JP2013006785A - Solid preparation for oral administration - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound a containing solid preparation for oral administration capable of being produced by a high speed stirring granulation method while retaining superior leachability of the compound a.SOLUTION: The solid preparation for oral administration contains: (A) 2-[4-[2-(benzimidazole-2-ylthio)ethyl]piperazine-1-yl]-N-[2,4-bis(methylthio)-6-methyl-3-pyridyl]acetamide or an acid addition salt thereof; (B) citric acid; (C) a wax component; and (D) a surfactant.

Description

本発明は、溶出性が向上し、さらに製剤の製造性も改善された経口投与用固形製剤に関する。   The present invention relates to a solid preparation for oral administration having improved dissolution and further improved manufacturability of the preparation.

２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（以下、化合物ａという）又はその酸付加塩は、優れたアシルコエンザイム Ａ コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症及び急性心筋梗塞等の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜２）。   2- [4- [2- (Benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide (hereinafter referred to as compound) a) or an acid addition salt thereof has an excellent acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory action and intracellular cholesterol transport inhibitory action, and is a therapeutic agent for hypercholesterolemia, arteriosclerosis, acute myocardial infarction, etc. It is known that it is useful as (patent documents 1-2).

ＷＯ１９９８／０５４１５３WO1998 / 054153 ＷＯ２００５／０２０９９６WO2005 / 020996

しかしながら、化合物ａは消化管中における医薬組成物からの溶出性が必らずしも十分ではないが、本発明者らによるこれまでの研究から、前記化合物ａはクエン酸と組み合わせると製剤中からの化合物ａの溶出性が一段と向上することが判明した。経口投与用製剤としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤が一般的であり、通常、固形製剤化には直接粉末圧縮法か湿式顆粒圧縮法を用いるのが一般的であるが、化合物ａはその物理化学的性質より直接顆粒圧縮法は適しておらず、湿式顆粒圧縮法を用いることが望ましい。また湿式顆粒圧縮法には高速攪拌造粒法と流動層造粒法があるが、一般的に流動層造粒法では作業時間が延長するため、通常は高速攪拌造粒法を用いる場合が多い。しかしながら、クエン酸は潮解性を有するため、高速攪拌造粒法において結合液と造粒するとアメ状となり、適切な造粒物が得られないとの新たな課題が生じた。
従って本発明の課題は、化合物ａの良好な溶出性を維持しながら、高速攪拌造粒法により製造可能な化合物ａ含有経口投与用固形製剤を提供することにある。 However, although compound a is not necessarily sufficiently soluble from the pharmaceutical composition in the gastrointestinal tract, from previous studies by the present inventors, the compound a is combined with citric acid from the formulation. It was found that the dissolution property of the compound a was further improved. As preparations for oral administration, solid preparations such as tablets, granules, capsules and the like are generally used. Usually, direct powder compression method or wet granule compression method is used for solid preparation, Compound a is not suitable for direct granule compression because of its physicochemical properties, and it is desirable to use wet granule compression. In addition, wet granulation methods include high-speed agitation granulation method and fluidized bed granulation method. In general, fluidized bed granulation method increases the working time, so usually high-speed agitation granulation method is often used. . However, since citric acid has deliquescence, when it is granulated with a binding solution in a high-speed stirring granulation method, it becomes candy-like and a new problem arises that an appropriate granulated product cannot be obtained.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a solid preparation for oral administration containing Compound a that can be produced by a high-speed stirring granulation method while maintaining good dissolution property of Compound a.

