JP2012525355A - セロトニン5−ht6受容体の調節に応答する障害を治療するのに適したベンゼンスルホンアニリド化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式IおよびI’の新規なベンゼンスルホンアニリド化合物、ならびにこれらの生理学的に許容される酸付加塩およびN−オキシドに関する。化合物は有用な治療特性を有し、セロトニン5−HT6受容体の調節に応答する疾患を治療するのに特に好適である。式(I)(I’)
[式中、nは1または2であり、R1は水素またはメチルであり、R1基のビシナル位に存在し;R2は水素またはメチルであり、R3はC1−C3アルキルであり、R4は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、C3−C4シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたC1−C4アルキルであり、R5は、水素、フッ素、塩素、C1−C4アルキル、フッ素化されたC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはフッ素化されたC1−C4アルコキシであり、R6は、水素、フッ素または塩素である]。
[式中、nは1または2であり、R1は水素またはメチルであり、R1基のビシナル位に存在し;R2は水素またはメチルであり、R3はC1−C3アルキルであり、R4は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、C3−C4シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたC1−C4アルキルであり、R5は、水素、フッ素、塩素、C1−C4アルキル、フッ素化されたC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはフッ素化されたC1−C4アルコキシであり、R6は、水素、フッ素または塩素である]。
Description
本発明は、新規なベンゼンスルホンアニリド化合物、これらを含有する医薬組成物および治療におけるこれらの使用に関する。化合物は有用な治療特性を有し、セロトニン5−HT6受容体の調節に応答する疾患を治療するのに特に好適である。
モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって生成される。その最大濃度は、胃腸管の腸クロム親和性細胞で見られ、残りは、主に血小板および中枢神経系(CNS)に存在する。5−HTは、膨大な一連の生理的および病態生理学的経路に関係付けられている。末梢では、いくつかの平滑筋を収縮させ、内皮依存性血管拡張を誘導する。CNSでは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含めて、広範囲の機能に関与すると考えられている。
5−HTを分泌するニューロンはセロトニン作動性と呼ばれる。5−HTの機能は、特定の(セロトニン作動性)ニューロンとの相互作用時に発揮される。今までに、7つのタイプの5−HT受容体が同定されている:5−HT1(サブタイプ5−HT1A、5−HT1B、5−HT1D、5−HT1Eおよび5−HT1Fを含む。)、5−HT2(サブタイプ5−HT2A、5−HT2Bおよび5−HT2Cを含む。)、5−HT3、5−HT4、5−HT5(サブタイプ5−HT5Aおよび5−HT5Bを含む。)、5−HT6および5−HT7。これらの受容体の大部分は、アデニル酸シクラーゼまたはホスホリパーゼCγの活性に影響を及ぼすG−タンパク質と連結している。
ヒト5−HT6受容体は、アデニリルシクラーゼと積極的に連結する。これらは、脳の辺縁、線条体および皮質領域全体にわたって分布しており、抗精神病薬に高い親和性を示す。
好適な物質による5−HT6受容体の調節は、記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害/多動症候群、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安、強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害(概日リズム障害を含む。)、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害、脳卒中などの神経変性に伴う疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部傷害、嗜癖疾患ならびに肥満症を含めて、特定の障害を改善するものと予想される(例えば、A.Meneses、Drug News Perspect、14(7)(2001)、396−400頁およびこの中に引用されている文献;J.Pharmacol.Sci.、101巻(Suppl.1)、2006、124頁を参照のこと)。PRX−07034(Epix Pharmaceuticals)などの5HT6−受容体のモジュレーターは、前臨床および臨床試験の段階において、特にアルツハイマー病もしくは統合失調症に伴う認知機能障害の治療または肥満症の治療に特に有用であることがわかっている(例えば、http://www.epixpharma.com/products/prx−07034.aspを参照のこと)。
WO98/027081、WO99/02502、WO00/12623、WO00/12073、US2003/0069233、WO02/08179、WO02/92585およびWO2006/010629には、5HT6受容体アンタゴニスト活性を有するいくつかのベンゼンスルホンアニリド化合物が開示されており、ある種のCNS障害、薬物乱用、ADHD、肥満症およびII型糖尿病などの5HT6受容体アンタゴニストを用いた治療の影響を受けやすい医学的障害を治療するのにこれらの化合物を使用することが示唆されている。WO2004/080986およびWO03/014097には、いくつかのジアリールスルホン化合物が記載されており、ある種のCNS障害、薬物乱用、ADHD、肥満症およびII型糖尿病などの5HT6受容体アンタゴニストを用いた治療の影響を受けやすい医学的障害を治療するのにこれらの化合物を使用することが示唆されている。WO2008/087123では、嗜癖への逆戻りを防止するための5HT6受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が示唆されている。
しかし、5−HT6受容体に対して高い親和性を有し、この受容体に対して高い選択性を示す化合物を提供する必要性が依然として存続している。特に、化合物は、α1−アドレナリン受容体などのアドレナリン受容体、H1−受容体などのヒスタミン受容体およびD2−受容体などのドーパミン受容体の調節に伴う著しい副作用(***性低血圧、反射性頻脈、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの抗高血圧作用の増強もしくはα1−アドレナリン受容体の遮断に随伴しためまい、体重増加、鎮静、眠気もしくはH1−受容体の遮断に随伴した中枢抑制薬の増強またはジストニー、パーキンソニズム、静坐不能、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群などの錐体外路系運動障害またはD2−受容体の遮断に随伴したプロラクチン上昇(乳汁漏出、女性化***、月経の変化、雄性における性機能障害)などの内分泌作用など)を回避または低減するために、これらの受容体に対して低い親和性を有するべきである。
A.Meneses、Drug News Perspect、14(7)(2001)、396−400頁およびこの中に引用されている文献
J.Pharmacol.Sci.、101巻(Suppl.1)、2006、124頁
http://www.epixpharma.com/products/prx−07034.asp
5−HT6受容体に対して高い親和性を有する化合物を提供することが、本発明の1つの目的である。5−HT6受容体に選択的に結合する化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
化合物は、良好な薬理プロファイル、例えば良好な生物学的利用性および/または良好な代謝安定性も有するべきである。
今回、本明細書に定義する式(I)および(I’)のベンゼンスルホンアミド化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩およびこれらのN−オキシドが、驚くべきことに予想外に5−HT6受容体への選択的結合を示すことがわかった。したがって、本発明は、式(I)および(I’)の化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩、式(I)または(I’)のN−オキシド、ならびに前記N−オキシドの生理学的に許容される酸付加塩:
nは1または2であり、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素またはメチルであり、
R3はC1−C3アルキルであり、
R4は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピル、C3−C4シクロアルキルメチルまたはフッ素化されたC1−C4アルキルであり、
R5は、水素、フッ素、塩素、C1−C4アルキル、フッ素化されたC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはフッ素化されたC1−C4アルコキシであり、
R6は、水素、フッ素または塩素であり、
R2がR1基のビシナル位に存在する。]
に関する。
この文脈では「R1基のビシナル位に存在する」という用語は、R1が結合している窒素原子に隣接した炭素原子に、R2が連結していることを意味する。
本発明はまた、式(I)もしくは(I’)の少なくとも1種のベンゼンスルホンアニリド化合物および/または(I)もしくは(I’)の少なくとも1種の生理学的に許容される酸付加塩および/または(I)もしくは(I’)の少なくとも1種のN−オキシドを含み、生理学的に許容される担体および/もしくは補助物質を適切な場合に一緒に含む医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、医薬組成物を調製するための、少なくとも1種の生理学的に許容される担体もしくは補助物質を場合によって一緒に用いた式(I)もしくは(I’)のベンゼンスルホンアニリド化合物および/または生理学的に許容されるこの酸付加塩および/または(I)もしくは(I’)の少なくとも1種のN−オキシドまたはこの塩の使用にも関する。
化合物は、選択的5−HT6受容体リガンドである。したがって、化合物は、中枢神経系の障害、嗜癖疾患または肥満症は、5−HT6受容体リガンドによる影響に応答する可能性があるので、これらの障害および疾患の治療に特に好適である。したがって、本発明は哺乳類における障害を治療する方法も提供する。前記方法は、式(I)もしくは(I’)の少なくとも1種の化合物および/または(I)もしくは(I’)の少なくとも1種の生理学的に許容される酸付加塩および/または(I)もしくは(I’)の少なくとも1種のN−オキシドを、この治療を必要とする対象に有効量投与することを含む。
式(I)および(I’)のベンゼンスルホンアニリド化合物を用いた治療の影響を受けやすい疾患としては、例えば中枢神経系の障害および疾患、特に記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害/多動症候群(ADHD)、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安および強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害(概日リズム障害を含む。)、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害、脳卒中などの神経変性に伴う疾患、水頭症を含めて脊髄または頭部外傷および頭部傷害、薬物嗜癖ならびに肥満症が挙げられる。
