JP2012525444A - 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本願は、いずれも2009年5月1日出願の、米国仮出願第61/174,780号および第61/174,788号の優先権を主張するものである。
(a)高用量薬物を含むコア;
(b)コア上に配置された低用量薬物を含む第一のコーティング;および、
(c)コア上に配置された第二のコーティングであって、水不溶性ポリマーを含む放出調節コーティング(例:味マスキングおよび/または長期/持続放出特性を得るための、味マスキングまたは持続放出コーティング)
を含む。
(a)非オピオイド鎮痛薬などの高用量薬物を含むコア;
(b)高用量薬物含有コア上に配置されたオピオイド鎮痛薬などの低用量薬物を含む層;および、
(c)高用量薬物コアならびに高用量/低用量薬物含有コア上に配置された少なくとも1つの放出調節コーティング層(例:味マスキングまたは持続放出コーティング層)であって、ここで、少なくとも1つの味マスキングまたは持続放出コーティング層は、水不溶性ポリマー、または水不溶性ポリマーと水溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、もしくは胃溶性細孔形成剤の1つ以上との組み合わせを含む、放出調節コーティング層、
を含む。
(a)高用量薬物を含むコア;
(b)高用量薬物含有コア上に配置された所望される場合は含まれていてよいシーラントコーティング;
(c)高用量薬物含有コア上に配置された持続放出コーティング層;
(d)持続放出コーティング層上に配置された低用量薬物層;
(e)低用量薬物層上に配置されたシーラントコーティング;および、
(f)シーラントコーティング上に配置された味マスキング層;
を含み、
ここで、持続放出コーティング層は、1もしくは2つ以上の水溶性または腸溶性ポリマーと所望される場合は組み合わせてよい水不溶性ポリマーを含み;それによって、高用量薬物含有マイクロ粒子に味マスキングおよび/または持続放出特性が付与され;ならびに、低用量薬物含有マイクロ粒子上に配置された味マスキング層は、胃溶性ポリマーまたは胃溶性細孔形成剤と所望される場合は組み合わせてよい水不溶性ポリマーを含む。
(a)高用量薬物を含むコア;
(b)高用量薬物含有コア上に配置された所望される場合は含まれていてよいシーラントコーティング;
(c)シーラントコーティング層上に配置された味マスキングコーティング層;
(d)味マスキングコーティング層上に配置された低用量薬物層;
(e)低用量薬物層上に配置されたシーラントコーティング;および、
(f)シーラントコーティング上に配置された香味層;
を含む。
(1)高用量薬物を含むコアを作製する工程:
(2)工程(1)の高用量薬物含有コアを低用量薬物層でコーティングし、それによって高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を形成させる工程;および、
(3)工程(1)の高用量薬物含有コア、および/または工程(2)の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、水不溶性ポリマーを含むコーティング層でコーティングし、それによって、味マスキングされ、放出制御された高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を形成させる工程、
を含む。
(1)平均粒子サイズが30μm以下である糖アルコール、サッカリド、またはこれらの混合物、および超崩壊剤を含む速分散性微粒剤を作製する工程;
(2)高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、高用量薬物含有マイクロ粒子および速分散性微粒剤と共に含むブレンドを作製する工程、および、
(3)このブレンドを圧縮して口腔内崩壊錠とする工程、
をさらに含む。
・味マスキングされたおよび/または持続放出コーティングされたマイクロ粒子であって、ここで、低用量薬物は高用量薬物含有マイクロ粒子上に層形成され、米国薬局方の要求事項を満たすブレンド均質性を有する、マイクロ粒子;
・高用量および低用量薬物の溶解性ならびに苦味の違いに関係なく、効果的に味マスキングされたマイクロ粒子;
・ある態様では、さらに速分散性顆粒剤を含み、それによって、口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊するODT剤形が提供され、味マスキングされた薬物粒子を含有するなめらかで飲み込み易い懸濁液が形成されること;
・飲み込み終わるまで後味を残さないなめらかな口当たりを提供するために(すなわち、薬物の放出がほとんどないかまたは最小限であり、ざらつき感やチョークのような味がない(non-chalky taste))、平均粒子径が約400μm以下である薬物粒子;
・胃に到達すると、味マスキングされた即放薬物粒子からの迅速で実質的に完全な用量の放出が提供され、それによって、対応する1もしくは複数の即放参照指定医薬品と生物学的に同等である可能性が高められるか、または高用量薬物の目的とする放出プロファイルが1日1回もしくは2回の投与レジメンに適したものとされること;ならびに、
・HDPEボトルへの包装および/もしくはバルクとしての輸送に適する、または販売および最終使用のための包装された錠剤として適する許容される錠剤強度および脆砕性を示す堅牢な錠剤製剤を提供すること。
(a)本明細書で述べる高用量薬物(例:アセトアミノフェン、ジクロフェナクカリウムなどの非オピオイド鎮痛薬)を含むコアを作製する工程;
(b)この高用量薬物含有コア上に低用量薬物層(例:酒石酸水素ヒドロコドンなどの本明細書で述べる低用量薬物を含む)をコーティングする工程;
(c)工程(a)の高用量薬物含有コアを、少なくとも1つの味マスキングおよび/または放出調節コーティング層でコーティングし、工程(b)の高用量/低用量薬物含有粒子を、少なくとも1つの味マスキング層または香味層でコーティングする工程、
を含む方法によって作製される。
1)組成物が口腔内に入れられてから3分間、より特には2分間、特定の態様では60秒間、さらに他の態様では飲み込むまで、後味を残さない許容される味マスキング性;
2)米国薬局方の要求事項に従う、ブレンドの許容される均質性;および、
3)胃に入った際の迅速で実質的に完全な用量の放出、すなわち、米国薬局方装置1(バスケット@、100rpm)または米国薬局方装置2(パドル@、50rpm、900mLの溶解媒体中、37±0.5℃にて)を用いる溶解性試験を行った場合、全用量の75%以上を30分以内に放出。
1)米国薬局方で定める剤形の許容される均一性を示す;
2)口腔内で唾液と接触して崩壊し、味マスキングされたマイクロ粒子を含むなめらかで飲み込み易い懸濁液を形成する;
3)飲み込んだ後に後味を残さない(ざらつき感やチョークのような口当りがない);
4)胃に入ると、迅速で実質的に完全な全用量の放出を行う;または、
5)米国薬局方装置1(バスケット@、100rpm)または装置2(パドル@、50rpm)を用いて、900mLのバッファー中で溶解性試験を行った場合、ODTは、全用量の75%以上を約30分以内に放出する。
酒石酸水素ヒドロコドン(81.1g)を、ヒドロキシプロピルセルロース(8.1g、Nisso HPC−L−FP)のアセトン/水(1453/782)溶液へゆっくり添加し、よく混合して溶解した。60〜80メッシュの糖球(1500g)を、Glatt流動床コーター(7”底部スプレーウルスターインサート(bottom-spray Wurster insert)、7 13/16”カラム、カラム高さ25mm、「C」空気分配プレート('C' air distribution plate)、および200メッシュ生成物保持スクリーンを装備したGlatt GPCG 3)中、以下の条件下にて薬物層形成製剤にてコーティングした − 入口部空気温度:70±5℃;生成物温度:45±5℃;霧化空気圧力2.43バール;ポートサイズ:1.0mm;流速:2g/分、段階的に15g/分まで上昇、空気フロー:25%フラップ。薬物層形成に続いて、ヒドロキシプロピルセルロースのシーラントコーティング溶液(457/51 アセトン/水中の32.4g)を、薬物層形成したビーズ上へ2%のコーティング重量でスプレーした。乾燥させた即放(IR)ビーズを50および80メッシュスクリーンで篩いに掛け、使用可能な総収率88.4%を得た。