そこで本発明者らは種々検討した結果、クエン酸と一緒にワックス成分と界面活性剤を配合することで高速攪拌造粒法でも固形製剤が製造可能であり、化合物ａの溶出性も向上することを見出し、本発明を完成した。   Therefore, as a result of various studies, the present inventors have been able to produce a solid preparation by a high-speed stirring granulation method by adding a wax component and a surfactant together with citric acid, and improve the dissolution property of compound a. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（化合物ａ）又はその酸付加塩、（Ｂ）クエン酸、（Ｃ）ワックス成分、及び（Ｄ）界面活性剤を含有する経口投与用固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ｃ）ワックス成分が、硬化油である上記の固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、（Ｄ）界面活性剤が、モノステアリン酸グリセリンである上記の固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、高速攪拌造粒工程を含む方法により得られるものである上記の固形製剤を提供するものである。
さらに本発明は、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする成分（Ａ）含有固形製剤の製造方法を提供するものである。 That is, the present invention provides (A) 2- [4- [2- (benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl- The present invention provides a solid preparation for oral administration containing 3-pyridyl] acetamide (compound a) or an acid addition salt thereof, (B) citric acid, (C) a wax component, and (D) a surfactant.
Moreover, this invention provides said solid formulation whose wax component (C) is hardened oil.
Moreover, this invention provides said solid preparation whose surfactant (D) is glycerol monostearate.
Moreover, this invention provides said solid formulation obtained by the method including a high speed stirring granulation process.
Further, in the present invention, (A) Compound a or an acid addition salt thereof and (B) citric acid are mixed, and then a binding solution in which (C) a wax component and (D) a surfactant are dissolved is added to perform high-speed stirring granulation. The manufacturing method of the component (A) containing solid formulation characterized by including the process of performing is provided.

本発明の固形製剤は、消化管における化合物ａの溶出性が良好であり、製剤の製造性も改善されていることから、高コレステロール血症及び動脈硬化症等に対する治療のための製剤として有用である。   The solid preparation of the present invention is useful as a preparation for the treatment of hypercholesterolemia, arteriosclerosis, etc., since the dissolution property of compound a in the gastrointestinal tract is good and the preparation of the preparation is also improved. is there.

試験例１の溶出試験の結果を示す。The result of the dissolution test of Test Example 1 is shown. 試験例２の溶出試験の結果を示す。The result of the dissolution test of Test Example 2 is shown.

本発明の固形製剤の有効成分である（Ａ）化合物ａは、前記特許文献１に記載のように、優れたＡＣＡＴ阻害作用、細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高コレステロール血症、動脈硬化症等の治療薬として有用であることが知られている。化合物ａの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸の付加塩や酢酸、乳酸、コハク酸等の有機酸の付加塩が挙げられ、このうち塩酸塩が好ましい。また、化合物ａは、水和物の形態であってもよい。さらに、化合物ａは、前記特許文献１に記載の製造方法により調製することが出来る。   Compound (A), which is an active ingredient of the solid preparation of the present invention, has excellent ACAT inhibitory action and intracellular cholesterol transport inhibitory action, as described in Patent Document 1, hypercholesterolemia, arteriosclerosis It is known to be useful as a remedy for diseases and the like. Examples of the acid addition salt of compound a include addition salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and addition salts of organic acids such as acetic acid, lactic acid and succinic acid. Of these, hydrochlorides are preferred. Compound a may be in the form of a hydrate. Furthermore, the compound a can be prepared by the production method described in Patent Document 1.

本発明の固形製剤中における化合物ａの含有量は、治療効果の点から、５ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、さらに１０ｍｇ〜２００ｍｇであるのが好ましい。使用する化合物ａの粒子径は、特に限定されないが、溶出性、吸収性などの点から平均粒子径０．１〜２００μｍ、さらに平均粒子径１〜１５０μｍが好ましい。   The content of compound a in the solid preparation of the present invention is preferably 5 mg to 300 mg, more preferably 10 mg to 200 mg, from the viewpoint of therapeutic effect. The particle diameter of the compound a to be used is not particularly limited, but an average particle diameter of 0.1 to 200 μm, and an average particle diameter of 1 to 150 μm is preferable from the viewpoint of elution and absorbability.

本発明の固形製剤に含有する（Ｂ）クエン酸は、固形製剤からの化合物ａの溶出性を顕著に改善する作用を有する。クエン酸としては、無水クエン酸、クエン酸水和物のいずれを使用してもよいが、無水クエン酸を使用するのが好ましい。これらの市販品としては、例えば、日本薬局方無水クエン酸（微粉）、日本薬局方クエン酸水和物（小松屋株式会社製）、無水クエン酸（細粒）、クエン酸水和物（クエン酸（結晶））（細粒）（ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製）等が入手可能である。また、クエン酸の平均粒子径は、化合物ａの溶出性改善効果の点から、１０００μｍ以下、特に５００μｍ以下が好ましい。   The (B) citric acid contained in the solid preparation of the present invention has the effect of remarkably improving the dissolution property of the compound a from the solid preparation. As citric acid, either anhydrous citric acid or citric acid hydrate may be used, but it is preferable to use anhydrous citric acid. As these commercial products, for example, Japanese Pharmacopoeia anhydrous citric acid (fine powder), Japanese Pharmacopoeia citric acid hydrate (manufactured by Komatsuya Co., Ltd.), anhydrous citric acid (fine granules), citric acid hydrate (citrate Acid (crystal)) (fine grain) (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) and the like are available. The average particle diameter of citric acid is preferably 1000 μm or less, particularly preferably 500 μm or less, from the viewpoint of the effect of improving the dissolution property of compound a.

