JP2012525365A

JP2012525365A - 治療薬剤７１３

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Publication number: JP2012525365A
Application number: JP2012507821A
Authority: JP
Inventors: ヨハンソン，ラルス・アンデルス・ミカエル; ジャドキンズ，ロバート・アンドリュー; リー，ランナ; ロフベルグ，ビョルン・クリスティアン・イングバー; ペルソン，ヨアヒム
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2009-05-01
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-10-22
Anticipated expiration: 2030-04-29
Also published as: AU2010243341B2; KR20120023044A; TW201100433A; EP2424870A1; US8110566B2; MX2011011618A; SA110310332B1; AR076516A1; AU2010243341A1; SMT201600041B; ES2562831T3; WO2010125390A1; JP5763052B2; CN102459279A; DK2424870T3; EP2424870B1; UY32593A; CN103936751A; PL2424870T3; RU2526055C2

Abstract

本明細書に開示するのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘ、Ｙは、本明細書に定義される通りである］の化合物と、医薬組成物における、そしてメラニン濃縮ホルモン関連の疾患又は状態の治療又は予防の方法におけるそれらの使用である。

Description

本発明は、式Ｉのある種の（３−（４−（１又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ又はフェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン化合物に、そのような化合物を製造するための方法とこれらの方法に使用する中間化合物に、メラニン濃縮ホルモン関連の疾患又は状態、例えば、肥満、肥満関連状態、不安症、及びうつ病の治療におけるそれらの使用に、そしてそれらを含有する医薬組成物に関する。

メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の作用は、不安症、うつ病、肥満、及び肥満関連障害に関与すると考えられている。ＭＣＨは、摂食行動及びエネルギーホメオスタシスの主要な調節因子であることが見出されていて、ＳＬＣ−１（ＧＰＲ２４としても知られる）と呼ばれる、３５３個のアミノ酸オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の天然リガンドである。ＳＬＣ−１は、配列上、ソマトスタチン受容体と相同であり、頻繁に、「メラニン濃縮ホルモン受容体」（ＭＣＨ受容体１型、ＭＣＨ１受容体、又はＭＣＨＲ１）と呼ばれる。

ＭＣＨ１受容体を欠損しているマウスでは、ＭＣＨへの摂食応答が増加せず、痩身の表現型が見られ、この受容体がＭＣＨの摂食効果に媒介する任を負うことを示唆する。ＭＣＨ受容体アンタゴニストはまた、ＭＣＨの摂食効果を妨げること、そして食餌誘発肥満マウスにおいて体重及び脂肪症を抑えることが示されてきた。ＭＣＨ１受容体の分布及び配列の保存は、ヒトと齧歯動物種におけるこの受容体の類似の役割を示唆する。従って、ＭＣＨ１受容体アンタゴニストは、過度の食事及び体重を特徴とする、肥満や他の障害の治療薬として提唱されてきた。

新出の証拠はまた、ＭＣＨＲ１が気分やストレスの調節においてある役割を担うことを示唆する。中枢神経系の内部では、ＭＣＨＲ１のｍＲＮＡ及びタンパク質が、例えば、傍質核（ＰＶＮ）及び側坐核シェルが含まれる様々な視床下部核と、例えば、海馬、中隔、扁桃体、青斑、及び背側縫線核が含まれる辺縁構造に分布していて、このいずれも情動及びストレスの調節に関与すると考えられている。

ＭＣＨを内側視索前野へ導入すると不安を誘発することが報告されたが、ＭＣＨ注射の反対の不安解消様の効果も報告されたことがある。ＭＣＨＲ１が豊富にある側坐核シェルへＭＣＨを注射すると、ラットの強制水泳試験において可動性を減少させて、うつ効果を示唆した。また、ＭＣＨＲ１アンタゴニストが齧歯動物の試験において抗うつ及び不安解消様の効果を明示して、うつ病及び不安症におけるＭＣＨＲ１の役割を示唆したことが報告されている。

このように、ＭＣＨアンタゴニストは、数多くの人々へ利益をもたらして、不安症及びうつ病を軽減させる潜在能力があり、肥満及び肥満関連状態を治療するのに有用である可能性があると考えられている。

ヒスタミンＨ３受容体は、新たな医薬品を開発する上で、最近注目されている。Ｈ３受容体は、中枢及び末梢の神経系、皮膚にも、そして例えば、肺、腸、おそらくは脾臓、及び胃腸管といった臓器にも存在しているシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、Ｈ３受容体が内因性の構成的な活性を in vitro だけでなく in vivo でも有する（即ち、それは、アゴニストの非存在下でも活性である）ことを示唆する。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンＨ３受容体はまた、ヒスタミンと、例えば、セロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を調節することが示された。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストのように、脳中の神経伝達物質の放出を増加させ得るヒスタミンＨ３リガンドもあれば、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストのように、神経伝達物質の放出を阻害するだけでなく、ヒスタミンの生合成を阻害し得るヒスタミンＨ３リガンドもある。このことは、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストが神経細胞の活性に媒介する可能性があることを示唆する。結果として、ヒスタミンＨ３受容体に標的指向する新しい治療薬を開発する努力が費やされている。ヒスタミンＨ３受容体を調節する化合物は、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病を治療するのに有用であり得ると考えられている。

本発明は、ＭＣＨ１受容体アンタゴニストであり、それ故に、不安症、うつ病、肥満、及び肥満関連状態の治療に有用である可能性がある化合物を提供する。該化合物はまた、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーターであり、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病を治療するのに有用であり得る。該化合物はまた、ＭＣＨ受容体とＨ３受容体に対する二元的な作用が所望される場合、例えば、肥満と肥満関連状態を治療する場合の障害の治療に特に有用であり得る。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；但し、Ｒ^２とＲ^３は、互いにメタ（meta）に位置しない；
Ｒ^４とＲ^５は、独立して、Ｈ又はＣ_１−４アルキル基を表し；そして
ＸとＹは、独立して、Ｏ又はＣＨ_２を表し、但し、ＸとＹは、異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の側面において、本発明は、式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；但し、Ｒ^２とＲ^３は、互いにメタに位置しない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の側面において、本発明は、式ＩＢ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^２は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の側面において、本発明は、式ＩＣ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^３は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の側面において、本発明は、式ＩＤ：

［式中、
Ｒ^ａとＲ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^３は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

置換基Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘ、Ｙの特別な意義をこれから示す。このような意義は、本明細書の上記又は下記で明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ又はＩＤのいずれの１つにおいて適宜、使用してよいと理解されよう。

特に、Ｒ^ａは、Ｈ又はメチルを表す。

特に、Ｒ^ｂは、Ｈ又はメチルを表す。

特に、Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メトキシ、又はジフルオロメトキシを表す。

特に、Ｒ^２は、Ｈ又はクロロを表す。

特に、Ｒ^３は、Ｈ又はクロロを表す。

特に、Ｒ^４は、Ｈを表す。

特に、Ｒ^５は、Ｈを表す。

特に、Ａは、Ｏを表す。

特に、Ａは、Ｓを表す。

特に、Ｘは、Ｏを表す。

特に、Ｙは、ＣＨ_２を表す。

「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１〜４の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖のアルカン残基を意味する。例示の基には、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；及びイソブチルが含まれる。

「Ｃ_１−４アルコキシ」という用語は、一般式：−ＯＲ^ａ（ここでＲ^ａは、Ｃ_１−４アルキルより選択される）の基を意味する。例示のアルコキシには、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、又はイソブトキシが含まれる。

本出願の残りにおいて、式Ｉという用語は、他に述べなければ、式Ｉの、又は式ＩＡの、又は式ＩＢの、又は式ＩＣの、又は式ＩＤの化合物を意味する。

別の側面において、本発明は、以下の化合物：
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；及び
（３−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；又はその医薬的に許容される塩の１以上を提供する。

当業者には、本発明には、１と１０を含む間の任意数の上記化合物が含まれる可能性があると理解されよう。また、当業者には、本発明には、上記に収載した化合物のどの１以上も除外されることなく、式Ｉの化合物が含まれることが理解されよう。

本明細書でさらに記載されるのは、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用することである。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防用医薬品の製造における使用である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品として使用することである。

別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物をＭＣＨ１受容体の調節が有用である疾患又は状態、特に、肥満の治療に提供する。

「ＭＣＨＲ」という用語は、他に述べなければ、メラニン濃縮ホルモン受容体タンパク質１（ＭＣＨＲ１）を意味する。

「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患及び／又はその付随症状の調節を意味する。

「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患及び／又はその付随症状を減少又は消失させることを意味する。

本明細書で使用する「調節する」、「調節する（３人称単数）」、「調節すること」、又は「調節」という用語は、例えば、ＭＣＨＲの活性化（例、アゴニスト活性）又は阻害（例、アンタゴニスト活性）を意味する。