本発明によれば、一般式(I)または(I’)の少なくとも1種のベンゼンスルホンアニリド化合物、(I)もしくは(I’)のN−オキシドまたはこの塩を上記の疾患、障害または医学的適応症の治療に使用する。所与の構造を有する式(I)または(I’)の化合物が、例えば1個以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合に異なる空間的配置で存在するまたは異なる互変異性体として存在することができるという条件で、式(I)もしくは(I’)の化合物および/またはこれらの塩および/またはこれらのN−オキシドのエナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物、しかし好ましくはそれぞれ本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
式(I)または(I’)の化合物の生理学的に許容される塩、特に生理学的に許容される酸との酸付加塩を使用することも同様に可能である。好適な生理学的に許容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのC1−C4−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸やトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸である。他の利用可能な酸については、Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research]、10巻、224頁以降、Birkhauser Verlag、BaselおよびStuttgart、1966に記載されている。
式(I)または(I’)の化合物が、ピペラジン部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含む場合、これらの化合物のN−オキシドを使用することも同様に可能である。
前記N−オキシドの生理学的に許容される酸付加塩を使用することも同様に可能である。
可変要素の上記定義で記載された有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基のメンバーの個々の記載名の総称である。接頭語Cn−Cmは、いずれの場合も基における炭素原子の可能な数を示すものである。
本明細書では、C1−C4アルキルは、1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、1−メチルプロピル(=2−ブチル)、2−メチルプロピル(=イソブチル)および1,1−ジメチルエチル(=tert−ブチル)が挙げられる。C1−C3アルキルは、上記に定義したように1、2または3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を指す。
本明細書では、フッ素化されたC1−C2アルキルは、1または2個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、少なくとも1個の水素原子、例えば1、2、3、4または5個の水素原子がフッ素で置換されている。このような基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチルおよび1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチルが挙げられる。
本明細書では、フッ素化されたC1−C4アルキルは、1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基であり、少なくとも1個の水素原子、例えば1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素で置換されている。このような基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,1,2,2−テトラフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、1,1,2,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロピル、2−フルオロ−1−メチルエチル、2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチルなどが挙げられる。
本明細書では、C1−C4アルコキシは、分子の残部に酸素原子を介して結合している、1、2、3または4個、特に1または2個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例はメトキシおよびエトキシである。
本明細書では、フッ素化されたC1−C4アルコキシは、上記に定義したアルコキシ基であり、少なくとも1個、例えば1、2、3、4、5、6または7個の水素原子がフッ素原子で置換されている。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシおよび1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
本明細書では、C3−C4シクロアルキルは、3から4個の炭素原子を有する脂環式基、すなわちシクロプロピルおよびシクロブチルである。
本明細書では、C3−C4シクロアルキルメチルは、3から4個の炭素原子を有する脂環式基、すなわちCH2−シクロプロピル(=CH2−c−Pr)およびCH2−シクロブチル(=CH2−c−But)を有するメチレン基である。
式IおよびI’において、整数「5」および「6」はベンゼン環の位置を呼称するものである。
化合物が5−HT6受容体を調節する能力に関して、可変要素であるR1、R2、R3、R4、R5、R6およびnは、好ましくは以下の意味を有するものであり、単独または組み合わせて用いられるとき、式(I)または(I’)の化合物の特定実施形態を表す。
本発明の第1の好ましい実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R1は水素である。)に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R1はメチルである。)に関する。
本発明の好ましい実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R2は水素である。)に関する。
本発明の別の実施形態は、式IおよびI’の化合物(式中、R2はメチルである。)に関する。化合物(式中、R2はメチルである。)において、R2を有する炭素原子はキラル中心となる。したがって、本発明の特定実施形態は、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド(式中、R2はメチルであり、R2を有する炭素原子はS−立体配置を有する。)に関する。本発明の別の特定実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R2はメチルであり、R2を有する炭素原子はR−立体配置を有する。)に関する。
本発明の化合物(式中、R2を有する炭素原子はそれぞれS−立体配置またはR−立体配置を有する。)の混合物も同様に好ましい。これらの混合物はそれぞれ、CH−R2部分に関してR−立体配置を有する等量もしくは非等量の化合物Iまたは等量もしくは非等量の化合物I’およびCH−R2に関してS−立体配置を有する等量もしくは非等量の化合物IまたはI’を含有することができる。
「エナンチオマーとして純粋な」という用語は、混合物が、それぞれの化合物を少なくとも80%、特に少なくとも90%(ee)のエナンチオマー過剰率で含有することを意味する。
式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R3はメチル、エチルまたはn−プロピル、特にメチルである。)が好ましい。
式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R4は水素、C1−C4アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである。)が好ましい。本発明の化合物(式中、R4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチル、エチルまたはn−プロピル、具体的に水素である。)がより好ましい。
式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R5は水素、フッ素、C1−C4アルキル、フッ素化されたC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはフッ素化されたC1−C4アルコキシである。)が好ましい。R5は、好ましくは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、より好ましくは水素、メチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。本発明の好ましい特定実施形態において、R5は水素である。本発明の別の好ましい特定実施形態において、R5は、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択される。同様に、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R5は塩素である。)が好ましい。
R6は、好ましくは水素およびフッ素からなる群から選択される。本発明の好ましい特定実施形態において、R6は水素である。本発明の別の好ましい特定実施形態において、R6は水素と異なり、特にフッ素である。R6は、水素と異なる場合、ベンゼン環の5位または6位に位置することが好ましい。
可変要素nは1または2であり、したがってピペラジンまたはホモピペラジン部分が形成される。nは1であること、すなわち化合物はピペラジン部分を有することが好ましい。
式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R3はメチルであり、R6は水素であるまたはR3はメチルであり、R6はベンゼン環の5位または6位に位置するフッ素である。)が好ましい。
以下の条件a)、b)またはc)のうち1つ以上を満たす式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシドも好ましい:
a)R5は、フッ素、C1−C2アルキル、フッ素化されたC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシおよびフッ素化されたC1−C2アルコキシからなる群から選択され、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択されること;
b)R6はフッ素もしくは塩素であり、好ましくはベンゼン環の5位もしくは6位に位置すること;ならびに/または
c)R4は、C3−C4−アルキルもしくはフッ素化されたC1−C4−アルキル、特にn−プロピル、イソプロピルもしくはトリフルオロメチルであること。
a)R5は、フッ素、C1−C2アルキル、フッ素化されたC1−C2アルキル、C1−C2アルコキシおよびフッ素化されたC1−C2アルコキシからなる群から選択され、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択されること;