クエン酸の配合量は、化合物ａの溶出性の点から、化合物ａ１質量部に対して０．２質量部を超える量であるのが好ましく、さらに０．３質量部以上であるのが好ましい。また、クエン酸の配合量の上限は特に限定されないが、固形製剤の製造上の点から、化合物ａ１質量部に対して２０質量部以下とするのが好ましく、さらに５質量部以下とするのが好ましい。よって、固形製剤中における成分（Ａ）中の化合物ａと（Ｂ）クエン酸の質量比（Ａ／Ｂ）は、５／１〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、さらに１０／３〜１／２０の範囲内とするのが好ましく、より好ましくは２／１〜１／５の範囲内である。また、固形製剤中におけるクエン酸の含有量は、固形製剤全量に対して、１質量％〜３０質量％（以下、単に％で示す）が好ましく、さらに５％〜１５％であるのが好ましい。   The compounding amount of citric acid is preferably an amount exceeding 0.2 parts by mass with respect to 1 part by mass of compound a, and more preferably 0.3 parts by mass or more from the viewpoint of the elution of compound a. Moreover, although the upper limit of the compounding quantity of a citric acid is not specifically limited, From the point on manufacture of a solid formulation, it is preferable to set it as 20 mass parts or less with respect to 1 mass part of compounds a, and also to 5 mass parts or less. preferable. Therefore, the mass ratio (A / B) of the compound a in the component (A) and the (B) citric acid in the solid preparation is preferably in the range of 5/1 to 1/20, more preferably 10/3. It is preferable to be within a range of ˜1 / 20, and more preferably within a range of 2/1 to 1/5. Moreover, the content of citric acid in the solid preparation is preferably 1% by mass to 30% by mass (hereinafter, simply expressed as%), more preferably 5% to 15% with respect to the total amount of the solid preparation.

本発明の固形製剤に含有する（Ｃ）ワックス成分は、クエン酸が有する潮解性によって生じる製剤の製造性の欠点を改善する。このようなワックス成分としては、例えば、硬化油、カスターワックス等が挙げられる。このうち、硬化油が特に好ましい。   The (C) wax component contained in the solid preparation of the present invention improves the manufacturing defect of the preparation caused by the deliquescence property of citric acid. Examples of such a wax component include hardened oil and caster wax. Of these, hydrogenated oil is particularly preferable.

硬化油とは、魚油等の動物性脂肪油又は植物性脂肪油に水素を添加して得た脂肪である。硬化油の市販品としては、例えば、Ｃ−ＷＡＸ ＃１００（小倉合成工業）、ヒマ硬（伊藤製油）、ラブリワックス−１０１、ラブリワックス−１０３（フロイント産業）、ソフチザン１５４（ミツバ貿易）、硬化油（三栄源エフ・エフ・アイ、新日本理化）等が入手可能である。   Hardened oil is fat obtained by adding hydrogen to animal fatty oil such as fish oil or vegetable fatty oil. Commercially available hardened oils include, for example, C-WAX # 100 (Ogura Synthetic Industries), Hima Hard (Ito Oil), Loveli Wax-101, Loveli Wax-103 (Freund Industries), Softizan 154 (Mitsuba Trade), Hardened Oil (San-Ei Gen F.F.I, Shin Nippon Rika) is available.

カスターワックスとは、ヒマシ油に水素を添加して得た脂肪である。カスターワックスの市販品としては、例えば、カスターワックス（日本油脂）等が入手可能である。   Custer wax is fat obtained by adding hydrogen to castor oil. As a commercial product of castor wax, for example, castor wax (Japanese fats and oils) can be obtained.