本明細書で利用される「医薬的に許容される」という用語は、「医薬的に許容される」として確認されている素材（subject matter）が患者／被検者への投与に適していて、生理学的に許容されることを示す。例えば、「医薬的に許容される塩（複数）」という用語は、好適で生理学的に許容される塩（複数）を意味する。

本明細書で使用する「予防」という用語は、（ｉ）疾患及び／又は状態の発現を妨げること；及び／又は（ｉｉ）疾患及び／又は状態が発現した状況において、その疾患及び／又は状態の悪化に対して護ることを意味する。

本明細書で使用するように、「ＭＣＨＲ媒介性の状態又は疾患」という用語は、ＭＣＨＲ活性剤による調節に影響される状態又は疾患を意味する。

「治療有効量」という用語は、治療されている状態又は疾患の症状の１以上を調節するのに十分な化合物の量を意味する。

さらなる態様は、その原子の１以上が同じ元素の放射性同位体、例えば、重水素、^１３Ｃ、又は^１４Ｃである、本明細書に記載の化合物に関する。特別な態様において、該化合物は、トリチウムで標識される。そのような放射標識化合物は、放射標識された出発材料を取り込むこと、又はトリチウムの場合は、既知の方法による水素のトリチウムでの交換のいずれかによって合成される。既知の方法には、（１）求電子ハロゲン化に続く、トリチウム供給源の存在下での該ハロゲンの還元（例えば、パラジウム触媒の存在下にトリチウムガスを用いた水素化）、又は（２）トリチウムガスと好適な有機金属（例、パラジウム）触媒の存在下に実施する、水素のトリチウムでの交換が含まれる。

トリチウムで標識された化合物は、ＭＣＨ１受容体へ結合して、その活性をアゴニズム、部分アゴニズム、又はアンタゴニズムによって調節することが可能な新規の医薬化合物を同定するのに有用であり得る。そのようなトリチウム標識化合物は、ＭＣＨ１受容体へ結合するリガンドの結合性を評価するためにそのような化合物の置き換えを測定するアッセイにおいて使用することができる。

なおさらなる態様において、本明細書に開示する化合物は、放射性同位体の１以上の原子を追加的に含んでよい。この態様の特別な形態において、化合物は、放射活性ハロゲンを含む。このような放射標識化合物は、放射標識された出発材料を既知の方法によって取り込むことによって合成される。特別な態様において、放射性同位体は、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、又は^８２Ｂｒより選択される。より特別な態様において、放射性同位体は、^１８Ｆである。

本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態又はラセミ混合物で存在して、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学活性の出発材料からの合成によって、又は以下に記載の手順に基づいた不斉合成によって製造することができる。

本発明の化合物は、当業者の一般的な知識に従って精製してよい。これらの技術は、例えば、結晶化、スラリー化、又はクロマトグラフィーより選択され得る。クロマトグラフィー法は、例えば、逆相又は順相の技術を使用するものより選択され得る。溶出の溶媒又は溶媒混合物は、それぞれの技術に適したものより選択され得る。

本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれるとさらに理解されよう。

本発明のある化合物は、その医薬的に許容される塩を含めて、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のすべてのそのような溶媒和型が含まれるとさらに理解されよう。

式Ｉの化合物はまた、塩を生成することができる。結果として、本明細書で式Ｉの化合物について言及されるとき、そのような言及には、他に示さなければ、その塩が含まれる。１つの態様において、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩を生成する。別の態様において、式Ｉの化合物は、例えば、式Ｉの化合物を単離及び／又は精製するために使用し得る塩を生成する。

一般に、式Ｉに従う化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用することによって入手することができる。これらの標準手順には、限定されないが、例えば、アルキルアミンのような十分に塩基性の化合物を、例えば、ＨＣｌ又は酢酸のような好適な酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることが含まれる。

１つの態様では、式Ｉに従う化合物を、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換することができる。

一般に、式Ｉの化合物は、以下の「スキーム」と当業者の一般的な知識に従って、及び／又は以下に続く「実施例」に示す方法に従って製造することができる。溶媒、温度、気圧、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。出発材料は、市販品を利用可能である、及び／又は当業者によって容易に製造される。化合物の製造時には、例えば、コンビナトリアル技術に適した基を中間体が保有する場合、その技術を利用することができる。

「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を含有する分子上の他所で生じる反応にアミノ基が巻き込まれることを妨げるようにアミノ基へ付くことが可能な、当該技術分野で認知された部分を意味する。許容されるアミノ保護基には、限定されないが、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）に記載のアミノ保護基が含まれる。アミノ保護基は、例えば、ウレタン型の保護基（カルバメート保護基とも呼ばれる）であってよく、限定されないが、例えば、アリールアルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルのような）；及びアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような）が含まれる。典型的には、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

式Ｉの化合物は、
ａ）式ＩＩ：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１は、先に定義される通りであり、そしてＬ_１は、脱離基、例えば、Ｃ_１−４アルコキシ基を表す］の化合物と、溶媒、例えばエタノールの存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｂ）式ＩＶ：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式Ｖ：

［式中、Ｒ^１は、先に定義される通りであり、そしてＬ_２は、脱離基、例えば、メシルオキシ又はトシルオキシを表す］の化合物と、塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３の存在下に、溶媒、例えばＤＭＦ、又は好ましくはＤＭＡの存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｃ）式ＶＩ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＶＩＩ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＡは、先に定義される通りであり、そしてＬ_３は、脱離基、例えばハロ、特にクロロ又はブロモを表す］の化合物と、溶媒、例えばＤＭＦの存在下であってもよく、そして塩基、例えばアミン（例、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）の存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲、特に５〜５０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｄ）式ＶＩ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＸＩＩ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＡは、先に定義される通りである］の化合物と、還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下に、適正な溶媒、例えばジクロロメタン中で、そして塩基、例えばアミン（例、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）の存在下であってもよく反応させることによって製造することができる。

式ＩＩＩの化合物がエステルであれば、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのエステルを、溶媒、例えばエタノールの存在下であってもよく、そしてシアン化ナトリウムのような触媒の存在下であってもよく、そして０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることによって入手することができる。シアン化ナトリウムのような触媒を使用するならば、このとき温度は、好ましくは、周囲温度付近、例えば、１０〜３０℃である。

式ＩＩ及びＩＶの化合物は、以下のスキーム１に示すように、そして実施例に記載の方法に類似した方法によって製造することができる。

工程１
式ＩＶによる化合物は、式ＶＩ（ここでＲ^４とＲ^５は、先に定義される通りである）の化合物を式ＶＩＩＩ（ここでＡ、Ｒ^２、及びＲ^３は、先に定義される通りである）のベンズアルデヒド誘導体と還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）と適正な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で反応させることによって入手することができる。

工程２
式ＩＸによる化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｘ：

［式中、ＰＧは、アミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表して、Ｌ_４は、脱離基、例えばメシルオキシ又はトシルオキシを表す］のアゼチジン化合物と、塩基（例えば、ＣＳ_２ＣＯ_３）の存在下、適正な溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下に反応させることによって入手することができる。

工程３
式ＩＩによる化合物は、式ＩＸの化合物を適正な溶媒、例えばジクロロメタンにおいて脱保護剤、例えばＨＣｌ又はＴＦＡで処理することによって入手することができる。

式ＩＩＩの化合物は、例えば、Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985) に記載のように、式ＸＩ：

［式中、Ｒ^１は、先に定義される通りである］によるベンゾヒドラジド化合物を利用する、よく知られた手順に従って製造することができる。

式Ｖの化合物は、以下のスキーム２に示すように、そして実施例に記載の方法に類似した方法によって製造することができる。

工程１
式ＶＩＩによる化合物は、Ｒ^１が先に定義される通りである式ＩＩＩの化合物を３−ヒドロキシアゼチジン又はその塩と、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、触媒、例えばシアン化ナトリウムの存在下であってもよく、適正な溶媒、例えばメタノール中で反応させることによって入手することができる。

工程２
式Ｖによる化合物は、式ＶＩＩの化合物をアルコール活性化剤、例えば、塩化メタンスルホニルで、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタンのような適正な溶媒において処理することによって入手することができる。

式ＶＩの化合物は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) 及びＷＯ２００８／１３１１０３に記載のような、よく知られた手順に従って製造することができる。

式ＶＩＩＩ、Ｘ、及びＸＩの化合物は、市販品を利用可能であるか又は当業者によく知られた手順に従って容易に製造することができる。

式ＸＩＩの化合物は、Ｒ^１とＬ_２が先に定義される通りである式Ｖの化合物を、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＡが先に定義される通りである式ＶＩＩＩの化合物と、塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３の存在下に、溶媒、例えばＤＭＦの存在下であってもよく、そして０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。