b)R6はフッ素もしくは塩素であり、好ましくはベンゼン環の5位もしくは6位に位置すること;ならびに/または
c)R4は、C3−C4−アルキルもしくはフッ素化されたC1−C4−アルキル、特にn−プロピル、イソプロピルもしくはトリフルオロメチルであること。
これらの化合物のうちで、R3がメチルであるものが好ましい。
本発明の好ましい特定実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド
[式中、
nは1または2であり、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素またはメチル、特に水素であり、
R3はメチルまたはエチル、特にメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
R5は、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、より好ましくは水素、メチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され;および
R6は、水素またはベンゼン環の5位もしくは6位に位置するフッ素、特に水素である。]
に関する。
[式中、
nは1または2であり、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素またはメチル、特に水素であり、
R3はメチルまたはエチル、特にメチルであり、
R4は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
R5は、水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、より好ましくは水素、メチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され;および
R6は、水素またはベンゼン環の5位もしくは6位に位置するフッ素、特に水素である。]
に関する。
この好ましい特定実施形態の化合物のうちで、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド(式中、R2、R5およびR6は水素であり、R3はメチルであり、R4は水素またはC1−C3アルキル、特に水素またはメチルである。)が好ましい。
本発明の特定実施形態は、式IおよびI’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩ならびにこれらのN−オキシド
[式中、
nは1または2であり、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素またはメチル、特に水素であり、
R3はC1−C3アルキル、特にメチルであり、
R4は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
R5は水素であり、および
R6は水素である。]
に関する。
[式中、
nは1または2であり、
R1は水素またはメチルであり、
R2は水素またはメチル、特に水素であり、
R3はC1−C3アルキル、特にメチルであり、
R4は、水素、C1−C4アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル、特に水素、メチルまたはエチルであり、
R5は水素であり、および
R6は水素である。]
に関する。
本発明の好ましい特定実施形態Iaは、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態Ibは、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態Icは、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
[式中、
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態Idは、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
[式中、
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、式I中のR5基とR6基が共に水素であるものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基が水素であり、式I中のR6基がフッ素であり、ベンゼン環の5位または6位に位置するものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がメチルであり、式I中のR6基が水素であるものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がメトキシであり、式I中のR6基が水素であるものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がメチルであり、式I中のR6基がフッ素であり、ベンゼン環の5位または6位に位置するものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がメトキシであり、式I中のR6基がフッ素であり、ベンゼン環の5位または6位に位置するものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がジフルオロメトキシであり、式I中のR6基が水素であるものが好ましい。
実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、式I中のR5基がジフルオロメトキシであり、式I中のR6基がフッ素であり、ベンゼン環の5位または6位に位置するものが好ましい。
本発明の好ましい特定実施形態I’aは、式I’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態I’bは、式I’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルであり、および
R4は水素である。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態I’cは、式I’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
本発明の別の好ましい特定実施形態I’dは、式I’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド
[式中、
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
[式中、
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルであり、および
R4は、C1−C3アルキルまたはシクロプロピルメチル、特にメチル、エチルまたはn−プロピルである。]
に関する。
実施形態I’a、I’b、I’cおよびI’dの化合物のうちで、式I’中のR5基とR6基が共に水素であるものが好ましい。
実施形態I’a、I’b、I’cおよびI’dの化合物のうちで、同様に、式I’中のR5基が水素であり、式I’中のR6基がフッ素であり、ベンゼン環の5位または6位に位置するものが好ましい。
式Iの化合物のうち、特に実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、OCHF2基がスルホニル基に対してベンゼン環のメタ位に位置するものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式Iの化合物(式中、R5は水素である。)が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Iの化合物(式中、R5は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してパラ位またはOCHF2基に対してパラ位に位置する。)が好ましい。
式Iの化合物のうち、特に実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、OCHF2基がスルホニル基に対してベンゼン環のオルト位に位置するものが好ましい。これらの化合物のうちで、式Iの化合物(式中、R5は水素である。)が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Iの化合物(式中、R5は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してパラ位またはOCHF2基に対してパラ位に位置する。)が好ましい。
式Iの化合物のうち、特に実施形態Ia、Ib、IcおよびIdの化合物のうちで、同様に、OCHF2基がスルホニル基に対してベンゼン環のパラ位に位置するものが好ましい。これらの化合物のうちで、式Iの化合物(式中、R5は水素である。)が特に好ましい。これらの化合物のうちで、同様に、式Iの化合物(式中、R5は水素と異なり、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、より好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、スルホニル基に対してメタ位に位置する。)が好ましい。
式I’の化合物のうち、特に実施形態I’a、I’b、I’cおよびI’dの化合物のうちで、スルホニル基が1,3−ジオキソール環に対してベンゼン環のα位に結合しているものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式I’の化合物(式中、R5は水素である。)が特に好ましい。
式I’の化合物のうち、特に実施形態I’a、I’b、I’cおよびI’dの化合物のうちで、スルホニル基が1,3−ジオキソール環に対してベンゼン環のβ位に結合しているものが特に好ましい。これらの化合物のうちで、式I’の化合物(式中、R5は水素である。)が特に好ましい。
本発明による好ましい化合物は、式Iの化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド(式中、R2およびR6は水素であり、R3はメチルであり、n、R1、R4、R5およびスルホニル基に対するOCHF2部分のベンゼン環上の位置は上記に定義する通りである。)である。これらの化合物は、以下に式I−1の化合物と呼ばれる。例を以下の表Aに示す:
本発明による好ましい化合物は、式I’の化合物、これらの薬理学的に許容される塩およびこれらのN−オキシド(式中、R2、R5およびR6は水素であり、R3はメチルであり、n、R1、R4およびジオキソール環に対するスルホニル基のベンゼン環上の位置は上記に定義する通りである。)である。これらの化合物は、以下に式I’−1の化合物と呼ばれる。例を以下の表Bに示す:
本発明による化合物IおよびI’は、文献により公知の方法と同様にして調製される。本発明による化合物への有力なアプローチは、式IIの1−(ピペラジン−1−イル)−3−アミノベンゼンまたは1−(ホモピペラジン−1−イル)−3−アミノベンゼン化合物と、スキーム1に示されたジフルオロメトキシベンゼンスルホン酸誘導体IIIまたはスキーム1aに示された2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールスルホン酸誘導体IIIaとの反応によってもたらされる。
式IVおよびIVaの化合物(式中、Raは窒素保護基、特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびBoc(tert−ブトキシカルボニル))などのC1−C6−アルコキシカルボニル基は新規であり、したがって本発明の一部を成すものでもある。