本発明の固形製剤中における（Ｃ）ワックス成分の含有量は、固形製剤全量に対して、０．５％〜１０％が好ましく、さらに０．８％〜３％であるのが好ましい。ワックス成分の含有量が０．５％未満だと、高速攪拌造粒時にアメ状となってしまい好ましくない。また、ワックス成分の含有量が１０％を超えると、化合物ａの溶出性に悪影響を及ぼすため好ましくない。   The content of the (C) wax component in the solid preparation of the present invention is preferably 0.5% to 10%, more preferably 0.8% to 3%, based on the total amount of the solid preparation. When the content of the wax component is less than 0.5%, it is not preferable because it becomes candy-like during high-speed stirring granulation. On the other hand, if the content of the wax component exceeds 10%, the dissolution property of compound a is adversely affected.

本発明の固形製剤に含有する（Ｄ）界面活性剤も、クエン酸が有する潮解性によって生じる製剤の製造性の欠点を改善する。このような界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の具体例としては、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン及びモノオレイン酸グリセリン等のモノＣ₈−Ｃ₂₀脂肪酸グリセリン；モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）及びモノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）等のポリエチレングリコールＣ₈−Ｃ₂₀脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン(２１)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(２５)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(９)ラウリルエーテル及びポリオキシエチレン(４．２)ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンＣ₈−Ｃ₂₀アルキルエーテル；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びモノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタンＣ₈−Ｃ₂₀脂肪酸エステル等が挙げられる。このうち、モノＣ₈−Ｃ₂₀脂肪酸グリセリンがより好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。モノステアリン酸グリセリンの市販品としては、例えば、ニッコール ＭＧＳ−ＡＭＶ、ニッコール ＭＧＳ−ＢＭＶ、ニッコール ＭＧＳ−Ｆ５０、ニッコール ＭＧＳ−Ｆ７５（日光ケミカルズ）、エキセルＴ−９５、エキセルＶＳ−９５（花王）、ポエムＰ−１００、ポエムＳ−１００、ポエムＶ−１００（理研ビタミン）、モノグリＭ（日本油脂）、モノステアリン酸グリセリンＰ−１００（理研ビタミン）等が入手可能である。 The (D) surfactant contained in the solid preparation of the present invention also improves the manufacturing defect of the preparation caused by the deliquescent property of citric acid. As such a surfactant, a nonionic surfactant is preferable. Specific examples of nonionic surfactants include mono-C ₈ -C ₂₀ fatty acid glycerin such as glyceryl monostearate, glyceryl monomyristate and glyceryl monooleate; polyethylene glycol monostearate (40EO), polyethylene monostearate glycol (45EO), polyethylene glycol monostearate (55EO), polyethylene glycol C ₈ -C ₂₀ fatty acid esters such as polyethylene glycol monostearate (25 EO), polyethylene glycol monostearate (10EO) and polyethylene glycol monolaurate (10EO) Polyoxyethylene (21) lauryl ether, polyoxyethylene (25) lauryl ether, polyoxyethylene (9) lauryl ether and polyoxyethylene (4.2); ) Polyoxyethylene C ₈ -C ₂₀ alkyl ethers such as lauryl ether; polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and mono polyoxyethylene sorbitan C ₈ -C ₂₀ fatty acid esters such as isostearic acid polyoxyethylene (20) sorbitan and the like. Of these, mono C ₈ -C ₂₀ fatty acid glycerin is more preferred, and glyceryl monostearate is particularly preferred. Examples of commercially available products of glyceryl monostearate include Nikkor MGS-AMV, Nikkor MGS-BMV, Nikkor MGS-F50, Nikkor MGS-F75 (Nikko Chemicals), Excel T-95, Excel VS-95 (Kao), and Poem. P-100, Poem S-100, Poem V-100 (Riken Vitamin), Monoguri M (Nippon Oil & Fats), glyceryl monostearate P-100 (Riken Vitamin), etc. are available.

