本発明の幾つかの態様では、バイオリアクターは、以下のパラメーター:温度、培地pH、ガス交換、機械刺激、pO2、PCO2および湿度の1つまたは複数を調節することができる。特定の実施形態では、栄養素を定常的に供給し、老廃物を効率的に除去するために、潅流系がバイオリアクター(潅流バイオリアクター)中に存在する。機械的応力は、軟骨細胞機能の重要な要因である。例えば、細胞および組織の変形、圧縮力およびせん断力、流体流れ、ならびに静水圧変化を含めた機械的応力の組合せが、関節運動中に間欠的に同時に発現される。ある種の態様では、こうした条件がバイオリアクターを用いて再現される。
本発明の一般的実施形態では、装具およびその使用法が提供され、該装具は、多層膜中に封入された軟骨細胞様細胞の細胞−マトリックス構築体を備える。本発明の方法により、任意の軟骨組織を含む任意の組織を少なくとも部分的に修復し得るが、ある特別な例示的実施形態では、椎間板軟骨または関節軟骨が修復される。本発明の例示的方法では、生体コアおよび不活性なコアまたは構造体の組合せを利用し、それによりハイブリッド構造体を提供する。本発明の特別な態様では、該生体コアは、HDFから誘導されるような軟骨細胞様細胞の細胞−マトリックス構築体を含み、該不活性構造体はその生体コアを含み、例えば、できる限り侵襲性の少ない外科処置を用いて患者に移植される。
本発明は、椎間板などの関節中の軟骨を修復するためにハイブリッド構築体を採用する。ハイブリッド構築体の例示的な実施形態は本明細書に記載されており、ある種の態様では、ハイブリッド構築体は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの哺乳動物に移植するための埋め込み型装具である。特別な態様では、ハイブリッド構築体は、少なくとも、細胞および足場を含む生体コアと不活性構造体とからなる。
細胞/足場組成物と呼称し得る生体コアは、細胞−マトリックス構築体であり、足場(マトリックスと呼称し得る)中に播種した細胞を含む。ある特定の実施形態では、該足場は、微量流体足場であるアルギネートビーズを含む(微量流体足場は、例えば、任意の生分解性バイオポリマー[有機生分解性ポリマー:ポリ(L−乳酸)(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ−乳酸−co−グリコール酸(PLGA);天然ヒドロゲル(コラーゲン、HA、アルギネート、アガロース、キトサン、組合せのコラーゲン/HA、キトサン/GAG、コラーゲン/GAG);および/または合成ヒドロゲル(ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ポリ(プロピレンフマレート−co−エチレングリコール)(P(PF−co−EG))]で作製できよう)。特定の実施形態では、ペプチドまたは多糖類などの細胞接着リガンドが使用される。ペプチド配列は、細胞受容体に結合できることもある。こうしたペプチドは、例示的なアミノ酸配列のアルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)、アルギニン−グルタミン酸−アスパラギン酸−バリン(REDV)、チロシン−イソロイシン−グリシン−セリン−アルギニン(YIGSR)またはイソロイシン−リジン−バリン−アラニン−バリン(IKVAV)を含むことができようし、足場に付着し得るが、該リガンドおよび/または増殖因子は、細胞の運命を調節するためにその足場に組み込んでもよい。実際に、増殖因子は、足場に組み込み、または例えば外膜中の媒体に含めることができる。その足場材料は生分解性でもよく、生分解速度は操作することができる。
本発明では、ハイブリッド構築体はその組成の一部として不活性構造体を用いる。不活性構造体の機能は、例えば、生物学的(栄養素および/または増殖因子の送達)および/または機械的(細胞/足場組成物上などへ機械力を伝達するためで、このような力はIHPおよび/または流体せん断応力を含み得る)の場合もある。不活性構造体は、細胞/足場組成物へ機械的歪みを伝達し、媒体を供給する(半透膜を介した潅流により)ことによって、「インビボバイオリアクター」として機能し得る。
内部被包は、例えば、生体コアを含み、制御放出系を含めており(半透膜特性により生体コアへ媒体の供給を可能とするため)、拡張性であり(媒体が消費される間に、生体コアは外膜の内壁へと増殖する)、および/または生分解性である(修復組織の長期性質を妨害しないように)。
