JP2012525353A

JP2012525353A - 置換型イソオキサゾリン化合物およびその前駆体の調製方法

Info

Publication number: JP2012525353A
Application number: JP2012507760A
Authority: JP
Inventors: ラック，ミヒャエル; ケルバー，カルステン; カイザー，フローリアン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-29
Publication date: 2012-10-22
Also published as: BRPI1006679B1; IL215519A0; ES2524970T3; IL215519A; BRPI1006679A2; CN102414202B; EP2424862A1; MX2011011079A; CN102414202A; US20120059171A1; EP2424862B1; US8853410B2; WO2010125130A1; DK2424862T3

Abstract

置換型イソオキサゾリン化合物およびその前駆体の調製方法。本発明は、式(VIII)で示されるハロゲン化スチレン化合物の新しい調製方法に関する。この化合物は、式(I)で示される置換型イソオキサゾリン化合物の合成方法の前駆体である。式中、R¹〜R⁵、R⁸およびR⁹は、本明細書中のように記述される。本発明はさらに、アセトフェノン化合物から出発する式(I)で示される化合物の合成に関する。式で示される所望のスチレン化合物は、適切な置換型アセトフェノン化合物から調製される。それとは別に、ブロモアニリン化合物をホルムオキシムと反応させる。得られたオキシムをスチレン化合物で付加環化するとイソオキサゾリン化合物が得られる。次に、イソオキサゾリン化合物のパラジウム触媒カルボニル化アミノ化反応で式(I)で示される化合物を調製することが可能である。

【選択図】なし

Description

本発明は、置換型イソオキサゾリン化合物の合成の前駆体であるハロゲン化スチレン（sytrene）化合物の新しい調製方法に関する。

殺有害生物活性があるので、置換型イソオキサゾリン化合物は、農業などの広範な用途にまたは動物の健康目的に興味深い化合物である。

したがって、当該技術で確立されたものと比較して改良された特徴を有する、そのような置換型イソオキサゾリン化合物の調製方法を提供することが、当業界で継続して必要とされている。そうした特徴としては、置換型イソオキサゾリン（isoxazline）化合物の安全で環境にやさしくかつ経済的に魅力のある調製を容易にするプロセス工程が挙げられる。

したがって、本発明の目的は、当該技術の欠点を回避する、置換型イソオキサゾリン化合物のそのような新しい調製方法を提供することである。

驚くべきことに、このたび、式(VIII)

で示されるハロゲン化スチレン化合物の新しくかつ独創的な合成方法を見いだした。この化合物は、式(I)で示される置換型イソオキサゾリン化合物の合成の中間化合物である。これにより、後者の合成は、容易に取得可能な出発材料および試薬を適用して大規模に達成可能になるので、当該方法は、当該技術分野で説明されているものと比べて、高価でなく、時間がかからず、複雑でなく、したがって、有利である。

さらには、容易になった調製方法は、多数の工程をより少ない工程に低減し、したがって、より少ないエネルギーを必要とし、したがって、環境にもやさしい。また、それに加えて、当該方法は、より収束的であり、しかも既報の方法と比較して工程数が少ないので取得および実施がより容易である。

本発明に係る新しい方法に従って調製される置換型イソオキサゾリン化合物は、式(I)で示される。

〔式中、
R¹は、H、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、CH₂CF₃、Cl、Br、I、CN、NO₂、SF₅、OCH₃、OCF₃、またはOCHF₂から選択され、
R²は、H、F、Cl、Br、I、またはCF₃から選択され、
R³は、H、F、Cl、Br、またはCNから選択され、
R⁴は、H、F、Cl、Br、I、またはCF₃から選択され、
R⁵は、H、F、Cl、またはCF₃から選択され、
R⁸は、H、C₁〜C₆-アルキル（n個の置換基R¹⁰で場合により置換されていてもよい）、またはZ-Aから選択され、
ここで、
Zは、化学結合、CH₂、CH₂CH₂、またはC=Oであり、かつ
Aは、