本発明の固形製剤中における（Ｄ）界面活性剤の含有量は、固形製剤全量に対して、０．５％〜１０％が好ましく、さらに１％〜５％であるのが好ましい。界面活性剤の含有量が０．５％未満だと、高速攪拌造粒時にアメ状となってしまい好ましくない。また、界面活性剤の含有量が１０％を超えると、打錠時における圧縮成型や化合物ａの溶出性に悪影響を及ぼすため好ましくない。   The content of the (D) surfactant in the solid preparation of the present invention is preferably 0.5% to 10%, more preferably 1% to 5%, based on the total amount of the solid preparation. If the surfactant content is less than 0.5%, it is not preferable because it becomes candy-like during high-speed stirring granulation. Further, if the content of the surfactant exceeds 10%, it is not preferable because it adversely affects the compression molding at the time of tableting and the dissolution property of the compound a.

本発明の固形製剤は、経口用固形製剤であり、具体的には、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、丸剤等が挙げられるが、このうち錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましく、錠剤が服用性の点から特に好ましい。   The solid preparation of the present invention is an oral solid preparation, and specifically includes tablets, granules, fine granules, capsules, powders, pills, etc. Among them, tablets, granules and capsules are included. Are preferable, and a tablet is particularly preferable from the viewpoint of ingestion.

本発明の固形製剤には、上記した化合物ａ又はその酸付加塩、クエン酸、ワックス成分及び界面活性剤の他に必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を添加することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。   In the solid preparation of the present invention, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant and the like are added to the above-described compound a or an acid addition salt thereof, citric acid, a wax component and a surfactant as necessary. Can be added. Examples of the excipient include lactose, corn starch, crystalline cellulose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, calcium carbonate and the like. Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hypromellose, hydroxyethyl ethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like. Examples of the disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, etc. Is mentioned. Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc and the like.

本発明の固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤の含有量は、化合物ａの溶出性を考慮すると、固形製剤全量に対して、賦形剤５％〜９５％、結合剤０．５％〜１０％、崩壊剤０．５％〜１５％、滑沢剤０．０１％〜５％とするのが好ましい。   In the solid preparation of the present invention, the content of the excipient, binder, disintegrant and lubricant is 5% to 95% of the excipient based on the total amount of the solid preparation in consideration of the dissolution property of compound a. It is preferable to use 0.5% to 10% of an agent, 0.5% to 15% of a disintegrant, and 0.01% to 5% of a lubricant.

本発明の固形製剤の製造方法は、汎用の高速攪拌造粒工程を含むものであり、具体的には、（Ａ）化合物ａ又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする。得られた造粒物は、乾燥、整粒した後、顆粒剤やカプセル剤とすることができる。また、錠剤は、得られた造粒物を、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等と混合し、打錠することにより製造することができる。
ここで高速攪拌造粒法は、湿式高速攪拌造粒法ともいい、高速で回転する攪拌羽根（メインブレード）やチョッパー（クロススクリュー）により粉体を混合しておき、そこに結合液を加えて混合物を高速で攪拌することによる造粒法である。ここで攪拌羽根の回転数は、例えば５０ｒｐｍ〜５００ｒｐｍが好ましく、７０ｒｐｍ〜４００ｒｐｍがより好ましい。またチョッパーの回転数は、例えば８００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍが好ましく、１０００ｒｐｍ〜２５００ｒｐｍがより好ましい。また、造粒時間は１０分以内が好ましく、５分以内がより好ましい。なお、造粒時間は０．５分以上が好ましい。更に、造粒時における作業温度は４０℃以下が好ましく、室温（１〜３０℃）がさらに好ましい。
結合液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールや、精製水等が挙げられる。 The method for producing a solid preparation of the present invention includes a general-purpose high-speed stirring granulation step. Specifically, after mixing (A) compound a or its acid addition salt and (B) citric acid, C) A step of adding a binding solution in which a wax component and (D) a surfactant are dissolved to perform high-speed agitation granulation is included. The obtained granulated product can be made into granules and capsules after being dried and sized. A tablet can be produced by mixing the obtained granulated product with an excipient, a disintegrant, a lubricant and the like and tableting.
Here, the high-speed stirring granulation method is also called wet high-speed stirring granulation method, in which powder is mixed with a stirring blade (main blade) or chopper (cross screw) that rotates at high speed, and a binding solution is added thereto. This is a granulation method by stirring the mixture at high speed. Here, the rotation speed of the stirring blade is preferably, for example, 50 rpm to 500 rpm, and more preferably 70 rpm to 400 rpm. Further, the rotation speed of the chopper is preferably, for example, 800 rpm to 3000 rpm, and more preferably 1000 rpm to 2500 rpm. The granulation time is preferably within 10 minutes, more preferably within 5 minutes. The granulation time is preferably 0.5 minutes or longer. Furthermore, the working temperature during granulation is preferably 40 ° C. or lower, and more preferably room temperature (1 to 30 ° C.).
Examples of the binding liquid include lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and purified water.