式IVの化合物(式中、Raはメチルである。)は、化合物I(式中、R1はメチルである。)に対応するものである。式IVaの化合物(式中、Raはメチルである。)は、化合物I’(式中、R1はメチルである。)に対応するものである。
スキーム1および1aに示された反応は、アリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルをそれぞれ調製するのに慣例であり、例えばJ.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、John Wiley & Sons、New York、1985、444頁およびこの中に引用されている文献;Eur.J.Org.Chem.、2002(13)、2094−2108頁;Tetrahedron 2001、57(27)、5885−5895頁;Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2000、10(8)、835−838頁;ならびにSynthesis、2000(1)、103−108頁に記載されている反応条件下で行われる。
反応は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、またはトルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素などまたは上記溶媒の混合物中で慣例的に行われる。化合物IIと化合物III(または化合物IIIa)との反応は、補助塩基の存在下で慣例的に実施される。好適な塩基は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、および有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、またはピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物などである。後者の化合物は、同時に溶媒として機能することができる。補助塩基は、アミン化合物IIに基づいて少なくとも等モル量で慣例的に使用される。
それぞれ化合物IIと化合物IIIまたはIIIaとの反応によって、化合物IVまたはIVaがそれぞれ得られ、RaがN−保護基である場合には脱保護して、一般式IまたはI’の化合物(式中、R1は水素である。)を得る。化合物IVまたはIVaの脱保護はそれぞれ、標準方法、例えばP.J.Kocienski、「Protecting Groups」、第2版、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、2000、186−237頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。
次いで、慣例の方法を使用して、これらの化合物とヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を反応させると、化合物IまたはI’(式中、R1はメチルである。)がそれぞれ得られる。このメチル化反応に必要とされる反応条件は、例えばWO02/083652、Tetrahedron、2000、56(38)、7553−7560頁およびSynlett、2000(4)、475−480頁に開示されている。
式IまたはI’の化合物(式中、R1はメチルである。)をそれぞれ調製するのに、式IまたはI’の化合物(式中、R1は水素である。)とホルムアルデヒドを還元剤の存在下に還元的アミノ化という意味で反応させることも同様に可能である。
好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジンなどの水素化ホウ素である。還元的アミノ化は通常、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で実施される。
化合物IVまたはIVaとアルキル化剤との反応によって、式IV’またはIV’aの化合物(式中、n、Ra、R2、R3、R5およびR6は上記に定義する通りである。)がそれぞれ得られる。式IV’またはIV’aの化合物において、スルホンアミド水素はそれぞれ、C1−C4アルキル、シクロプロピル、C3−C4シクロアルキルメチル、またはフッ素化されたC1−C4アルキルで置換されている。
化合物IVまたはIVaとヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を反応させて、式IVcまたはIVdの化合物(式中、Ra、R2、R3、R5およびR6は上記に定義する通りである。)をそれぞれ得ることが可能である。
式IVcまたはIVd中のRaがN−保護基である場合、化合物IVcまたはIVdをそれぞれ脱保護して、一般式Iの化合物(式中、R1は水素である。)を得る。化合物IVcまたはIVdの脱保護は、標準方法、例えばP.J.Kocienski、「Protecting Groups」、第2版、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、2000、186−237頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。
一般式IIの化合物はそれ自体公知のものであり、またはスキーム2に示された方式で調製することができる。
スキーム2のステップi)において、化合物Vを標準条件下でニトロ化し、それによって化合物VIが得られる。反応条件は、例えばUS6,599,904または本出願の実施例から抜き出すことができる。
スキーム2のステップii)において、化合物VIのNH基は、上記に定義した通常のN−保護基で保護され、または臭化メチル、ヨウ化メチルもしくは硫酸ジメチルなどのメチル化剤を介してメチル基を導入することによって保護される。N−保護基の化合物VIへの導入は、標準方法、例えばP.J.Kocienski、「Protecting Groups」、第2版、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、2000、186−237頁およびこの中に引用されている文献に記載されている方法で実現することができる。化合物VIのメチル化も有機化学の標準方法で同様に実現される。
ステップiii)において、化合物VII中のニトロ基をNH2基に還元して、化合物IIを得る。ステップiii)に必要とされる反応条件は、文献に広範に記載されている芳香族ニトロ基を還元するための慣例の条件に対応するものである(例えば、J.March、Advanced Organic Chemistry、第3版、J.Wiley & Sons、New−York、1985、1183頁およびこの参考文献に引用されている文献を参照のこと)。還元は、例えばニトロ化合物VIIと鉄、亜鉛もしくはスズなどの金属を、酸性反応条件下、すなわち発生期水素を使用し、または水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムなどのヒドリド錯体を使用し、好ましくはNiCl2(P(Phenyl)3)2もしくはCoCl2などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物の存在下で(Onoら、Chem.Ind.(London)、1983、480頁を参照のこと)、またはNaBH2S3を使用して(Lalancetteら、Can.J.Chem.、49、1971、2990頁を参照のこと)反応させることによって実現することができ、これらの還元は、所与の試薬に応じて物質中または溶媒もしくは希釈剤中で実施することが可能である。あるいは、VIIからIIへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて実施することができる。例えば、白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムもしくはロジウムをベースにした触媒の存在下で水素を使用して実施することができる。触媒は、遷移金属を元素の形または遷移金属の塩もしくはオキシドの錯体化合物の形で含むことができ、活性を改変する目的で、慣例のコリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンもしくはトリ−n−ブチルホスフィンなどの有機ホスフィン化合物またはホスファイトを使用することが可能である。触媒は、触媒金属として算出して化合物VII1mol当たり0.001から1molの量で慣例的に使用される。好ましい変形形態において、還元は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2002、12(15)、1917−1919頁、およびJ.Med.Chem.、2002、45(21)、4679−4688頁に記載されている方法と同様に塩化スズ(II)を使用して行われる。VIIと塩化スズ(II)との反応は、不活性有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で実施されることが好ましい。
一般式VIの化合物はそれ自体公知のものであり、または以下の合成スキーム3に従って調製することができる。
スキーム3のステップi)において、ブロモ−ニトロベンゼン化合物IXと場合によって保護されている(ホモ)ピペラジン誘導体VIII(これらは両方とも、市販されているまたは確立している合成手順に従って調製されるものである。)を、Pd触媒を用いたバックワルド・ハートウィグ(Buchwald−Hartwig)反応によりカップリングすると、化合物VIがそれぞれ直接または脱保護後に得られる。
別段の指示のない限り、上記の反応は、一般に溶媒中、室温と使用される溶媒の沸点との間の温度で実施される。あるいは、反応に必要とされる活性化エネルギーは、特に反応が遷移金属を触媒とする場合は価値があるとわかった重要なものである、マイクロ波を使用して、反応混合物に導入することができる。マイクロ波を使用する反応に関しては、Tetrahedron、2001、57、9199頁以降および9225頁以降ならびに概括的には「Microwaves in Organic Synthesis」、Andre Loupy(編)、Wiley−VCH 2002も参照されたい。
化合物IおよびI’の酸付加塩は、遊離塩基を対応する酸と、必要に応じて有機溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物ならびにこれらの水との混合物中溶液として、混合することによって慣例的に調製される。
本発明の化合物は、部分アゴニスト活性を含めて、5−HT6受容体アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を含めて、5−HT6受容体アンタゴニストとすることができる。
本発明による式IおよびI’の化合物ならびにこれらの塩およびこれらのN−オキシドは、5−HT6受容体に対して驚くほど高い親和性を有する。本発明による化合物の5−HT6受容体に対する高親和性は、一般に250nM(nmol/l)未満、しばしば100nM未満、好ましくは50nM未満、特に10nM未満、具体的には5nM未満という非常に低いインビトロ受容体結合定数(Ki(5−HT6)値)に反映されている。3H−LSDの置換は、例えば5−HT6受容体に対する結合親和性を決定する受容体結合性試験で利用することができる。
さらに、式IおよびI’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのN−オキシドは、選択的5−HT6受容体リガンドであり、これらのリガンドは、ドーパミン受容体、アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にドーパミンD2受容体、α1−アドレナリン受容体およびヒスタミンH1受容体に対する親和性が低いため、選択性が低い他の5−HT6リガンドより副作用が少ない。
