JP2013006769A - Activator for peroxisome proliferator activating receptor - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an activator for the peroxisome proliferator activating receptor (PPAR).SOLUTION: The activator for PPAR uses a compound of formula (I), or their pharmacologically allowable salts. In formula (I), Rand Rare a hydrogen atom, halogen atom, 1-8C alkyl optionally substituted with halogen and so on; Ris a hydrogen atom, 1-8C alkyl and so on; R, R, Rand Rare each a hydrogen atom, 1-8C alkyl, and so on; X is a nitrogen atom and so on; Y is an oxygen atom and so on; Z is an oxygen atom, sulfur atom, a bond and so on; p is 1 or 2; m is an integer of 1-4; n is an integer of 0-4.

Description

本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。   The present invention relates to an activator of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR).

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（非特許文献１）
そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
たとえば、次式、 Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) have been broadly classified into three subtypes so far, and are called PPARα, PPARγ and PPARδ. (Non-Patent Document 1)
So far, various compounds have been reported on the transcriptional activation action of each subtype of PPAR, as well as the hypoglycemic effect, the lipid metabolism improving action and the like.
For example,

Figure 2013006769
Figure 2013006769

で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（特許文献１）
また、ＧＷ−５０１５１６のチアゾール環をベンゾチオフェン環やベンゾフラン環に置き換えた次の一般式で表される化合物に関する特許も出願されている。（特許文献２） As for GW-501516 (GSK) represented by the formula, it has been reported that development is ongoing as a lipid metabolism improving agent. (Patent Document 1)
Patents relating to compounds represented by the following general formula in which the thiazole ring of GW-501516 is replaced with a benzothiophene ring or a benzofuran ring have also been filed. (Patent Document 2)

Figure 2013006769
Figure 2013006769

一方、本発明者らは、次の一般式、 On the other hand, the inventors have the following general formula:

Figure 2013006769
Figure 2013006769

で表される化合物（特許文献３）、並びに特許文献４〜１０記載の化合物等がＰＰＡＲの転写活性化作用を有することを見出し特許出願している。

後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記特許文献１〜１０記載の化合物におけるチアゾール環やベンゾチオフェン環等に相当する位置にベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシドを有することを特徴とする。
更に特許文献２記載の化合物とは、特許文献２記載の化合物がベンゾチオフェン環とフェノキシ酢酸とを結ぶリンカー部分のアルキレン鎖が、硫黄原子や酸素原子（Ｘ２）で中断されているのに対し、本発明化合物ではかかる中断を有しないことの相違を有する。
また、本発明化合物とＧＷ−５０１５１６との相違は、特許文献２と同様なリンカー部分の相違と本発明化合物におけるベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環に相当する位置にＧＷ−５０１５１６は、単環（チアゾール環）であることが挙げられる。
また、上記特許文献３ではＡがピラゾール、チオフェン、フラン及びピロール等の単環であり、同じく特許文献４〜１０記載の化合物も、特許文献３のＡに相当する部分が単環であるのに対し、本発明化合物はベンゾチオフェンモノオキシド、ベンゾチオフェンジオキシド等の縮合環であることの相違を有する。
従って、本発明化合物と上述した公知文献記載の化合物とは構造上の明確な相違を有する。 (Patent Document 3), and the compounds described in Patent Documents 4 to 10 have been found to have a PPAR transcriptional activation action and have applied for a patent.

The compound of the present invention represented by the general formula (I) described later has a benzothiophene monooxide or a benzothiophene dioxide at a position corresponding to a thiazole ring or a benzothiophene ring in the compounds described in Patent Documents 1 to 10 above. Features.
Furthermore, the compound described in Patent Document 2 is different from the compound described in Patent Document 2 in that the alkylene chain in the linker portion connecting the benzothiophene ring and phenoxyacetic acid is interrupted by a sulfur atom or an oxygen atom (X 2 ). The present compounds have the difference that they do not have such interruptions.
Further, the difference between the compound of the present invention and GW-501516 is that GW-501516 is located at a position corresponding to a condensed ring such as benzothiophene monooxide, benzothiophene dioxide, etc. Is a single ring (thiazole ring).
In Patent Document 3, A is a monocyclic ring such as pyrazole, thiophene, furan, and pyrrole. Similarly, the compounds described in Patent Documents 4 to 10 have a monocyclic portion corresponding to A in Patent Document 3. On the other hand, the compound of the present invention has a difference that it is a condensed ring such as benzothiophene monooxide and benzothiophene dioxide.
Therefore, the compound of the present invention and the compounds described in the above-mentioned known literature have a clear structural difference.

ＷＯ ０１／０００６０３WO 01/000603 ＷＯ ２００５／０７７９２６WO 2005/077926 ＷＯ ２００６／０９０９２０WO 2006/090920 ＷＯ ０２／０１４２９１WO 02/014291 ＷＯ ０２／０７６９５７WO 02/076957 ＷＯ ０３／０１６２９１WO 03/016291 ＷＯ ０３／０３３４９３WO 03/033493 ＷＯ ２００７／００４７３３WO 2007/004733 ＷＯ ２００７／１１９８８７WO 2007/119887 ＷＯ ２００８／０１６１７５WO 2008/016175

Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994.

本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof having an activating action for a peroxisome proliferator-activated receptor.

即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、   That is, the present invention provides the following general formula (I),

Figure 2013006769
Figure 2013006769

（式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘは、ＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）

で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 (In formula, R < 1 > and R < 3 > may be the same or different, A hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a C1-C8 alkylamino group, a C2-C12 dialkylamino Group, cyano group, carboxyl group, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 members, alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms An alkoxy group substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. A substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered ring A heterocyclic group, an aralkyl group (a The number of carbon atoms of Lumpur portion is 6-10 carbon atoms in the alkylene moiety represents alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 8) or a 5- or 6-membered ring heterocyclic group,
R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 members, or a halogen atom. An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, Or an aralkyl group (wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms),
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
X represents CR 8 or a nitrogen atom;
Here, R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number is 1-8),
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 9 ;
Here, R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number represents 1-8),
Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 10 or a bond,
Here, R 10 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number represents 1-8),
p represents 1 or 2,
m represents an integer of 1 to 4,
And n represents the integer of 0-4. )

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤に関する。 The present invention also relates to an activator for peroxisome proliferator-activated receptor δ containing as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Furthermore, the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for PPAR-mediated diseases containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられ、好ましくはエトキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基等が挙げられる
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基としては、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピリジル基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ３の炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。