さらに本発明の固形製剤、例えば錠剤は、必要に応じてフィルムコーティング、糖衣、徐放性コーティング等を施すこともできる。この場合、コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が、糖衣剤としては、例えば、アラビアゴム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製白糖、白糖、沈降炭酸カルシウム、タルク、リン酸二水素カルシウム水和物等が、徐放性コーティング剤としては、例えば、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース等が挙げられる。   Furthermore, the solid preparation of the present invention, for example, a tablet, may be subjected to film coating, sugar coating, sustained-release coating and the like as required. In this case, as the coating agent, for example, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, titanium oxide, talc, polyethylene glycol, triethyl citrate, stearic acid, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and the like, For example, gum arabic, refined gelatin, gelatin, refined sucrose, sucrose, precipitated calcium carbonate, talc, calcium dihydrogen phosphate hydrate, etc., as the sustained-release coating agent, for example, methacrylic acid copolymer LD, ethyl cellulose, amino Examples include alkyl methacrylate copolymer RS and hypromellose.

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。   EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited to these at all.

以下の実施例では、化合物ａの１塩酸塩（以下、化合物ａ塩酸塩という）を用いて行なった。なお、化合物ａ塩酸塩は、前記特許文献１に記載された方法及び公知の方法を用いて合成した。   The following examples were carried out using the monohydrochloride of compound a (hereinafter referred to as compound a hydrochloride). Compound a hydrochloride was synthesized using the method described in Patent Document 1 and a known method.

参考例１
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩（化合物ａとしては５０ｍｇ）と無水クエン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料１（１０３．６５ｍｇ）を得た。 Reference example 1
53.65 mg of Compound a hydrochloride (50 mg as Compound a) and 50 mg of anhydrous citric acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 1 (103.65 mg).

参考例２
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩を乳鉢で粉砕して試料２（５３．６５ｍｇ）を得た。
参考例３
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とサリチル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料３（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例４
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とソルビン酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料４（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例５
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩と無水フタル酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料５（１０３．６５ｍｇ）を得た。
参考例６
５３．６５ｍｇの化合物ａ塩酸塩とホウ酸５０ｍｇを乳鉢で粉砕・混合して試料６（１０３．６５ｍｇ）を得た。 Reference example 2
53.65 mg of compound a hydrochloride was pulverized in a mortar to obtain Sample 2 (53.65 mg).
Reference example 3
53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of salicylic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 3 (103.65 mg).
Reference example 4
53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of sorbic acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 4 (103.65 mg).
Reference Example 5
53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of phthalic anhydride were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 5 (103.65 mg).
Reference Example 6
53.65 mg of Compound a hydrochloride and 50 mg of boric acid were pulverized and mixed in a mortar to obtain Sample 6 (103.65 mg).

試験例１ 溶出試験
試料１〜６の溶出性について、日局一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法）に従って確認した。
試料１〜６それぞれ１０３．６５ｍｇ（試料２のみ５３．６５ｍｇ）を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±０．５℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件で試験し、５，１０，１５，３０，４５，６０分後の化合物ａの濃度を測定した。各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのＰＴＦＥ製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ＨＰ）にて濾過し、逆相系カラム（ノムラケミカル製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定し溶出率を算出した。結果を図１に示す。 Test Example 1 Dissolution Test The dissolution properties of Samples 1 to 6 were confirmed according to the JP General Test Method Dissolution Test Method 2 (Paddle Method).
103.65 mg of each of Samples 1 to 6 (53.65 mg only for Sample 2) was put into 900 mL of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test second solution, tested under conditions of a temperature of 37 ± 0.5 ° C. and a paddle rotation speed of 50 rpm. , 10, 15, 30, 45, and 60 minutes later, the concentration of Compound a was measured. The sample solution collected at each time was filtered through a PTFE membrane filter (DISMIC-25HP manufactured by Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) having a pore diameter of 0.45 μm, and a reverse phase column (manufactured by Nomura Chemical: Develosil ODS-HG-5) was used. The elution rate was calculated by measurement by high performance liquid chromatography. The results are shown in FIG.