例えば、本発明による化合物の5−HT6/D2選択性、5−HT6/α1−アドレナリン選択性または5−HT6/H1選択性、すなわち受容体結合定数の比Ki(D2)/Ki(5−HT6)、Ki(α1−アドレナリン)/Ki(5−HT6)またはKi(H1)/Ki(5−HT6)は、一般に少なくとも10、しばしば少なくとも25、好ましくは少なくとも50、はるかにより良くは少なくとも100である。
[3H]SCH23390または[125I]スピペロンの置換を利用して、例えば受容体結合性試験をD1、D2およびD4受容体について実施することができる。
さらに、本発明の化合物は、これらの構造的特徴のため、他の公知5−HT6受容体リガンドより強化された脳透過性を示しやすい。
本発明の化合物は、これらの結合プロファイルのため、5−HT6受容体リガンドに応答する(または5−HT6受容体リガンドを用いた治療の影響を受けやすい)疾患を治療するのに使用することができる、すなわち、これらの医学的障害または疾患を治療するのに有効であり、5−HT6受容体(の調節)に影響を及ぼすことによって、臨床像の改善または疾患の治癒に至る。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、特に脳に影響を及ぼす障害を意味するものと解釈される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般には病理的状態または病理的機能とみなされ、特定の徴候、症状および/または機能不全の形で顕在化する恐れがある、障害(disturbance)および/または異常を表す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病理的状態を対象とし得るが、原因として互いに関連し得る複数の異常が組み合わさって、型、すなわち症候群になる可能性もあり、これらも本発明に従って治療することができる。
本発明に従って治療することができる障害は、特に5−HT6受容体の調節に応答する障害である。これらには、記憶、認知および学習における欠損など特にアルツハイマー病に伴う認知機能障害、加齢関連認知低下および軽度認知障害、注意欠陥障害/多動症候群、統合失調症などの人格障害、特に統合失調症に関連した認知欠損、うつ病、不安および強迫性障害などの感情障害、パーキンソン病や癲癇などの動作または運動障害、片頭痛、睡眠障害(概日リズム障害を含む。)、食欲不振や大食などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある種の胃腸障害、脳卒中など神経変性に伴う疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部傷害、例えば薬物嗜癖を含めた嗜癖疾患ならびに肥満症が含まれる。
嗜癖疾患には、鎮静薬、抗不安薬、催眠薬または麻酔薬(以降、薬物嗜癖とも呼ばれる。)などのある種の医薬品を含めて、向精神物質の乱用によって引き起こされた精神障害および行動障害、ならびにゲーム嗜癖(ギャンブリング;他に分類されない衝動制御障害)などの他の嗜癖疾患も含まれる。嗜癖性物質の例は、オピオイド(例えば、モルヒネ、ヘロインおよびコデイン)、コカイン;ニコチン;アルコール;GABAクロリドチャネル複合体、鎮静薬、催眠薬および精神安定薬、例えばベンゾジアゼピンと相互に作用する物質;LSD;カンナビノイド;3,4−メチレンジオキシ−N−メチルアンフェタミン(エクスタシー)などの精神運動刺激薬;メチルフェニデートなどのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質、ならびにカフェインを含めた、他の刺激薬。特に考慮に入れる嗜癖性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、幻覚薬、フェンシクリジンおよび関連シクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケチミンおよびチレタミンなどのNMDA−受容体アンタゴニスト、***、ニコチンならびにアルコールである。他の嗜癖疾患としては、問題ギャンブリング(強迫的ギャンブリング、ルドマニア)を含めて、ゲーム(ギャンブリング)、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖が挙げられる。
嗜癖疾患の治療に関して、本発明による化合物が特に好ましいが、これら自体は向精神作用を何らもたない。これは、ラットを用いて、本発明に従って使用することができる化合物を投与した後、向精神物質、例えばコカインまたはアルコールの自己投与が低減される試験においても観察することができる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が5−HT6受容体の異常活性に少なくとも部分的に起因し得る障害を治療するのに適している。
本発明の別の態様によれば、治療は、好ましくは外部から投与された結合相手(リガンド)の5−HT6受容体への結合によって、好都合な薬物治療という意味の範囲内で影響を受けることができる障害を特に対象とする。
本発明による化合物で治療することができる疾患は、しばしば漸進的発達を特徴とする。すなわち、上記の状態が経時的に変化する;一般には、重症度は増大し、状態はことによると互いに融合することがあるまたはすでに存在する状態に加えて、他の状態が出現することがある。
本発明の化合物を使用して、中枢神経系の障害、特に上記の状態と関連付けられている多数の徴候、症状および/または機能不全を治療することができる。これらの徴候、症状および/または機能不全としては、例えば現実との関係障害、慣習的社会規範または生活から生まれる要求に応じる洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、渇きなどの個々の動因の変化および気分の変化、人格の変化を観察および組み合わせる能力の障害、特に情動不安定、幻覚、自我障害、注意散漫、アンビバレンス、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、繰り返しの発話、共同運動の欠如、小刻み歩行、躯幹および四肢の屈曲姿勢、振戦、顔の表情欠如、単調な発話、うつ病、意欲低下、自発性および決断性の阻害、連想能力の疲弊、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖症、パニック障害、依存症に伴う離脱症状、マニフォーム症候群、興奮状態および錯乱状態、不快、運動障害症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、めまい症候群、例えば末梢性頭位性めまい、回転性めまいおよび振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症などが挙げられる。
本発明の意味の範囲内で、治療は、予防的治療(予防)、特に再発予防またはフェーズ予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状および/または機能不全の治療も包含する。治療は、例えば症状の抑制として対症的に適応することができる。これは、短期間にわたって行うことができ、中期間にわたって適応することができ、または例えば維持療法という状況の範囲内では長期治療とすることができる。
本発明による化合物は、優先的に中枢神経系の疾患を治療するのに適しており、より好ましくは認知機能障害を治療するのに適しており、特に統合失調症に伴うまたはアルツハイマー病に伴う認知機能障害を治療するのに適している。
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、例えば医薬品、麻酔薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神物質の乱用によって引き起こされた嗜癖疾患を、これらに関連した精神障害および行動障害を含めて治療するのに特に適している。本発明の化合物は、同様に、向精神物質の乱用によって引き起こされない問題ギャンブリング(強迫的ギャンブリング、ルドマニア)を含めて、ゲーム(ギャンブリング)、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖などの嗜癖疾患を治療するのにも特に適している。嗜癖疾患に関して、本発明の化合物は、嗜癖時の治療に使用することができ、嗜癖への再発防止にも使用することができる。
本発明の別の態様によれば、式(I)および(I)’の化合物、これらの塩およびこれらのN−オキシドは、肥満症などの栄養障害およびこれらに関連した、心血管系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、がんまたは2型糖尿病などの疾患を治療するのに特に適している。
治療という状況の範囲内で、記載の化合物の本発明による使用は方法を伴う。この方法において、一般には、医薬および獣医薬の慣行に従って製剤化された、1種以上の化合物は、治療対象の個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、生産動物または家畜に有効量投与される。このような治療が指示されるかどうかおよびどの形態で行われるべきかについては、個々の場合に依存し、現われている徴候、症状および/または機能不全、特定の徴候、症状および/または機能不全を発症するリスクならびに他の要因を考慮する医学的評価(診断)を受ける。
一般には、治療は、1日用量として経口投与の場合は好ましくは約0.1から1000mg/体重1kgまたは非経口投与の場合は約0.1から100mg/体重1kgが治療対象の個体に供給されるように、必要に応じて他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に単回投与または連日反復投与することによって行われる。
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、生産動物または家畜を治療するための医薬組成物の生成にも関する。したがって、式IおよびI’の化合物、これらの塩および/またはこれらのN−オキシドは、薬学的に許容される添加剤を本発明による少なくとも1種の化合物および必要に応じて他の活性化合物を一緒に含む、医薬組成物の形で慣例的に投与される。これらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内投与することができる。
好適な医薬製剤の例は、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコート錠剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤や軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、坐剤または膣剤などの固体医薬品剤形、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル剤、泥膏剤または貼付剤などの半固体医薬品剤形、さらに液剤、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁剤、例えばローション、注射製剤および浸剤製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬品剤形である。本発明による阻害剤を投与するのに、埋込型放出装置も使用することができる。さらに、リポソームまたはマイクロスフェアを使用することも可能である。
組成物を生成するとき、本発明による化合物を1種以上の添加剤と場合によって混合またはこれらで希釈する。添加剤は、(活性化合物の賦形剤、担体または媒体として機能する。)固体、半固体または液体材料とすることができる。