式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ及びＸＩＩの化合物は、新規であると考えられて、本明細書において、本発明のさらなる側面として特許請求される。本発明の好ましい側面において、これらの化合物は、実質的に純粋な（例えば、５０％より多く純粋な、特に、９５％より多く純粋な、そしてより特に９９％より多く純粋な）形態である。

それでもまだ、なおさらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法へ向けられる。

より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法に関する。

なおさらなる態様は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用することへ向けられる。

より特別な態様は、式Ｉのアンタゴニスト化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防に使用することに関する。

なおさらなる態様は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防用医薬品の製造に使用することへ向けられる。

それでもまだ、さらなる態様は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物を医薬品として使用することへ向けられる。

別の態様は、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物へ向けられる。

さらなる態様は、温血動物におけるＭＣＨ１受容体の機能不全より生じる、本明細書に言及される疾患又は状態の治療又は予防に有用な、そのような疾患又は状態の治療又は予防に有効な式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の治療有効量と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物に関する。

１つの態様において、温血動物は、限定されないが、例えば、ヒトと、例えばイヌ、ネコ、ウマのような家畜動物が含まれる、哺乳動物種である。

さらなる態様において、温血動物は、ヒトである。

１つの態様において、式Ｉによる化合物をその治療又は予防に使用し得る疾患及び／又は状態には、限定されないが、例えば、気分障害、不安障害、及び摂食障害が含まれる。

例示の気分障害には、限定されないが、例えば、うつ病性障害（複数）（例えば、大うつ病性障害（複数）及び気分変調性障害（複数）のような）；双極性うつ病及び／又は双極性躁病（例えば、限定されないが、躁性、うつ性、又は混合性のエピソードを伴うものが含まれる双極Ｉ型と、双極ＩＩ型のような）；気分循環性障害（複数）；不安うつ病；及び、全般的な医学的状態による気分障害（複数）が含まれる。

例示の不安障害（複数）には、限定されないが、例えば、広場恐怖症を伴わないパニック障害（複数）；広場恐怖症を伴うパニック障害（複数）；パニック障害（複数）の既往歴がない広場恐怖症；単一恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害（複数）；ストレス関連障害（複数）；外傷後ストレス障害（複数）；急性ストレス障害（複数）；全般性不安障害（複数）；及び、全般的な医学的状態による全般性不安障害（複数）が含まれる。

例示の摂食障害には、限定されないが、例えば、肥満が含まれる。

上記の状態及び障害（複数）の多くは、例えば、米国精神医学会（American Psychiatric Association）：「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（精神障害の診断及び統計マニュアル）」第４版、テクスト版、ワシントン、ＤＣ、米国精神医学会（2000）において定義されている。

別の態様は、気分障害、不安障害、又は摂食障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法へ向けられる。

なお別の態様は、気分障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法へ向けられる。

それでもまだ別の態様は、不安障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法へ向けられる。

なおさらなる態様は、摂食障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法へ向けられる。

別の態様は、不安症、うつ病、及び肥満より選択される疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法を提供する。

なお別の態様は、不安症の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法を提供する。

さらなる態様は、全般性不安障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法を提供する。

それでもまだ別の態様は、うつ病の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法を提供する。

それでもまだなおさらなる態様は、肥満の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法を提供する。

より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉのアンタゴニスト化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法に関する。

さらなる態様は、不安症、うつ病、及び肥満より選択される疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法へ向けられる。

さらなる態様は、不安症の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法へ向けられる。

なおさらなる態様は、全般性不安障害の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法へ向けられる。

さらなる態様は、うつ病の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法へ向けられる。

さらなる態様は、肥満の治療又は予防を必要とする温血動物へ式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物におけるその治療又は予防の方法へ向けられる。

なおまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

より特別な態様は、式Ｉのアンタゴニスト化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防のために使用することに関する。

さらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、気分障害、不安障害、及び摂食障害より選択される疾患又は状態の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を気分障害の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を不安障害の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

さらになおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を摂食障害の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、不安症、うつ病、及び肥満より選択される疾患又は状態の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

それでもまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を不安症の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

それでもなおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を全般性不安障害の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

それでもまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩をうつ病の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

別の態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を肥満の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

なおまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

さらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、気分障害、不安障害、及び摂食障害より選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を気分障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を不安障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

さらになおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を摂食障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

なおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、不安症、うつ病、及び肥満より選択される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造において使用することへ向けられる。

それでもまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を不安症の治療又は予防用医薬品の製造に使用することへ向けられる。

それでもなおさらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を全般性不安障害の治療又は予防用医薬品の製造に使用することへ向けられる。

それでもまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩をうつ病の治療又は予防用医薬品の製造に使用することへ向けられる。

別の態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を肥満の治療又は予防用医薬品の製造に使用することへ向けられる。

さらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を、インスリン抵抗性、急性脂肪肝（ＮＡＳＨが含まれる）、脂肪肝、又は睡眠時無呼吸の治療又は予防のために使用することへ向けられる。

それでもまださらなる態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品として使用することへ向けられる。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉの化合物、又はそのジアステレオマー又はエナンチオマー、又は式Ｉの化合物又はそのジアステレオマー又はエナンチオマーの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病より選択される障害の治療用医薬品の製造における使用である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉｃの化合物、又はそのジアステレオマー又はエナンチオマー、又は式Ｉｃの化合物又はそのジアステレオマー又はエナンチオマーの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病より選択される障害の治療用医薬品の製造における使用である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、式Ｉ又はＩｃによる化合物、又はそのジアステレオマー又はエナンチオマー、又は式Ｉ又はＩｃの化合物又はそのジアステレオマー又はエナンチオマーの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物である。

本明細書でなおさらに記載されるのは、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病より選択される障害の治療を必要とする温血動物へ式Ｉ又はＩｃによる化合物、又はそのジアステレオマー、エナンチオマー、又は混合物、又は式Ｉ又はＩｃの化合物又はそのジアステレオマー又はエナンチオマーの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、前記動物においてその障害を治療するための方法である。

本明細書でなおまださらに記載されるのは、ヒスタミンＨ３受容体を調節することが有益である障害の治療を必要とする温血動物へ式Ｉ又はＩｃによる化合物、又はそのジアステレオマー、エナンチオマー、又は混合物、又は式Ｉ又はＩｃの化合物又はそのジアステレオマー又はエナンチオマーの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その障害を治療するための方法である。

別の態様は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物へ向けられる。

さらなる態様は、温血動物におけるＭＣＨ１受容体の機能不全より生じる、本明細書に言及される疾患又は状態の治療又は予防に有用な、そのような疾患又は状態の治療又は予防に有効な式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物に関する。