Ｒ１（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜３個、存在していても良く、またＲ３（水素原子を除く）が有していても良い置換基は、同一又は異なったものが１〜２個存在していても良い。 Next, the present invention will be described in detail.
In the above general formula (I), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9, and R 10 may be an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 include a vinyl group and an allyl group.
Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 and R 3 include a propargyl group.
Examples of the 3- to 7-membered cycloalkyl group represented by R 1 and R 3 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 and R 3 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, or a hexyloxy group. Etc.
Examples of the halogen atom for R 1 and R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 and the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom may be 1 to 3 Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group substituted with a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, preferably a trifluoromethyl group, a chloro group A methyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-fluoroethyl group, etc. are mentioned.
Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, i- Methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group substituted with butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group Etc., and preferably an ethoxyethyl group.
Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the halogen atoms of R 1 and R 3 include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy substituted by a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms. Group, isopropyloxy group, butyloxy group or t-butyloxy group, etc., preferably trifluoromethyloxy group, chloromethyloxy group, 2-chloroethyloxy group, 2-bromoethyloxy group or 2-fluoroethyloxy group Groups and the like.
Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 include a phenyl group. Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 3 include an acetyl group. It is done.
Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyl group of R 1 , R 2, and R 3 include a methyl group substituted with a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or the like, Examples thereof include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
R 1 , R 2 , R 3 , R 8 , R 9 and R 10 aralkyl groups (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms) include a benzyl group or a phenethyl group Etc.
Examples of the 5- or 6-membered heterocyclic group for R 1 and R 3 include a pyridyl group.
Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with a 5- or 6-membered heterocyclic group represented by R 1 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group that are substituted with a pyridyl group. Group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
Examples of the alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 and R 3 include a methylamino group and an ethylamino group.
Examples of the dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms of R 1 and R 3 include a dimethylamino group and a diethylamino group.

R 1 (excluding a hydrogen atom) may have 1 to 3 substituents which may be the same or different, and R 3 (excluding a hydrogen atom). One or two substituents which may be the same or different may be present.

さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（４）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ４及びＲ５が水素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（６）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８）
Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（７）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
Ｘが窒素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（８）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
Ｙが酸素原子である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（９）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
Ｚが酸素原子又は結合手である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１０）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
ｍが２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
ｎが１又は２である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）〜（１２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。


上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
本発明化合物には、光学活性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。 Furthermore, as the compound of the present invention, the following compounds are preferred.
(1)
R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a 3-7 membered cycloalkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a carbon number An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms The compound of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom .
(2)
Salts R 1 is a compound or a pharmaceutically acceptable in the formula is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which is substituted with a halogen atom (I), wherein.
(3)
R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 members, and a halogen atom. The general formula (I) or the above (1) or (2), which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(4)
A compound of the above general formula (I), the above (1) or (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 2 is an alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
(5)
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a 3-7 membered cycloalkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a carbon number An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms The compound of the above general formula (I) or the above (1) to (4), which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or Its pharmacologically acceptable salt.
(6)
R 3 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or a compound or pharmacology thereof described in the above general formula (I) or (1) to (4) above Acceptable salt.
(7)
The compound of the above general formula (I) or the above (1) to (6), wherein R 4 and R 5 are hydrogen atoms, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(8)
R 6 and R 7 may be the same or different and may be a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, the compound of the above general formula (I) or the above (1) to (7), or a pharmacological compound thereof Acceptable salt.
(9)
The compound of the said general formula (I) or said (1)-(8) whose X is a nitrogen atom, or its pharmacologically acceptable salt.
(10)
The compound of the said general formula (I) or said (1)-(9) description whose Y is an oxygen atom, or its pharmacologically acceptable salt.
(11)
The compound of the above general formula (I) or the above (1) to (10) or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Z is an oxygen atom or a bond.
(12)
The compound of the said general formula (I) or the said (1)-(11) description whose m is 2, or its salt accept | permitted pharmacologically.
(13)
The compound of the said general formula (I) whose said n is 1 or 2, or the said (1)-(12) description, or its pharmacologically acceptable salt.


Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium.
The compound of the present invention may contain optically active substances, cis and trans geometric isomers, etc., and any of them is included in the present invention.

次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
合成方法１
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ４及びＲ５が水素原子で、Ｚが酸素原子で、ｍが２で、ｐが２の場合） Next, a synthesis scheme of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) is shown below.
Synthesis method 1
(In the general formula (I), when R 4 and R 5 are hydrogen atoms, Z is an oxygen atom, m is 2 and p is 2)

Figure 2013006769
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Figure 2013006769
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Figure 2013006769
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（式中、Ａｃはアセチル基、Ｒは低級アルキル基、Ｑはハロゲン原子等の脱離基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ）

一般式（ｃ）の化合物は、一般式（ａ）の化合物と一般式（ｂ）の化合物を反応させることで得られる。得られた一般式（ｃ）の化合物を脱アセチル化することで、一般式（ｄ）の化合物が得られる。
一般式（ｄ）の化合物に硫酸、亜硝酸ナトリウムを作用させ一般式（ｅ）の化合物を得た後、塩基の存在下、一般式（ｅ）の化合物と一般式（ｆ）の化合物を反応させることで一般式（ｇ）の化合物が得られる。一般式（ｇ）の化合物を加水分解反応に付すことで、一般式（ｈ）の化合物が得られ、更にこれをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｉ）の本発明化合物を得ることができる。 (In the formula, Ac represents an acetyl group, R represents a lower alkyl group, Q represents a leaving group such as a halogen atom, and R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , X, Y and n are the same as above. Same as)

The compound of general formula (c) is obtained by reacting the compound of general formula (a) with the compound of general formula (b). The compound of general formula (d) is obtained by deacetylating the compound of general formula (c) obtained.
After reacting the compound of general formula (d) with sulfuric acid and sodium nitrite to obtain the compound of general formula (e), the compound of general formula (e) and the compound of general formula (f) are reacted in the presence of a base. To obtain the compound of the general formula (g). By subjecting the compound of the general formula (g) to a hydrolysis reaction, a compound of the general formula (h) is obtained, and further, this is treated with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid to obtain the general formula (i This invention compound can be obtained.

合成方法２
（上記一般式（Ｉ）で、Ｒ６及びＲ７が水素原子で、Ｚが結合手で、ｎが２で、ｐが２の場合） Synthesis method 2
(In the above general formula (I), R 6 and R 7 are hydrogen atoms, Z is a bond, n is 2 and p is 2)

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
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（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｍは前記と同じ）

一般式（ｊ）の化合物を臭化水素酸、亜硝酸ナトリウムで処理した後、一般式（ｋ）の化合物と反応させることで、一般式（ｌ）の化合物が得られる。
得られた一般式（ｌ）の化合物から一般式（ｍ）の化合物を得た後、加水分解反応に付すことで一般式（ｎ）の化合物が得られる。
一般式（ｎ）の化合物をヒドラジン一水和物等を用いて還元反応に付すことで一般式（ｏ）の化合物が得られる。
ここで得られた化合物（ｏ）をｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｐ）の本発明化合物を得ることができる。

合成方法３
（上記一般式（Ｉ）で、ｐが１の場合） (Wherein R represents a lower alkyl group, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y and m are the same as above)

After treating the compound of general formula (j) with hydrobromic acid and sodium nitrite, the compound of general formula (l) is obtained by reacting with the compound of general formula (k).
After obtaining the compound of general formula (m) from the obtained compound of general formula (l), the compound of general formula (n) is obtained by subjecting it to a hydrolysis reaction.
The compound of the general formula (o) is obtained by subjecting the compound of the general formula (n) to a reduction reaction using hydrazine monohydrate or the like.
By treating the compound (o) obtained here with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, the compound of the general formula (p) can be obtained.