（ここで、変数Aで示される式中の「#」は、Zへの結合を表す）
よりなる群から選択され、
あるいは
nは、1、2、3、または4から選択される整数であり、かつ
各R¹⁰は、nの値とは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF₅、C₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ-C₁〜C₆-アルキル、C₃〜C₈-シクロアルキル、C₃〜C₈-ハロシクロアルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-ハロアルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₂〜C₆-ハロアルキニル、-Si(R¹⁷)₂R¹⁸、-OR¹¹、-OSO₂R¹¹、-SR¹¹、-S(O)_mR¹¹、-S(O)_nN(R¹²)R¹³、-N(R¹²)R¹³、-C(=O)N(R¹²)R¹³、-C(=S)N(R¹²)R¹³、-C(=O)OR¹¹、1、2、3、4、もしくは5個の基R¹⁴で置換されていてもよいフェニル、ならびに環員としてN、O、S、NO、SO、およびSO₂から選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含有する三員、四員、五員、六員、もしくは七員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロ環式環（ただし、ヘテロ環式環は、1個以上の基R¹⁴で置換されていてもよい）よりなる群から選択され、
または2個のビシナル結合基R¹⁰は、一緒になって、=CR¹⁵R¹⁶、=S(O)_mR¹¹、=S(O)_mN(R¹²)R¹³、=NR¹²、=NOR¹¹、および=NNR¹²から選択される基を形成し、
または2個の基R¹⁰は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、三員、四員、五員、六員、七員、もしくは八員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式（環員としてN、O、S、NO、SO、およびSO₂から選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含有する）の環を形成し、
ここで、
R¹¹は、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
R¹²、R¹³は、互いに独立して、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
またはR¹²およびR¹³が同一の窒素上で隣接する場合、2つの隣接するRは、C₂〜C₆アルキレン鎖を形成することによりそれらを有する窒素原子と一緒になって三員〜七員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成してもよく、
この場合、アルキレン鎖は、1〜2個の酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含有していてもよく、かつ場合によりハロゲン原子、C₁〜C₄-ハロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ、C₁〜C₄-ハロアルコキシで任意に置換されていてもよく、
各R¹⁴は、各存在に依存せずにかつ互いに独立して、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄-アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
または2個のR¹⁴は、一緒になって、=C(C₁〜C₄-アルキル)₂、=N(C₁〜C₆-アルキル)、=NO(C₁〜C₆-アルキル)、=Oを形成してもよく、
または2個のR¹⁴が窒素原子上で隣接する場合、2つの隣接するR¹⁴は、C₂〜C₆アルキレン鎖を形成することによりそれらを有する窒素原子と一緒になって三員〜七員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成してもよく、この場合、アルキレン鎖は、1〜2個の酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含有していてもよく、かつハロゲン原子、C₁〜C₄-ハロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ、C₁〜C₄-ハロアルコキシで任意に置換されていてもよく、
R¹⁵、R¹⁶は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF₅、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニル、(C₁〜C₆-アルキル)アミノ、ジ-(C₁〜C₆-アルキル)アミノよりなる群から選択され、
または
同一炭素原子上のR¹⁵およびR¹⁶は、一緒になって、=C(C₁〜C₄-アルキル)₂（=C(C₁-C₄-alky)₂）、=N(C₁〜C₆-アルキル)（=N(C₁-C₆-alky)）、=NO(C₁〜C₆-アルキル)（=NO(C₁-C₆-alky)）、=Oを形成してもよく、
R¹⁷、R¹⁸は、互いに独立して、C₁〜C₄-アルキル、C₃〜C₆-シクロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ-C₁〜C₄-アルキル、フェニル、およびベンジルよりなる群から選択され、
R⁹は、H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、C(=O)CH₃、またはC(=O)OCH₃から選択される〕

そのような置換型イソオキサゾリン化合物は、殺有害生物剤としてのその使用に関して、具体的には、国際公開第2005/085216号パンフレット（米国特許出願公開第2007/0066617号明細書に対応する）に記載されている。関連する殺虫性アリールイソオキサゾリン類は、特開2007-016017号公報、国際公開第2007/026965号パンフレット、特開2007-106756号公報、国際公開第2007/070606号パンフレット、国際公開第2007/075459号パンフレット、国際公開第2007/079162号パンフレット、国際公開第2007/105814号パンフレット、国際公開第2007/125984号パンフレット、国際公開第2007/074789号パンフレット、特開2008-156347号公報、国際公開第2008/012027号パンフレット、国際公開第2008/019760号パンフレット、国際公開第2008/108448号パンフレット、特開2008-239611号公報、国際公開第2008/122375号パンフレット、国際公開第2008/130651号パンフレット、国際公開第2008/150393号パンフレット、国際公開第2008/154528号パンフレット、国際公開第2009/002809号パンフレット、国際公開第2009/003075号パンフレット、国際公開第2009/24541号パンフレット、国際公開第2009/001942号パンフレット、国際公開第2009/063910号パンフレット、および国際公開第2010/005048号パンフレットにさらに記載されている。

置換型イソオキサゾリン化合物の調製方法は、さまざまな出版物に、たとえば、国際公開第2010/005048号パンフレットなどに記載されている。

式(I)で示される化合物の合成は、たとえば、国際公開第2007/026965号パンフレットおよび特開2008-133242号公報に記載されており、以下のスキーム1に示されるように、この場合、式(XI)で示されるアリールブロミドを有機リチウム試薬でメタル化し、次に、ホウ酸エステルでクエンチして式(X)で示されるボロン酸化合物を得た。次に、後者をSuzuki反応でカップリングさせて式(VIII)で示されるスチレン化合物を得た。他の選択肢として、国際公開第2009/126668号パンフレットに記載されるように、化合物(XI)のGrignard反応により式(VII)で示される化合物を提供することも可能である。式(V)で示されるヒドロキサム酸クロリドを用いて式(VIII)で示されるスチレン化合物を塩基媒介付加環化すると、式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物が得られる。

次に、以下のスキーム1に記載されるように、式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物のパラジウム触媒カルボニル化アミノ化反応で式(I)で示される化合物を調製することが可能である。この反応は、国際公開第2007/079162号パンフレットおよび国際公開第2008/145740号パンフレットに記載されている。

スキーム1

〔式中、R''は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチルのようなアルキル基、またはフェニルである〕
他の選択肢として、式(XV)で示される化合物は、以下のスキーム2に示されるように、ヒドロキシルアミンとの反応により式(XVI)で示されるエノンから合成可能である。式(XVI)で示される化合物は、脱水により式(XIV)で示されるβ-ヒドロキシケトンから合成可能である。式(XIV)で示される化合物は、たとえば特開2008-133242号公報に記載されるように、式(XVII)で示される化合物とのアルドール反応により式(XIII)で示されるアセトフェノン化合物から調製可能である。式(XVII)で示される対応するアセトフェノン化合物は、たとえば特開2008-156347号公報に記載されるように調製可能である。

