JP2012525410A - 抗原特異的な免疫応答を高めるための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容が全体として参照によって本明細書に具体的に組み入れられる、2009年4月28日に出願された米国特許仮出願第61/173413号の利益を主張する。
本発明は、米国国立癌研究所によって授与された助成金番号P50CA098252及びRO1CA114425のもとでの政府の支援によって為された。政府は本発明に特定の権利を有する。
ANOVA、分散分析;APC、抗原提示細胞;CRT、カルレチクリン;CTL、細胞傷害性Tリンパ球;DC、樹状細胞;E6HPV、腫瘍タンパク質E6;E7HPV、腫瘍タンパク質E7;ELISA、酵素結合免疫吸着アッセイ;HPV、ヒトパピローマウイルス;IFNγ、インターフェロン−γ;i.m.筋肉内;i.t.腫瘍内;i,v.静脈内;luc、ルシフェラーゼ;mAB、モノクローナル抗体;MOI、感染多重度;OVA、卵白アルブミン;p−、プラスミド;PBS、リン酸緩衝生理食塩水;PCR、ポリメラーゼ鎖反応;SD、標準偏差;TAA、腫瘍関連抗原;Vac、ワクシニアウイルス;WT、野生型
本明細書で提供されるのは、たとえば、過剰増殖性疾患、たとえば、癌の再発を治療する及び/又は予防するための免疫応答を高める又は刺激する方法及び組成物である。一実施形態では、発明は、抗原又は生物学的に活性のあるそのホモログをコードする核酸組成物を含む組成物の有効量を哺乳類に投与することによって哺乳類を感作することと、抗原又は生物学的に活性のあるそのホモログをコードする核酸を含む腫瘍崩壊性ウイルスの有効量を哺乳類に投与することによって哺乳類を追加免疫することを含む。そのような方法は治療目的及び/又は予防目的で使用されてもよい。追加的に投与されてもよいそのほかの組成物には、免疫系を高めるタンパク質をコードするタンパク質及び核酸が含まれるが、抗原、たとえば、本明細書でさらに記載されるような抗原提示細胞の寿命を延ばすものを含まない。
核酸ワクチン
哺乳類に投与してもよいワクチンには、任意のワクチン、たとえば、核酸ワクチン(たとえば、DNAワクチン)が挙げられる。本発明の一実施形態では、核酸ワクチンは、抗原、たとえば、それに対する免疫応答が望まれる抗原をコードする。使用されてもよいそのほかの核酸は、免疫応答を高める又は向上させるが、それに対する免疫応答が望まれる抗原をコードしていないものである。これらのワクチンを以下にさらに記載する。
HPV−16由来のE7タンパク質
HPV−16由来のE7の核酸配列(配列番号8)及びアミノ酸配列(配列番号9)を以下に示す(GenBank受入番号NC_001526)
TGT→GGTの変異は配列番号9の24位にてCys→Glyの置換を生じ、GAG→GGGの変異は、野生型E7の26位にてGlu→Glyの置換を生じる。この変異させたアミノ酸配列を、下線を引いた置換残基と共に以下に示す:
HPV由来のE6タンパク質
野生型E6ヌクレオチド配列(配列番号11)及びアミノ酸配列(配列番号12)を以下に示す(GenBank受入番号K02718及びNC_001526を参照)
卵白アルブミン(OVA)
代表的なOVA(配列番号139)をコードするアミノ酸配列を以下に示す。
例となる抗原は、CTL及び遅延型過敏症を含むエフェクターT細胞の応答によって宿主が防御される病原性微生物のエピトープである。これらには通常、ウイルス、マラリアのような細胞内寄生虫、及びMycobacterium及びListeriaの種のような細胞内で増殖する細菌が挙げられる。従って、本発明のワクチン組成物に含まれる抗原の種類は、腫瘍特異的抗原と同様にそのような病原体に関わるものにいずれかであってもよい。ウイルスが腫瘍における原因因子である場合、一部のウイルス抗原は腫瘍抗原でもあることは注目に値すべきである。
E6、E7及びそのほかの抗原の突然変異誘発のアプローチ
たとえば、QuickChange部位特異的変異誘発キット(カリフォルニア州、ラホヤ、ストラタジーン)を用いて、本明細書に記載される抗原の変異体を創製してもよい。一般に、本明細書で使用されてもよい抗原は、天然に存在するタンパク質又はペプチドとは異なるが、機能的な活性について必要なエピトープをまだ保持しているタンパク質又はペプチドであってもよい。特定の実施形態では、抗原は、天然に存在する抗原又はその断片と少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%同一であるアミノ酸配列を含んでもよく、本質的にそれから成ってもよく、又はそれから成ってもよい。特定の実施形態では、抗原はまた、天然に存在する抗原又はその断片をコードするヌクレオチド配列と少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含んでもよく、本質的にそれから成ってもよく、又はそれから成ってもよい。特定の実施形態では、抗原はまた、天然に存在する抗原又はその断片をコードする核酸に高い厳密性条件下でハイブリッド形成する核酸によってコードされるアミノ酸配列を含んでもよく、本質的にそれから成ってもよく、又はそれから成ってもよい。ハイブリッド形成の条件は本明細書でさらに記載される。