Synthesis method 3
(When p is 1 in the above general formula (I))

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
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（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ）

一般式（ｑ）の化合物をエステル化し一般式（ｒ）の化合物を得た後、これをｍ―クロロ過安息香酸等の酸化剤で処理することで、一般式（ｓ）の化合物を得ることができる。
一般式（ｔ）の本発明化合物は一般式（ｓ）の化合物を加水分解反応に付すことで得ることができる。

なお、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の合成方法の他、後記の合成実施例、並びに特許文献１〜１０記載の合成方法等を参考にして製造することができる。

次に、本発明化合物例を以下に示す。
代表化合物例１ (Wherein R represents a lower alkyl group, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, Y, Z, m and n are the same as above)

The compound of the general formula (q) is esterified to obtain the compound of the general formula (r), and then this is treated with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid to obtain the compound of the general formula (s). Can do.
The compound of the general formula (t) can be obtained by subjecting the compound of the general formula (s) to a hydrolysis reaction.

In addition, this invention compound represented by the said general formula (I) can be manufactured with reference to the synthesis example of a postscript, the synthesis method of patent documents 1-10, etc. other than the said synthesis method. .

Next, examples of the compound of the present invention are shown below.
Representative compound example 1

Figure 2013006769
Figure 2013006769

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表１〜３記載のとおり） (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Z, p, m and n are as described in Tables 1 to 3)

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
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代表化合物例２Representative compound example 2

Figure 2013006769
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｗ及びｐは表４，５記載のとおり） (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, W and p are as described in Tables 4 and 5)

Figure 2013006769
Figure 2013006769

Figure 2013006769
Figure 2013006769

代表化合物例３Representative compound example 3

Figure 2013006769
Figure 2013006769

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ｐ、ｍ及びｎは表６〜８記載のとおり） (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Z, p, m and n are as described in Tables 6 to 8)

Figure 2013006769
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Figure 2013006769
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Figure 2013006769
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次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞に受容体発現プラスミド，ルシフェラーゼ発現プラスミド及びβ−ガラクトシダーゼ発現プラスミドを導入した。トランスフェクション試薬を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＧＷ−５０１５１６で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。（実施例５）
表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。 Next, the pharmacological effect of the present invention will be described.
The PPAR activation effect of the compound of the present invention was measured as follows.
A receptor expression plasmid, a luciferase expression plasmid, and a β-galactosidase expression plasmid were introduced into CV-1 cells. After transfection using a transfection reagent, the cells were cultured in the presence of the test compound. Solubilized cells were used for measuring luciferase activity and β-GAL activity. Luciferase activity was corrected with β-GAL activity, and relative ligand activity was calculated with the luciferase activity value of cells treated with GW-590735, Rosiglizone, GW-501516 as 100%. (Example 5)
As is clear from Table 9, the compound of the present invention showed an excellent PPARδ activation action.

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、ＰＰＡＲに媒介される疾患、即ち高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌等の予防、あるいは治療剤として期待される。   Therefore, since the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent PPARδ activation action, diseases mediated by PPAR, ie, hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, High TG, low HDL, high LDL and / or non-HDL, high VLDL, lipoprotein abnormality, low apolipoprotein AI, atherosclerosis, arteriosclerotic disease, coronary Diseases, cerebrovascular disorders, peripheral vascular disorders, metabolic syndrome, syndrome X, obesity including visceral fat obesity, diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, diabetic complications, heart failure, Myocardial infarction, cardiomyopathy, hypertension, fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, thrombus, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelinating disease, multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, dermatitis, psoriasis, acne, Skin aging, hair growth abnormality, inflammation, arthritis, asthma, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, pancreatitis and cancers including colon cancer, colon cancer, skin cancer, breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer and lung cancer, etc. It is expected as a preventive or therapeutic agent.

特にＰＰＡＲに媒介される疾患のうち、種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病等の予防、あるいは治療剤として有用である。 In particular, among diseases mediated by PPAR, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various dyslipidemias, metabolic syndrome, obesity including visceral fat-type obesity, atherosclerosis and related diseases or diabetes.

本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。

製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。 The compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as general oral administration or parenteral administration.

For formulation, it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.

For these preparations, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes, diluents and the like are used. Here, as the excipient, lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate, Examples of binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.

投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The dosage is usually about 0.1 mg to 100 mg of the compound of the present invention, which is an active ingredient in injections, and 1 mg to 2000 mg per day by oral administration in adults, but may be increased or decreased depending on age, symptoms, etc. .

Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.

［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸

（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール

２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンスアルデヒド（３０.０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（１０５０ｍＬ）に溶解させた後、臭化イソプロピルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ、０．７８Ｍ）を９０分間で滴下した。９０分間後、反応溶液を飽和塩化アンモ二ウム水溶液に注いだ後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１５.０ｇ，収率４０％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），
４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（２）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン

上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノール（１．３８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（２．５２ｇ）を塩化メチレン（２９ｍＬ）に懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（２．５２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（２９ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、５．８ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（８６０ｍｇ、収率６３％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（３）３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル

無水テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（６８０ｍＬ）の混合溶媒に５５％水素化ナトリウム（４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を水冷下で加えた。続いて窒素雰囲気下にてチオグリコール酸メチル（７．５６ｍＬ，８４．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。室温に戻し３０分間攪拌した後、１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン−１−オン（１８．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び無水ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）の混合溶媒をゆっくりと加えた。室温に戻し２０時間攪拌後、反応溶液を氷冷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．９４（３Ｈ，ｓ），
４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（４）［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール

窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３．３４ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、上記で得た３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２６．６ｇ、８８.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を１時間かけて滴下した。同条件下で１時間した後、ジエチルエーテルをゆっくりと加えた。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと滴下後、反応混合物をセライト濾過し酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２２．１ｇ、収率９２％）を白色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０９（１Ｈ，ｓ）．

（５）２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン

上記の３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（３．９ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３９ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻しで一晩攪拌後、氷冷水を加えた。酢酸エチル層を分取した後、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する事で表題化合物（３．９４ｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），
４．８７（２Ｈ，ｓ），
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．７８（１Ｈ，ｓ）．

（６）Ｎ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド

Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミド（３８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温で３０分撹拌後、上記で得た２−クロロメチル−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン（６５５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。同条件下で２時間撹拌した後、室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（４２６ｍｇ，収率５０％）を黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

（７）６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール

上記で得たＮ−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド（３２６ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩酸（３ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２３時間加熱還流した。室温まで冷却後、４Ｎ水酸化ナトリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（２０１ｍｇ，収率６８％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１５（３Ｈ，ｓ），
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），
７．０９（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（８）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール

上記で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（２ｍＬ）に懸濁させ氷冷下で、亜硝酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、３０分間撹拌した。この反応溶液を１２０℃に加熱した７５％硫酸（１．５ｍＬ）に５分かけて滴下し、同温で１時間加熱した。室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水及び水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（２０ｍｇ，収率２０％）を黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
６．９４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．

（９）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル

上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−６−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイソキサゾール（５２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に懸濁した。氷冷下でブロモ酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、４時間加熱還流した。室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(４２１ｍｇ，収率６６％)を無色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．２−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７１（２Ｈ，ｓ），
６．７２（１Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１８（１Ｈ，ｓ）．

（１０）３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸

上記で得た３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸エチル（４２１ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５．１ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に１Ｍ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）を加え２０時間攪拌した。反応溶液に氷水及び１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物(３７０ｍｇ)を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．７８（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（１１）［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ］酢酸

上記の３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イルオキシ酢酸（１４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７０時間攪拌した。乾固しないよう濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルム＝１／１０の混合溶媒で溶出して表題化合物（１４ｍｇ、収率９３％）を淡黄色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），
４．５３（２Ｈ，ｓ），
６．８７（１Ｈ，ｓ），
７．０２（１Ｈ，ｓ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），
８．０３（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ）． [3- [2- [1,1-Dioxo-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxy] acetic acid

(1) 1- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylpropanol

2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (30.0 g, 156 mmol) was dissolved in dry ether (1050 mL), and then isopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (300 mL, 0.78 M) was added dropwise over 90 minutes. did. After 90 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (15.0 g, yield 40%) was obtained as a pale yellow oil from a hexane: ethyl acetate (10: 1, v / v) flow fraction. .