スキーム2

式(XIII)で示されるアセトフェノン化合物の合成は、たとえば特開2008-133242号公報に記載されており、以下のスキーム3に示されるように、この場合、以上に挙げたリチウム化された化合物(XI)は、エチルトリフルオロアセテートやエチルクロロジフルオロアセテートで例示される完全ハロゲン化酢酸類似体でクエンチされた。他の選択肢として、式(XIII)で示される化合物は、たとえば国際公開第2007/074789号パンフレットに記載されるように、フッ素源の存在下でRuppert試薬を式(XII)で示されるエステルと反応させることにより合成可能である。

スキーム3

〔式中、R''は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチルのようなアルキル基、またはフェニルである〕
スキーム1〜3で用いられる式のR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸、およびR⁹の意味は、式(I)の場合と同様に定義される。

しかしながら、以上に記載の置換型イソオキサゾリン化合物の調製方法は、いくつかの欠点を有する。

ブチルリチウムなどのような有機リチウム化合物の適用は、反応の安全性に関して危険なプロセス工程を意味する。とくに、大規模製造レベルで使用する場合である。

同様に、大規模でのRuppert試薬の利用可能性には限界がある。したがって、以上に記載の調製方法は、経済的に魅力がない。

さらには、容易になった調製方法は、多数の工程をより少ない工程に低減するので、より少ないエネルギーを必要とするであろう。したがって、環境にやさしいであろう。

したがって、本発明の目的は、当該技術のこれらの欠点を回避する、置換型イソオキサゾリン化合物のそのような調製方法を提供することである。

そのほかに、有機リチウム化合物の使用を回避しうるので、この新しい方法は、反応のより安全な取扱いを可能にする。

本発明に係る方法
以下の本発明は、以下のスキーム4に示されるように、式(I)で示される置換型イソオキサゾリン（isoaxzoline）化合物の合成で重要な中間化合物であるハロゲン化スチレン（sytrene）化合物(VIII)の調製方法に関する。式(I)で示される化合物の合成は、上流プロセス工程で式(VI)で示されるハロゲニドとマグネシウムまたはGrignard試薬とのGrignard反応およびそれに続くハロゲン化酸誘導体によるクエンチングにより調製された式(VII)で示されるアセトフェノン化合物から開始される。次に、Wittig反応を介して式(VII)で示される適切な置換型アセトフェノン化合物から本発明に係る式(VIII)で示される所望のスチレン化合物を調製する。それとは別に、式(II)で示されるブロモアニリン化合物をSandmeyer反応でホルムオキシムと反応させると、反応条件に依存して、式(III)で示されるアルデヒドまたは式(IV)で示されるオキシムのいずれかを得ることが可能である。式(III)で示されるアルデヒドが得られた場合、一工程プロセスにより式(IV)で示されるオキシムを生成する。後者のオキシムは、後で示されるヒドロキサム酸クロリド(V)を介する二工程プロセスまた式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物を直接生成するワンポット反応のいずれかで式(VIII)で示されるスチレン化合物との付加環化に付される。次に、式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物のパラジウム触媒カルボニル化アミノ化反応で式(I)で示される化合物を調製することが可能である。

以上に挙げた式(II)で示されるブロモアニリン化合物はまた、ホルムオキシム（formoxine）の代わりにアセトアルドキシムとSandmeyer反応で反応させることも可能であり、この場合、R⁶はCH₃であり、以上のスキーム2に記載の式(XVII)で示される化合物が得られるであろう。この化合物は、式(I)で示される化合物を調製するための他の有用な中間化合物である。以上に述べたように、次に、式(XVII)で示されるこの化合物を式(XIII)で示されるアセトフェノン化合物とアルドール反応で反応させ、そしてさらに処理して式(I)で示される化合物にすることが可能である。

本方法の個別の部分および工程は、単独で当該技術技術分野で説明されている。付加環化の二工程プロセスは、具体的には、国際公開第2005/085216号パンフレット、特開2007-016017号公報、国際公開第2007/026965号パンフレット、国際公開第2007/079162号パンフレット、特開2007-106756号公報、国際公開第2007/105814号パンフレット、国際公開第2007/125984号パンフレット、国際公開第2008/012027号パンフレット、国際公開第2008/019760号パンフレット、国際公開第2008/108448号パンフレット、特開2008-239611号公報、国際公開第2008/122375号パンフレット、国際公開第2008/130651号パンフレット、国際公開第2009/002809号パンフレットに記載されており、付加環化のワンポットプロセスは、具体的には、国際公開第2007/070606号パンフレット、国際公開第2007/075459号パンフレット、国際公開第2008/150393号パンフレットに記載されている。Grignard反応は、具体的には、Heterocycles 1993, 35, 2, 997-1004または国際公開第2009/126668号パンフレットに記載されている。付加環化は、国際公開第2007/070606号パンフレットおよび国際公開第2007/075459号パンフレットに記載されている。式(I)で示される化合物が得られる最終反応工程は、国際公開第2007/079162号パンフレットおよび国際公開第2008/145740号パンフレットに記載されている。オレフィン化反応は、たとえば、Nader et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 2898により知られているが、ハロゲン化アセトフェノン（acteophenons）などのハロゲン化誘導体についてはまったく記載されていない。

驚くべきことに、式(VIII)で示されるハロゲン化スチレン化合物を得るために、かつ置換型イソオキサゾリン化合物の合成法を用いるためにアセトフェノン類のWittig反応を適用しうることを見いだした。