免疫原性を高めるポリペプチド(IPP)と抗原をコードする例となるDNAワクチン
一実施形態では、核酸ワクチンは、抗原と、第2のタンパク質、たとえば、IPPを含む融合タンパク質をコードする。IPPは、連結する抗原ポリペプチドのMHCクラスI経路を介した処理又は処理を高める細胞性区画のターゲティングを促進することによって免疫応答を高めることで作用してもよい。この基本戦略は、本発明者らとその共同研究者らによって開拓された追加の戦略と組み合わせるが、それには「標的化ポリペプチド」と呼ばれる別のタンパク質をコードするDNAを、抗原をコードするDNAに連結することが関与する。再び、簡略化のために、そのような標的化ポリペプチドをコードするDNAを本明細書では「標的化DNA」と呼ぶ。その戦略は、抗原のみをコードするDNAを運ぶベクターの能力を高めるのに有効であることが示されている。たとえば、Wuらによる以下のPCT公開;WO01/29233;WO02/009645;WO02/061113;WO02/074920;及びWO02/12281を参照のこと、それらすべてはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。ほかの戦略は、以下を促進する又は高めるポリペプチドをコードするDNAの使用が含まれる:
(a)抗原提示細胞の発生、蓄積若しくは活性、若しくは高い抗原定時をもたらす抗原提示細胞の区画への抗原の標的化;
(b)抗原の細胞間の輸送及び拡散;又は
(c)(a)と(b)の組み合わせ。
(d)リソソーム関連の膜タンパク質1型(Sig/LAMP−1)の選別。
(a)単純性ヘルペスウイルス−1、VP22タンパク質、マレック病ウイルスUL49(WO02/09645及び米国特許第7,318,928号を参照)、タンパク質又はその機能的ホモログ若しくは誘導体の群から選択されるウイルス細胞間拡散タンパク質;
(b)CRT様分子、ER604,GRP94、gp96、又はその機能的ホモログ若しくは誘導体(WO02/12281及び米国特許第7,3442,002号を参照)の群から選択されるカルレチクリン及び小胞体シャペロンポリペプチド;
(c)Pseudomonas外毒素ETAのドメインII又はその機能的ホモログ若しくは誘導体(公開された米国特許出願22040086845を参照)の群から選択される病原体毒素の細胞質転移ポリペプチドドメイン;
(d)γ−チューブリン又はその機能的ホモログ若しくは誘導体から選択される細胞の中心体を標的とするポリペプチド;
(e)GM−CSF、Flt3−リガンド細胞外ドメイン又はその機能的ホモログ若しくは誘導体の群から選択される、樹状細胞前駆体を刺激する又は樹状細胞活性を活性化するポリペプチド;又は
(f)B7−DC(米国特許シリアル番号09/794,210を参照)、B7.1、B7.2、可溶性CD40などを含むB7ファミリータンパク質のような同時刺激シグナル;
(g)(1)BCL−xL、(2)BCL−2。(3)XIAP、(4)FLICEc−s、(5)ドミナントネガティブカスパーゼ−8、(6)ドミナントネガティブカスパーゼ−9、(7)SPI−6及び(8)(1)〜(7)の機能的ホモログ若しくは誘導体 (WO2005/047501を参照)。
リソソーム関連の膜タンパク質(LAMP−1)
転位シグナル配列に融合させたE7タンパク質とLAMP−1ドメインをコードするDNA配列(Sig−E7−LAMP−1)[配列番号16]は、
HSP70をコードするヌクレオチド配列(配列番号19)は、(GenBankNC_000962におけるM.tuberculosisゲノムのヌクレオチド10633〜12510)である
Pseudomonas aeruginosaの外毒素A型(ETA)の完全なコーディング配列−配列番号23−GenBank受入番号K01397を以下に示す。
E7とHSP70をコードするpcDNA3ベクターのヌクレオチド配列(pvDNA3−E7−HSP70)(配列番号3)
カルレチクリン(CRT)
よく調べられた約46kDaのタンパク質であるカルレチクリン(CRT)は、多数の生物活性及び生化学活性があるので、上記で手短に記載した。本明細書で使用されるとき、「カルレチクリン」又は「CRT」は、当該技術で周知である、本明細書で記載されるような例となるヒトのカルレチクリン、又はたとえば、ウサギ及びラットのCRTのような、そのホモログと実質的に同一性を有するポリペプチド及び核酸を指す。CRTのポリペプチドは、CRTのアミノ酸配列と同一又は実質的に同一の配列を含むポリペプチドである。本組成物及び方法で使用されるCRTについての例となるヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を以下に提示する。用語「カルレチクリン」又は「CRT」は、天然のタンパク質、並びに、抗原と融合した際(DNAレベル又はタンパク質レベルで)、CTL反応を含む免疫応答を促進し、血管新生を促進する組換えで生成した修飾タンパク質を包含する。従って、用語「カルレチクリン」又は「CRT」は、試験管内の技法によって構築された天然のタンパク質の変異体、及び天然の供給源から単離されたタンパク質の変異体を含むヒトCRTのホモログ及び対立遺伝子変異体を包含する。本発明のCRTポリペプチド及びそれをコードする配列はまた、非CRT配列、特にMHCクラスI結合ペプチドを含む、及びさらに、そのほかのドメイン、たとえば、エピトープタグ、酵素切断認識配列、シグナル配列、分泌シグナルなども含む融合タンパク質も含む。