上記実施例1.AのIRビーズ(140g)を、溶媒コアセルベーションにより、30%のコーティング重量にてエチルセルロース(ダウケミカルズ製Ethocel Standard Premium 100)でコーティングした。エチルセルロース(60g)およびポリエチレン(40g、イーストマンケミカルズ製Epolene C−10)を、300RPMの攪拌速度にて、2000gのシクロヘキサン中に溶解/懸濁した。タンクを80℃まで加熱してエチルセルロースを溶解し、その後、タンクを30℃未満まで冷却して、味マスキングされた酒石酸水素ヒドロコドンマイクロカプセルを得た。このマイクロカプセルをデカントによって分離し、次にろ過し、新しいシクロヘキサンで洗浄し、ドラフト内で風乾した。
上記実施例1.Aで述べたように作製したIRビーズ(1001.3g)を、80/20 アセトン(3086g)/水(771g)に溶解した、ジアセチル化モノグリセリド(Myvacet 9−45;30.0g)および食物規定に準ずる(kosher)ステアリン酸マグネシウム(30.0g)で可塑化したエチルセルロース(Ethocel Standard Premium 10cps、以降EC−10と称する)/Eudragit E100(188.6gずつ)の溶液で、30%のコーティング重量にてコーティングした。コーティングプロセスの過程で、約10%、15%、20%、および25%のコーティング重量にてサンプルを取り、溶解試験を施して、コーティングレベルの溶解特性および感覚刺激特性に対する影響を評価した。コーティングされたビーズを、Glatt GPCG 3にて10分間60℃で乾燥/硬化し、篩いに掛けて凝集物を除去した。
コビジエン(Covidien)製アセトアミノフェン造粒機(粒子サイズ:45〜80メッシュまたは177〜350μm)を用いて工業スケールで作製したアセトアミノフェンマイクロカプセルを、上記実施例1.Bで述べたものに類似の方法を用いて、200ガロン、500ガロン、または1000ガロンシステムを用い、およびこのプロセスのためのコンピュータで算出したレシピ(例:10%コーティングにおける200ガロンシステムのための量−アセトアミノフェン:94.1kg;Ethocel 100:10.5kg、Epolene:2.1kg、およびシクロヘキサン:146.0ガロンまたは547.5L)を用いてコーティングした。<30℃までの制御された冷却を行った後、マイクロカプセル床を真空ろ過に掛け、シクロヘキサンで洗浄して残留ポリエチレンを洗い流す。このマイクロカプセルを流動床乾燥機に移し、乾燥手順を施し、4〜6時間の乾燥を行って、シクロヘキサンレベルを1000ppm以下に減少させた。
速分散性微粒剤は、マンニトールなどの糖アルコールおよび/またはラクトースなどのサッカリド、ならびにクロスポビドンなどの崩壊剤を含む。速分散性微粒剤中の糖アルコールおよび/またはサッカリド、ならびに崩壊剤は、通常、約99:1から約90:10の比率で存在する(糖アルコールおよび/またはサッカリド:崩壊剤)。例えば、本発明に従う種々の実施例にて開示されるODT製剤に用いられる速分散性微粒剤は、平均粒子サイズが約15μmであるD−マンニトールの95部、およびクロスポビドン(Crospovidone XL−10)の5部を、高せん断ミキサー(例:ベクターコーポレーション(Vector Corporation)製GMX 600)で造粒液としての水と共に造粒し、湿潤物を流動床乾燥機(例:Glatt GPCG 200またはFluid Air FA 0300)で乾燥し、そして篩い/粉砕を行うことにより、平均粒子サイズが400μm未満である顆粒を得ることによって作製した。別の選択肢として、湿潤粉砕顆粒は、トレイ乾燥オーブンで乾燥値の減少が1重量%未満となるように乾燥する。
上記実施例1.Bで述べるようにして作製したビーズ(172.4g)(コーティング重量30%);上記実施例1Dで作製した標準アセトアミノフェンマイクロカプセル(PE004、531.9g)、および上記実施例1Eからの速分散性微粒剤(803.4g)を、クロスポビドン(XL−10、80.0g)、スクラロース(5.6g)、およびストロベリー香味剤(6.7g)を含むプレブレンドと共にブレンドし、その後、Carver錠剤プレスを用いて1メートルトンの圧縮力にて圧縮し、およそ1600mgの重量である5mg/500mg酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン口腔内崩壊錠(直径19mm)を得た。
2.A 酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子(薬物ロード:3%):
酒石酸水素ヒドロコドン(47.5g)を、ヒドロキシプロピルセルロース(5.3g、Nisso HPC−L−FP)の50/50 アセトン/水(452gずつ)溶液へゆっくり添加し、よく混合して溶解した。6%のEC−100コーティングを有する実施例1.Dのアセトアミノフェンマイクロカプセル(PE004)(1500.0g)を、Glatt流動床コーターGlatt GPCG 3により、薬物層形成製剤でコーティングした。薬物層形成に続いて、ヒドロキシプロピルセルロースのシーラントコーティング溶液(447/50 アセトン/水中の31.7g)を、薬物層形成したビーズ上へ2%のコーティング重量でスプレーした。乾燥させたIRビーズを35および80メッシュスクリーンで篩いに掛け、使用可能な総収率99.0%を得た。
上記実施例2.Aで述べたように作製したIR粒子(1100.0g)を、80/20 アセトン(3294g)/水(848g)に溶解した、ジアセチル化モノグリセリド(Myvacet 9−45、7%)および食物規定に準ずるステアリン酸マグネシウム(7%)で可塑化したエチルセルロース(EC−10;43%)/Eudragit E100(43%)の溶液で、30%の重量増加にてコーティングした。コーティングプロセスの過程で、約5%、10%、15%、20%、および25%のコーティング重量にてサンプルを取り、溶解試験を施して、コーティングレベルの溶解特性ならびに感覚刺激特性に対する影響を評価した。コーティングされたビーズを、Glatt GPCG 3にて同じ温度設定で乾燥し、篩いに掛けて凝集物を除去し、使用可能な総収率98.9%を得た。
上記実施例2.Bの20%EC−10/E100コーティング物(酒石酸水素ヒドロコドンロード15%である酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンビーズの10.01%);上記実施例1.Dの標準アセトアミノフェンマイクロカプセル(PE004、35.46%)、および上記実施例1.Eの速分散性微粒剤(48.76%)を、クロスポビドン(XL−10、5.0%)、スクラロース(0.35%)、およびストロベリー香味剤(0.42%)を含むプレブレンドと共にブレンドし、その後、Carver錠剤プレスを用いて1メートルトンの圧縮力にて圧縮し、およそ900mgの重量である10mg/300mg酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン口腔内崩壊錠(直径15mm)を得た。