したがって、ハロゲン化スチレン化合物(VIII)の提供方法ならびに置換型イソオキサゾリン化合物のこの有利な調製方法の他の個別の工程の組合せおよび順序へのその組込みは、これまで開示されていない。したがって、本発明に係る方法は、先行技術よりも新しくかつ独創的である。

スキーム4

〔スキーム4の式中、
R¹〜R⁵は、先の場合と同様に定義され、
R⁶は、Hであり、
かつA.1の第2の工程の薬剤は、ジおよびトリフルオロ酢酸誘導体であり、
R⁷は、たとえば、OH、F₃CCOO、ハロゲン、C₁〜C₆-アルコキシ、N(CH₃)₂、N(C₂H₅)₂、N(OCH₃)CH₃、ピペリジン、モルホリン、またはピペラジン（ただし、最後の3つの基は、それらの窒素原子を介して結合される）であるが、これらに限定されるものではない〕
変数の定義で用いられる有機基に関する用語、たとえば、「ハロゲン」という用語などは、これらのグループの有機部分の個別のメンバーを代表する総称語である。いずれの場合も、接頭辞C_x〜C_yは、可能な炭素原子の数を表す。

「ハロゲン」という用語は、いずれの場合も、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特定的には、フッ素または塩素を意味する。

他の意味の例は、以下のとおりである。

「アルキル」という用語は、C₁〜C₈-アルキルでならびにC₁〜C₄-アルコキシ、C₁〜C₄-アルコキシ-C₁〜C₂-アルキル、およびC₁〜C₄-アルキルチオという用語で使用される場合、とくに1〜8個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含む飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-エチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,1-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,4-ジメチルペンチル、1-エチルペンチル、2-エチルペンチル、1,1,2-トリメチルブチル、1,1,3-トリメチルブチル、1,2,2-トリメチルブチル、1,2,3-トリメチルブチル、1,3,3-トリメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル、1-エチル-1-メチルブチル、1-エチル-2-メチルブチル、1-エチル-3-メチルブチル、オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、およびそれらの異性体を意味する。C₁〜C₄-アルキルとしては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、または1,1-ジメチルエチルが挙げられる。

「C₂〜C₆-アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子と、任意の位置にC-C二重結合と、を有するモノ不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素基、たとえば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニルなどのC₂〜C₆-アルケニルを意味する。

「C₂〜C₆-アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子と、任意の位置にC-C三重結合と、を有するモノ不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素基、たとえば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、3-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、3,3-ジメチル-2-ブチニル、エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニル、または1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなどのC₂〜C₆-アルキニルを意味する。

「C₁〜C₆-アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基（ただし、これらの基は、酸素原子を介して結合される）を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、OCH₂-C₂H₅、OCH(CH₃)₂、n-ブトキシ、OCH(CH₃)-C₂H₅、OCH₂-CH(CH₃)₂、およびOC(CH₃)₃などのようなC₁〜C₆-アルコキシが挙げられる。

「C₁〜C₆-アルキルチオ」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基（ただし、これらの基は、硫黄原子を介して結合される）を意味する。例としては、メチルチオ、エチルチオ、SCH₂-C₂H₅、SCH(CH₃)₂、n-ブチルチオ、SCH(CH₃)-C₂H₅、SCH₂-CH(CH₃)₂、およびSC(CH₃)₃などのようなC₁〜C₆-アルキルチオが挙げられる。

「C₁〜C₆-ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合ならびにC₁〜C₆-ハロアルコキシおよびC₁〜C₆-ハロアルキルチオのハロアルキル部分中では、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基（ただし、これらの基の水素原子の一部もしくは全部は、ハロゲン原子で置き換えられている）、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルなどのようなC₁〜C₆-ハロアルキルを意味する。

本明細書中で用いられる場合、「部分的にもしくは完全にハロゲン化されたC₁〜C₆-アルケニル」としても、ハロアルケニルオキシ、ハロアルケニルカルボニルなどに含まれるハロアルケニル部分としても表される「C₂〜C₆-ハロアルケニル」という用語は、（以上に述べたように）2〜4個（「C₂〜C₄-ハロアルケニル」）または2〜6個（「C₂〜C₆-ハロアルケニル」）の炭素原子と任意の位置に二重結合とを有する不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素基（ただし、これらの基の水素原子の一部もしくは全部は、以上に挙げたハロゲン原子、特定的には、フッ素、塩素、および臭素で置き換えられている）、たとえば、クロロビニル、クロロアリルなどを意味する。

本明細書中で用いられる場合、「部分的にもしくは完全にハロゲン化されたC₁〜C₆-アルキニル」としても、ハロアルキニルオキシ、ハロアルキニルカルボニルなどに含まれるハロアルキニル部分としても表される「C₂〜C₆-ハロアルキニル」という用語は、（以上に述べたように）2〜4個（「C₂〜C₄-ハロアルキニル」）、3〜4個（「C₃〜C₄-ハロアルキニル」）、2〜6個（「C₂〜C₆-ハロアルキニル」）、または3〜6個（「C₃〜C₆-ハロアルキニル」）の炭素原子と、任意の位置に1もしくは2個の三重結合と、を有する不飽和の直鎖状もしくは分岐状の炭化水素基（ただし、これらの基の水素原子の一部もしくは全部は、以上に挙げたハロゲン原子、特定的には、フッ素、塩素、および臭素で置き換えられている）を意味する。

「C₁〜C₆-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-ハロアルキル基を意味する。例としては、モノ、ジ、およびトリフルオロメトキシ、モノ、ジ、およびトリクロロメトキシ、1-フルオロエトキシ、1-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、1,1-ジフルオロエトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、1,2-ジフルオロエトキシ、1,2-ジクロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロポキシ、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエトキシ、またはヘプタフルオロイソプロポキシが挙げられる。