細胞間で拡散するタンパク質
生体内で増幅し、拡散するその能力によってネイキッドDNAワクチンの能力を高めてもよい。VP22、単純性ヘルペスウイルス1型(HSV−1)及びたとえば、鳥類のマレック病ウイルス(MDV)のようなほかのヘルペスウイルスにおけるそのホモログは、ワクチンの能力を高めるアプローチを提供する細胞間輸送の特性を有する。本発明は、以前、抗原の拡散とMHCクラスIによる提示を高めるDNAワクチンにおいてモデル抗原、ヒトのパピローマウイルス16型(HPV−16)のE7とのVP22の新規の融合を創製した。これらの特性は、ワクチン接種したマウスにおいてE7特異的なCD8+T細胞前駆体の数の劇的な増加をもたらし(少なくとも50倍)、あまり効果的ではないワクチンをE7発現腫瘍に対する有意な能力をもつものに変換した。比較すれば、非拡散変異体VP22(1−267)はワクチンの能力を高めることはできなかった。その全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許出願公開番号20040028693(米国特許第7,318,928号)で提示された成績は、抗原の細胞間拡散とMHCクラスIによる提示の増大を介してDNAワクチンの能力が劇的に改善されることを示している。
IPPのホモログ
それらが必要とされる生物活性を有するという条件で、本明細書に記載されるようなIPPのホモログ又は変異体も使用されてもよい。これらには、アミノ酸配列又は核酸配列の置換、欠失又は付加が含まれる。コドンの縮重のために、たとえば、同一のアミノ酸配列をコードする核酸配列には相当の変異があってもよい。
核酸ワクチンの主鎖
核酸ワクチン、たとえば、DNAワクチンは、「発現ベクター」又は「発現カセット」、すなわち、タンパク質のコーディング配列の発現に影響を及ぼすことが可能であるヌクレオチド配列を、そのような配列と相性が合う宿主にて含んでもよい。発現カセットは、ポリペプチドのコーディング配列と操作可能に連結され、任意で、ほかの配列、たとえば、転写停止シグナルと操作可能に連結された少なくとも1つのプロモータを含む。発現を達成するのに必要な又は役立つ追加の因子、たとえば、エンハンサが含まれてもよい。
化学療法剤およびワクチンを投与する方法には、さらに、1つまたは複数の他の構築物、例えば、抗原提示細胞の寿命を延長するための構築物、の投与を含んでもよい。代表的構築物は次の2つの節で記載する。このような複数の構築物を同時に、またはDNAワクチンと同時に投与してもよい。あるいは、DNAワクチンまたは化学療法剤の投与の前または後で投与してもよい。
DNAワクチンおよび化学療法剤の患者への投与には、1つまたは複数の他の試薬、例えば、構築物を一緒に投与してもよい。一実施形態では、ある方法は、アポトーシス経路を標的にしたsiRNAの患者へのさらなる投与を含む(例えば、国際公開特許WO2006/073970に記載されている。この特許は、本明細書にその全体が組み込まれる)。
Bakタンパク質をコードしたヌクレオチド配列(停止コドンを含む)(GenBank受入番号NM_007523)を標的配列(大文字、下線)と一緒に下記に示す(配列番号44)。
1.カスパーゼ8:ヒトカスパーゼ8のヌクレオチド配列を下に示す(配列番号50)。
(1)基質がインビボでsiRNAに変換されるようにDNAベクターの細胞中への移入、例えば、Kawasaki et al.、Nucleic Acids Res 31:700−07、2003;;Miyagishi et al.、Nature Biotechno l20:497−500、2003;;Lee et al.、Nature Biotechno l20:500−05、2002;Brummelkamp et al.、Science 296:550−53、2002;McManus et al.、RNA 8:842−50、2002;Paddison et al.、Genes Dev 16:948−58、2002;Paddison et al.、Proc Natl Acad Sci USA 99:1443−48、2002;Paul et al.、Nature Biotechno l20:505−08、2002;Sui et al.、Proc Natl Acad Sci USA 99:5515−20、2002;Yu et al.、Proc Natl Acad Sci USA 99:6047−52、2002、を参照。