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.89 (3H, d, J = 7Hz),
0.98 (3H, d, J = 7Hz),
1.92 (1H, d, J = 5 Hz),
1.9-2.1 (1H, m),
4.81 (1H, t, J = 5 Hz),
7.28 (1H, d, J = 10 Hz),
7.43 (1H, d, J = 8 Hz),
7.60 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) 1- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylpropan-1-one

1- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylpropanol (1.38 g, 5.84 mmol) and molecular sieves 3A powder (2.52 g) obtained above were dissolved in methylene chloride (29 mL). And pyridinium chlorochromate (2.52 g, 11.7 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, diethyl ether (29 mL) and silica gel (Wako-gel, C-300HG, 5.8 g) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (860 mg, yield 63%) was obtained as a pale yellow oil from a hexane: ethyl acetate (20: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.20 (6H, d, J = 7 Hz),
3.3-3.5 (1H, m),
7.41 (1H, d, J = 10 Hz),
7.50 (1H, d, J = 8Hz),
7.86 (1H, d, J = 8 Hz).

(3) Methyl 3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene-2-carboxylate

To a mixed solvent of anhydrous tetrahydrofuran (95 mL) and anhydrous dimethyl sulfoxide (680 mL), 55% sodium hydride (4.3 g, 108 mmol) was added under water cooling. Subsequently, methyl thioglycolate (7.56 mL, 84.6 mmol) was added over 20 minutes under a nitrogen atmosphere. After returning to room temperature and stirring for 30 minutes, 1- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylpropan-1-one (18.0 g, 72.9 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) and A mixed solvent of anhydrous dimethyl sulfoxide (120 mL) was slowly added. After returning to room temperature and stirring for 20 hours, the reaction solution was poured into ice-cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound was obtained as a pale yellow oil from a hexane: ethyl acetate (20: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.50 (6H, d, J = 7 Hz),
3.94 (3H, s),
4.4-4.6 (1H, m),
7.59 (1H, d, J = 8 Hz),
8.12 (1H, s),
8.21 (1H, d, J = 8 Hz).

(4) [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] methanol

Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (3.34 g, 88.0 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (600 mL), and the resulting 3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene- An anhydrous THF solution (200 mL) of methyl 2-carboxylate (26.6 g, 88.0 mmol) was added dropwise over 1 hour. After 1 hour under the same conditions, diethyl ether was added slowly. Subsequently, a saturated aqueous ammonium chloride solution was slowly added dropwise, and the reaction mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (22.1 g, yield 92%) was obtained as white crystals from a hexane: ethyl acetate (4: 1, v / v) fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.45 (6H, d, J = 7 Hz),
1.95 (1H, t, J = 5 Hz),
3.4-3.5 (1H, m),
4.98 (2H, d, J = 5 Hz),
7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.95 (1H, d, J = 8 Hz),
8.09 (1H, s).

(5) 2-chloromethyl-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene

The above 3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene-2-methanol (3.9 g, 14.20 mmol) was dissolved in ethyl acetate (39 mL) and then thionyl chloride (1.56 mL) under ice-cooling. 21.3 mmol) was added dropwise. After returning to room temperature and stirring overnight, ice-cold water was added. After separating the ethyl acetate layer, the ethyl acetate layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine. The title compound (3.94 g, yield 92%) was obtained as a pale yellow oil by drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.50 (6H, d, J = 7 Hz),
3.4-3.6 (1H, m),
4.87 (2H, s),
7.56 (1H, d, J = 8 Hz),
8.01 (1H, d, J = 8 Hz),
8.78 (1H, s).

(6) N- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] acetamide

N- (3,5-dimethylbenzisoxazol-6-yl) acetamide (381 mg, 1.87 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) and 2 M LDA (2 3 mL, 4.6 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, an anhydrous tetrahydrofuran solution (5 mL) of 2-chloromethyl-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene (655 mg, 2.24 mmol) obtained above was added dropwise over 30 minutes. did. After stirring for 2 hours under the same conditions, the temperature was returned to room temperature, and a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (426 mg, yield 50%) was obtained as yellow crystals from a hexane: ethyl acetate (1: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.34 (6H, d, J = 7 Hz),
2.24 (3H, s),
2.26 (3H, br s),
3.31 (2H, t, J = 8 Hz),
3.3-3.4 (1H, m),
3.46 (2H, t, J = 8Hz),
7.09 (1H, br s),
7.19 (1H, s),
7.54 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s),
8.40 (1H, br s).

(7) 6-amino-3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazole

N- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzoisoxazol-6-yl] acetamide (326 mg, obtained above) 0.708 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1 M hydrochloric acid (3 mL) and acetic acid (7 mL), and the mixture was heated to reflux for 23 hours. After cooling to room temperature, 4N sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (201 mg, yield 68%) was obtained as a brown oil from a hexane: ethyl acetate (2: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.36 (6H, d, J = 7 Hz),
2.15 (3H, s),
3.26 (2H, t, J = 8Hz),
3.3-3.5 (1H, m),
3.4-3.5 (2H, m),
3.99 (2H, br s),
6.74 (1H, s),
7.09 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).

(8) 3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -6-hydroxy-5-methylbenzisoxazole

The 6-amino-3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazole (100 mg, 0.239 mmol) obtained above was used. An aqueous solution (1 mL) of sodium nitrite (25 mg, 0.36 mmol) was added dropwise under ice cooling and suspended in 25% sulfuric acid (2 mL), and then stirred for 30 minutes. This reaction solution was added dropwise to 75% sulfuric acid (1.5 mL) heated to 120 ° C. over 5 minutes, and heated at the same temperature for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (20 mg, yield 20%) was obtained as yellow crystals from a hexane: ethyl acetate (5: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.36 (6H, d, J = 7 Hz),
2.23 (3H, s),
3.2-3.5 (5H, m),
6.94 (1H, s),
7.37 (1H, s),
7.53 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.04 (1H, s).