「C₁〜C₆-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-ハロアルキル基を意味する。例としては、モノ、ジ、およびトリフルオロメチルチオ、モノ、ジ、およびトリクロロメチルチオ、1-フルオロエチルチオ、1-クロロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2-クロロエチルチオ、1,1-ジフルオロエチルチオ、1,1-ジクロロエチルチオ、1,2-ジフルオロエチルチオ、1,2-ジクロロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルチオ、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルチオ、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオ、またはヘプタフルオロイソプロピルチオが挙げられる。

「C₁〜C₂-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₂-アルキル基である。「C₁〜C₄-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₄-アルキル基である。「C₁〜C₆-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-アルキル基である。「C₁〜C₁₀-アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₁₀-アルキル基である。C₁〜C₂-アルキルスルフィニルは、メチルスルフィニルまたはエチルスルフィニルである。C₁〜C₄-アルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、n-プロピルスルフィニル、1-メチルエチルスルフィニル（イソプロピルスルフィニル）、ブチルスルフィニル、1-メチルプロピルスルフィニル（sec-ブチルスルフィニル）、2-メチルプロピルスルフィニル（イソブチルスルフィニル）、1,1-ジメチルエチルスルフィニル（tert-ブチルスルフィニル）である。C₁〜C₆-アルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、ペンチルスルフィニル、1-メチルブチルスルフィニル、2-メチルブチルスルフィニル、3-メチルブチルスルフィニル、1,1-ジメチルプロピルスルフィニル、1,2-ジメチルプロピルスルフィニル、2,2-ジメチルプロピルスルフィニル、1-エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、1-メチルペンチルスルフィニル、2-メチルペンチルスルフィニル、3-メチルペンチルスルフィニル、4-メチルペンチルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、1,2-ジメチルブチルスルフィニル、1,3-ジメチルブチルスルフィニル、2,2-ジメチルブチルスルフィニル、2,3-ジメチルブチルスルフィニル、3,3-ジメチルブチルスルフィニル、1-エチルブチルスルフィニル、2-エチルブチルスルフィニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルフィニル、または1-エチル-2-メチルプロピルスルフィニルである。C₁〜C₈-アルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、2-エチルヘキシルスルフィニル、およびそれらの位置異性体である。C₁〜C₁₀-アルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、およびそれらの位置異性体である。

「C₁〜C₂-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₂-ハロアルキル基である。「C₁〜C₄-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₄-ハロアルキル基である。「C₁〜C₆-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-ハロアルキル基である。「C₁〜C₁₀-ハロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル[S(O)]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₁₀-ハロアルキル基である。C₁〜C₂-ハロアルキルスルフィニルは、たとえば、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、OCH₂Cl、OCHCl₂、OCCl₃、クロロフルオロメチルスルフィニル、ジクロロフルオロメチルスルフィニル、クロロジフルオロメチルスルフィニル、2-フルオロエチルスルフィニル、2-クロロエチルスルフィニル、2-ブロモエチルスルフィニル、2-ヨードエチルスルフィニル、2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル、2-クロロ-2-フルオロエチルスルフィニル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルスルフィニル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルスルフィニル、2,2,2-トリクロロエチルスルフィニル、またはOC₂F₅である。C₁〜C₄-ハロアルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、2-フルオロプロピルスルフィニル、3-フルオロプロピルスルフィニル、2,2-ジフルオロプロピルスルフィニル、2,3-ジフルオロプロピルスルフィニル、2-クロロプロピルスルフィニル、3-クロロプロピルスルフィニル、2,3-ジクロロプロピルスルフィニル、2-ブロモプロピルスルフィニル、3-ブロモプロピルスルフィニル、3,3,3-トリフルオロプロピルスルフィニル、3,3,3-トリクロロプロピルスルフィニル、OCH₂-C₂F₅、OCF₂-C₂F₅、1-(CH₂F)-2-フルオロエチルスルフィニル、1-(CH₂Cl)-2-クロロエチルスルフィニル、1-(CH₂Br)-2-ブロモエチルスルフィニル、4-フルオロブチルスルフィニル、4-クロロブチルスルフィニル、4-ブロモブチルスルフィニル、またはノナフルオロブチルスルフィニルである。C₁〜C₆-ハロアルキルスルフィニルは、そのほかに、たとえば、5-フルオロペンチルスルフィニル、5-クロロペンチルスルフィニル、5-ブロモペンチルスルフィニル（5-brompentylsulfinyl）、5-ヨードペンチルスルフィニル、ウンデカフルオロペンチルスルフィニル、6-フルオロヘキシルスルフィニル、6-クロロヘキシルスルフィニル、6-ブロモヘキシルスルフィニル、6-ヨードヘキシルスルフィニル、またはドデカフルオロヘキシルスルフィニルである。