上記実施例2.Bの30%コーティングビーズ(10.78%)、上記実施例1.Dの標準アセトアミノフェンマイクロカプセル(PE004、33.24%)、および上記実施例1.Eの速分散性微粒剤(37.71%)を、微結晶セルロース(Avicel PH101、12.5%)、クロスポビドン(XL−10、5.0%)、スクラロース(0.35%)、およびストロベリー香味剤(0.42%)を含むプレブレンドと共にブレンドし、その後、各圧縮前にステアリン酸マグネシウムをスプレーすることでダイス/ポンチ表面を潤滑処理するための外部潤滑システム(Matsui Ex−Lubシステム)を備えたHataロータリー錠剤プレスを用いて圧縮して、およそ1600mgの重量である5mg/500mg酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン口腔内崩壊錠(直径17mm)を得た。
3.A 味マスキングされたアセトアミノフェンマイクロ粒子:
アセトアミノフェン(コビジエン製、顆粒グレード(A100);2000.0g)を、アセトン(1359.5g)/イソプロピルアルコール(672.7g)/水(770.8g)中に均質に懸濁した、ポリエチレングリコール(PEG400;42.9g)および食物規定に準ずるステアリン酸マグネシウム(28.6g)で可塑化したエチルセルロース(10cps;114.3g)/Eudragit E100(100.0g)の溶液で、Glatt GPCG 3(7”底部スプレーウルスターインサート、およびポートサイズ1.00mmのノズル)により、12.5%の重量増加にてコーティングした。乾燥した粒子を35および80メッシュスクリーンで篩いに掛け、凝集物/微粉を除去した(使用可能な収率:93.6%)。
酒石酸水素ヒドロコドンを、Glatt GPCG 3流動床コーターで薬物層形成製剤(組成は、表1−低効力を参照)をスプレーすることにより、アセトアミノフェン(顆粒 A100)上に層形成した。薬物の層形成に続いて、シーラントコーティング溶液を、薬物層形成した粒子上に2%のコーティング重量でスプレーし、続いて、40/35/15/10の比率のEC−10/E100/PEG400/Mgステアレートにより、上記の実施例3.Aで開示する方法を用いて22%のコーティング重量で味マスキングコーティングした。
酒石酸水素ヒドロコドンを、Glatt GPCG 3流動床コーターで薬物層形成製剤(組成は、表1−高効力を参照)をスプレーすることにより、アセトアミノフェン(顆粒 A100)上に層形成した。薬物の層形成に続いて、シーラントコーティング溶液を、薬物層形成した粒子上に2%のコーティング重量でスプレーし、続いて、40/35/15/10の比率のEC−10/E100/PEG400/Mgステアレートにより、27%のコーティング重量で味マスキングコーティングした。
上記実施例3Aの12.5%コーティングアセトアミノフェン、上記実施例3Bの22%コーティングヒドロコドン/アセトアミノフェン、上記実施例1.Eの速分散性微粒剤を、微結晶セルロース(Avicel PH101)、(Parteck M200)、クロスポビドン、スクラロース、およびストロベリー香味剤を含むプレブレンドと共にブレンドし、その後、各圧縮前にダイス/ポンチ表面を潤滑処理するための外部潤滑システム(Matsui Ex−Lubシステム)を備えたHataロータリー錠剤プレスを用い、18から24kNの圧縮力で圧縮して、およそ1600mgの重量である5mg/500mg酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン口腔内崩壊錠(直径17mm)を得た。
上記実施例3.Aの12.5%コーティングアセトアミノフェン、上記実施例3.Cの27%コーティングヒドロコドン/アセトアミノフェン、および上記実施例1.Eの速分散性微粒剤を、微結晶セルロース(Avicel PH101)、マンニトール(Parteck M200)、クロスポビドン、スクラロース、およびストロベリー香味剤を含むプレブレンドと共にブレンドし、その後、各圧縮前にダイス/ポンチ表面を潤滑処理するための外部潤滑システム(Matsui Ex−Lubシステム)を備えたHataロータリー錠剤プレスを用い、10から15kNの圧縮力で圧縮して、およそ1000mgの重量である5mg/500mg酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン口腔内崩壊錠(直径17mm)を得た(詳細については表2を参照)。
4.A パイロットPK試験用供給品:
酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンODTの2つの錠剤強度−5mg/500mgおよび10mg/300mgを用い、ならびに3つの異なる味マスキングされた粒子組成物をこれらの2つの強度間で用いた:1)両ODT製剤に用いた、味マスキングコーティング組成物を有するアセトアミノフェン結晶(A100−標準粒子サイズ、すなわち、177〜350μm);2)5mg/500mgの強度に用いた、1.75重量/重量%の酒石酸水素ヒドロコドン薬物層、およびそれに続く味マスキングコーティングを有するアセトアミノフェン結晶(標準粒子サイズ);ならびに3)10mg/300mgの強度に用いた、7重量/重量%の酒石酸水素ヒドロコドン薬物層、およびそれに続く味マスキングコーティングを有するアセトアミノフェン結晶(標準粒子サイズ)。味マスキングコーティングは、すべての粒子についてその組成は同一であったが、重量/重量基準のコーティングの量は、アセトアミノフェン(PE380)の12.5%から、5mg/500mg ODT(PF401)に用いた1.75%酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン(PE382)の22%、10mg/300mg ODT(PF402)に用いた7%酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェン(PE384)の27%まで変化させる。圧縮用ブレンドは、外部潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを用いるMatsui Ex−Lub潤滑システムを備えたElizabeth Hata錠剤プレスを用いて圧縮し、酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンODTとする。各剤形は、特有のブレンドを有しており、異なる錠剤形成パラメータを用いて作製した(詳細については以下の表3を参照)。これらのODTバッチは、実施例3.Aから3.Eで述べるようにして作製した(組成については、表1および2を参照)。中間および最終生成物を、認定された分析試験法を用いて試験し、健康な志願者によるパイロットPK研究に用いた。
酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンODT、5mg/500mgおよび10mg/300mg用量を、一群あたり16人の健康対象を含む4群パイロットPK(薬物動態)研究で試験し、対応するRLD、アボットのVICODIN(登録商標)5mg/500mg、ミカルト(Mikart)のXodol(登録商標)10mg/300mgと比較した。これらのODTに対するアセトアミノフェンおよび酒石酸水素ヒドロコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを図2および3に示す。
レジメンT1:アセトアミノフェン(P−300)ODT、水と共に
レジメンT2:アセトアミノフェン(P−300)ODT、水なしで
レジメン3:参照錠剤(Panadol(登録商標))、水と共に飲み込む
5.A 味マスキングされたアセトアミノフェンマイクロ粒子(6%):
アセトアミノフェン(80〜270メッシュまたは53〜177μmの粒子サイズのコビジエン製準微細グレード(A137);1800.0g)を、5−ガロンシステムでの溶媒コアセルベーションにより味マスキングした。10,000gのシクロヘキサンを満たした5−ガロンシステムに、エチルセルロース(ダウケミカルズ製Ethocel Standard Premium 100;114.9g)、ポリエチレン(Epolene C−10;50g)、および薬物をチャージした。このシステムに制御された加熱サイクルを施して80℃の温度に到達させ、300RPMの速度で内容物を攪拌しながらエチルセルロースを溶解した。その後、システムにコンピュータ制御された冷却サイクルを施して45分以上かけて<28℃とすることで、薬物結晶を平滑なコーティングにより6%のコーティング重量でカプセル化し、凝集の形成を回避した。このマイクロカプセルをデカンティングによって分離し、新しいシクロヘキサンで洗浄し、ドラフト内で乾燥した。35メッシュ未満のサイズを有するマイクロカプセルを味マスキング用に回収した(使用可能な収率:98.0%)。