(2)RNAポリメラーゼIII(polIII)プロモータを使ってプラスミド系からの低分子ヘアピンRNAの発現、例えば、Kawasaki et al.、前述;Miyagishi et al.、前述;Lee et al.、前述;Brummelkamp et al.、前述;McManus et al.、前述)、Paddison et al.、前述(両方);Paul et al.、前述、Sui et al.、前述;およびYu et al.、前述、を参照;および/または
(3)タンデムプロモータからの低分子RNAの発現。例えば、Miyagishi et al.、前述;Lee et al.、前述)、
が含まれる。
(1)HPV−16 E7をコードしたDNAワクチン剤ならびにBakおよびBaxを標的としたsiRNAの同時投与が、流入領域リンパ節中の抗原提示DCの寿命を延長し、結果として、抗原特異的CD8+T細胞応答を強化し、予防接種した患者のE7発現腫瘍に対する強力な抗腫瘍効果を誘発する。
(2)BakおよびBaxを標的のsiRNAを移入したDCは、T細胞による殺作用にインビボで抵抗する。BakおよびBaxタンパク質発現が下方制御されるようにBak/Bax siRNAを移入したE7負荷DCは、T細胞によるアポトーシス性死亡誘導にインビボで抵抗する。患者に投与された場合には、これらのDCは、より強力な抗原特異的免疫応答および有意な治療効果を生み出す(対照siRNAを移入したDCに比べて)。
このように、siRNA構築物は、核酸ワクチン接種および本出願記載の化学療法計画の一部として有用である。
DNAワクチンおよび化学療法剤の患者への投与は、国際公開特許WO2005/047501および米国特許出願公開第20070026076号に記載されているように、抗アポトーシスタンパク質をコードした核酸の投与を伴ってもよい(これらの特許は参照によって組み込まれる)。
腫瘍退縮ウイルスは、抗原特異的免疫応答が期待される特定の抗原をコードおよび発現できる種類のクラスのベクターを含むのみならず、癌細胞の殺作用の媒介もする。用語の「腫瘍退縮性(oncolytic)」および「腫瘍退縮ウイルス(oncolytic viruse)」は、癌殺作用を指し、すなわち「onco」が癌を意味し、「lytic」が「殺作用」を意味する。本明細書で使用する場合、腫瘍退縮性(oncolytic)は「腫瘍退縮ウイルス(oncolytic viruse)」および「OV」を指し、このウイルスは、癌細胞を殺す可能性のあるウイルスを表す。原理的には、腫瘍、新生物、細胞腫、肉腫、等を含む腫瘍性細胞中で選択的複製が可能などのウイルスでも本発明で使用可能である。腫瘍細胞中での選択的複製は、少なくとも3種の異なる非腫瘍形成性組織に比べて、異なる腫瘍から樹立された少なくとも3種の細胞株中で、少なくとも1x104、1x105、1x106、またはそれ以上効率的にウイルスが複製を行えることを意味する。
本発明に使われる腫瘍退縮ウイルスの産生と精製の方法は、下記に引用した文献に記載されている。
さらに、薬剤を本明細書の方法と組成物に従って哺乳動物に投与してもよい。通常、免疫系に大きな影響を与えずに細胞の増殖を低下させる、または、少なくとも患者に投与されたDNAワクチンのプラス効果を排除する程度には免疫系を抑制しない任意の薬剤が使われる。一実施形態では、薬剤は化学療法剤である。
ワクチン、例えば、DNAワクチンの効果を刺激するという前提であれば、広範な種々の化学療法剤を使うことができる。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、(a)接触した場合、細胞、特に、癌細胞のアポトーシスを誘導する;(b)腫瘍の重荷を減らす;および/または(c)CD8+T細胞媒介抗腫瘍免疫を強化する、薬剤であってもよい。特定の実施形態では、薬剤は、また、免疫系を阻害しない、または少なくともある濃度では阻害しないものでなければならない。
キサンテン−9−オン−4−酢酸、メチル(2、2−ジメチル−6−オキソ−1、2−ジヒドロ−6H−3、11−ジオキサシクロペンタ[α]アントラセン−10−イル)アセタート、メチル(2−メチル−6−オキソ−1、2−ジヒドロ−6H−3、11−ジオキサシクロペンタ[α]アントラセン−10−イル)アセタート、メチル(3、3−ジメチル−7−オキソ−3H、7H−4、12−ジオキサベンゾ[α]アントラセン−10−イル)アセタート、メチル−6−アルキルオキシキサンテン−9−オン−4−アセタート(Gobbi、et al.、2002、J.Med.Chem.、45:4931)が挙げられる。さらなる例に関しては、国際公開特許WO2007/023302A1、WO2007/023307A1、米国公開特許US2006/9505、国際公開特許WO2004/39363A1、WO2003/80044A1、オーストラリア公開特許AU2003/217035A1、およびAU2003/282215A1を参照のこと(これらはそれぞれ参照によってその全体が組み込まれる)。
核酸および核酸またはこの核酸を発現している細胞を含む粒子を含むワクチン組成物を、哺乳類患者に投与できる。ワクチン組成物は、生物学的に有効なおよび/または、治療に有効な量を薬学的に許容可能な担体に入れて投与できる。