さらなる態様において、温血動物は、ヒトである。

なお別の態様は、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。

それでもまだ別の態様において、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び／又は式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物又は製剤は、以下より選択される他の医薬活性化合物：
（ｉ）限定されないが、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物が含まれる、抗うつ薬；
（ｉｉ）限定されないが、例えば、クエチアピンとその医薬活性異性体（複数）及び代謝産物（複数）が含まれる、非定型抗精神病薬；
（ｉｉｉ）限定されないが、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、ペリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、抗精神病薬；
（ｉｖ）限定されないが、例えば、アルネスピロン、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムのような、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、抗不安薬；
（ｖ）限定されないが、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、抗痙攣薬；
（ｖｉ）限定されないが、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、アルツハイマー病治療薬；
（ｖｉｉ）限定されないが、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ（Requip）、ミラペクス（Mirapex）、セレゲリン及びラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマール（Tasmar）のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、神経性一酸化窒素シンターゼの阻害剤、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、パーキンソン病治療薬；
（ｖｉｉｉ）限定されないが、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、偏頭痛治療薬；
（ｉｘ）限定されないが、例えば、アブシキシマブ、アクチベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、卒中治療薬；
（ｘ）限定されないが、例えば、ダラフェナシン、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、尿失禁治療薬；
（ｘｉ）限定されないが、例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、ニューロパシー疼痛治療薬；
（ｘｉｉ）限定されないが、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、侵害受容性疼痛治療薬；
（ｘｉｉｉ）限定されないが、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロフォス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、不眠症治療薬；
（ｘｉｖ）限定されないが、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、及びこれらの同等物、医薬活性異性体（複数）、及び代謝産物（複数）が含まれる、気分安定薬；
（ｘｖ）インスリン及びインスリン類似体；
（ｘｖｉ）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後血糖調節薬（例えば、メグリチニド類、例、レパグリニド及びナテグリニド）が含まれる、インスリン分泌促進薬；
（ｘｖｉｉ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えば、サキサグリプチン、シタグリプチン、アログリプチン、又はビルダグリプチン）；
（ｘｖｉｉｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及びＰＰＡＲα及びγ活性が組み合わされた薬剤が含まれる、インスリン増感剤；
（ｘｉｘ）肝グルコースバランスを調節する薬剤（例えば、ビグアニド類、例、メトホルミン、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（ｘｘ）グルコースの腸からの吸収を抑えるように設計された薬剤（例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤、例、アカルボース）；
（ｘｘｉ）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（例えば、ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン）；
（ｘｘｉｉ）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（ｘｘｉｉｉ）抗肥満化合物、例えば、オルリスタット（ＥＰ１２９７４８）又はシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）；
（ｘｘｉｖ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン類、例えば、ロスバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート類、例、フェノフィブラート、クロフィブラート、及びゲムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、及びニコチン酸と類似体（ナイアシンと徐放性製剤）のような、抗脂質異常症剤；
（ｘｘｖ）β−ブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、α−アンタゴニスト、及び利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）のような降圧剤；
（ｘｘｖｉ）抗血栓薬、線溶アクチベータ、トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリンのような、止血調節剤；
（ｘｘｖｉｉ）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；
（ｘｘｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）及びステロイド性抗炎症剤（例、コーチゾン）のような、抗炎症剤；
（ｘｘｉｘ）抗高血圧化合物、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作用ブロッカー、α−アドレナリン作用ブロッカー、β−アドレナリン作用ブロッカー、混合型α／β−アドレナリン作用ブロッカー、アドレナリン作用刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、ＡＴ−１受容体ブロッカー、塩利尿薬、利尿薬、又は血管拡張薬；
（ｘｘｘ）ＰＤＫ阻害剤；
（ｘｘｘｉ）フィトステロール化合物；
（ｘｘｘｉｉ）１１β ＨＳＤ−１阻害剤；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＵＣＰ−１、２又は３アクチベータ；
（ｘｘｘｉｖ）ＣＢ１受容体調節剤、例えば、逆アゴニスト又はアンタゴニスト（例、リモナバント又はタラナバント）；
（ｘｘｘｖ）ＮＰＹ受容体調節剤；例えば、ＮＰＹアゴニスト又はＮＰＹ２アゴニスト又はＮＰＹ５アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ＭＣ４ｒ調節剤、例えば、ＭＣ４ｒアゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）ＭＣ３ｒ調節剤、例えば、ＭＣ３ｒアゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）オレキシン受容体調節剤、例えば、アンタゴニスト；
（ｘｘｘｉｘ）核内受容体、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γ、δ、及びＲＯＲαの調節剤；
（ｘｌ）ＤＧＡＴ１阻害剤；
（ｘｌｉ）ＤＧＡＴ２阻害剤；
（ｘｌｉｉ）ＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（ｘｌｉｉｉ）脂肪酸シンターゼ阻害剤；
（ｘｌｉｖ）ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤；
（ｘｌｖ）コレステロール吸収アンタゴニスト；
（ｘｌｖｉ）ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；
（ｘｌｖｉｉ）プロブコール；
（ｘｌｖｉｉｉ）ＧＬＰ−１アゴニスト；
（ｘｌｉｘ）グルコキナーゼ調節剤；
ｌ）グレリン抗体；
ｌｉ）グレリンアンタゴニスト；
ｌｉｉ）ＧＰＲ１１９アゴニスト、及び
ｌｉｉｉ）別のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）調節剤、例えば、ＭＣＨ−１アンタゴニスト；その医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はこれらのプロドラッグと、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒であってもよく、そのような療法的治療を必要とする、ヒトのような温血動物へ同時に、同時的に、連続的に、又は別々に投与してよい。

上記の他の医薬活性化合物は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物と組み合わせて利用されるとき、例えば、医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示されるか、又は当業者によって他のやり方で決定される量で使用してよい。

本明細書に言及される使用、方法、医薬品、及び組成物について、使用する式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の量と投与される投与量は、利用する式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物；及び／又は所望される投与形式、及び／又は治療法で変動する場合がある。しかしながら、一般に、満足される結果が得られるのは、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を動物の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日投与量で投与するときである。このような用量は、１日１〜４回の分割用量で、又は持続放出形態で投与してよい。ヒトでは、総１日用量は、例えば、約５ｍｇ〜約１，４００ｍｇ、及びより特別には、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲に及んでよい。経口投与に適した単位剤形は、一般に、例えば、約２ｍｇ〜約１，４００ｍｇの式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を、固体及び／又は液体の医薬担体、滑沢剤、及び／又は希釈剤と混合して含む。

しかしながら、どの特別な被検者への特定の用量レベルと投与頻度は、変動してよく、一般的には、限定されないが、例えば、特定の式Ｉの化合物（複数）、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の投与形態でのバイオアベイラビリティ；特定の式Ｉの化合物（複数）、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の代謝安定性と作用の長さ；被検者の種、年齢、体重、健康全般、性別、及び食事；投与の形式及び時間；排出速度；薬物の組合せ；及び特別な状態の重症度が含まれる、多様な因子に依存する。

式Ｉによる化合物（複数）、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物は、治療すべき状態と、送達すべき式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の量に適したどの手段によっても投与してよい。

式Ｉによる化合物（複数）、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物は、慣用の医薬組成物の形態において、限定されないが、例えば、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、鞘内、脳室内、及び関節中への注射が含まれる、どの経路によっても投与してよい。

１つの態様において、投与の経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。

式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物は、それ自体で、又は経腸又は非経口投与に適した医薬調製物の形態で使用してよい。

許容される固体の医薬組成物には、限定されないが、例えば、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。

固体の医薬組成物において、医薬的に許容される担体には、限定されないが、例えば、固形剤、液剤、及びこれらの混合物が含まれる。固体の担体はまた、希釈剤、香味剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、被包化材料、及び／又は錠剤崩壊剤であり得る。好適な担体には、限定されないが、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；乳糖；糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；メチルセルロース；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；低融点ワックス；ココア脂；及びこれらの混合物が含まれる。

散剤は、例えば、微細化した式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物と微細化した固形物を混合することによって調製することができる。

錠剤は、例えば、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を、必要な結合特性を有する医薬的に許容される担体と好適な比率で混合して、所望の形状及び大きさへ圧縮して調製することができる。

坐剤は、例えば、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を、直腸温度では液体であるが、直腸温度未満の温度では固体である好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができて、ここでは、非刺激性の賦形剤を最初に融かして、式Ｉの化合物をその中に分散させる。次いで、融けた均質の混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固化させる。例示の非刺激性の賦形剤には、限定されないが、例えば、ココア脂；グリセリン化ゼラチン；水素添加植物油；様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物；及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。

許容される液体の医薬組成物には、限定されないが、例えば、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。

非経口投与に適した例示の液体医薬組成物には、限定されないが、例えば、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液剤；及び、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物の水性ポリエチレングリコール溶液剤が含まれる。

経口投与用の水溶液剤は、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び／又は濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。

経口投与用の水性懸濁液剤は、微細化した式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を、例えば、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠な材料と一緒に水に分散させることによって調製することができる。

１つの態様において、本発明の医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％（重量パーセント）の式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を含有する。すべての重量百分率は、組成物全体に基づく。

別の態様において、医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量パーセント）の式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物を含有する。すべての重量百分率は、組成物全体に基づく。

本明細書でまた提供するのは、諸成分を一緒に混合又は複合して、混合した成分を錠剤又は坐剤へ成型すること；諸成分をカプセル剤に被包化すること；又は諸成分を溶かして注射可能な溶液剤を生成することを含んでなる、医薬組成物を調製するための方法である。

アッセイ法：
ＭＣＨ結合アッセイ：
［^１２５Ｉ］ＭＣＨとヒトメラニン濃縮ホルモン受容体１型（ＭＣＨＲ１）を発現する膜を利用する放射リガンド−結合アッセイでメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の結合を測定することができる。ＭＣＨＲ１へ結合するリガンドは、［^１２５Ｉ］ＭＣＨの結合と競合するその能力によって同定することができる。

［^１２５Ｉ］ＭＣＨは、パーキン・エルマー（ＮＥＫ３７３０５０ＵＣ２５μＣｉ）より購入し得る。膜（２．２０ｍｇ／ｍＬ）は、EuroScreen より入手可能なもののように、ヒトＭＣＨ受容体１型を発現するＣＨＯＫ１細胞より調製することができる。トリズマ（Trizma）、ＢＳＡ，ＮａＣｌ、及びＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏは、シグマより購入し得る。ヒトＭＣＨは、Bachem（０．５ｍｇ，カタログ番号：Ｈ−１４８２）より購入し得る。