「C₁〜C₂-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₂-アルキル基である。「C₁〜C₄-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₄-アルキル基である。「C₁〜C₆-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-アルキル基である。「C₁〜C₁₀-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₁₀-アルキル基である。C₁〜C₂-アルキルスルホニルは、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。C₁〜C₄-アルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、n-プロピルスルホニル、1-メチルエチルスルホニル（イソプロピルスルホニル）、ブチルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニル（sec-ブチルスルホニル）、2-メチルプロピルスルホニル（イソブチルスルホニル）、または1,1-ジメチルエチルスルホニル（tert-ブチルスルホニル）である。C₁〜C₆-アルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、ペンチルスルホニル、1-メチルブチルスルホニル、2-メチルブチルスルホニル、3-メチルブチルスルホニル、1,1-ジメチルプロピルスルホニル、1,2-ジメチルプロピルスルホニル、2,2-ジメチルプロピルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、1-メチルペンチルスルホニル、2-メチルペンチルスルホニル、3-メチルペンチルスルホニル、4-メチルペンチルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、1,2-ジメチルブチルスルホニル、1,3-ジメチルブチルスルホニル、2,2-ジメチルブチルスルホニル、2,3-ジメチルブチルスルホニル、3,3-ジメチルブチルスルホニル、1-エチルブチルスルホニル、2-エチルブチルスルホニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルホニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルホニル、または1-エチル-2-メチルプロピルスルホニルである。C₁〜C₈-アルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、2-エチルヘキシルスルホニル、およびそれらの位置異性体である。C₁〜C₁₀-アルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、およびそれらの位置異性体である。

「C₁〜C₂-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₂-ハロアルキル基である。「C₁〜C₄-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₄-ハロアルキル基である。「C₁〜C₆-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₆-ハロアルキル基である。「C₁〜C₁₀-ハロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル[S(O)₂]基を介して結合される以上に定義されたC₁〜C₁₀-ハロアルキル基である。C₁〜C₂-ハロアルキルスルホニルは、たとえば、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、OCH₂Cl、OCHCl₂、OCCl₃、クロロフルオロメチルスルホニル、ジクロロフルオロメチルスルホニル、クロロジフルオロメチルスルホニル、2-フルオロエチルスルホニル、2-クロロエチルスルホニル、2-ブロモエチルスルホニル、2-ヨードエチルスルホニル、2,2-ジフルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル、2-クロロ-2-フルオロエチルスルホニル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルスルホニル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルスルホニル、2,2,2-トリクロロエチルスルホニル、またはOC₂F₅である。C₁〜C₄-ハロアルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、2-フルオロプロピルスルホニル、3-フルオロプロピルスルホニル、2,2-ジフルオロプロピルスルホニル、2,3-ジフルオロプロピルスルホニル、2-クロロプロピルスルホニル、3-クロロプロピルスルホニル、2,3-ジクロロプロピルスルホニル、2-ブロモプロピルスルホニル、3-ブロモプロピルスルホニル、3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル、3,3,3-トリクロロプロピルスルホニル、OCH₂-C₂F₅、OCF₂-C₂F₅、1-(CH₂F)-2-フルオロエチルスルホニル、1-(CH₂Cl)-2-クロロエチルスルホニル、1-(CH₂Br)-2-ブロモエチルスルホニル、4-フルオロブチルスルホニル、4-クロロブチルスルホニル、4-ブロモブチルスルホニル、またはノナフルオロブチルスルホニルである。C1〜C6-ハロアルキルスルホニルは、そのほかに、たとえば、5-フルオロペンチルスルホニル、5-クロロペンチルスルホニル、5-ブロモペンチルスルホニル（5-brompentylsulfonyl）、5-ヨードペンチルスルホニル、ウンデカフルオロペンチルスルホニル、6-フルオロヘキシルスルホニル、6-クロロヘキシルスルホニル、6-ブロモヘキシルスルホニル、6-ヨードヘキシルスルホニル、またはドデカフルオロヘキシルスルホニルである。

「C₃〜C₇-シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、3〜7個の炭素原子を含む環状炭化水素基を意味する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが挙げられる。

本明細書中で用いられる場合、「部分的にもしくは完全にハロゲン化されたC₃〜C₈-シクロアルキル」としても、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルキルカルボニルなどに含まれるハロシクロアルキル部分としても表される「C₃〜C₈-ハロシクロアルキル」という用語は、（以上に述べたように）3〜8個（「C₃〜C₈-ハロシクロアルキル」）、好ましくは3〜6個（「C₃〜C₆-ハロシクロアルキル」）の環員炭素を有する単環式もしくは二環式もしくは多環式の飽和炭化水素基（ただし、水素原子の一部もしくは全部は、以上に挙げたハロゲン原子、特定的には、フッ素、塩素、および臭素で置き換えられている）を意味する。

発明の詳細な説明
式(VIII)で示されるハロゲン化スチレン化合物の調製方法および式(I)で示される置換型イソオキサゾリン化合物を提供するための全プロセスのさらなる個別の工程を以下でさらに詳細に示す。

したがって、置換基および変数の定義は、以上に記載したスキーム4および式(I)で示される化合物に関連して述べたものに対応する。

A.2 式(VII)で示される化合物から式(VIII)で示される化合物へのWittig反応

この反応でのメチレン化剤という用語は、ジメチルチタノセン、ジフェニルメチルホスフィンオキシド、ジメトキシメチルホスフィンスルフィド、ペンタメチルホスホン酸ジアミド、ジメチルスルホキシド、(トリアルキルスタンニル)(トリメチルシリル)メタン、トリメチルシリル(フェニルチオ)メタン、四塩化チタンとジヨードメタンまたはジブロモメタン、ジクロロチタノセンとトリメチルアルミニウム、メチレントリフェニルホスフィン、トリメチルスルホニウムヨージド、ジクロロ(シクロペンタジエニル)ジルコニウムとジヨードメタンまたはジブロモメタン、ジメチルメタンホスホネート、メタンスルホニルクロリド、(クロロメチル)トリメチルシラン（trimethylsilylane）、ジアゾメチルトリメチルシラン、Nysted試薬、またはメチレン化剤の前駆体から独立して選択される試薬を意味する。