酒石酸水素ヒドロコドン(57.4g)、アセトアミノフェン(準微細グレード A137;1742.6g)、エチルセルロース(156.5g)、ポリエチレン(50.0g)を、5ガロンシステム中にてシクロヘキサンに懸濁させ、実施例5.Aの手順に従って、8重量%のEC−100コーティングにてHCB/アセトアミノフェンマイクロカプセル化粒子を作製した。酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロカプセル化粒子(1518.8g)をKlucel LF(288.6g)/ステアリン酸マグネシウム(15.2g)でシーラントコーティングし、さらに、エチルセルロース(EC−10)/Eudragit E100/Myvacet/ステアリン酸マグネシウムを286.6/253.5/31.8/35.7の比率で含む第二の味マスキング膜を、Glatt GPCG 3により実施例3で述べるようにして25%のコーティング重量で提供した。
酒石酸水素ヒドロコドン(60.0g、および6.7gのKlucel LF)を、Glatt GPCG 3により実施例3で述べるようにして8%のコーティング重量で、アセトアミノフェンマイクロカプセル(実施例5.Aからのコーティング重量6%のEC−100を有する準微細A137;1205.3g)上に層形成した。薬物層形成に続いて、Klucel LF(28.0g)によるシーラントコーティングをヒドロコドン層形成粒子上にスプレーし、続いて40/35/15/10の比率のEC−10/E100/PEG400/Myvacet 9−45による味マスキングコーティングを、コーティング重量35%で行った。
上記の実施例5.Bからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子または上記の実施例5.Cからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子を含む圧縮用ブレンドを、上記の1.Eからの速分散性微粒剤、ならびに微結晶セルロース、クロスポビドン、スクラロース、およびストロベリー香味剤を含むプレブレンドと組み合わせ、外部潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを用いるMatsui Ex−Lub潤滑システムを備えたElizabeth Hata錠剤プレスを用いて圧縮し、酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンODT、5mg/500mgおよび10mg/300mgを得た(組成は表8を参照)。
6.A アセトアミノフェンのマイクロカプセル化
200−ガロンの溶媒コアセルベーションシステム(146kg)に、アセトアミノフェン(準微細グレード A137;75.5kg)、エチルセルロース(EC−100;4.8kg)、Epolene;2.1kg)をチャージし、80±5RPMで攪拌しながら、200−ガロンシステムでの溶媒コアセルベーションによってアセトアミノフェンを味マスキングした。コンピュータ制御された「80℃まで加熱して保持」のサイクルを用いて80℃の温度に到達させ、コアセルベーションシステム中でエチルセルロースを溶解した。その後、システムに冷却サイクルを施して45分以上かけて<28℃とすることで、アセトアミノフェン結晶を平滑なコーティングにより6重量%でカプセル化し、凝集の形成を回避した。このマイクロカプセルを真空ろ過し、シクロヘキサンで洗浄し、流動床乾燥機にて3段階の温度(例:25℃、35℃、99℃)を用いて4から6時間乾燥し、残留シクロヘキサンレベルを1000ppm未満とした。このマイクロカプセルをUS35メッシュの篩いで篩いに掛けた。同一の手順に従い、マイクロカプセルのいくつかのバッチ(バッチサイズ:80kg)を、200ガロンシステムで6%のコーティング重量にて作製した。
酒石酸水素ヒドロコドン(組成およびバッチサイズについては表10を参照)を、ヒドロキシプロピルセルロース(固形分10%)を含む薬物層形成製剤をGlatt GPCG 5(9”ウルスター、隔壁間隔25mm、生成物保持スクリーン200メッシュ、ノズル先端径1.0mm、「C」底部空気分配プレート;生成物温度:37±3℃;注入空気体積:40〜45CFM;スプレー速度:8〜24ml/分)でスプレーすることで、上記の実施例6.Aからのアセトアミノフェンマイクロカプセル(6% EC−100コーティング;3375.0g)上に、酒石酸水素ヒドロコドンロード9.0%で層形成した。ヒドロキシプロピルのシーラントコーティング溶液(5.0%、または50/50 アセトン/水に73.68gを10%固形分で溶解)を薬物層形成した粒子(1400g)上に、Glatt GPCG 3によりコーティング重量5%でスプレーし、続いて以下のプロセス条件を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース(1.24%;80/20 スクラロース/HPCの比率)の水溶液に溶解したスクラロース(5.0%)で味マスキングコーティングを行った:入口部温度:57±2℃;生成物温度:37±2℃;スプレー速度:8mL/分;注入空気体積:6CFM。
酒石酸水素ヒドロコドン(組成およびバッチサイズについては表10を参照)を、上記の実施例6.Bで述べるGlatt GPCG 5でヒドロキシプロピルセルロース(固形分10%)を含む薬物層形成製剤をスプレーすることで、上記の実施例6.Aからのアセトアミノフェンマイクロカプセル(6% EC−100コーティング;3733.3g)上に層形成した。コーティングに続いて、このマイクロ粒子を、ヒドロキシプロピルセルロースにより、同一ユニット中にて5%でのシーラントコーティングを行い、5分間乾燥して残留水分を減少させ、30および80メッシュの篩いを通して篩いに掛け、過大粒子および微粉を除去した。
上記の実施例6.Bからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子または上記の実施例6.Cからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子を含む圧縮用ブレンドを、上記の1.Eからの速分散性微粒剤、ならびに微結晶セルロース、クロスポビドン、スクラロース、およびストロベリー香味剤を含むプレブレンドと組み合わせ、Elizabeth Hata錠剤プレスを用いて圧縮し、酒石酸水素ヒドロコドン/アセトアミノフェンODT、10mg/300mgおよび5mg/500mgを得た(組成は表11を参照)。ロット番号1334−JMC−142のODTは、外部潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて圧縮し、ロット番号1198−JMC−046および1198−JMC−062のODTは、内部潤滑剤としてフマル酸ステアリルナトリウム(PRUV(登録商標))を用いて圧縮した。錠剤特性を表12に挙げる。
7.A 味マスキングされたメトホルミンマイクロ粒子:
メトホルミン塩酸塩(1000.0g)を、80/20アセトン(1359.5g)/イソプロピルアルコール(672.7g)/水(770.8g)に溶解した、ポリエチレングリコール(PEG400;25.9g)および食物規定に準ずるステアリン酸マグネシウム(15.6g)で可塑化したエチルセルロース(Ethocel Standard 10 Premium;78.5g)/Eudragit E100(75.0g)の溶液で、Glatt GPCG 3により、17.5%のコーティング重量にてコーティングする。乾燥した粒子を35および80メッシュの篩いを用いて篩いに掛け、凝集物/微粉を除去する。25%のコーティング重量による味マスキングされたメトホルミンマイクロカプセルのバッチも作製する。Klucel LFによる5%のシーラントコーティングも適用して、味マスキング膜のカチオン性ポリマーと低用量薬物(例:ロシグリタゾン)との間の相互作用の可能性を排除する。ODT製剤へ直接組み込むために、味マスキングされたメトホルミンマイクロ粒子の別のバッチも、同一の比率および同一の固形分%のコーティング製剤により、25%のコーティング重量で作製する。
マレイン酸ロシグリタゾンを、Glatt GPCG 3により、上記の実施例5.Bで述べる方法と類似の方法を用いて、上記の実施例7.Aからのシーラントコーティングされたメトホルミンマイクロカプセル上に2.5%のコーティング重量増加で層形成する。薬物層形成に続いて、2重量%Klucel LF溶液のシーラントコーティングを、ロシグリタゾン層形成粒子上にスプレーし、続いて40/35/15/10の比率のEC−10/E100/PEG400/Mgステアレートによる味マスキングコーティングを、コーティング重量20%で行う。
上記の実施例7.Bのマレイン酸ロシグリタゾン/メトホルミン塩酸塩マイクロ粒子、上記の実施例7.Aの味マスキングされたメトホルミン塩酸塩マイクロ粒子、上記の実施例1.Eの速分散性微粒剤、ならびに微結晶セルロース、スクラロース、ストロベリー香味剤、およびクロスポビドンを含むプレブレンドを、V−ブレンダーで一緒にブレンドし、これを、圧縮前にポンチおよびダイス表面を潤滑処理するための外部潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを用いるMatsui Ex−Lub潤滑システムを備えたElizabeth Hata錠剤プレスを用いて圧縮し、1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、および4mg/1gのロシグリタゾン/メトホルミンODTを得る。
8.A 制御された球形成によるナイアシンマイクロ粒子
ポビドン(PVP K−30;50g)を、一定の攪拌を続けながら精製水(500g)にゆっくり添加し、固形分10重量/重量%のポリマーバインダー溶液を調製する。ナイアシン(またはニコチン酸、ロンザコーポレーション(Lonza Corporation)製;2000g)を、V−ブレンダーで10gのコロイド状シリカ(流動助剤、キャボットコーポレーション(Cabot Corporation)製Cab−O−Sil M−5P)およびポビドン(50g)とブレンドし、ベクターコーポレーション(Vector Corporation)(アイオワ州,米国)製Granurex GX−35の生成物ボウル(product bowl)中へ投入する。10%PVPバインダー溶液を、制御された速度で回転する物質床にスプレーする。ペレット形成時の最適化プロセスパラメータ−プロセス空気温度:約19〜20℃;生成物温度:16±2℃;ローター速度:425RPM;外部空気供給:150L/分;スプレー速度:15RPM(約8mL/分);スリットを通した圧力低下:水中で1.3〜11mm。ペレット乾燥時の最適化プロセスパラメータ−プロセス空気体積:30CFM;プロセス空気温度:約60℃;生成物温度:35℃(乾燥停止まで);ローター速度:180RPM;スリット空気体積:10CFM;処理時間:40分。このようにして作製されたペレットの約65%は、40〜80メッシュの範囲のサイズを有する。
上記の工程8.Aからのナイアシンマイクロ粒子(1600g)に、90/10 アセトン/水に溶解したエチルセルロース(Ethocel Standard 10 Premium;180g)/TEC(クエン酸トリエチル、可塑剤;20g)による15%の重量増加でのSRコーティングを提供する。薬物放出試験のために、7.5、10、12.5重量%のコーティングでのサンプルを取る。30および80メッシュの篩いを用いて乾燥粒子を篩いに掛け、凝集物/微粉を除去する。Klucel LFによる2%シールコーティングも適用し、ポリマー/可塑剤と低用量薬物(例:アトルバスタチン)との相互作用の可能性を排除する。
アトルバスタチンカルシウムを、上記の実施例1.Cで述べるように、Glatt GPCG 3により、上記の工程8.Bからのシールコーティングされたナイアシンマイクロ粒子上に4%の重量増加で層形成する。薬物層形成に続いて、2重量%でのKlucel LFのシールコーティングを、アトルバスタチン層形成粒子上にスプレーし、続いて40/35/15/10の比率のEC−10/E100/PEG400/Mgステアレートによる味マスキングコーティングを、重量増加20%で行う。
上記の工程8.Cの味マスキングされたアトルバスタチンカルシウム/ナイアシンマイクロ粒子、上記の工程8.Bの味マスキングされたナイアシンマイクロ粒子、上記の工程1.Eの速分散性微粒剤、ならびに微結晶セルロース、スクラロース、ストロベリー香味剤、およびクロスポビドンを含むプレブレンドを、V−ブレンダーで一緒にブレンドし、これを、圧縮前にポンチおよびダイス表面を潤滑処理するための外部潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを用いるMatsui Ex−Lub潤滑システムを備えたElizabeth Hata錠剤プレスを用いて圧縮し、2.5−mg/500−mg、5−mg/500−mg、および10−mg/500−mgのアトルバスタチン/ナイアシンODTを得る。
Claims (74)
- 複数の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を含む医薬組成物であって、ここで、前記薬物含有マイクロ粒子は:
(a)高用量薬物を含むコア:
(b)前記コア上に配置され、低用量薬物を含む第一のコーティング;および、
(c)前記コア上に配置され、水不溶性ポリマーを含む第二のコーティング、
を含む、医薬組成物。 - 前記医薬組成物中における高用量薬物の低用量薬物に対する重量比が、少なくとも約20:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物含有コアが、高用量薬物の粒子を含み、前記第二のコーティングが、水不溶性ポリマーを含む放出調節コーティングである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記低用量薬物コーティングが、さらにバインダーを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記バインダーが、薬理学的に許容される水溶性ポリマーである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記バインダーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリサッカリド、およびこれらの混合物から成る群より選択される薬理学的に許容される水溶性ポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、さらに可塑剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤が、フタレートを含まないものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤が、グリセロール、グリセロールエステル、アセチル化モノ−またはジグリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、フタレート、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、シトレート、アセチルクエン酸トリブチルエステル、アセチルクエン酸トリエチルエステル、