３ｍＭＭｇＣｌ_２及び０．０５％ＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）において飽和結合アッセイを行うことができる。アッセイを実施するには、浅い９６ウェルプレートのウェルへ１００μＬの２倍連続希釈放射リガンド［^１２５Ｉ］ＭＣＨを加える。これに続いて、膜を含有するアッセイ緩衝液の１００μｌを２０μｇ／ｍＬの最終タンパク濃度で加える。この混合物を室温で１時間インキュベートした後で、細胞ハーベスター（Skatron）を使用して、０．１％ＰＥＩで処理した Wallac A-フィルターに通して濾過する。採取した膜を３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ_２及び５０ｍＭＮａＣｌを含有する５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４））で３回洗浄してから、空気中で一晩、又は６０℃で乾燥させる。シンチレーションカウンティングによって^１２５Ｉを測定する。

リガンド競合結合アッセイでは、一定濃度又は系列濃度のいずれかの試験化合物の存在下に実施する［^１２５Ｉ］ＭＣＨ結合アッセイを利用することができる。用量応答アッセイでは、アッセイプレートにおいて化合物を連続的に３倍希釈して、ある濃度の範囲を産生する。単一点のアッセイでは、［^１２５Ｉ］ＭＣＨと膜を予め混合してから、２０μｇ／ｍＬの最終膜タンパク質と０．０４ｎＭの放射リガンド濃度でアッセイプレートへ移すことができる。

飽和結合からのデータの解析には、ｃｐｍをｄｐｍへ変換して、ベンダー提供の比放射能を使用して、ｎＭの放射リガンド濃度を計算する。

飽和結合データは、式（１）：
Ｂ＝Ｂ_ｍａｘ［［^１２５Ｉ］ＭＣＨ］／（Ｋ_ｄ＋［［^１２５Ｉ］ＭＣＨ］）（１）
（ここでＢは、結合したリガンドの濃度であり、Ｂ_ｍａｘは、結合したリガンドの最大濃度であり、そしてＫ_ｄは、リガンドの解離定数である）を使用して、解析することができる。

阻害パーセント（％Ｉｎｈ）は、式（２）：
％Ｉｎｈ＝１００／［１−（カウント（試料）−カウント（陰性））／（（カウント（陽性）−カウント（陰性））］（２）
を使用して計算することができる。

非線形２乗解析を使用する慣用法によって、ＩＣ_５０値を計算することができる。

ＭＣＨＲ１受容体活性化アッセイ：
メラニン濃縮ホルモン受容体１型（ＭＣＨＲ１）は、Ｇα_ｉ／ｏサブユニットを含有するヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用するＧ−タンパク質共役受容体である。ＭＣＨのＭＣＨＲ１への結合は、この活性化受容体と会合したＧα_ｉ／ｏタンパク質上でのＧＤＰのＧＴＰへの交換をもたらす。この活性化は、膜会合受容体へ結合したＧＴＰ類似体、ＧＴＰγ^３５Ｓの量を測定することによって定量することができる。ＧＴＰγ^３５Ｓは、Ｇ−タンパク質の内因性のＧＴＰアーゼ活性によって加水分解されず、むしろ安定した複合体を形成する。従って、そのような受容体を発現する細胞より調製した膜へ結合したＧＴＰγ^３５Ｓの量を測定することによって、ＭＣＨ１受容体の活性化を定量することができる。

膜は、濾過によって単離しても、ＳＰＡビーズ（アマーシャム）上に結合させてもよい。次いで、存在する^３５Ｓの量を決定することによって、結合したＧＴＰγ^３５Ｓを定量することができる。このように、競合性のリガンドによるＭＣＨ結合の阻害は、そのような競合リガンドの存在下での、膜へ結合するＧＴＰγ^３５Ｓの量の減少によって評価することができる。

アゴニスト放射リガンド［ ^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンでのヒスタミンＨ _３ＳＰＡ
Ｈ３結合アッセイを使用して、ヒトヒスタミンＨ３受容体（全長Ｈ３、最も一般的な脳のアイソフォーム４４５）を発現するＣＨＯ−Ｋ１膜への［^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの結合を阻害する、本発明の化合物の能力を評価した／することができる。２００μｌの９６ウェルＳＰＡフォーマットにおいて、ヒトＨ３膜（１２．５μｇタンパク質／ウェル）と１．４ｎＭ［^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを本発明の化合物とともに１．５時間インキュベートして、全体（１％ＤＭＳＯ）結合と非特異結合（１０μＭイメチット）に関する効果パーセントを定量した／することができる。このアッセイの再現性は、ＩＣ_５０曲線を単一検体（singlicate）で作成することができるほどである。一撃（ＳＰ）試験は、同一３検体で行うことができる。

ヒトヒスタミンＨ３受容体を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞より調製する膜は、ＡＣＳより入手することができる。

試験用の式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢの化合物は、純正ＤＭＳＯに可溶化した試料として提供した／することができる。連続希釈は、ＤＭＳＯで行った／行うことができる。

プレートは、９６ウェルの Unifilter ＧＦ／Ｂ（パーキンエルマー、６００５１７７）であった／あり得る。パーキンエルマーの TopCount でプレートを読み取った／読み取ることができる。クエンチ曲線によって作成されるＤＰＭデータが必要でなかったならば／でなければ、ＣＰＭデータを使用して解析した／することができる。

予備作業
１．アッセイの当日、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡをアッセイ緩衝液（ＡＢ）へ加えた／加えることができる。

２．ＡＢ中のビーズ／膜プールに必要とされる量を計算した／することができる：「Ｐ」−は、１７．１ｍＬ／アッセイプレート＋１０ｍＬ PlateMate 過剰を必要とする。緩衝液の容量をビーズと膜の間で分割して、膜のポリトロン処理を可能にした後で、ビーズへ加えた／加えることができる。

ａ．ＰＶＴ−ＷＧＡＳＰＡビーズ：ビーズ（Ｐｘ９．８３ｍｇ／ｍＬ）を最終１７５０μｇ／ウェルのために再懸濁させた／させることができる。少なくとも１５分待って、膜を加えた／加えることができる（以下のｂを参照のこと）。

ｂ．膜（組換えヒトＨ３受容体を含有するＣＨＯ細胞からのｈＨ３膜、１１．７ｍｇ／ｍＬ）：膜を−８０℃より取り出して／取り出すことができて、室温の水浴で融かした／融かすことができる。（０．０７０２ｍｇ／ｍＬｘＰ）ｍｇの膜を、上記のビーズで使用しない残存量に最終１２．５μｇ／ウェルで再懸濁させて、ポリトロン速度５．０で瞬時ホモジェナイズした／することができる。このホモジェナイズした膜混合物をビーズと合わせて、少なくとも３０分待った後で、プレートへ分配した／することができる。

３．式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢの化合物：一撃（Single Poke）用には、１０μＭの最終濃度用に、１ｍＭの式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢによる化合物の２μｌを Optiplate（同一３検体プレート）へ分配した／することができる（ＣＭＡにより２．２μｌの０．９０９ｍＭを分配する）。ＩＣ_５０用には、上段の１０μＭの最終濃度のために、式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢによる化合物の６μｌを９６ウェル５００μｌポリプロピレンＵ底プレートのカラム１のＤＭＳＯに入れた／入れることができる。対照として、イメチット（以下参照）を使用した／することができる。

４．イメチット（ＮＳＢ及び対照用）：ＤＭＳＯ中１００μＭ溶液を１μＭ（ＮＳＢ）又は１００ｎＭ（ＩＣ_５０）の最終アッセイ濃度用に調製した／することができる。

５．［^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（［^３Ｈ］−ＮＡＭＨ）：ＡＢ中の溶液を１４ｎＭ（１．４ｎＭの最終濃度の１０倍）で調製した／することができる。５μｌの試料をβカウンターで、同一４検体で計算した／することができる。濃度が１２〜１４．５ｎＭであったならば／あれば、補正は必要でなかった／必要でない場合がある（ＩＣ_５０用には、ABase テンプレートの計算タブに基づいて最終濃度を使用する）。

アッセイ
１．ＩＣ_５０では：式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢによる化合物は、ＤＭＳＯで１：１０に希釈して／することができて（６μｌ＋５４μｌのＤＭＳＯを PlateMate によって加えた／加えることができる）、ストック濃度から１：１０００希釈の上段の最終希釈のために、１：３の連続希釈液（３０μｌ＋６０μｌ）をＤＭＳＯで調製した／することができる。

２．式Ｉ、ＩＡ及び／又はＩＢの化合物の希釈液の２μｌを混合してから、アッセイプレートへ移した／移すことができる。ＤＭＳＯを除去して／することができて、２μｌの１００μＭイメチットをウェルへ加えた／加えることができる。