一般式(VII)で示される化合物などの電子不足アリールケトンのオレフィン化反応は、たとえば、Nader et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 2898-2901により、当該技術分野で説明されている。

しかしながら、記載の方法を本発明の核心をなす基質に適用しても、良好な収率が得られない。たとえば、3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノンを利用したサンプル反応では、71%の純度（ガスクロマトグラフィー分析による）の所望の生成物がわずか26%の収率で得られるにすぎなかった。さらには、記載の方法では、メタンスルホン酸クロリドやフッ化カリウムなどの高腐食性かつ毒性の試薬が高温で利用される。そのような反応プロセスの過程では、または反応混合物と微量の水との偶発的な接触時には、フッ化水素や塩化水素などのきわめて有害なガスが発生する可能性がある。そのような方法は、コストおよび労力のかかる予防設備さらには耐性のある高価な特定の槽材料を必要とするであろう。

驚くべきことに、このたび、ハロゲン化スチレン化合物を調製するためのWittig反応プロセスが当該技術よりも優れたいくつかの利点を提供することを見いだした。以上に記載のオレフィン化反応の欠点は回避され、さらに、所望の生成物の収率は、オレフィン化反応と比較してより良好である。

好ましくは、メチレン化剤は、新たに粉末化されたトリフェニルメチルホスフィニウムヨージド、トリフェニルメチルホスフィニウムブロミド、またはトリフェニルメチルホスフィニウムクロリドである、メチレン化剤の前駆体により得られる。とくに好ましいのは、トリフェニルメチルホスフィニウムブロミドまたはトリフェニルメチルホスフィニウムクロリドである。前駆体は、塩基の添加により活性化される。

メチレン化剤の前駆体を活性化するための塩基は、アルカリ金属アルコラート（たとえば、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、またはカリウムtert.-ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない）、有機リチウム試薬、リチウムアミドまたはナトリウムアミドから選択可能である。好ましくは、アルカリ金属アルコラートが使用される。カリウムtert.-ブトキシドと比較してカリウムメトキシドを使用する利点としては、たとえば、より安価であることおよび生成されるメタノールの留去がかなり容易であることが挙げられる。ナトリウムメトキシドを使用する場合にも同じことがあてはまる。

メチレン化剤は、好ましくは、化合物(VII) 1molあたり1〜1.5のモル比で利用される。特定的には、化合物(VII) 1molあたり1.02〜1.2molのメチレン化剤が利用される。

前駆体を活性化するための塩基もまた、好ましくは、化合物(VII) 1molあたり1〜1.5のモル比で利用される。特定的には、化合物(VII) 1molあたり1.02〜1.2molの塩基が利用される。

本発明のさらなる実施形態は、反応系への試薬の添加順序である。これにより単離収率が影響を受けることも判明した。

好ましい実施形態では、前駆体はホスホニウム塩であり、かつ前駆体、式(VII)で示されるアセトフェノン化合物、および溶媒は、反応槽内に一緒に仕込まれ、かつ塩基の溶液は、それに続いてこの混合物に添加される。他の選択肢として、塩基はまた、固体形態で添加することも可能である。

式(VII)で示される化合物とメチレン化剤とから式(VIII)で示される化合物への反応は、一般的には-78〜110℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。好ましくは、温度は-20℃〜100℃の範囲内であり、より好ましくは、温度範囲は0℃〜80℃、とくに好ましくは20℃〜70℃である。

式(VII)で示される化合物とメチレン化剤との反応時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5barの範囲内、特定的には0.9〜1.1barの範囲内である。

式(VII)で示される化合物とメチレン化剤との反応は、好適な溶媒中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、メチルTHF、またはジオキサンなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、非極性有機溶媒、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、およびデカンなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物である。溶媒として水を除外することにより、再循環の目的が容易になり、廃水の生成が回避する。

反応は、好ましくは、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、メチルTHF、またはジオキサンなどの中で行われる。とくに好ましいのは、ジエチルエーテルおよびTHFである。

さらなる好ましい実施形態では、反応の終了後、溶媒を留去し、非極性溶媒を添加して生成物を溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させる。後者は、再循環の目的のために濾別可能である。そのほかに、ホスホニウム前駆体と塩基との反応から生じる無機塩もまた、沈殿させる。それらの水溶性塩は、トリフェニルホスフィンオキシド沈殿物から容易に洗浄除去可能である。

反応混合物の後処理および式(VIII)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(VII)で示される化合物とメチレン化剤との反応から得られた反応混合物の生成物は、場合により、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(VIII)で示されるハロゲン化スチレン化合物は、一般的には、モノおよびジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ならびにメシチレンなどの有機溶媒による抽出さらにはそれに続く有機溶媒の除去により、単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

好ましい実施形態では、後処理は、非水性条件下で行われる。

他の選択肢として、ハロゲン化スチレン化合物(VIII)は、非極性溶媒の沸点が生成物の沸点よりも高い場合、非極性溶媒から蒸留可能である。より低沸点の非極性溶媒の場合、溶媒を蒸発させなければならない。生成物は、蒸留液貯め（sump）から留去可能である。