(9) Ethyl 3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxyacetate

3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -6-hydroxy-5-methylbenzisoxazole (528 mg, 1.26 mmol) obtained above and Potassium carbonate (261 mg, 1.87 mmol) was suspended in acetone (10 mL). Under ice-cooling, ethyl bromoacetate (0.21 mL, 1.89 mmol) was slowly added, followed by heating to reflux for 4 hours. The temperature was returned to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (421 mg, yield 66) was obtained from a hexane: ethyl acetate (100: 1 to 5: 1, v / v) fraction. %) As a colorless oil.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.26 (3H, t, J = 7 Hz),
1.35 (6H, d, J = 7 Hz),
2.27 (3H, s),
3.2-3.5 (5H, m),
4.27 (2H, q, J = 7Hz),
4.71 (2H, s),
6.72 (1H, s),
7.18 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.18 (1H, s).

(10) 3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxyacetic acid

3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxyacetate (421 mg, 0.833 mmol) obtained above. ) Was suspended in ethanol (5.1 mL). 1M NaOH (1.7 mL) was added to this suspension and stirred for 20 hours. The reaction solution was acidified with ice water and 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (370 mg) was obtained as pale yellow crystals from a chloroform: methanol (100: 1 to 5: 1, v / v) fraction. Got as.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.36 (6H, d, J = 7 Hz),
2.27 (3H, s),
3.3-3.5 (5H, m),
4.78 (2H, s),
6.87 (1H, s),
7.23 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).

(11) [3- [2- [1,1-Dioxo-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxy] acetic acid

The above 3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yloxyacetic acid (14 mg, 0.029 mmol) was dissolved in chloroform. (7 mL), 80% m-chloroperbenzoic acid (16 mg, 0.074 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 70 hours. After concentration so as not to dry, it was subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of methanol / chloroform = 1/10 to obtain the title compound (14 mg, yield 93%) as a pale yellow powder.
FAB-MS (m / e): 510 (M + 1)
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ =
1.19 (6H, d, J = 7 Hz),
2.24 (3H, s),
3.1-3.5 (5H, m),
4.53 (2H, s),
6.87 (1H, s),
7.02 (1H, s),
7.58 (1H, s),
8.03 (1H, s),
8.31 (1H, s),
8.43 (1H, s).

３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

（１）２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル

実施例１（７）で得た６−アミノ−３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）−アセトン（２ｍＬ）に溶解した。氷冷下、４８％臭化水素酸（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下後、さらに水（１ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。室温に戻した後、アクリル酸メチル（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化第一銅（５ｍｇ）を加えた。４０℃で３０分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（１３５ｍｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル

上記で得た２−ブロモ−３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び２Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（６００ｍｇ、収率９５％）を黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．８３（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（３）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸

上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル（６００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣に表題化合物（５８１ｍｇ、定量的収率）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４２（３Ｈ，ｓ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｓ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．

（４）３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
上記で得た３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチル−ベンズイソキサゾール−６−イル］アクリル酸（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５６ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間加熱還流した後、２Ｍ塩酸（３５ｍＬ）及び氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から２０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（４４０ｍｇ、収率７９％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｓ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（１Ｈ，ｓ）．


（５）３−［３−［２−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．４ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。溶液を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処しメタノール／クロロホルム＝１／５０の混合溶媒で溶出して微黄色結晶１５ｍｇを得、ヘキサン（５ｍＬ）で２回洗って表題化合物（１４ｍｇ、収率５６％）を微黄色結晶として得た。

ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４９（１Ｈ，ｓ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｓ）． 3- [3- [2- [1,1-Dioxo-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionic acid

(1) 2-Bromo-3- [3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propion Methyl acid

6-amino-3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazole (150 mg, obtained in Example 1 (7) 0.358 mmol) was dissolved in methanol (1 mL) -acetone (2 mL). Under ice cooling, 48% hydrobromic acid (0.17 mL, 1.4 mmol) was added dropwise, and sodium nitrite (30 mg, 0.43 mmol) dissolved in water (1 mL) was further added, followed by stirring for 30 minutes. After returning to room temperature, methyl acrylate (0.23 mL, 2.5 mmol) and cuprous oxide (5 mg) were added. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (135 mg, yield 66%) was obtained as a yellow oil from a hexane: ethyl acetate (5: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.33 (6H, d, J = 7 Hz),
2.33 (3H, s),
3.3-3.4 (4H, m),
3.47 (2H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
3.57 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),
3.75 (3H, s),
4.42 (1H, t, J = 8 Hz),
7.23 (1H, s),
7.37 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 8 Hz),
7.92 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).

(2) Methyl 3- [3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methyl-benzisoxazol-6-yl] acrylate

2-Bromo-3- [3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] obtained above Methyl propionate (740 mg, 1.30 mmol) was dissolved in methanol (15 mL) and triethylamine (2.6 mL, 2.63 mmol) was added. After heating under reflux for 6 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution and 2M hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (600 mg, yield 95%) was obtained as yellow crystals in the residue.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz),
2.41 (3H, s),
3.3-3.4 (3H, m),
3.48 (2H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),
3.83 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 16 Hz),
7.27 (1H, s),
7.53 (1H, d, J = 8 Hz),
7.69 (1H, s),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
7.9 (1H, d, J = 16 Hz),
8.05 (1H, s).

(3) 3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methyl-benzisoxazol-6-yl] acrylic acid

Methyl 3- [3- [2- [3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methyl-benzisoxazol-6-yl] acrylate obtained above (600 mg, 0.213 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (3.0 mL) and tetrahydrofuran (3.0 mL). To this solution was added an aqueous solution of sodium hydroxide (98 mg, 2.46 mmol) and stirred for 24 hours. 2M Hydrochloric acid (2.5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (581 mg, quantitative yield) was obtained as pale yellow crystals in the residue.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz),
2.42 (3H, s),
3.3-3.4 (3H, m),
3.49 (2H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz),
6.47 (1H, d, J = 16 Hz),
7.28 (1H, s),
7.53 (1H, d, J = 8 Hz),
7.74 (1H, s),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s),
8.09 (1H, d, J = 16 Hz).

(4) 3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionic acid
3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methyl-benzisoxazol-6-yl] acrylic acid obtained above ( 555 mg, 1.17 mmol) was dissolved in ethanol (56 mL) and hydrazine monohydrate (1.14 mL, 23.4 mmol) was added. After heating under reflux for 24 hours, 2M hydrochloric acid (35 mL) and ice water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (440 mg, yield 79%) was obtained as pale yellow crystals from a chloroform: methanol (100: 1 to 20: 1, v / v) fraction. It was.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz),
2.32 (3H, s),
2.71 (2H, t, J = 7 Hz),
3.07 (2H, t, J = 7Hz),
3.32 (2H, dd, J = 7 Hz, 8 Hz),
3.3-3.5 (1H, m),
3.47 (2H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
7.25 (1H, d, J = 8 Hz),
7.36 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 8 Hz),
7.93 (1H, d, J = 8 Hz),
8.04 (1H, s).


(5) 3- [3- [2- [1,1-Dioxo-3-isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl ] Propionic acid

3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionic acid (24 mg, 0.05 mmol ) Was dissolved in chloroform (2.4 mL), 80% m-chloroperbenzoic acid (27 mg, 0.013 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The solution was directly subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of methanol / chloroform = 1/50 to obtain 15 mg of pale yellow crystals, which were washed twice with hexane (5 mL) to give the title compound (14 mg, yield 56%). Was obtained as slightly yellow crystals.