好適な添加剤が、専門家の医薬論文に列挙されている。さらに、製剤は、(流動化剤;湿潤化剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤;抗酸化剤;抗刺激剤;キレート剤;コーティング助剤;乳化安定剤;フィルム形成剤;ゲル形成剤;臭気マスキング剤;矯味剤;樹脂;ハイドロコロイド;溶媒;可溶化剤;中和剤;拡散促進剤;顔料;第四級アンモニウム化合物;再脂肪化剤および過脂肪化剤;軟膏、クリームまたは油の原材料;シリコーン誘導体;延展助剤;安定剤;滅菌剤;坐剤基剤;結合剤、充填剤、流動化剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤助剤;噴射剤;乾燥剤;乳白剤;粘稠化剤;蝋;可塑剤および白色鉱物油などの)薬学的に許容される担体または慣例の補助物質を含むことができる。この点で製剤は、例えばFiedler,H.P.、Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie、Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]、第4版、Aulendorf:ECV−Editio−Kantor−Verlag、1996に記載されている専門家の知識に基づいたものである。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するためのものである。
化合物について、400MHzもしくは500MHz NMR装置(Bruker AVANCE)でd6−ジメチルスルホキシドもしくはd−クロロホルム中のプロトン−NMRまたは一般に高速グラディエントのHPLC−MSでC18−材料を用いて記録された質量分析(エレクトロスプレー−イオン化(ESI)モード)または融点により特定した。
核磁気共鳴スペクトル特性(NMR)は、百万分率(ppm)で表される化学シフト(δ)で指す。1H NMRスペクトルにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能タイプの水素原子の数に対応する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項(s)、ブロード一重項(s.br.)、二重項(d)、ブロード二重項(d br.)、三重項(t)、ブロード三重項(t br.)、四重項(q)、五重項(quint.)および多重項(m)と示す。
I.中間化合物IVの調製
調製例1:
4−[5−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1.1 4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
第1のフラスコ中で、酢酸パラジウム0.135g(0.135g、0.602mmol)およびBINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)(0.375g)をトルエン5mLに懸濁し、70℃で30分間撹拌した。第2のフラスコ中で、2−ブロモ−1−メチル−4−ニトロベンゼン(1g、4.63mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.12g、6.02mmol)およびtert−ブトキシドナトリウム(1.068g、11.11mmol)を、トルエン5mLに添加し、60℃で30分間撹拌した。この混合物に、第1のフラスコの内容物を添加し、60℃で3時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール(0から100%)を用いて精製して、表題化合物(0.145g)を得た。
調製例1:
4−[5−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1.1 4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
第1のフラスコ中で、酢酸パラジウム0.135g(0.135g、0.602mmol)およびBINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)(0.375g)をトルエン5mLに懸濁し、70℃で30分間撹拌した。第2のフラスコ中で、2−ブロモ−1−メチル−4−ニトロベンゼン(1g、4.63mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.12g、6.02mmol)およびtert−ブトキシドナトリウム(1.068g、11.11mmol)を、トルエン5mLに添加し、60℃で30分間撹拌した。この混合物に、第1のフラスコの内容物を添加し、60℃で3時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール(0から100%)を用いて精製して、表題化合物(0.145g)を得た。
1.2 4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.45mmol)を、エタノール10mLと水10mLの混合物に溶解した。ギ酸アンモニウム(0.284g、0.4mmol)および10%Pd/C(0.048g)を添加し、反応混合物を40℃で8時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物0.064gを得た。これを、さらに精製することなく、その後のステップで使用した。
4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.45mmol)を、エタノール10mLと水10mLの混合物に溶解した。ギ酸アンモニウム(0.284g、0.4mmol)および10%Pd/C(0.048g)を添加し、反応混合物を40℃で8時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物0.064gを得た。これを、さらに精製することなく、その後のステップで使用した。
1.3 4−[5−(3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.065g、0.222mmol)をピリジン5mlに溶解した。3−(ジフルオロメトキシ)−ベンゼン−スルホニルクロリド(0.051g、0.212mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール(0−20%)を用いて精製して、表題化合物(0.097mg)を得た。
4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.065g、0.222mmol)をピリジン5mlに溶解した。3−(ジフルオロメトキシ)−ベンゼン−スルホニルクロリド(0.051g、0.212mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン−メタノール(0−20%)を用いて精製して、表題化合物(0.097mg)を得た。
II.化合物Iの調製
3−ジフルオロメトキシ−N−(4−メチル−3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:398.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6,400Hz):δ[ppm]10.2(s,1H)、8.7(s 広幅,2H)、7.6(m,2H)、7.4−7.5(m,2H)、7.25(t,1H)、7.05(d,1H)、6.8(s,1H)、6.7(d,1H)、3.2(広幅,4H)、2.9(広幅,4H)、2.15(s,3H)。
N−(3−[1,4]ジアゼパン−1−イル−4−メチル−フェニル)−2−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
N−(3−[1,4]ジアゼパン−1−イル−4−メチル−フェニル)−3−ジフルオロメトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:426.1[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6,400Hz):δ[ppm]9.75(広幅,2H)、7.77(m,1H)、7.55(m,1H)、7.4(d,1H)、7.3(t,1H)、7.23(m,1H)、7.12(d,1H)、6.75(s,1H)、6.7(d,1H)、4.05(m,2H)、3.15−3.5(いくつかのm,8H)、3.13(s,3H)、2.95(m,2H)、2.25(s,3H)、2.0(m,2H)。
N−(3−[1,4]ジアゼパン−1−イル−4−メチル−フェニル)−3−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
2−ジフルオロメトキシ−N−[4−メチル−3−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ESI−MS:426,2[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6,400Hz):δ[ppm]10.8(広幅,1H)、10.15(広幅,1H)、7.87(d,1H)、7.65(m,1H)、7.35(m,2H)、7.28(t,1H)、6.95(d,1H)、6.83(s,1H)、6.67(d,1H)、3.1−3.6(m,6H)、2.95(m,2H)、2.8(s,3H)、2.2(s,3H)、2.0−2.2(m,2H)。
III.生物学的調査
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの置換
1.超音波処理および分画遠心によるメンブランの調製
対応する受容体(5−HT6、α1−アドレナリン、ドーパミンD2またはヒスタミンH1受容体)を発現する安定なクローン細胞株由来の細胞をPBS(w/o Ca++、Mg++)で洗浄し、0.02%EDTAを含むPBS中に回収した。細胞を、500g、4℃で10分間遠心により収集し、PBSで洗浄し、遠心した(500g、10分、4℃)。ペレットを−80℃で使用するまで貯蔵した。メンブラン調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液(0.25Mスクロース、10mM Hepes(pH 7.4)、DMSO中1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、5μg/ml ペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%バシトラシン)に再懸濁し、Branson Sonifier W−250(設定:Timer 4;Output Control 3;Duty Cycle定数;2から3サイクル)でホモジナイズした。顕微鏡を用いて、細胞の破壊をチェックした。残留する未破壊細胞を1.000g、4℃で10分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液上清を60.000g、4℃で1時間遠心した(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。ペレットを、10mlの血清用ピペットで計ることによって氷冷Tris緩衝液30ml(20mM TRIS(pH 7.4)、5μg/mlペプスタチンA、0.1mM PMSF、3mM EDTA)に再懸濁し、60.000g、4℃で1時間遠心した。最後の再懸濁は、小体積の氷冷Tris緩衝液(上記を参照のこと)中、血清用ピペットで押し込み、続いてBranson Sonifier W−250(設定:Timer 1;Output Control 3;Duty Cycle定数;1サイクル)で超音波処理することにより行った。タンパク質濃度を決定し(BCA−Kit;Pierce)、長期貯蔵するため、アリコートを−80℃または液体窒素中で貯蔵した。