図１より、化合物ａは単体ではほとんど溶出されず、また、クエン酸以外の有機酸又はホウ酸との配合においても溶出率の改善は見られなかったが、クエン酸との配合のみ溶出率が著しく向上した。   From FIG. 1, compound a is hardly eluted by itself, and no improvement in the dissolution rate was observed even when blended with an organic acid other than citric acid or boric acid. Remarkably improved.

実施例１
エタノール４５ｇに硬化油（小倉合成工業：Ｃ−ＷＡＸ ＃１００）２４ｇ、モノステアリン酸グリセリン３０ｇ(日光ケミカルズ：ニッコール ＭＧＳ−ＢＭＶ)を溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ（化合物ａとしては１５０ｇ）、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ、造粒時間：３分間）を行った。次に得られた造粒物を真空棚式乾燥機（ＫＳＶ１−１/４、日空工業製）にて乾燥し、整粒機（ニュースピードミル、岡田精工製）にて整粒した。得られた顆粒に乳糖水和物１４８６．０５ｇ、結晶セルロース３７５ｇ及びクロスポビドン１５０ｇを加え、容器型混合機（ボーレミキサー、コトブキ技研製）にて混合し、さらにステアリン酸マグネシウム２４ｇを加えて混合した。これを打錠機（ＨＴ−ＣＶＸ−ＳＳ−Ｕ、畑鐵工所製）にて１錠が１６０ｍｇとなるように打錠した。 Example 1
In 45 g of ethanol, 24 g of hardened oil (Ogura Gosei Kogyo Co., Ltd .: C-WAX # 100) and 30 g of glyceryl monostearate (Nikko Chemicals: Nikkor MGS-BMV) were dissolved to obtain a binding solution. Separately, 160.95 g of compound a hydrochloride (150 g as compound a) and 150 g of anhydrous citric acid (Komatsuya Co., Ltd .: Japanese Pharmacopoeia anhydrous citric acid (fine powder)) at room temperature were separately stirred at high speed with a granulator (FM-VG). After mixing at −5, manufactured by POWREC Co., Ltd., the above-mentioned binding solution was added, and high speed stirring granulation (stirring blade rotation speed: 400 rpm, cross screw rotation speed: 1200 rpm, granulation time: 3 minutes) was performed. Next, the obtained granulated product was dried with a vacuum shelf dryer (KSV1-1 / 4, manufactured by Nippon Air Industries Co., Ltd.), and sized with a granulator (New Speed Mill, manufactured by Okada Seiko). Lactose hydrate 1486.05 g, crystalline cellulose 375 g and crospovidone 150 g were added to the obtained granules, mixed with a container-type mixer (Bole mixer, manufactured by Kotobuki Giken), and further mixed with magnesium stearate 24 g. . This was tableted with a tableting machine (HT-CVX-SS-U, manufactured by Hata Kogakusho) so that 1 tablet would be 160 mg.

比較例１
室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、結合液としてエタノール４５ｇを加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。 Comparative Example 1
At room temperature, 160.95 g of compound a hydrochloride and 150 g of anhydrous citric acid (Komatsuya Co., Ltd .: Japanese Pharmacopoeia anhydrous citric acid (fine powder)) were mixed with a high-speed agitation granulator (FM-VG-5, manufactured by POWREC). After mixing, 45 g of ethanol was added as a binding solution and high speed stirring granulation was performed (stirring blade rotation speed: 400 rpm, cross screw rotation speed: 1200 rpm), but it became candy-like and a granulated product could not be obtained.