FAB-MS (m / e): 508 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.29 (6H, d, J = 7 Hz),
2.40 (3H, s),
2.71 (2H, t, J = 8 Hz),
3.07 (2H, t, J = 8Hz),
3.1-3.3 (1H, m),
3.23 (2H, t, J = 8 Hz),
3.43 (2H, t, J = 8 Hz),
7.37 (1H, s),
7.49 (1H, s),
7.69 (1H, d, J = 8 Hz),
7.81 (1H, d, J = 8 Hz),
8.00 (1H, s).

３−［３−［２−［３−イソプロピル−１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

(１) ３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させた後、濃硫酸（０．０７ｍＬ）を加え１６時間加熱還流した。冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物（７２ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（２）３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
３−［３−［２−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７ｍＬ）に溶解し、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（２６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を５分要して加え、室温で４時間攪拌した。さらに、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した後、８０％ｍ−クロロ過安息香酸（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／４から１／１の混合溶媒で溶出して３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル（２２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。続いて得られた３−［３−［２−［３−イソプロピル―１−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］−５−メチルベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチルをメタノール（０．１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の水溶液を加え２４時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム：メタノール（１００：１から５０：１、ｖ／ｖ）流分より、表題化合物（８ｍｇ、収率３６％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３８（３Ｈ，ｓ），
２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），
７．３４（１Ｈ，ｓ），
７．４６（１Ｈ，ｓ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１５（１Ｈ，ｓ）．

ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７５，２９２９，１７０２，１４３６，１３２８，１３０３，１２５９，１２３４，１２１３，１１６２，１１５３，１１１６，１０８３，８８３，８６９，８１５，７２１，４１８． 3- [3- [2- [3-Isopropyl-1-oxo-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionic acid

(1) 3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzoisoxazol-6-yl] methyl propionate 3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionic acid (72 mg, 0.15 mmol). After dissolving in methanol (7 mL), concentrated sulfuric acid (0.07 mL) was added and heated to reflux for 16 hours. Cold water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (72 mg, yield 100%) as a brown oil.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.35 (6H, d, J = 7 Hz),
2.32 (3H, s),
2.65 (2H, t, J = 8 Hz),
3.05 (2H, t, J = 8Hz),
3.3-3.4 (3H, m),
3.47 (2H, dd, J = 6Hz, 8Hz),
3.70 (3H, s),
7.24 (1H, s),
7.34 (1H, s),
7.53 (1H, d, J = 9 Hz),
7.93 (1H, d, J = 9 Hz),
8.05 (1H, s).

(2) 3- [3- [2- [3-Isopropyl-1-oxo-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propion Acid 3- [3- [2- [3-Isopropyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] methyl propionate (72 mg, 0 .15 mmol) was dissolved in chloroform (7 mL), 80% m-chloroperbenzoic acid (26 mg, 0.12 mmol) was added over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Further, 80% m-chloroperbenzoic acid (13 mg, 0.06 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours, then 80% m-chloroperbenzoic acid (8 mg, 0.04 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stir. Silica gel was added to the reaction mixture, concentrated under reduced pressure, and subjected to silica gel column chromatography. Elution with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane = 1/4 to 1/1 3- [3- [2- [3-isopropyl-1-oxo-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] Ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl] propionate (22 mg) was obtained as a pale yellow oil. Subsequently obtained 3- [3- [2- [3-isopropyl-1-oxo-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] -5-methylbenzisoxazol-6-yl ] Methyl propionate was dissolved in a mixed solvent of methanol (0.1 mL) and tetrahydrofuran (0.1 mL). To this solution was added an aqueous solution of sodium hydroxide (5 mg, 0.13 mmol) and stirred for 24 hours. 2M Hydrochloric acid (2.5 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (8 mg, yield 36%) was obtained as pale yellow crystals from a chloroform: methanol (100: 1 to 50: 1, v / v) fraction. It was.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.23 (3H, d, J = 7 Hz),
1.29 (3H, d, J = 7 Hz),
2.38 (3H, s),
2.65 (2H, t, J = 8 Hz),
3.06 (2H, t, J = 8Hz),
3.0-3.2 (1H, m),
3.2-3.4 (4H, m),
3.70 (3H, s),
7.34 (1H, s),
7.46 (1H, s),
7.67 (1H, d, J = 8 Hz),
7.74 (1H, d, J = 8 Hz),
8.15 (1H, s).

IR (KBr, cm −1 ): 2975, 2929, 1702, 1436, 1328, 1303, 1259, 1234, 1213, 1162, 1153, 1116, 1083, 883, 869, 815, 721, 418.

３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

（１）１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン
窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．６５ｍＬ、１．５０ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。同温で１５分攪拌した後、ｎ−ブチルアルデヒド（０．１８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を滴下した。さらに同温で３０分攪拌した後、酢酸（１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を加え、室温まで昇温した後、さらに水を加えた。有機層を分取した後、水層をエーテルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノールを得た。続いて、得られた１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノール及びモレキュラーシーブス３Ａ粉末（７５０ｍｇ）を塩化メチレンに懸濁し、クロロクロム酸ピリジニウム（８８７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及びシリカゲル（Ｗａｋｏ−ｇｅｌ、Ｃ−３００ＨＧ、２ｇ）を加えてさらに室温で１０分間撹拌した。グラスフィルターを用いて反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（３２３ｍｇ、収率６７％）を白色結晶として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（２）３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル

上記で得た１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１−オン（３２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様の手法により表題化合物（２３０ｍｇ、収率５６％）を無色油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．９５（３Ｈ，ｓ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１２（１Ｈ，ｓ）．

（３）［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］メタノール

上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様の手法により表題化合物（１２６ｍｇ、収率６０％）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），
１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１０（１Ｈ，ｓ）．

（４）２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン

上記で得た３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−メタノール（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５４．７ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下で塩化チオニル（０．６０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）流分より表題化合物（１．３３ｇ、収率８３．３％）を淡黄色油状物として得た。

（５）Ｎ−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アセトアミド

Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイソキサゾール−６−イル）アセトアミドおよび２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェンを用い実施例１（６）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），
２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．

（６）６−アミノ−５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール
実施例1（７）と同様の手法により目的物を得た。
橙色結晶
収率８７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．１４（３Ｈ，ｓ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．９９（２Ｈ，ｓ），
６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（７）２−ブロモ−３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル
実施例２（１）と同様の手法により目的物を得た。
黄色油状物
収率７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．６（６Ｈ，ｍ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．

（８）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸メチル
実施例２（２）と同様の手法により目的物を得た。
淡橙色結晶
収率９４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），
６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｓ），
８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｓ）．

（９）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］アクリル酸
実施例２（３）と同様の手法により目的物を得た。
微黄色結晶
収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），
７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），
８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．

（１０）３−［５−メチル−３−［２−［３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

実施例２（４）と同様の手法により目的物を得た。
淡黄色結晶
収率７２％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：
２９６４，２９２９，２３７６，２３４９，１７０５，１６２４，１５１６，１４５８，１４３７，１４０６，１３６０，１３２７，１２５７，１２１７，１１５５，１１１３，１０８２，１０５７，９５７，８８３，８６８，８４３，８１８，７１９，６７３，６４８．