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの置換
1.超音波処理および分画遠心によるメンブランの調製
対応する受容体(5−HT6、α1−アドレナリン、ドーパミンD2またはヒスタミンH1受容体)を発現する安定なクローン細胞株由来の細胞をPBS(w/o Ca++、Mg++)で洗浄し、0.02%EDTAを含むPBS中に回収した。細胞を、500g、4℃で10分間遠心により収集し、PBSで洗浄し、遠心した(500g、10分、4℃)。ペレットを−80℃で使用するまで貯蔵した。メンブラン調製のため、解凍した細胞ペレットを、氷冷スクロース緩衝液(0.25Mスクロース、10mM Hepes(pH 7.4)、DMSO中1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、5μg/ml ペプスタチン−A、3mM EDTA、0.025%バシトラシン)に再懸濁し、Branson Sonifier W−250(設定:Timer 4;Output Control 3;Duty Cycle定数;2から3サイクル)でホモジナイズした。顕微鏡を用いて、細胞の破壊をチェックした。残留する未破壊細胞を1.000g、4℃で10分間ペレット化した。次いで、スクロース緩衝液上清を60.000g、4℃で1時間遠心した(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。ペレットを、10mlの血清用ピペットで計ることによって氷冷Tris緩衝液30ml(20mM TRIS(pH 7.4)、5μg/mlペプスタチンA、0.1mM PMSF、3mM EDTA)に再懸濁し、60.000g、4℃で1時間遠心した。最後の再懸濁は、小体積の氷冷Tris緩衝液(上記を参照のこと)中、血清用ピペットで押し込み、続いてBranson Sonifier W−250(設定:Timer 1;Output Control 3;Duty Cycle定数;1サイクル)で超音波処理することにより行った。タンパク質濃度を決定し(BCA−Kit;Pierce)、長期貯蔵するため、アリコートを−80℃または液体窒素中で貯蔵した。
2.受容体結合実験
受容体結合実験はすべて、全体積200μlの対応するアッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物(10−5Mから10−9M、10倍段階希釈、2回反復測定)の存在下で実施した。アッセイは、Tomtec Mach III U 96ウェルプレートハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)予浸Packard Unifilter Plates(GF/CまたはGF/B)で濾過することによって終結させた。プレートを乾燥チャンバー中で55℃で2時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を添加した。シンチレーション混合物を添加してから2時間後、Microbeta Triluxで放射能を測定した。液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム(SAS)(MunsonおよびRodbardによって記載された「LIGAND」(Analytical Biochemistry、107、220−239頁(1980))と同様のプログラム)を使用した反復非線形回帰分析により分析した。
受容体結合実験はすべて、全体積200μlの対応するアッセイ緩衝液中、様々な濃度の試験化合物(10−5Mから10−9M、10倍段階希釈、2回反復測定)の存在下で実施した。アッセイは、Tomtec Mach III U 96ウェルプレートハーベスターを用いて、ポリエチレンイミン(PEI 0.1%または0.3%)予浸Packard Unifilter Plates(GF/CまたはGF/B)で濾過することによって終結させた。プレートを乾燥チャンバー中で55℃で2時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を添加した。シンチレーション混合物を添加してから2時間後、Microbeta Triluxで放射能を測定した。液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム(SAS)(MunsonおよびRodbardによって記載された「LIGAND」(Analytical Biochemistry、107、220−239頁(1980))と同様のプログラム)を使用した反復非線形回帰分析により分析した。
a)5−HT6受容体結合アッセイ
h−5−HT6受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI Reference Sequence XM 001435)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−LSD(リセルグ酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)1.95nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパルギリン、pH 7.4)でタンパク質8μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、1nM [3H]−リセルグ酸ジエチルアミドを、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMメチオテピンで規定した。結合反応を室温で3.5時間実施した。インキュベーション時に、プレート振盪器上でプレートを100rpmで振盪し、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷50mM Tris−HCl、5mM CaCl2での2回の洗浄サイクルを行った。
h−5−HT6受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI Reference Sequence XM 001435)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−LSD(リセルグ酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)1.95nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパルギリン、pH 7.4)でタンパク質8μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、1nM [3H]−リセルグ酸ジエチルアミドを、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMメチオテピンで規定した。結合反応を室温で3.5時間実施した。インキュベーション時に、プレート振盪器上でプレートを100rpmで振盪し、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷50mM Tris−HCl、5mM CaCl2での2回の洗浄サイクルを行った。
b)ドーパミンD2受容体結合アッセイ
ドーパミンD2受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI Reference Sequence NM_000795)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)0.22nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH 7.4)でタンパク質15μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、0.01nM [125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMハロペリドールで規定した。結合反応を室温で1時間実施し、Packard Unifilter GF/B(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷7%ポリエチレングリコール溶液での6回の洗浄サイクルを行った。
ドーパミンD2受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI Reference Sequence NM_000795)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)0.22nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH 7.4)でタンパク質15μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、0.01nM [125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMハロペリドールで規定した。結合反応を室温で1時間実施し、Packard Unifilter GF/B(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷7%ポリエチレングリコール溶液での6回の洗浄サイクルを行った。
c)α1−アドレナリン受容体結合アッセイ
α1−アドレナリン受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(NCBI Reference Sequence NM_033303)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mM グルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)0.12nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、pH 7.4)でタンパク質4μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、0.1nM [3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMフェントラミンで規定した。結合反応を室温で1時間実施し、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での3回の洗浄サイクルを行った。
α1−アドレナリン受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(NCBI Reference Sequence NM_033303)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mM グルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)0.12nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、pH 7.4)でタンパク質4μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、0.1nM [3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMフェントラミンで規定した。結合反応を室温で1時間実施し、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での3回の洗浄サイクルを行った。