比較例２
エタノール４５ｇに硬化油（小倉合成工業：Ｃ−ＷＡＸ ＃１００）２４ｇを溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。 Comparative Example 2
24 g of hardened oil (Ogura Gosei Co., Ltd .: C-WAX # 100) was dissolved in 45 g of ethanol to obtain a binding solution. Separately, 160.95 g of Compound a hydrochloride at room temperature and 150 g of anhydrous citric acid (Komatsuya Co., Ltd .: Japanese Pharmacopoeia anhydrous citric acid (fine powder)) were stirred at high speed with a high-speed agitation granulator (FM-VG-5, manufactured by Paulec) Then, the above-mentioned binding liquid was added and high-speed stirring granulation (stirring blade rotation speed: 400 rpm, cross screw rotation speed: 1200 rpm) was performed, but it became candy-like and a granulated product could not be obtained. .

比較例３
エタノール４５ｇにモノステアリン酸グリセリン３０ｇ(日光ケミカルズ：ニッコール ＭＧＳ−ＢＭＶ)を溶解し、結合液とした。別途、室温にて化合物ａ塩酸塩１６０．９５ｇ、無水クエン酸（小松屋株式会社：日本薬局方無水クエン酸（微粉））１５０ｇを高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−５、パウレック社製）にて混合した後、前述の結合液を加えて高速攪拌造粒（攪拌羽根回転数：４００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数：１２００ｒｐｍ）を行ったが、アメ状となり造粒物を得ることができなかった。 Comparative Example 3
30 g of glyceryl monostearate (Nikko Chemicals: Nikkor MGS-BMV) was dissolved in 45 g of ethanol to obtain a binding solution. Separately, 160.95 g of Compound a hydrochloride at room temperature and 150 g of anhydrous citric acid (Komatsuya Co., Ltd .: Japanese Pharmacopoeia anhydrous citric acid (fine powder)) were stirred at high speed with a high-speed agitation granulator (FM-VG-5, manufactured by Paulec) Then, the above-mentioned binding liquid was added and high-speed stirring granulation (stirring blade rotation speed: 400 rpm, cross screw rotation speed: 1200 rpm) was performed, but it became candy-like and a granulated product could not be obtained. .

試験例２ 溶出試験
実施例１の錠剤の溶出性について、１錠を日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬ中に投入した以外は試験例１に記載の方法と同様に行って確認した。結果を表１及び図２に示す。 Test Example 2 Dissolution Test The dissolution of the tablet of Example 1 was confirmed by the same method as described in Test Example 1 except that 1 tablet was put into 900 mL of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test second liquid. The results are shown in Table 1 and FIG.

以上より、ワックス成分と界面活性剤を配合することで製剤の製造性も改善され、クエン酸を配合することで化合物ａの溶出性も向上した。   From the above, the preparation of the preparation was improved by blending the wax component and the surfactant, and the elution of compound a was also improved by blending citric acid.

Claims (5)

（Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド又はその酸付加塩、（Ｂ）クエン酸、（Ｃ）ワックス成分、及び（Ｄ）界面活性剤を含有する経口投与用固形製剤。   (A) 2- [4- [2- (Benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or A solid preparation for oral administration containing the acid addition salt, (B) citric acid, (C) a wax component, and (D) a surfactant. （Ｃ）ワックス成分が、硬化油である請求項１記載の固形製剤。   (C) The solid preparation according to claim 1, wherein the wax component is a hardened oil. （Ｄ）界面活性剤が、モノステアリン酸グリセリンである請求項１又は２記載の固形製剤。   The solid preparation according to claim 1 or 2, wherein (D) the surfactant is glyceryl monostearate. 高速攪拌造粒工程を含む方法により得られるものである請求項１〜３のいずれか１項記載の固形製剤。   The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, which is obtained by a method comprising a high-speed stirring granulation step. （Ａ）２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド又はその酸付加塩と（Ｂ）クエン酸を混合した後、（Ｃ）ワックス成分と（Ｄ）界面活性剤を溶解した結合液を加えて高速攪拌造粒を行う工程を含むことを特徴とする成分（Ａ）含有固形製剤の製造方法。   (A) 2- [4- [2- (Benzimidazol-2-ylthio) ethyl] piperazin-1-yl] -N- [2,4-bis (methylthio) -6-methyl-3-pyridyl] acetamide or A component comprising a step of mixing the acid addition salt and (B) citric acid and then adding (C) a wax component and (D) a binding solution in which a surfactant is dissolved to perform high-speed stirring granulation. (A) A method for producing a containing solid preparation.

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