（１１）３−［５−メチル−３−［２−［１，１−ジオキソ−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］エチル］ベンゾイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸

実施例２（５）と同様の手法により目的物を得た。
白色結晶
収率４０％
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｓ），
７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），
７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｓ）． 3- [5-Methyl-3- [2- [1,1-dioxo-3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] propionic acid

(1) 1- [2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] butan-1-one In a nitrogen atmosphere, 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzene (0.30 mL, 2 0.1 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL), cooled to −78 ° C., and a tetrahydrofuran solution of n-butyllithium (1.65 mL, 1.50 mol / L) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 15 minutes, a THF solution (2 mL) of n-butyraldehyde (0.18 mL, 2.5 mmol) was added dropwise. After further stirring at the same temperature for 30 minutes, a tetrahydrofuran solution (2 mL) of acetic acid (1 mL) was added, the temperature was raised to room temperature, and water was further added. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ether. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] butanol. Subsequently, the obtained 1- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] butanol and molecular sieves 3A powder (750 mg) were suspended in methylene chloride, and pyridinium chlorochromate (887 mg, 4.12 mmol) was suspended. added. After stirring at room temperature for 16 hours, diethyl ether (20 mL) and silica gel (Wako-gel, C-300HG, 2 g) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was filtered using a glass filter, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (323 mg, yield 67%) was obtained as white crystals from a hexane: ethyl acetate (6: 1, v / v) flow fraction.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.00 (3H, t, J = 7Hz),
1.7-1.8 (2H, m),
2.97 (2H, t, J = 7 Hz),
7.42 (1H, d, J = 10 Hz),
7.49 (1H, d, J = 8 Hz),
7.95 (1H, t, J = 8 Hz).

(2) methyl 3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene-2-carboxylate

Using the 1- [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] butan-1-one (320 mg, 1.37 mmol) obtained above, the title compound (230 mg) was prepared in the same manner as in Example 1 (3). Yield 56%) as a colorless oil.

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
1.03 (3H, t, J = 7Hz),
1.71 (2H, m),
3.2-3.4 (2H, m),
3.95 (3H, s),
7.63 (1H, d, J = 8 Hz),
7.95 (1H, d, J = 8 Hz),
8.12 (1H, s).

(3) [3-Propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] methanol

Using the methyl 3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene-2-carboxylate (230 mg, 0.761 mmol) obtained above, the title compound (126 mg, yield) was obtained in the same manner as in Example 1 (4). 60%).

1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.98 (3H, t, J = 7Hz),
1.6-1.7 (2H, m),
1.89 (1H, t, J = 6 Hz),
2.84 (2H, t, J = 7 Hz),
4.96 (2H, d, J = 6 Hz),
7.58 (1H, d, J = 8 Hz),
7.77 (1H, d, J = 8 Hz),
8.10 (1H, s).

(4) 2-chloromethyl-3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene

3-Propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene-2-methanol (1.5 g, 5.47 mmol) obtained above was dissolved in ethyl acetate (54.7 mL) and then thionyl chloride under ice-cooling. (0.60 mL, 8.21 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (1.33 g, yield 83.3%) was obtained as a pale yellow oil from a hexane: ethyl acetate (10: 1, v / v) flow fraction. It was.

(5) N- [5-methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] acetamide

N- (3,5-dimethylbenzisoxazol-6-yl) acetamide and 2-chloromethyl-3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophene were used in the same manner as in Example 1 (6). The desired product was obtained.
Slight yellow crystal yield 38%
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.94 (3H, t, J = 7Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.22 (3H, s),
2.26 (3H, s),
2.67 (2H, t, J = 7 Hz),
3.2-3.5 (4H, m),
7.09 (1H, br s),
7.16 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.67 (1H, d, J = 8 Hz),
8.06 (1H, s),
8.40 (1H, br s).

(6) 6-amino-5-methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazole Similar to Example 1 (7) The object was obtained by the method.
Orange crystal yield 87%
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.95 (3H, t, J = 8Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.14 (3H, s),
2.71 (2H, t, J = 8 Hz),
3.2-3.5 (4H, m),
3.99 (2H, s),
6.75 (1H, s),
7.08 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.68 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).

(7) 2-Bromo-3- [5-methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] propion Methyl acid The target product was obtained in the same manner as in Example 2 (1).
70% yield of yellow oil
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.94 (3H, t, J = 7Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.32 (3H, s),
2.68 (2H, t, J = 7 Hz),
3.3-3.6 (6H, m),
3.75 (3H, s),
4.42 (1H, t, J = 7 Hz),
7.23 (1H, s),
7.37 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.67 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).

(8) Methyl 3- [5-methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] acrylate The target product was obtained by the same method as 2 (2).
Pale orange crystal yield 94%
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.95 (3H, t, J = 7Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.40 (3H, s),
2.70 (2H, t, J = 7 Hz),
3.3-3.5 (4H, m),
3.84 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 16 Hz),
7.25 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 9 Hz),
7.68 (1H, d, J = 9 Hz),
7.70 (1H, s),
8.00 (1H, d, J = 16 Hz),
8.06 (1H, s).

(9) 3- [5-Methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] acrylic acid Example 2 The target product was obtained by the same method as in (3).
Slight yellow crystal yield 97%
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.95 (3H, t, J = 8Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.41 (3H, s),
2.70 (2H, t, J = 8 Hz),
3.3-3.5 (4H, m),
6.47 (1H, d, J = 16 Hz),
7.26 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 9 Hz),
7.68 (1H, d, J = 9 Hz),
7.73 (1H, s),
8.06 (1H, s),
8.07 (1H, d, J = 16 Hz).

(10) 3- [5-Methyl-3- [2- [3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl] propionic acid

The target product was obtained in the same manner as in Example 2 (4).
Light yellow crystal yield 72%
FAB-MS (m / e): 476 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.94 (3H, t, J = 7Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.32 (3H, s),
2.70 (2H, t, J = 7 Hz),
2.71 (2H, t, J = 7 Hz),
3.07 (2H, t, J = 7Hz),
3.3-3.5 (4H, m),
7.24 (1H, s),
7.37 (1H, s),
7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.69 (1H, d, J = 8 Hz),
8.05 (1H, s).
IR (KBr, cm −1 ):
2964, 2929, 2376, 2349, 1705, 1624, 1516, 1458, 1437, 1406, 1360, 1327, 1257, 1217, 1155, 1113, 1082, 1057, 957, 883, 868, 843, 818, 719, 673 648.

(11) 3- [5-Methyl-3- [2- [1,1-dioxo-3-propyl-6- (trifluoromethyl) benzothiophen-2-yl] ethyl] benzisoxazol-6-yl ] Propionic acid

The target product was obtained in the same manner as in Example 2 (5).
White crystal yield 40%
FAB-MS (m / e): 508 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ =
0.99 (3H, t, J = 7Hz),
1.5-1.6 (2H, m),
2.37 (3H, s),
2.49 (2H, t, J = 8 Hz),
2.72 (2H, t, J = 8 Hz),
3.08 (2H, t, J = 8Hz),
3.32 (2H, t, J = 8 Hz),
3.44 (2H, t, J = 8 Hz),
7.37 (1H, s),
7.47 (2H, t, J = 4Hz),
7.82 (1H, d, J = 8 Hz),
7.98 (1H, s).