この記載は、下記の実施例によりさらに説明されるが、これがなんらかの制限をするものと解釈されるべきではない。
A.マウス
雌C57BL/6マウス(H−2KbおよびI−Ab)、5〜6週齢、をNational Cancer Institute(Frederick、MD)から購入した。卵白アルブミンペプチド、SIINFEKL、特異的TCRを発現するトランスジェニックマウス、OT−1、をThe Jackson Laboratoryから購入した。全てのマウスを特異的病原体のない条件下、Johns Hopkins Hospital(Baltimore、MD)の動物施設中で維持した。動物を研究機関の動物健康管理規則に従って使用し、全ての動物実験手続きは、Johns Hopkinsの研究機関の動物管理と使用委員会により承認された。
B.細胞株
TC−1細胞またはTC−1ルシフェラーゼを形質導入した(TC−1luc)細胞の産生と維持については、以前記載した(Lin et al.、Cancer.Res.、56:21−6(1996);Kim et al.、Human Gene Ther.、18:575−88(2007))。マウス黒色腫細胞B16/F10および胸腺腫細胞EL4(H−2b)をATCC(Rockville、MD、USA)から購入した。H−2Kb−OVA特異的CTLの生成のため、1x107EG7細胞(卵白アルブミンcDNAを形質移入したEL4細胞)を照射し(10、000rad)、1x107OT−1マウス由来脾臓細胞を添加した完全RPMI−1640培地中で6日間培養した。全ての細胞株を、10%(v/v)ウシ胎仔血清、50U/mlペニシリン/ストレプトマイシン、2mML−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、2mM非必須アミノ酸、および0.4mg/mlG418を補充したRPMI−1640培地中で、37℃、5%CO2の条件で成長させた。
CRT/E7(p−CRT/E7)をコードした組換え型プラスミドpcDNA3または卵白アルブミン(p−OVA)をコードした組換え型pcDNA3の生成については、以前に記載した(Kim et al.、J.Clin.Invest、112:109−17(2003);Peng et al.、J.Biomed.Sci.、12:689−700(2005))。DNA構築物の正確さをDNAシーケンシングにより確認した。遺伝子銃媒介皮内ワクチン接種のために、2mg/マウスの組換えプラスミドDNAを、C57BL/6マウスの剪毛した腹腔領域へ、400p.s.i.の発射圧力のヘリウム駆動遺伝子銃(BioRad、Hercules、CA、USA)を使って、以前記載のプロトコルに従って送達した(Chen et al.、Cancer Res.、60:1035−42(2000))。
野性型ワクチニアウイルス(Vac−WT)を以前記載のように調製した(Wu et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、92:11671−5(1995))。ルシフェラーゼ発現ワクチニアウイルス(Vac−luc)を、以前記載のプロトコルを使って産生した。これには、VV(tk−)のチミジンキナーゼ領域に挿入された2つのレポーター遺伝子(lucおよびlacZ)を含む(Chen et al.、J.Immunotherapy、24:46−57(2001)に記載されている)。完全長ニワトリOVA(Vac−OVA)を発現しているワクチニアウイルスを、以前記載のプロトコルを使って産生した(Norbury et al.、J.Immunol.、166:4355−62(2001))。モデル腫瘍抗原HPV−16E7(Vac−CRT/E7)に結合したカルレティキュリン(CRT)をコードした組換え型ワクチニアウイルスの産生を、前に記載したものと類似のプロトコルを使って行った(Earl et al.、AIDS Res.Hum.Retroviruses、9:589−94(1993))。緑蛍光タンパク質(Vac−GFP)を発現している組換え型ワクチニアウイルスの産生を前に記載したものと類似のプロトコルを使って行った(Ward et al.、Methods Mol.Biol.、269:205−18(2004))。
ウイルスの複製レベルを、異なる注入経路による投与の腫瘍間で定量的に比較した。TC−1マウス(腫瘍サイズ=8〜10mm)に、200mLのリン酸塩緩衝食塩水中のワクチニア−lucの1x107pfu/マウスの腹腔内(i.p.)または腫瘍内(i.t.)注入により投与した。バイオルミネッセンス画像処理を、極低温冷却したIVISシステム(Xenogen/Caliper Life Sciences)を使って、ウイルス注入後1、3、および7日目に行った。Living Imageソフトウェア2.5(Xenogen/Caliper Life Sciences)を使って関心領域(ROI)として腫瘍を覆った領域をマニュアルで描画した。