３．１７８μｌのビーズ／膜混合物をアッセイプレートへ分配した／することができる。

４．２０μｌ［^３Ｈ］−ＮＡＭＨを Rapid Plate で加えた／加えることができる。このアッセイプレートを密封して、ＲＴシェーカーにおいて約６．５の速度で１．５時間インキュベートした／することができる。

５．引き続き、このアッセイプレートを１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させた／させることができる。

６．計数は、３ＨＳＰＡＨ３クエンチプログラムの１つを使用して、TopCount で実施した／することができる。

ｔＳＩＳがクエンチ曲線の全スケールの７０％に相当する値未満であったとき／未満である（ｔＳＩＳ＜２５％）ときは、ＤＰＭデータを解析した／することができる。他の場合は、ＣＰＭデータを使用した／する。典型的な範囲は、全部で８００〜１２００ＣＰＭ、４５〜７０ＣＰＭＮＳＢ（Ｚ’０．７０〜０．９０）であった／である。

このデータは、以下のチェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式と ActivityBase 又は XLfit テンプレートを使用して、効果パーセント｛［１−（単一検体−ＮＳＢプレート）／（全体プレート−ＮＳＢプレート）］ｘ１００％の平均｝、ＩＣ_５０、及びＫｉを計算することによって解析することができる。

Ｋｉ＝ＩＣ_５０／｛１＋（［リガンド］／Ｋｄ）｝
ここでＫｄは、［^３Ｈ］リガンドの数値（０．６７ｎＭ）である。

このアッセイにおいて、リガンドは、平均Ｋｄ（０．６７ｎＭ）の約２倍である、１．４ｎＭへ補正することができる。

このデータをＸＬｆｉｔ：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））のモデル２０５へ適合することによって、ＩＣ_５０とｎＨを決定することができる。

グアノシン５’−Ｏ−（３−［ ^３５Ｓ］チオ）三リン酸［ＧＴＰγＳ］結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ヒトヒスタミンＨ３受容体（ｈＨ３Ｒ）でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣）における、化合物のアンタゴニスト特性を検討することができる。ｈＨ３Ｒを発現するＣＨＯ細胞由来の膜（１０μｇ／ウェル）をＧＴＰγＳアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓ，１０ｍＭＭｇＣｌ_２，１００ｍＭＮａＣｌ，ｐＨ７．４）に希釈して、サポニン（３μｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（１０μＭ）、及びＰＶＴ−ＷＧＡＳＰＡビーズ（１２５μｇ／ウェル）（アマーシャム）とともに３０分間プレインキュベートする。アンタゴニスト活性を定量するために、（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（３０ｎＭ）を［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２ｎＭ）と様々な濃度のＨ３Ｒアンタゴニストとともに９６ウェルＳＰＡプレートに加える。膜／サポニン／ＧＤＰの混合物の添加でＧＴＰγＳ結合アッセイを開始して、室温で９０分間インキュベートする。MicroBeta Trilux カウンター（パーキンエルマー）を使用することによって、結合した［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量を決定する。各試料で結合した［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの百分率を、Ｈ３アンタゴニストの非存在下でインキュベートして結合した対照試料の百分率として計算する。それぞれの濃度について同一２検体の定量値を得て、このデータを Excel Fit ４を使用して解析して、ＩＣ_５０を得る。

ＩＣ _５０値
実施例化合物のＩＣ_５０値を以下の表１に示す。

本発明の少なくとも１つの化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。さらなる態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約１ｎＭ〜約１００μＭの間のＩＣ_５０値で活性を有する。なおさらなる態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約２ｎＭ〜約１００ｎＭの間のＩＣ_５０値で活性を有する。なおさらなる態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約２ｎＭと５０ｎＭの間のＩＣ_５０値で活性を有する。１つの態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値により活性を有する。別の態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約５０ｎＭ未満のＩＣ_５０値で活性を有する。なお別の態様において、本発明の少なくとも１つの化合物は、上記に参照したアッセイの少なくとも１つにおいて、約２０ｎＭ未満のＩＣ_５０値で活性を有する。

以下の表１に示すのは、本質的には上記に記載したようなヒスタミンＨ_３ＳＰＡアッセイ、及び／又は本質的には上記に記載したようなＧＴＰγＳ結合アッセイに従って産出されたＩＣ_５０値である。

表１

本発明を、以下の「実施例」においてさらに明確化する。この「実施例」は、例解のためのみに示されると理解されたい。上記の考察と「実施例」より、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し得て、その精神及び範囲より逸脱することなく、様々な変更及び修飾を行って、本発明を様々な使用及び条件へ適用することができる。結果として、本発明は、本明細書の下記に示す実例に制限されず、むしろ本明細書に付帯の特許請求項によって規定される。

一般に、式Ｉの化合物は、当業者の一般的な知識に従って、及び／又は以下に続く「実施例」及び／又は「中間体」のセクションにおいて説明される方法を使用して、製造することができる。溶媒、温度、気圧、及び他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。出発材料は、市販品を利用可能である、及び／又は当業者によって容易に製造される。化合物の製造時には、例えば、コンビナトリアル技術に適した基を中間体が保有する場合、その技術を利用することができる。

本明細書では、以下の略語を利用する：ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ａｑ．：水性；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｈ：時間（複数）；ＲＰＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム；Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム；ＣＳ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム；ＮＨ_３：アンモニア；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｄ：二重項；ｄｄ：二重二重項；ｔ：三重項；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｓａｔ．：飽和；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。

ＬＣ／ＭＳＨＰＬＣ法：Waters Acquity UPLC Column Acquity UPLC BEH Ｃ１８，１．７μｍ，２．１ｘｌ００ｍｍ。勾配：炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０）（４０ｍＭＮＨ_３＋６．５ｍＭＨ_２ＣＯ_３）中５〜９５％アセトニトリル、５．８分、６０℃。流速：０．８ｍＬ／分。

化学品のＩＵＰＡＣ名称は、CambridgeSoft Corporation（米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、０２１４０）により提供されるソフトウェアによって作成する。

実施例１
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

１Ａ．４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−３−クロロフェノール

２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，３．１９ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液へ２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミシュウ酸塩（例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) を参照のこと）（０．５５ｇ，３．８３ミリモル）を加えた。２０分間撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０１ｇ，４．７９ミリモル）を加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈して、分液漏斗へ移した。水を加えて、有機相を分離させて除いた。水相をＫ_２ＣＯ_３で飽和させてから、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（相分離器）させて、真空で濃縮した。０．６５ｇ（８５％）の１Ａを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.51 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 240 [M+H]⁺。

１Ｂ．（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（０．４０ｇ，１．８３ミリモル）の澄明な乾燥メタノール（５ｍＬ）溶液へシアン化ナトリウム（１８ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．４５ｇ，２．８４ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８４ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を周囲温度で加えた。２０分間撹拌後、水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させて、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。次いで、この粗生成物をトルエン（５ｍＬ）で処理し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄して、真空で乾燥させた。０．４０ｇ（９０％）の１Ｂを固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]⁺。

１Ｃ．メタンスルホン酸１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル

１Ｂ（２．００ｇ，８．１６ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）懸濁液を氷浴に冷やした。トリエチルアミン（１．５８ｍＬ，１１．４２ミリモル）に続いて、塩化メタンスルホニル（０．８５ｍＬ，１１．０１ミリモル）を加えた。添加後、冷却浴を外した。この混合物を一晩撹拌してから、分液漏斗へ移した。この混合物を水に次いでＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥（相分離器）させて、蒸発させた。２．５８ｇ（９８％）の１Ｃを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]⁺。

１．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
１Ａ（０．３０ｇ，１．２５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かして、１Ｃ（０．６１ｇ，１．８８ミリモル）に続いてＣｓ_２ＣＯ_３（０．８２ｇ，２．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、溶媒のほぼ半量を蒸発させた。生成物を分取用ＲＰＨＰＬＣ（勾配：３０分にわたり１５〜５５％アセトニトリル、０．２％アンモニア緩衝液）によって精製した。純粋な画分を合わせて、濃縮した。ジクロロメタンを加えて、この溶液を乾燥（相分離器）させて、真空で濃縮した。０．２６ｇ（４４．５％）の１を固形物として得た。¹H NMR 5 (500 MHz, CDCl₃): δ 3.57 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.77 (s, 4H), 5.06 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９６％。

２．５ｍｇの実施例１をバイアルへ秤量して、エタノール（１００μＬ）を加えることによって、スラリー実験を実施した。このスラリーを周囲温度で７日間振り混ぜてから、小さなスパーテルを使用して結晶を採取した。この結晶をフード中で１時間乾燥させてから、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用して分析した。試料を穿孔蓋付きアルミニウムパンへ秤量して、５℃／分の勾配で０℃から３００℃へ加熱して、４５秒ごとに±０．６℃の振幅で変調させた。この装置は、５０ｍＬ／分の窒素でパージした；融点：１１９±５℃。