d)H1受容体結合アッセイ
ヒスタミンH1受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(Euroscreen−ES−390−C、NCBI Reference Sequence NM_000861)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mM グルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)0.83nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Na2HPO4、50mM KH2PO4、pH 7.4)でタンパク質6μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、1nM [3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMピリラミンで規定した。結合反応を室温で50分間実施し、Packard Unifilter GF/C(0.3%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での2回の洗浄サイクルを行った。
ヒスタミンH1受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(Euroscreen−ES−390−C、NCBI Reference Sequence NM_000861)を、25mM HEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mM グルタミンを補充したRPMI1640培地中で培養した。メンブラン調製は、セクション1に記載されたように行った。これらのメンブランについて、飽和結合実験により、[3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)0.83nMのKDを決定した。アッセイを行う日に、メンブランを解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Na2HPO4、50mM KH2PO4、pH 7.4)でタンパク質6μg/アッセイ1回の濃度に希釈し、穏やかにボルテックスすることによってホモジナイズした。阻害試験については、1nM [3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)を、様々な濃度の試験化合物の存在下にアッセイ緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を1μMピリラミンで規定した。結合反応を室温で50分間実施し、Packard Unifilter GF/C(0.3%PEI)プレートを用いて濾過することによって終結し、続いて氷冷アッセイ緩衝液での2回の洗浄サイクルを行った。
3.データ解析
液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム(SAS)(MunsonおよびRodbardによって記載された「LIGAND」(Anal.Biochem.、1980、107、220−239頁)と同様のプログラム)を使用した反復非線形回帰分析により分析した。フィッティングは、Feldmanによって記述された式(Anal.Biochem.、1972、48、317−338頁)に従って行った。IC50、nHおよびKi値は幾何平均として表した。試験化合物に対して低い親和性を有する受容体について、最高濃度の試験化合物によって、特異的放射性リガンド結合の30%未満しか阻害されない場合、Ki値をChengおよびPrusoffの数式(Biochem.Pharmacol.、1973、22、2099−2108頁)に則って決定し、大なり記号(>)で表した。
液体シンチレーション計数から引き出されたデータを、統計分析システム(SAS)(MunsonおよびRodbardによって記載された「LIGAND」(Anal.Biochem.、1980、107、220−239頁)と同様のプログラム)を使用した反復非線形回帰分析により分析した。フィッティングは、Feldmanによって記述された式(Anal.Biochem.、1972、48、317−338頁)に従って行った。IC50、nHおよびKi値は幾何平均として表した。試験化合物に対して低い親和性を有する受容体について、最高濃度の試験化合物によって、特異的放射性リガンド結合の30%未満しか阻害されない場合、Ki値をChengおよびPrusoffの数式(Biochem.Pharmacol.、1973、22、2099−2108頁)に則って決定し、大なり記号(>)で表した。
受容体結合試験の結果を、本明細書で以上に記載され、表Iに示されたように、受容体結合定数Ki(5−HT6)、Ki(D2)、Ki(α1−アドレナリン)およびKi(H1)としてそれぞれ表す。
これらの試験において、本発明による化合物は、5−HT6受容体に対して非常に良い親和性を示す(Ki<250nMまたは<50nMまたは<20nM、しばしば<10nM)。
さらに、これらの化合物は、D2、α1−アドレナリンまたはH1受容体に対する親和性に比べて、5−HT6受容体に選択的に結合する。これらの化合物は、D2、α1−アドレナリンまたはH1受容体に対しては親和性をほとんど示さない(Ki>250nMまたは>1000nM、しばしば>10000nM)。
実施例1:Ki(5HT6)<20nM
実施例2:Ki(5HT6)<50nM
実施例3:Ki(5HT6)<250nM
実施例4:Ki(5HT6)<20nM
実施例5:Ki(5HT6)<20nM
実施例2:Ki(5HT6)<50nM
実施例3:Ki(5HT6)<250nM
実施例4:Ki(5HT6)<20nM
実施例5:Ki(5HT6)<20nM
4.代謝安定性の決定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイでミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を、0.5μMの濃度で以下の通りインキュベートする:
マイクロタイタープレート中で、0.5μM試験物質と様々な種の肝ミクロソーム(タンパク質0.25mg/ml)を一緒に、0.05Mリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中、37℃で5分間プレインキュベートする。NADPH(1mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。アリコートを、0、5、10、15、20および30分後に採取し、同じ体積のアセトニトリルを加えて反応を止め、冷却する。残留している試験化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー−質量分析で決定されつつある。試験化合物枯渇の消失速度定数を使用して、固有クリアランス値を算出する。
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイでミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を、0.5μMの濃度で以下の通りインキュベートする:
マイクロタイタープレート中で、0.5μM試験物質と様々な種の肝ミクロソーム(タンパク質0.25mg/ml)を一緒に、0.05Mリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中、37℃で5分間プレインキュベートする。NADPH(1mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。アリコートを、0、5、10、15、20および30分後に採取し、同じ体積のアセトニトリルを加えて反応を止め、冷却する。残留している試験化合物の濃度は、液体クロマトグラフィー−質量分析で決定されつつある。試験化合物枯渇の消失速度定数を使用して、固有クリアランス値を算出する。
Claims (28)
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2を有する炭素原子がS−立体配置を有する、請求項4に記載の化合物。
- R2を有する炭素原子がR−立体配置を有する、請求項4に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素またはC1−C3アルキルである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素である、請求項8に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- R5が、メチル、メトキシまたはジフルオロメトキシである、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- R2、R5およびR6が水素であり、R3がメチルであり、R4が水素またはC1−C3アルキルである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- 式IにおけるOCHF2基が、スルホニル基に対してベンゼン環のオルト位に位置する、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- 式IにおけるOCHF2基が、スルホニル基に対してベンゼン環のメタ位に位置する、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- 式IにおけるOCHF2基が、スルホニル基に対してベンゼン環のパラ位に位置する、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- 治療で使用するための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
- 中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される医学的障害を治療する際に使用するための、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1種の生理学的に許容される担体または補助物質を場合によって一緒に用いた、請求項1から16のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される医学的障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1から16のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を有効量投与することを含む方法。
- 医学的障害が中枢神経系の疾患である、請求項20に記載の方法。
- 認知機能障害を治療する、請求項21に記載の方法。
- アルツハイマー病に伴う認知機能障害を治療する、請求項21に記載の方法。
- 統合失調症に伴う認知機能障害を治療する、請求項21に記載の方法。
- 医学的障害が嗜癖疾患である、請求項20に記載の方法。
- 医学的障害が肥満症である、請求項20に記載の方法。
- 医薬組成物を調製するための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項20から26のいずれか一項に記載の医学的障害の治療用医薬品の製造における、請求項1から16のいずれかに記載の化合物の使用。
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