TC−1含有マウス(腫瘍サイズ=8〜10mm)に、200mLのリン酸塩緩衝食塩水中のワクチニア−GFPの1x107pfu/マウスの腹腔内(i.p.)または腫瘍内(i.t.)注入により投与した後に、ワクチニアウイルス感染CD31+細胞の度数を特徴付けした。腫瘍細胞をウイルス注入の24時間後に採取して、単一の細胞懸濁液を作り、CD31染色に供した。
マウス群(群当たり5匹)にB16/F10細胞またはTC−1細胞(5x104/マウス)をDay0に接種した。次に、day5に、遺伝子銃を使って、2μgの対照pcDNA3、p−OVAまたはp−CRT/E7DNAでマウスを刺激し、day12のVac−WT、Vac−OVA、またはVac−CRT/E7のi.t.注入(1x107pfu/マウス、200μL PBS)により追加免疫した。
E7−特異的CD8+T細胞のキャラクタリゼーションのために、脾細胞および腫瘍の両方の異種移植片を、最後の免疫化の1週間後に採取した。細胞内のサイトカイン染色の前に、2x106の各治療群由来のプールした脾細胞およびプールした腫瘍を別々にH−2Kb制限ペプチド(SIINFEKL;1.0mM)またはI−Ab制限ペプチド(LSQAVHAAHAEINEAGR;1.0mM)と共に16時間インキュベートした。さらに、2x106の各治療群由来のプールした脾細胞およびプールした腫瘍を、E7特異的CD8+T細胞前駆物質を検出するためのMHCクラスIエピトープを含む1μg/mlのE7ペプチド(aa49−57)6と共に16時間インキュベートした(Feltkamp et al.、Eur.J Immunol.、23:2242−9(1993))。次に、細胞を採取し、以前記載した標準プロトコルを使ってCD8とIFN−gを染色した(Cheng et al.、J Clin.Invest.、108:669−78(2001))。試料をCellQuestソフトウェア(Becton Dickinson、San Jose、CA)を使って、FACSCaliburフローサイトメーターで分析した。示した全ての分析をゲーティッドリンパ球集団に対し行った。
ルシフェラーゼ発現TC−1腫瘍細胞を96ウエルプレートに2x104/ウエルの用量で添加した。24時間後、Vac−WTまたはVac−OVA(MOI=0.5)を各ウエルに添加した。49時間に、完全培地を交換し、活性化したOT−1T細胞を1:1のE:T比で各ウエルに添加した。バイオルミネッセンス画像処理を4時間後に行った。腫瘍細胞のCTL媒介殺作用度合をIVIS発光画像処理システムシリーズ200を使って発光活性の減少により示した。バイオルミネッセンスシグナルは10秒間採取した。
統計的分析を、プリズム3.0ソフトウェア(GraphPad、SanDiego、USA)を使って行った。全てのデータを平均±標準偏差(SD)として表し、また、少なくとも2つの非依存的実験の代表値である。個別データ点の間の比較は、必要に応じ、スチューデントt検定または反復測定ANOVA(分散分析)検定を使って実施した。腫瘍サイズを、ディジタルキャリパーで週2回治療の間に測定し、腫瘍容量(mm3)を、下位の式で計算した:(腫瘍長さx幅x高さ)/2。マウスの死亡を、2cmを超える腫瘍直径として、自由裁量で定義した。実験群間の生存の差をログランク検定を使って解析した。群間の差の有意性の判定に0.05以下のp値を設定した。
ルシフェラーゼ等のマーカー遺伝子をコードしたワクチニアの腫瘍内注入により、腫瘍内にルシフェラーゼの顕著な発現が生じることが最近証明され、ワクチニアの腫瘍内注入により腫瘍細胞を顕著なウイルス感染に導くことが可能であることが示された(図1)。これを受け、OVA等の外来性抗原をコードしたDNAで刺激し、同じ外来性抗原をコードしたワクチニアウイルスの腫瘍内注入により治療した担癌マウスに生じた抗腫瘍効果を測定するために、C57BL/6マウス群(群当たり5匹)を最初B16腫瘍細胞で感作し、次に対照pcDNA3のみ、または卵白アルブミン(p−OVA)をコードしたpcDNA3で刺激した。1週後、マウスを、野性型ワクチニア(Vac−WT)またはOVA(Vac−OVA)をコードしたワクチニアの腫瘍内注入により治療した。1XPBSで治療した担癌マウスを陰性対照として使用した。治療計画を図2Aに図示した。図2Bに示すように、p−OVAで刺激し、その後、腫瘍内Vac−OVA注入した担癌マウスは、他のプライムブースト治療計画での治療に比べ、最良の治療上の抗腫瘍効果を示した。さらに、p−OVAで刺激し、その後、腫瘍内Vac−OVA注入した担癌マウスは、他の治療計画による治療に比べて生存の改善を示した(p<0.01)(図2C)。このように、データは、p−OVAでの治療とその後の腫瘍内Vac−OVA注入により、B16担癌マウスで有意な治療上の抗腫瘍効果および長期生存がもたらされたことを示している。
DNA刺激および腫瘍内ウイルス性追加免疫モデルを使って、担癌マウス中のOVAに対する抗原特異的CD8+T細胞免疫応答を測定するために、前に図2に記載のように、C57BL/6マウス群(群当たり5匹)を最初B16腫瘍細胞で感作し、次に、pcDNA3またはp−OVAで治療し、その後Vac−WTまたはVac−OVAの腫瘍内注入で治療した。1XPBSで治療した担癌マウスを陰性対照として使用した。ワクチニア注入の7日後に細胞をワクチン接種したマウスの脾臓および腫瘍から採取して、IFN−gの細胞内サイトカイン染色と、それに続くフローサイトメトリー分析を使って、OVA特異的CD8+T細胞の存在を調べた。図5に示すように、他の治療計画で治療した担癌マウスに比べて、p−OVAと、それに続く腫瘍内Vac−OVA注入による治療を受けた担癌マウスで有意に高い数/パーセンテージのOVA特異的CD8+T細胞が脾臓ならびに腫瘍の両方で生じた。
腫瘍細胞のVac−OVAによる治療が、腫瘍細胞に対し、ウイルス性腫瘍退縮ならびにOVA特異的T細胞媒介殺作用の影響をさらに受けやすくしているかどうかを判断するために、ルシフェラーゼ発現TC−1腫瘍細胞を使って細胞障害性アッセイを行った。TC−1/luc腫瘍細胞をDay0に蒔き、Day1にVac−OVAまたはVac−WTで治療した。次に、図9Aに示すように、Day2にOVA−特異的CD8+T細胞(OT−1T細胞)のある場合と無い場合について細胞を治療した。4時間後、バイオルミネッセンス画像処理システムを使って、各ウエル中のTC−1腫瘍細胞のCTL媒介殺作用をモニターした。腫瘍細胞のCTL媒介殺作用の程度を発光活性の減少で示した。図9Bに示すように、Vac−WTまたはVac−OVA単独と共にインキュベートした腫瘍細胞は、有意なルシフェラーゼ活性の減少を実証し、このことは、ウイルス性腫瘍退縮が腫瘍殺作用に寄与することを示している。さらに、OT−1T細胞に結合したVac−OVAで治療したTC−1細胞において低いルシフェラーゼ活性が認められたが、Vac−WTで治療した細胞ではそれが認められなかった。データは、OVA−特異的細胞障害性のT細胞媒介殺作用が腫瘍溶解の増加に寄与していることを示している。まとめると、データは、Vac−OVAおよびOT−1細胞による腫瘍細胞の治療により、ウイルス性腫瘍縮退とOVA特異的細胞障害性T細胞媒介殺作用の組み合わせによる腫瘍溶解がもたらされうることを示している。
Vac−OVA治療が、CD31+内皮および間質細胞を含む周辺の非腫瘍細胞に細胞障害性効果を及ぼすかどうかについてさらに調査した。担癌マウス中でワクチニアに感染したCD31+非腫瘍細胞の数を測定するために、C57BL/6マウス群(群当たり5匹)をTC−1腫瘍細胞に皮下で感作し、Vac−GFPの腫瘍内(i.t.)または腹腔内(i.p.)注入で治療した。腫瘍細胞をワクチニアウイルス注入の24時間後採取し、CD31の染色を行って、フローサイトメトリー分析により特性解析をした。図10Aに示すように、Vac−GFP感染CD31+非腫瘍細胞の割合は、腹腔内注入マウスまたはPBS治療マウスに比べ、Vac−GFP腫瘍内注入担癌マウスで有意に高い。このように、データは、ワクチニアの腹腔内注入に比べて、腫瘍内注入によりワクチニア感染CD31+非腫瘍細胞の増加がもたらされることを示している。
Vac−OVAを注入した外植された腫瘍の治療により周辺腫瘍間質由来のCD31+非腫瘍細胞がウイルス性腫瘍縮退およびOVA特異的CD8+T細胞媒介殺作用の影響をより受けやすくなるか否かについてさらに調べた。このために、day0に、外植TC−1腫瘍細胞を96ウエルプレートに蒔き、day1にVac−OVAまたはVac−WTで治療した。次に、day2に、細胞をOVA特異的CD8+T細胞(OT−1T細胞)がある場合と無い場合について治療した。4時間後、フローサイトメトリー分析により細胞のCD31および7−AADの発現を解析した。図10Bに示すように、Vac−WTまたはVac−OVA単独と共にインキュベートしたCD31+細胞は、有意なルシフェラーゼ活性の減少を示すことが認められ、このことは、ウイルス性腫瘍縮退が殺作用に寄与していることを示している。さらに、低いルシフェラーゼ活性がVac−OVAおよびOT−1T細胞で治療したCD31+細胞において認められたが、Vac−WTで治療した細胞ではこれが認められず、このことは、OVA特異的細胞障害性T細胞媒介殺作用が腫瘍溶解の増加に寄与していることを示唆している。まとめると、データは、CD31+細胞のVac−OVAおよびOT−1細胞による治療により、ウイルス性腫瘍縮退とOVA特異的細胞障害性T細胞媒介殺作用の組み合わせによる腫瘍溶解が生じることを示している。
Claims (30)
- 哺乳動物の抗原特異的免疫応答を誘導または高める方法であって、
(a)哺乳動物に抗原または生物学的に活性なそのホモログをコードした有効量の核酸組成物を投与することにより哺乳動物に初回抗原刺激を行うステップと、
(b)抗原または生物学的に活性なそのホモログをコードした核酸を含む有効量の腫瘍退縮ウイルスを哺乳動物に投与することにより哺乳動物に追加免疫を行うステップ、
を含み、それによって、抗原特異的免疫応答を誘導または高める方法。 - 抗原が腫瘍関連抗原(TAA)である請求項1記載の方法。
- 抗原が哺乳動物に対し外来性である請求項1記載の方法。
- 抗原が卵白アルブミン、HPVE6、およびHPVE7からなる群より選択される請求項1記載の方法。