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、グリセロールトリブチレート、セバケート、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマレート、ジエチルフマレート、マレート、ジエチルマレート、オキサレート、ジエチルオキサレート、スクシネート、ジブチルスクシネート、ブチレート、セチルアルコールエステル、マロネート、ジエチルマロネート、ヒマシ油、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記高用量薬物および/または前記低用量薬物の味を実質的にマスキングし、および前記第一のコーティングの下に配置される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記コア上に配置される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、胃溶性ポリマーまたは胃溶性細孔形成剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、胃溶性細孔形成剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記水不溶性ポリマーが、水不溶性セルロースエーテル、エチルセルロース、水不溶性セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびこれらの混合物から成る群より選択され;ならびに、前記胃溶性細孔形成剤が、マルトリン(maltrin)、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)EPO、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、AEA(登録商標)、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、およびメタクリル酸メチルを主体とするターポリマー、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド(calcium saccharide)、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸第二鉄、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、およびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記高用量薬物の放出を実質的に調節する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記水不溶性ポリマーが、水不溶性セルロースエーテル、エチルセルロース、水不溶性セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびこれらの混合物から成る群より選択され;前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択され;ならびに、前記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、pH−応答性メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、およびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記コアと前記第一のコーティングとの間に配置される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記第一のコーティング上に配置される第三のコーティングをさらに含み、ここで、前記第三のコーティングは、前記第二のコーティングの水不溶性ポリマーと同一または異なるものである水不溶性ポリマーを含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記第三のコーティングが、前記低用量薬物の味を実質的にマスキングする、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記コアと前記第一のコーティングとの間に配置される第三のコーティングをさらに含み、ここで、前記第三のコーティングは、前記水不溶性ポリマーと同一または異なるものである水不溶性ポリマー、および第二のコーティングを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記第三のコーティングが、前記高用量薬物の味を実質的にマスキングする、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記第三のコーティングが、胃溶性ポリマーまたは胃溶性細孔形成剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記第一のコーティング上に配置される香味コーティングをさらに含み、ここで、前記香味コーティングは、甘味剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記甘味剤が、スクラロース、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記コアと前記第一のコーティングとの間に配置される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記高用量薬物の放出を実質的に調節し、ならびにベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、および硬化ヒマシ油から成る群より選択される水不溶性または疎水性ワックスを含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、非オピオイド鎮痛薬を含み、前記低用量薬物が、オピオイド鎮痛薬を含み;または、前記高用量薬物が、ビグアニジンを含み、前記低用量薬物が、スルホニルウレアを含み;または、前記高用量薬物が、ニコチン酸を含み、前記低用量薬物が、スタチンを含み;または、前記高用量薬物が、うっ血除去薬もしくはヒスタミンアンタゴニストを含み、前記低用量薬物が、ヒスタミンアンタゴニストもしくはうっ血除去薬を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、前記コアと前記第一のコーティングとの間に配置され、前記第二のコーティングが、前記高用量薬物の放出を実質的に調節する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記第一のコーティング上に配置される第三のコーティングをさらに含み、ここで、前記第三のコーティングは、前記第二のコーティングの水不溶性ポリマーと同一もしくは異なるものである水不溶性ポリマーを含むか、または前記第三のコーティングは、香味コーティングを含み;および、前記第三のコーティングは、前記低用量薬物の味を実質的にマスキングする、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、非ステロイド系抗炎症薬であり、前記低用量薬物が、オピオイド鎮痛薬である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、ジクロフェナクカリウム、エトドラク、スリンダク、インドメタシン、およびセレコキシブから成る群より選択され:ならびに、前記低用量薬物が、ヒドロコドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル、およびヒドロモルホンから成る群より選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、アセトアミノフェンを含み、前記低用量薬物が、ヒドロコドンを含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記第一のコーティング上に配置され、甘味剤を含む香味コーティングをさらに含み、ここで、前記第二のコーティングは、前記コアと前記第一のコーティングとの間に配置される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記第二のコーティングが、エチルセルロースを含み、ならびに前記第三のコーティングが、スクロース、および所望される場合はバインダーを含む、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、メトホルミンであり、前記低用量薬物が、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびトログリタゾンから成る群より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、ニコチン酸であり、前記低用量薬物が、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、ロスバスタチン、およびプラバスタチンから成る群より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記高用量薬物が、プソイドエフェドリン塩酸塩もしくは硫酸塩、フェキソフェナジンから成る群より選択され、前記低用量薬物が、セチリジン、ロラチジン(loratidine)、およびフェニレフリンから成る群より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 高用量薬物含有粒子の第二の群をさらに含み、ここで、前記薬物含有粒子の第二の群は:
(i) 前記高用量薬物を含む第二のコア;および、
(ii)前記第二のコア上に配置され、水不溶性ポリマーを含む第四のコーティングであって、ここで、前記第四のコーティングの前記水不溶性ポリマーは、前記第二のコーティングの水不溶性ポリマーと同一または異なるものである、第四のコーティング、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記第四のコーティングが、水溶性ポリマーまたは腸溶性ポリマーをさらに含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記第四のコーティングの前記水不溶性ポリマーが、水不溶性セルロースエーテル、エチルセルロース、水不溶性セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびこれらの混合物から成る群より選択され;前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択され;ならびに、前記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリ酢酸ビニルフタレート、pH−応答性メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、シェラック、およびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記第四のコーティングが、胃溶性細孔形成剤をさらに含む、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記水不溶性ポリマーが、水不溶性セルロースエーテル、エチルセルロース、水不溶性セルロースエステル、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、中性メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびこれらの混合物から成る群より選択され;ならびに、前記胃溶性細孔形成剤が、マルトリン、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、Eudragit(登録商標)E100、Eudragit(登録商標)EPO、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、AEA(登録商標)、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、およびメタクリル酸メチルを主体とするターポリマー、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カルシウムサッカリド、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸第二鉄、水酸化第二鉄、リン酸第二鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、およびこれらの混合物から成る群より選択される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の組成物、および1もしくは2つ以上の薬理学的に許容される賦形剤を含む、剤形。
- 請求項31に記載の組成物、および1もしくは2つ以上の薬理学的に許容される賦形剤を含む、剤形。
- 請求項39に記載の組成物、および1もしくは2つ以上の薬理学的に許容される賦形剤を含む、剤形。
- 前記剤形が、崩壊剤、ならびに糖アルコールおよび/またはサッカリドを含む速分散性顆粒剤をさらに含む、請求項44〜46のいずれか一項に記載の剤形。
- 速分散性顆粒剤の薬物含有マイクロ粒子に対する重量比が、約5/1から約1/1の範囲である、請求項47に記載の剤形。
- 前記ODTが、USP<701>崩壊試験、に従って試験した場合に、約30秒以内で実質的に崩壊する、請求項47に記載の剤形。
- 前記ODTが、USP装置1(バスケット@、100rpm)または装置2(パドル@、50rpm)を用いて、pH1.2のバッファー900mL中で溶解性試験を行った場合に、前記高用量薬物の総量の少なくとも約75%、および前記低用量薬物の少なくとも約75%を30分以内に放出する、請求項47に記載の剤形。
- ODTの形態であり、500mgのアセトアミノフェンおよび5mgの酒石酸水素ヒドロコドンを含み、ここで、前記ODTは、アセトアミノフェンのCmaxが80〜125%である6115ng/mL、酒石酸水素ヒドロコドンのCmaxが80〜125%である20.14ng/mL、アセトアミノフェンのAUCが80〜125%である19920ng・時間/mL、および酒石酸水素ヒドロコドンのAUCが80〜125%である141ng・時間/mLである、請求項47に記載の剤形。
- ODTの形態であり、300mgのアセトアミノフェンおよび10mgの酒石酸水素ヒドロコドンを含み、ここで、前記ODTは、アセトアミノフェンのCmaxが80〜125%の3915ng/mL、酒石酸水素ヒドロコドンのCmaxが80〜125%の40.53ng/mL、アセトアミノフェンのAUCが80〜125%の12794ng・時間/mL、および酒石酸水素ヒドロコドンのAUCが80〜125%の280ng・時間/mLである、請求項47に記載の剤形。
- 前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの混合物から成る群より選択され、ならびに前記糖アルコールまたはサッカリドが、マンニトール、キシリトール、マルトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、スクラロース、マルトース、およびこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項47に記載の剤形。
- 前記高用量/低用量薬剤含有マイクロ粒子の平均粒子サイズが約400μm未満であり、前記速分散性顆粒剤の平均粒子サイズが約300μm未満であり、前記崩壊剤ならびに糖アルコールおよび/またはサッカリドの平均粒子サイズが約30μm未満である、請求項47に記載の剤形。