実施例２
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

２Ａ．４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノール

２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミシュウ酸塩（製法については、例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) を参照のこと）（２．０ｇ，１３．９ミリモル）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７ｇ，１３．９ミリモル）をジクロロメタンと一緒に混合した。この懸濁液を室温で３０分間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．８ｇ，１８．０ミリモル）を小分けで加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌してから、ジクロロメタンで希釈して、分液漏斗へ移した。この混合物を水で抽出して、飽和するまでＫ_２ＣＯ_３を水相へ小分けで加えた。この溶液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させてから、溶媒を蒸発によって除去した。２．２ｇ（７７％）の２Ａをオイルとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.64 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 206 [M+H]⁺。

２Ｂ．（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン

５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（製法については、例えば、ＷＯ９７／０５１３１を参照のこと）（０．５３ｇ，２．１０ミリモル）の乾燥メタノール（１０ｍＬ）懸濁液へシアン化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．３８ｇ，２．７８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．７８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を周囲温度で加えた。この混合物を２．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、蒸発させて白色の固形物とし、これをトルエン（５ｍＬ）で処理してから、濾過した。生成物をトルエン（５ｍＬ）で洗浄してから、真空で乾燥させた。０．５２ｇ（９０％）の２Ｂを固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 4.00 (dd, 1H), 4.46 (dd, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.93 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 280 [M+H]⁺。

２Ｃ．メタンスルホン酸１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル

２Ｂ（これは、ほぼ５０％の５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチルを不純物として含有する）（１．３８ｇ，２．４７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液を氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（０．５１ｍＬ，３．７０ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．２７ｍ１，３，４５ミリモル）を加えた。添加後、冷却浴を外した。この混合物を７時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗へ移して、水に続いてＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥（相分離器）させて、蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて、固体の生成物を濾過によって採取した。この固形物をジエチルエーテルで２回洗浄してから、真空で乾燥させた。初めにジクロロメタンで、次いでジクロロメタン及び２ＭＮＨ_３含有メタノールの混合物（２０：１）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。０．６６ｇ（７５％）の２Ｃを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 358 [M+H]⁺。

２．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
２Ａ及び２Ｃを出発材料として利用して、実施例１の記載に類似したプロトコールを使用して、表題化合物を製造した。７０ｍｇ（１２％）の２をオイルとして得た。このオイルは、室温に静置させると、徐々に固化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.41 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.74 (s, 5H), 5.09 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９２％。

１０．５ｍｇの実施例２をバイアルへ秤量して、エタノール（１６８μＬ）を加えることによって、スラリー実験を実施した。このスラリーを周囲温度で７日間振り混ぜてから、小さなスパーテルを使用して結晶を採取した。この結晶をフード中で１時間乾燥させてから、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用して分析した。試料を穿孔蓋付きアルミニウムパンへ秤量して、５℃／分の勾配で０℃から３００℃へ加熱して、４５秒ごとに±０．６℃の振幅で変調させた。この装置は、５０ｍＬ／分の窒素でパージした；融点：１２８±５℃、及び１３８±５℃。

実施例３
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

３Ａ．３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２Ａ（０．７７ｇ，３．７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かして、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４４ｇ，７．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌してから、３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ，７．５０ミリモル）を加えた。その後、この反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かして、分取用ＲＰＨＰＬＣ（勾配：３０分にわたり１５〜５５％アセトニトリル、０．２％アンモニア緩衝液）によって精製した。純粋な画分を合わせて、濃縮した。ジクロロメタンを加えてこの溶液を乾燥（相分離器）させて、濃縮した。１．００ｇ（７４％）の３Ａを、室温に静置すると固化するオイルとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.45 (s, 9H), 3.34 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.84 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 361 [M+H]⁺。

３Ｂ．６−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン

３Ａ（０．１９ｇ，０．５２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして、ＴＦＡ（１．９５ｍＬ，２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（５ｇ）を小分けで加えて、この混合物を２０分間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３の飽和（水）溶液を加えて、この混合物を分液漏斗へ移した。層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに数回抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（相分離器）させて、蒸発させた。１２８ｍｇ（９４％）の３Ｂをオイルとして得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.34 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 4.98 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 261 [M+H]⁺。

３．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
マイクロ波バイアルにおいて３Ｂ（０．３０ｇ，１．１５ミリモル）を５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（０．３０ｇ，１．３８ミリモル）と混合して、密封した。この固体混合物を予熱した油浴中で融かして、１２０℃で４時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えてこの混合物を濾過してから、分取用ＲＰＨＰＬＣ（勾配：２５分にわたり１５〜５５％アセトニトリル、０．２％アンモニア緩衝液）によって精製した。純粋な画分を合わせてから、蒸発させた。ジクロロメタンを加えてこの溶液を乾燥（相分離器）させて、真空で濃縮した。０．３０ｇ（６１％）の３を無色のオイルとして得た。このオイルは、室温に静置させると、徐々に固化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.38 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.73 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 433 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９７％。

実施例４
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

４Ａ．（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（例えば、Journal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985) を参照のこと）（０．５０ｇ，２．０１ミリモル）の乾燥メタノール（１０ｍＬ）懸濁液へシアン化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．２６ｇ，２．４２ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液、次いでトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４２ミリモル）を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。所望の生成物のいくらかが沈殿したので、濾過して取った。濾過後の２層を分離させて、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、この溶液を蒸発させた。全部で０．４３ｇ（７７％）の４Ａを固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.82 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]⁺。

４Ｂ．メタンスルホン酸１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル

４Ａ（５．４５ｇ，１９．８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液を氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３１．７ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（２．３ｍＬ，２９．７ミリモル）を加えた。添加後、冷却浴を外した。この混合物を７時間撹拌した。この混合物を分液漏斗へ移して、水に続いてＮａＨＣＯ_３（飽和）水溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥（相分離器）させて、蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて、固体生成物を濾過した。生成物をジエチルエーテルで２回洗浄してから、真空で乾燥させた。５．０３ｇ（７２％）の４Ｂを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 354 [M+H]⁺。

４．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
２Ａ（０．４１ｇ，２．００ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かして、４Ｂ（０．９２ｇ，２．６０ミリモル）に続いてＣＳ_２ＣＯ_３（１．３０ｇ，４．００ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。この混合物をほぼ乾固まで蒸発させて、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過して、分取用ＲＰＨＰＬＣ（勾配：３０分にわたり１５〜５５％アセトニトリル、０．２％アンモニア緩衝液）によって精製した。純粋な画分を合わせて、濃縮した。ジクロロメタンを加えてこの溶液を乾燥（相分離器）させて、真空で濃縮して、０．２６ｇの薄黄色の固形物を得た。この生成物を、ＥｔＯＡｃで始めてからジクロロメタン／２ＭＮＨ_３含有メタノール（２０：１）で生成物を溶出させるフラッシュクロマトグラフィーを使用して、さらに精製した。０．２０ｇ（２２％）の所望の生成物を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.35 (s, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (d, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.72 (s, 5H), 5.04 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９５％。

１５ｍｇの実施例４をバイアルへ秤量して、エタノール（２４００μＬ）を加えることによって、スラリー実験を実施した。このスラリーを周囲温度で７日間振り混ぜてから、小さなスパーテルを使用して結晶を採取した。この結晶をフード中で１時間乾燥させてから、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用して分析した。試料を穿孔蓋付きアルミニウムパンへ秤量して、５℃／分の勾配で０℃から３００℃へ加熱して、４５秒ごとに±０．６℃の振幅で変調させた。この装置は、５０ｍＬ／分の窒素でパージした；融点：１５２±５℃。

実施例５
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

５Ａ．（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

（４−メルカプトフェニル）メタノール（２．３８ｇ，１７．０ミリモル）と１Ｃ（５．００ｇ，１５．５ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で混合した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．０５ｇ，１８．５６ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で一晩撹拌してから、室温へ冷やした。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、この混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０，４０：６０、そして次いで６０：４０）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製した。３．５ｇ（６１％）の５Ａを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]⁺。

５Ｂ．（３−（４−（クロロメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

５Ａ（３．４８ｇ，９．４７ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かして、この混合物を氷浴中で冷やした。撹拌しながら、塩化チオニル（０．７６ｍＬ，１０．４ミリモル）を滴下した。３０分後に冷却浴を外した。この混合物を２．５時間撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーによって精製した。２．９３ｇ（８０％）の５Ｂを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 [M+H]⁺。