外膜は、できる限り侵襲性の少ない後部外科処置により移植し、かつ拡張した際に椎間板切除後の空洞に正確に適合するために、拡張性、弾性および/または膨張性とし得る。この膜は液密であるが、酸素に対して透過性であり、栄養素および増殖因子を細胞に供給する媒体で満たされる。この被包内に閉じ込められた流体は、生細胞にIHPを伝達する流体環境を形成する。患者が立ち上がると、流体で満たされているその膜を介して生細胞へ伝達される何らかの負荷が、脊髄に掛かる。この膜は、負荷を支持するために機械的な抵抗力がある。
本発明のある種の実施形態では、その細胞が軟骨細胞または軟骨細胞様細胞に分化できる限り、任意の細胞を用いてもよい。特定の実施形態では、該細胞は実際には軟骨細胞であるが、幹細胞(例えば間葉幹細胞)、または真皮線維芽細胞、腱線維芽細胞、靭帯線維芽細胞、滑膜線維芽細胞などの線維芽細胞から誘導してもよい。自家細胞を利用し得るが、代替的な実施形態では、同種細胞も使用される。特定の実施形態では、その同種細胞は、疾患についてアッセイを済ませており、人体感染について適切であると見なされる。本発明のある種の態様では、その1個または複数の細胞は自家性であるが、代替的な実施形態では、その細胞は同種である。細胞が自家性でない場合、本発明で使用する前に、当技術分野で標準的な手段により細胞を処理し、潜在的に有害な物質、病原体などを除去してもよい。特別な態様では、例えばBMP−2、4、6および/または7を含めた増殖因子でトランスフェクトするなど、1種または複数の核酸で細胞をトランスフェクトしてもよい。
機械的応力/歪みは軟骨形成にとって重要な要因である。本発明では、1種または複数の機械的歪みを使用し、特別な実施形態では、間欠的静水圧(IHP)をHDFの軟骨形成分化の誘発剤として使用する。IHPは、軟骨細胞表現型の誘発および維持のための効力ある刺激として知られている。最近の研究によれば、IHPは、BMP−2で培養したマウス胚線維芽細胞の軟骨誘導を刺激することが示された。IHPは、HDFの軟骨形成分化も誘発することができる。HDFは、低酸素圧下で軟骨細胞様細胞へ分化できることが知られている。したがって、本発明のある実施形態によれば、機械的応力、特にIHPおよびせん断流体応力は、例えば、三次元マトリックスおよび低酸素圧において培養した線維芽細胞の軟骨形成分化を誘発する。
ある種の実施形態では、本発明は任意の損傷軟骨を修復する方法を包含するが、特別な態様では、該軟骨は椎間板または任意の関節中にある。例えば腰椎において、2個の隣接椎骨間から椎間板を除去しなければならない場合の椎間板の実施形態では、患者の背部から後部外科処置をする方が侵襲性が少ない。このできる限り侵襲性の少ない処置により、椎間板核部の変性断片を除去するために、輪部内の小開口部(腱切り術)を介して体腔の掻爬を進めることが可能となる。輪部開窓は小さいので、本発明は、前記の切り口に滑り込ませ、次いで核部除去で生成した体腔内の空間中に拡張される椎間構築体を提供する。損傷椎間板の除去および該構築体の設置は、同じ後部手法において行われる。
別の実施形態では、2枚の概ね球状(例えば)の同心性被包を有する代わりに、該装具は、同じ前記特性(特に拡張性および/または膨張性)を有する独特の外部被包「E」で作製され、包まれていない生体コア(膜で封入も包み込みもされていない)を受け入れることができよう。実際にこの実施形態では、この生体コアは、細胞マトリックス構築体であり、「E」の中に直接配置される。次いで、体積VEは、空洞と一致するまで、媒体液溶液で拡張される。
本発明で使用するための材料および方法の例示的な実施形態を本実施例で説明する。
患者から採集した自家HDFを用いてインプラントを構築するが、例えば、新生児***の線維芽細胞が実験目的に便利な細胞源であるので、それを用いて予備研究を行う。患者から採集した自家細胞を用いた更なる研究は、当該処置がこの細胞で有効であることを示すために行う。
細胞埋め込みアルギネートビーズを、O2/CO2調節インキュベーター中、5%O2、5%CO2および90%N2の雰囲気下(低酸素圧)、またはCO2調節インキュベーター中、20%O2、5%CO2および75%N2下(大気酸素圧)に保ち、3週間培養する。次いで、軟骨形成分化の評価を行う(例えば、実施例3を参照されたい)。
細胞埋め込みアルギネートビーズを加圧群および対照群に分割し、各群のビーズを、酸素および二酸化炭素に透過性の柔軟なポリエチレン/ナイロンバッグに別々に入れる。これらのバッグを媒体15mlで満たし、空気を完全に排除するために熱融着させる。
本発明の特定の態様では、軟骨形成培地中で培養したアルギネートビーズ中のHDFの生存率を、光学顕微鏡および/または生存率試験により試験する。光学顕微鏡は、HDFの形態および増殖を調べるために使用される。例示的な生存率試験では、溶解性緩衝液(0.55M クエン酸Na、1.5M NaClおよび0.5M EDTA)中にアルギネートビーズを溶解し、細胞を遠心分離し、そのペレットをコラゲナーゼで1h処理する。細胞をDMEM中に再懸濁し、例えばNeubauerチャンバーおよびトリパンブルー排除法を用いて生存率を決定する。