薬理実験（ＰＰＡＲ活性化作用の測定）
（試験方法）
トランスフェクション
試験化合物のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα ｏｒ γ ｏｒ δ ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．Ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。トランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲα選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲγ選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲδ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
(試験結果)
試験結果を表９に示す。
実施例化合物のＰＰＡＲ活性 Pharmacological experiment (measurement of PPAR activation)
(Test method)
Transfection The PPAR activation effect of the test compound was measured as follows. Receptor expression plasmid (pSG5-GAL4-hPPARα or γ or δ LBD), luciferase expression plasmid (pUC8-MH100 × 4-TK-Luc) and β-galactosidase (ATCC (American type culture collection)) pCMX-β-GAL) expression plasmid (Kliewer, SA et al., (1992) Nature, 358: 771-774) was introduced. After gene transfer using the transfection reagent Lipofectamine 2000 (Invitrogen), the cells were cultured in the presence of the test compound for 40 hours. Solubilized cells were used for measuring luciferase activity and β-GAL activity. Luciferase activity was corrected with β-GAL activity, and the luciferase activity value of cells treated with GW-590735 (PPARα selective agonist), Rosiglitazole (PPARγ selective agonist), GW-501516 (PPARδ selective agonist) was taken as 100%. , Relative ligand activity was calculated.
(Test results)
The test results are shown in Table 9.
PPAR activity of Example compounds

Figure 2013006769
Figure 2013006769

ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−７Ｍでの相対値
α：ＧＷ−５９０７３５ １０−６Ｍ
γ：Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ １０−６Ｍ
δ：ＧＷ−５０１５１６
実施例1及び４は１０−６Ｍ、実施例２及び３は１０―７Ｍ

表９から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。 PPAR activity: relative value at test compound 10 −7 M with reference to 100% control drug α: GW-590735 10 −6 M
γ: Rosiglitazone 10 −6 M
δ: GW-501516
Examples 1 and 4 are 10 −6 M, Examples 2 and 3 are 10 −7 M

As is clear from Table 9, the compound of the present invention showed an excellent PPARδ activation action.

Claims (18)

次の一般式（Ｉ）、
Figure 2013006769
 （式中、Ｒ１及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、５若しくは６員環の複素環基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）又は５若しくは６員環の複素環基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアシル基、炭素数６〜１０のアリール基、又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ＸはＣＲ８又は窒素原子を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）表し、
Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ９を表し、
ここで、Ｒ９は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ１０又は結合手を表し、
ここで、Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素数は１〜８）を表し、
ｐは１又は２を表し、
ｍは１〜４の整数を表し、
そして、ｎは０〜４の整数を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 The following general formula (I),
Figure 2013006769
 (In formula, R < 1 > and R < 3 > may be the same or different, A hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a C1-C8 alkylamino group, a C2-C12 dialkylamino Group, cyano group, carboxyl group, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 members, alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms An alkoxy group substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms. A substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a 5- or 6-membered ring A heterocyclic group, an aralkyl group (a The number of carbon atoms of Lumpur portion is 6-10 carbon atoms in the alkylene moiety represents alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 8) or a 5- or 6-membered ring heterocyclic group,
R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 members, or a halogen atom. An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an acyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, Or an aralkyl group (wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 8 carbon atoms),
R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom,
X represents CR 8 or a nitrogen atom;
Here, R 8 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number is 1-8),
Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 9 ;
Here, R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number represents 1-8),
Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 10 or a bond,
Here, R 10 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, or an aralkyl group (the carbon number of the aryl moiety is 6 to 10; Carbon number represents 1-8),
p represents 1 or 2,
m represents an integer of 1 to 4,
And n represents the integer of 0-4. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a 3-7 membered cycloalkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a carbon number An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a C 1-8 alkyl group substituted with a halogen atom. Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 members, and a halogen atom. A compound having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable compound thereof. salt. Ｒ２が炭素数３〜８のアルキル基である請求項１〜３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R 2 is a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 to 3, wherein an alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-8 alkyl group, a 3-7 membered cycloalkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a carbon number An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3 to 7-membered cycloalkyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an alkoxy group or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom. Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜５記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 Salts R 3 is a compound or a pharmaceutically acceptable of claims 1 to 5, wherein an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which is substituted with an alkyl group or a halogen atom having 1 to 8 carbon atoms. Ｒ４及びＲ５が水素原子である請求項１〜７記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R 4 and the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 7, wherein R 5 is a hydrogen atom. Ｒ６及びＲ７が同一又は異なっていても良く水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜８記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 R < 6 > and R < 7 > may be the same or different and are a hydrogen atom or a C1-C8 alkyl group, The compound of Claims 1-8, or its pharmacologically acceptable salt. Ｘが窒素原子である請求項１〜９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。   X is a nitrogen atom, The compound of Claims 1-9, or its pharmacologically acceptable salt. Ｙが酸素原子である請求項１〜１０記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。   Y is an oxygen atom, The compound or its pharmacologically acceptable salt of Claim 1-10. Ｚが酸素原子又は結合手である請求項１〜１１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。   Z is an oxygen atom or a bond, The compound or its pharmacologically acceptable salt of Claim 1-11. ｍが２である請求項１〜１２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 m is 2, The compound of Claims 1-12, or its pharmacologically acceptable salt. ｎが１又は２である請求項１〜１３記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 n is 1 or 2, The compound of Claims 1-13, or its pharmacologically acceptable salt. 請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。   15. An activator of peroxisome proliferator-activated receptor δ comprising the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および/または予防剤。 A therapeutic and / or prophylactic agent for a PPAR-mediated disease comprising the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL and/or non-HDL血症、高VLDL血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクA-I血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求項１６記載の治療および/または予防剤。 PPAR-mediated diseases are hyperlipidemia, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hyperTGemia, hypoHDLemia, hyper LDL and / or non-HDLemia, hyperVLDLemia, lipoprotein Abnormalities, hypoapolipoprotein AI, atherosclerosis, arteriosclerotic disease, coronary artery disease, cerebrovascular disorder, peripheral vascular disorder, metabolic syndrome, syndrome X, obesity including visceral fat obesity, diabetes, high Blood glucose, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, diabetic complications, heart failure, myocardial infarction, cardiomyopathy, hypertension, fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, thrombus, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, demyelination Sexually transmitted diseases, multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, dermatitis, psoriasis, acne, skin aging, hair growth abnormality, inflammation, arthritis, asthma, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, pancreatitis and Cancer, colon cancer, skin cancer, breast cancer, prostate cancer, therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 16 which is a cancer including ovarian cancer and lung cancer. ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求項１６に記載の治療および/または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 16, wherein the PPAR-mediated diseases are various dyslipidemias, metabolic syndrome, obesity including visceral fat obesity, atherosclerosis and related diseases or diabetes.
JP2009234600A 2009-10-08 2009-10-08 Activator for peroxisome proliferator activating receptor Pending JP2013006769A (en)

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