５．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミシュウ酸塩（製法については、例えば、Angew. Chem. Int. Ed., 47, 4512-4515 (2008) を参照のこと）（０．１８ｇ，１．２４ミリモル）と５Ｂ（０．２４ｇ，０．６２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６ｍＬ，２．０５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、メタノール（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌してから、蒸発乾固させた。水、アセトニトリル、アンモニア（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜９５％アセトニトリルの勾配を２５分にわたり使用する分取用ＲＰＨＰＬＣによって残渣を精製した。メタノール中のアンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタン（０．５〜２％）で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製した。５９ｍｇ（２１％）の所望の生成物を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.36 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.72 (s, 4H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９３％。

実施例６
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（５５ｍｇ，０．２３ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液へ３Ｂ（５５ｍｇ，０．２１ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。シアン化ナトリウム（４ｍｇ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を分液漏斗へ移して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＣＯ_３の水溶液で洗浄し、乾燥（相分離器）させてから、蒸発させた。この粗生成物を、初めに酢酸エチルで溶出させてから、ＤＣＭと（２ＭＮＨ_３を含有する）ＭｅＯＨの２０：１混合物で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。７５ｍｇ（７９％）の６を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.37 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.75 (s, 5H), 5.06 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.22 (m, 4H), 8.17 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９２％。

２．７ｍｇの実施例６をバイアルへ秤量して、エタノール（４３μＬ）を加えることによって、スラリー実験を実施した。このスラリーを周囲温度で７日間振り混ぜてから、小さなスパーテルを使用して結晶を採取した。この結晶をフード中で１時間乾燥させてから、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）を使用して分析した。試料を穿孔蓋付きアルミニウムパンへ秤量して、５℃／分の勾配で０℃から３００℃へ加熱して、４５秒ごとに±０．６℃の振幅で変調させた。この装置は、５０ｍＬ／分の窒素でパージした；融点：１１７±５℃。

実施例７
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

７Ａ．５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル

４−ジフルオロメトキシ安息香酸ヒドラジド（２．０ｇ，９．９ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．８０ｇ，１７．８ミリモル）と混合した。この混合物を氷浴で冷やしてから、塩化エチルオキサリル（１．４２ｇ，１０．４ミリモル）を１０分の時間の間で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この有機溶液を乾燥（相分離器）させてから、濃縮した。残渣をトルエン（４０ｍＬ）に溶かしてから、ピリジン（０．９６ｇ，１２．１ミリモル）を加えた。塩化チオニル（３．６ｇ，３０．２ミリモル）を５分の時間にわたり滴下した。この混合物を還流下に２．５時間沸騰させた。溶媒を蒸発によって除去して、残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かした。この溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、溶媒を蒸発によって除去した。２．５０ｇ（７３％）の７Ａを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.48 (t, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)。

７．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
７Ａ（６０ｍｇ，０．２１ミリモル）と３Ｂ（５０ｍｇ，０．１９ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例６の記載に類似したプロトコールを使用して、６５ｍｇ（６８％）の７を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 3.0-4.2 (m, 6H), 4.34 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.76 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 499 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９６％。

実施例８
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

８Ａ．４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−２−クロロフェノール

２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミシュウ酸塩（１５０ｍｇ，０．７９ミリモル）と３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６０ｍｇ，１．０２ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例２Ａの記載に類似したプロトコールを使用して、１６０ｍｇ（８４％）の８Ａをオイルとして得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 3.43 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.72 (s, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (s, 1H)。

８Ｂ．４−メチルベンゼンスルホン酸１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル

１Ｂ（２５０ｍｇ，１．０２ミリモル）と塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２５０ｍｇ，１．３１ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例２Ｃの記載に類似したプロトコールを使用して、３６５ｍｇ（９０％）の８Ｂを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 2.49 (s, 3H), 4.24 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.98 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.14 (d, 2H)。

８．（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
８Ａ（１３０ｍｇ，０．５４ミリモル）と８Ｂ（２２０ｍｇ，０．５５ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例２の記載に類似したプロトコールを使用して、１３０ｍｇ（５１％）の８をゴムとして得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 3.38 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.6-4.8 (m, 6H), 5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 467 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９１％。

実施例９
（３−（４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

９Ａ．４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ，９．１７ミリモル）、炭酸セシウム（３．４９ｇ，１０．７０ミリモル）、及び４Ｂ（２．７０ｇ，７．６４ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）と混合した。この混合物を１１０℃で１８時間撹拌してから、室温へ冷やした。固形物を濾過して取って、濾液を蒸発させた。残渣をメタノールで処理して、生成した固形物を濾過によって採取した。真空下での乾燥によって、１．８ｇ（６２％）の９Ａをベージュ色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]⁺。

９．（３−（４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
９Ａ（２１７ｍｇ，０．５７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ２，２，２−トリフルオロ酢酸３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７９ｍｇ，０．７４ミリモル）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４４ミリモル）を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を相分離器に通して濾過してから、蒸発させた。アセトニトリル及び酢酸水溶液（０．２％）の混合物を移動相として使用する Kromasil Ｃ８カラムでの分取用クロマトグラフィーによって、生成物を精製した。生成物画分を合わせて、ほとんどのアセトニトリルを蒸発によって除去した。水性の残渣を凍結乾燥させた。１６５ｍｇ（５９％）の９を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 491 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９５％。

実施例１０
（３−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン

１０Ａ．３−クロロ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド

１Ｃ（５００ｍｇ，１．５５ミリモル）と３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，１．６０ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例９Ａの記載に類似したプロトコールを使用して、２０５ｍｇ（３４％）の１０Ａを固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 4.33 (m, 1H), 4.6-4.9 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8-9.0 (m, 4H), 9.86 (s, 1H)。

１０．（３−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
２，２，２−トリフルオロ酢酸３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２５ｍｇ，０．５２ミリモル）と１０Ａ（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）を出発材料として利用すること以外は実施例９の記載に類似したプロトコールを使用して、９５ｍｇ（７４％）の１０を固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.24 (s, 6H), 3.11 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 495 [M+H]⁺。ＬＣ純度：９７％。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；但し、Ｒ^２とＲ^３は、互いにメタ（meta）に位置しない；
Ｒ^４とＲ^５は、独立して、Ｈ又はＣ_１−４アルキル基を表し；そして
ＸとＹは、独立して、Ｏ又はＣＨ_２を表し、但し、ＸとＹは、異なる］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^２とＲ^３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ基を表し；但し、Ｒ^２とＲ^３は、互いにメタに位置しない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式ＩＢ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^２は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式ＩＣ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^３は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の式ＩＤ：

［式中、
Ｒ^ａとＲ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ_１−４アルキル基を表し；
Ｒ^１は、Ｈ、クロロ、又は１以上のフルオロによって置換されていてもよいＣ_１−２アルコキシ基を表し；
Ａは、Ｏ又はＳを表し；そして
Ｒ^３は、Ｈ又はクロロを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
ＡがＯを表す、請求項１〜５のいずれにも記載の化合物。
ＡがＳを表す、請求項１〜６のいずれにも記載の化合物。
以下の化合物：
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルメチル）−２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；及び
（３−（２−クロロ−４−（（３，３−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；又はその医薬的に許容される塩の１以上。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防を必要とする温血動物へ請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療又は予防の方法。
前記疾患又は状態が、不安症、肥満、及びうつ病より選択される、請求項１０に記載の方法。
前記疾患又は状態が肥満である、請求項１１に記載の方法。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、Ｈ３受容体の調節が有益である疾患又は状態の治療又は予防への使用。
疾患又は状態が、統合失調症における認知欠乏症、睡眠発作、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病より選択される、請求項１３に記載の化合物の使用。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造の方法であって、
ａ）式ＩＩ：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１は、先に定義される通りであり、そしてＬ_１は、脱離基を表す］の化合物と、溶媒の存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｂ）式ＩＶ：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式Ｖ：

［式中、Ｒ^１は、先に定義される通りであり、そしてＬ_２は、脱離基を表す］の化合物と、塩基の存在下に、溶媒の存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｃ）式ＶＩ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＶＩＩ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＡは、先に定義される通りであり、そしてＬ_３は、脱離基を表す］の化合物と、溶媒の存在下であってもよく、そして塩基の存在下であってもよく、０〜１５０℃の範囲の温度で反応させること；又は
ｄ）式ＶＩ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^４、及びＲ^５は、先に定義される通りである］の化合物を式ＸＩＩ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＡは、先に定義される通りである］の化合物と、還元剤の存在下に、適正な溶媒中で反応させることを含んでなる、前記方法。
請求項１５に記載のような、ａ）式ＩＩ又はｂ）式ＩＶ又はｃ）式Ｖ又はｄ）式ＶＩＩ又はｅ）式ＸＩＩの中間化合物。