特定の実施形態では、HDFの特性は、I、IIIおよびV型のコラーゲンの産生により決定し、一方、軟骨細胞の特性は、II、IX、XIのコラーゲンの産生、および硫酸化プロテオグリカンの産生により決定する。
総DNAおよびsGAG含量
アルギネートビーズ中の細胞は、55mMクエン酸Na、0.9%NaCl溶液を用いてアルギネートから回収する。次いで、細胞を0.5% v/v Nonidet P−40緩衝液(50mM Tris−Cl、100mM NaCl、5mM MgCl2)300μl中で溶解する。その溶解物をミクロ遠心管に移し、回転させた後、上清分量100μl中のDNAを、子ウシ胸腺DNAを標準としたHoescht色素法(DNA Quantification Kit,Sigma,St.Louis,MO)を用いて測定する。残存する溶解緩衝液を除去し、sGAGを2% v/vパパイン、20mM酢酸ナトリウム(pH6)100μl中で60℃、終夜消化する。次いで、総sGAG含量を、ウシ気管から精製したコンドロイチン4−硫酸を標準として用いて、ジメチルメチレンブルー沈降法(Blyscan Glycoaminoglycan Assay,Biocolor,Ltd.)により測定する。各試料について、sGAG含量をDNA含量に対して正規化する。
各試料のビーズ5個を緩衝液(55mMクエン酸ナトリウム、150mM NaCl)400ml中に溶解する。コラーゲン可溶化のために、0.25M酢酸100μlおよびペプシン溶液(1mg/ml 50mM酢酸:P−6887,Sigma)100μlを添加し、その混合物を4℃、24h維持する。次いで、10xストック溶液TBS(1M Tris、2M NaClおよび50mM CaCl2、pH8)100μlおよびすい臓エラスターゼ(1mg/ml TBS;Sigma E−6883)100mlを添加し、試料を37℃、30分インキュベートする。試料を9000xgで10分遠心分離する。上清を集める。ウシI型コラーゲン、ウシII型コラーゲン(Sigma)または試料(各々総タンパク質5mg含有、Bio−Radタンパク質アッセイで定量化)25μlを試料緩衝液6μlと混合し、95℃、5分変性した後、7%アクリルアミドゲル上に載せる。電気泳動を行う。ゲルをブロット膜上に移す。その膜をブロッキングバッファー(TBST緩衝液中10%粉ミルク)中、終夜ブロックし、次いでマウスモノクローナル抗体抗I型コラーゲン抗体(COL−1,ab6308,Abcam Inc)またはマウスモノクローナル抗体抗II型コラーゲン(5B2.5,ab3092,Abcam Inc)と4℃、終夜インキュベートする。その膜をTBST緩衝液で洗浄する。ヤギ抗マウスビオチン結合二次抗体を1h添加した(1:500)後、1:1000希釈のストレプトアビジン−HRPを1h添加する。AmershamのECLを用いてブロットを発現させる。
コラーゲン産生速度を決定したアルギネートビーズにおいて、培地を除去し、10%FBS、抗生物質、アスコルビン酸25mg、10μCi/mlの[3H]プロリン、およびβ−アミノプロピオニトリル(β−APN)100μg/mlを補充したDMEMで置き換えることにより、コラーゲンの架橋形成を抑制する。24hのインキュベーション期間後、[3H]プロリンのコラーゲン中への取込みを測定する。ビーズをパパイン溶液[0.125mg/ml(2.125単位/ml、Sigma)、0.1M Na2HPO4、0.01M EDTA、pH6.5]1ml中で65℃、終夜消化する。各試料200ml pfをシンチレーション液2mlに添加し、シンチレーションカウンターを用いて測定する。
本発明の特定の態様では、播種したHDFの細胞生存率および軟骨形成分化を三次元アルギネートビーズ培養で決定する。詳細には、アルギネートビーズ中に播種し、20%O2下、軟骨形成培地(BMP−2およびアスコルビン酸を補充した培地)中で培養したHDFの細胞生存率および軟骨形成分化を、20%O2下、10%FBSを有するDMEM中単層培養のHDFと、上記の例示的方法を用いて比較する。
本明細書に記載した全ての特許および刊行資料は、本発明が関わる技術分野の技術者の水準を示している。全ての特許および刊行資料は、各個々の刊行資料が、参照により組み込まれていることが明確かつ個別に示された場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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