- 請求項1に記載の医薬組成物を作製するための方法であって:
(1)高用量薬物を含むコアを作製する工程:
(2)工程(1)の前記高用量薬物含有コアを低用量薬物層でコーティングし、それによって高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を形成させる工程;および、
(3)工程(1)の前記高用量薬物含有コア、および/または工程(2)の前記高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、水不溶性ポリマーを含む第二のコーティングでコーティングする工程、
を含む、方法。 - 前記コーティング工程(3)が、工程(2)の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、水不溶性ポリマーを含む味マスキング層でコーティングすることを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記コーティング工程(3)が、工程(1)の高用量薬物含有コアを、水不溶性ポリマーを含む持続放出コーティングでコーティングすることを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記工程(1)が、前記高用量薬物の粒子の粉砕、および所望される場合は行ってもよい篩い;前記高用量薬物の粒子の、少なくとも1つの薬理学的に許容される賦形剤と共に行う造粒;ポリマーバインダーと共に制御された球形成(spheronization)を行うことによる高用量薬物コアの作製;不活性コア上への前記高用量薬物の層形成;または、前記高用量薬物および少なくとも1つの薬理学的に許容される賦形剤の押出し加工および球形成、を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記コーティング工程(2)が、低用量薬物、薬理学的に許容される溶媒、および所望される場合はバインダー、を含む低用量薬物溶液でコーティングすることを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記コーティング工程(2)が、流動床コーターで行われる、請求項59に記載の方法。
- 前記コーティング工程(3)が、水不溶性ポリマーおよび薬理学的に許容される溶媒を含むポリマー溶液によるコーティングを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記コーティング工程(3)が、流動床コーターまたはコアセルベーションで行われる、請求項61に記載の方法。
- 工程(1)の高用量薬物含有コアおよび/または工程(2)の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、シーラントコーティングでコーティングすることをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 工程(1)の高用量薬物含有コアを、水不溶性ポリマーを含む第二の味マスキング層でコーティングすることをさらに含み、ここで、各味マスキング層の前記水不溶性ポリマーは、同一または異なるものである、請求項56に記載の方法。
- 工程(2)の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、香味コーティングでコーティングすることをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 請求項44に記載の剤形を作製する方法であって:
(1)前記高用量薬物を含むコアを作製する工程:
(2)工程(1)の高用量薬物含有コアを、水不溶性ポリマー、薬理学的に許容される溶媒、および所望される場合は可塑剤、を含む持続放出コーティングでコーティングする工程;
(3)工程(2)の持続放出コーティングされた高用量薬物含有コアを、低用量薬物、薬理学的に許容される溶媒、および所望される場合はバインダー、でコーティングし、それによって高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を形成させる工程;
(4)工程(3)の高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、水不溶性ポリマーおよび薬理学的に許容される溶媒を含む味マスキングコーティングで;または、甘味剤、薬理学的に許容される溶媒、および所望される場合はバインダー、を含む香味コーティングでコーティングする工程;
(5)工程(4)の味マスキングされたまたは香味コーティングされた高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子を、少なくとも1つの薬理学的に許容される賦形剤と混合する工程;および、
(6)錠剤またはカプセル剤を形成する工程、
を含む、方法。 - (i)前記高用量薬物を含むコアの第二の群を作製する工程であって、ここで、工程(1)および(i)の高用量薬物含有コアは、同一または異なるものである、工程;
(ii)工程(i)の高用量薬物含有コアの第二の群を、味マスキング層でコーティングし、それによって味マスキングされた高用量薬物含有コアを形成する工程;
をさらに含み、
ここで:
工程(5)が、工程(4)の味マスキングされたまたは香味コーティングされた高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子、および工程(ii)の味マスキングされた高用量薬物含有コアを混合することをさらに含む、
請求項66に記載の方法。 - (i)各々の平均粒子サイズが約30μm未満である崩壊剤、ならびに糖アルコール、および/またはサッカリドを造粒し、それによって平均粒子サイズが約300μm未満である速分散性微粒剤を形成する工程;
をさらに含み、
ここで:
工程(5)が、工程(4)の味マスキングされた高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子、および工程(i)の速分散性微粒剤を混合することをさらに含み;ならびに、
工程(6)が、工程(5)の混合物を圧縮し、それによってODTを形成することを含む、
請求項66に記載の方法。 - (a)前記高用量薬物を含むコアの第二の群を作製する工程であって、ここで、工程(1)および工程(a)の高用量薬物含有コアは、同一または異なるものである、工程;
(b)工程(a)のコアの第二の群を、味マスキング層でコーティングし、それによって味マスキングされた高用量薬物含有コアを形成する工程;
をさらに含み、
ここで:
工程(5)が、工程(4)の味マスキングされた高用量/低用量薬物含有マイクロ粒子、および工程(a)の速分散性微粒剤を混合することを含み;ならびに、
工程(6)が、工程(5)の混合物を圧縮し、それによってODTを形成することを含む、
請求項68に記載の方法。 - 請求項32に記載の医薬組成物の治療効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛の治療方法。
- 請求項36に記載の医薬組成物の治療効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高血糖症の治療方法。
- 請求項37に記載の医薬組成物の治療効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む、心血管疾患の治療方法。
- 請求項37に記載の医薬組成物の治療効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高コレステロール血症の治療方法。
- 請求項38に記載の医薬組成物の治療効果量を、それを必要とする患者に投与することを含む、室内または屋外アレルギーの治療方法。
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