- 抗原が、配列番号139のアミノ酸配列に少なくとも90%同等であるアミノ酸配列を含む卵白アルブミンタンパク質を含む請求項4記載の方法。
- 抗原が、LSRHFMHQKRTAMFQDPQERPRKLPQおよびAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHDIILECからなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同等であるアミノ酸配列を含むHPV E7タンパク質を含む請求項4記載の方法。
- 抗原が、PTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQ、HEYMLDLQPET、TLHEYMLDLQPETTD、EYMLDLQPETTDLY、DEIDGPAGQAEPDRAHYおよびGPAGQAEPDRAHYNIからなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同等であるアミノ酸配列を含むHPV E7タンパク質を含む請求項4記載の方法。
- 核酸組成物がDNAワクチンである請求項1記載の方法。
- 核酸組成物が皮内投与、腹腔内投与、および静脈内投与からなる群より選択されて投与される請求項1記載の方法。
- 哺乳動物が腫瘍を有するヒトであり、核酸組成物が腫瘍内または腫瘍周囲に投与される請求項1記載の方法。
- 腫瘍退縮ウイルスが、ワクチニアウイルス、アデノウイルス、単純疱疹ウィルス、ポックスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザウイルス、およびレオウイルスからなる群より選択される請求項1記載の方法。
- 腫瘍退縮ウイルスがチミジンキナーゼ陰性である請求項1または11のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍退縮ウイルスが皮内投与、腹腔内投与、および静脈内投与からなる群から選択されて投与される請求項13記載の方法。
- 哺乳動物が腫瘍を有するヒトであり、腫瘍退縮ウイルスが腫瘍内または腫瘍周辺に投与される請求項1記載の方法。
- 核酸組成物が腫瘍退縮ウイルス内に存在する請求項1記載の方法。
- ステップ(a)の腫瘍退縮ウイルスがステップ(b)の腫瘍退縮ウイルスと同じ、または異なる請求項15記載の方法。
- ステップ(a)がステップ(b)の前に行わる、ステップ(a)およびステップ(b)が同時に行われる、またはステップ(a)がステップ(b)の後で行われる請求項1または16のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)および/またはステップ(b)が少なくとも1回繰り返される請求項1または16のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)および/またはステップ(b)で使われる投与量が1x10^7pfuである請求項1または16のいずれか1項に記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答が核酸組成物単独投与による抗原特異的免疫応答誘導より大きい請求項1記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答の少なくとも一部がCD8+細胞障害性Tリンパ球(CTL)によって媒介される請求項1記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答の少なくとも一部がCD8−細胞障害性Tリンパ球(CTL)によって媒介される請求項1記載の方法。
- 抗原特異的免疫応答の少なくとも一部が腫瘍周囲の間質細胞によって媒介される請求項1記載の方法。
- 有効量の化学療法剤を投与することをさらに含む請求項1記載の方法。
- 抗原に対する抗体の存在の観点から哺乳動物を選別することをさらに含む請求項1記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項1記載の方法。
- 哺乳動物が癌に罹患している請求項1記載の方法。
- 哺乳動物の進行期癌を治療または予防する方法であって、
(a)哺乳動物に、有効量の抗原または生物学的に活性なそのホモログをコードした核酸組成物を投与することにより哺乳動物を初回抗原刺激し、
(b)哺乳動物に有効量の抗原または生物学的に活性なそのホモログをコードした核酸を含む腫瘍退縮ウイルスを投与して哺乳動物に追加免疫することにより、抗原特異的免疫応答を誘導または強化すること、
を含む方法。 - 進行期癌が黒色腫または胸腺腫である請求項28記載の方法。
- 初回抗原刺激組成物および追加免疫組成物を含むキットであって、
(a)初回抗原刺激組成物が免疫原性外来性抗原をコードしたDNAおよび薬学的に許容可能な担体を含み、さらに
(b)追加免疫組成物が前記外来性抗原をコードしたウイルスおよび薬学的に許容可能な担体を含む、
キット。
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