A.2の反応を適用するために、以下のA1に記載のGrignard反応から得られたままの式(VII)で示される化合物の粗生成物をさらなる後処理に付すことなく使用することも可能である。式(VII)で示されるそのような反応生成物化合物は、場合により、Grignard試薬に由来する少量の加水分解副生成物を含有する可能性がある。しかしながら、ハロゲン化スチレン化合物(VIII)は、工程(A 1)から生じるそれぞれの加水分解生成物よりも高い沸点を有する。したがって、蒸留によりそのような加水分解副生成物からの容易な分離が可能である。

A. 1．式(VI)で示される化合物から式(VII)で示される化合物への上流Grignard反応

式(VI)〔式中、Xはハロゲンである〕で示される化合物から式(VII)で示される化合物への反応は、Grignard反応から開始される。

第1の工程の薬剤は、マグネシウム（ダライ粉もしくは粉末）またはGrignard試薬から独立して選択される試薬を意味する。マグネシウムの場合、マグネシウムは、ヨウ素、臭素、ジブロモエタン、モノブロモエタンのような試薬により活性化される。反応に好適なGrignard試薬は、アルキルマグネシウムハロゲニド、たとえば、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ブチルマグネシウムクロリド、ブチルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムヨージド、sec-ブチルマグネシウムクロリド、sec-ブチルマグネシウムブロミド、sec-ブチルマグネシウムヨージド、tert-ブチルマグネシウムクロリド、tert-ブチルマグネシウムブロミド、tert-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、およびイソブチルマグネシウムヨージドである。

反応は、好ましくは、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムクロリド、ブチルマグネシウムブロミド、sec-ブチルマグネシウムクロリド、sec-ブチルマグネシウムブロミド、tert-ブチルマグネシウムクロリド、tert-ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、およびイソブチルマグネシウムブロミドを用いて行われる。

反応は、より好ましくは、マグネシウム、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、tert-ブチルマグネシウムクロリド、およびtert-ブチルマグネシウムブロミドを用いて行われる。

式(VI)で示される化合物のハロゲンは、好ましくは、ClまたはBrである。

第2の工程の薬剤は、ジおよびトリフルオロ酢酸の誘導体から独立して選択される試薬を意味する。反応に好適な誘導体は、ジおよびトリフルオロアセチルのクロリド、ブロミド、およびフルオリドならびにジおよびトリフルオロ酢酸のアルキルエステル（ただし、ジおよびトリフルオロ酢酸のアルキルエステルは、ジおよびトリフルオロ酢酸のメチルエステルおよびエチルエステルでありうる）、さらにはジおよびトリフルオロ酢酸のアンヒドリドならびにジおよびトリフルオロアセトアミド、特定的には、N,O-ジメチルヒドロキシルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジブチルアミド、モルホリンアミド、およびピペリジンアミドである。

第2の工程の反応は、好ましくは、ジおよびトリフルオロアセチルのクロリド、ブロミド、およびフルオリドならびにジおよびトリフルオロ酢酸のアルキルエステルを用いて行われ、ジおよびトリフルオロ酢酸のアルキルエステルは、ジおよびトリフルオロ酢酸のメチルエステルおよびエチルエステルでありうる。

式(VI)で示される化合物とマグネシウムまたはGrignard試薬および求電子剤とから式(VII)で示される化合物へのGrignard反応は、好ましくは、-78〜110℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。反応の第1の工程（Grignard反応）は、好ましくは、-30〜110℃の温度で行われる。第2の工程（求電子剤付加）は、好ましくは、-78℃〜50℃の温度で行われる。

式(VI)で示される化合物とマグネシウムまたはGrignard試薬との反応（第1の工程）時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5barの範囲内、特定的には0.9〜1.1barの範囲内である。

第1の工程の化合物と求電子剤との反応（第2の工程）時、圧力は、好ましくは0.9〜200barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜100barの範囲内、特定的には0.9〜50barの範囲内である。

マグネシウムまたはGrignard試薬は、好ましくは、化合物(VI) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(VI) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molのマグネシウムまたはGrignard試薬が利用される。

求電子剤は、好ましくは、化合物(VI) 1molあたり0.9〜5molのモル比で利用される。好ましくは化合物(VI) 1molあたり0.9〜2mol、特定的には約0.95〜1.5molの求電子剤が利用される。

式(VI)で示される化合物とマグネシウムまたはGrignard試薬および求電子剤との反応は、有機溶媒中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、非プロトン性極性溶媒および非極性溶媒、たとえば、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、tert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物である。

反応は、好ましくは、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなどの中で行われる。

式(VI)で示される化合物とGrignard試薬および求電子剤との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水性酸またはNH₄Clの水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の酸性化後、式(VII)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

A.3 式(VIII)で示される化合物から式(XV)で示される化合物への後続反応

塩素化剤という用語は、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、またはクロラミンTから独立して選択される試薬を意味する。

式(VIII)で示される化合物の存在下での式(IV)で示される化合物と塩素化剤とから式(XV)で示される化合物への反応は、好ましくは、-20〜120℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5bar、特定的には0.9〜1.3barの範囲内である。

塩素化剤は、好ましくは、化合物(IV) 1molあたり0.9〜10molのモル比で利用される。好ましくは化合物(IV) 1molあたり0.9〜5mol、特定的には約0.95〜2molの塩素化剤が利用される。式(VIII)で示される化合物は、好ましくは、化合物(IV) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(IV) 1molあたり0.9〜1.5mol、特定的には約0.95〜1.1molの式(VIII)で示される化合物が利用される。

式(VIII)で示される化合物の存在下での式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応は、溶媒としての水中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、あるいはカルボン酸、たとえば、酢酸など、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物である。

反応は、好ましくは、水中で行われるか、あるいは環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物の中で行われる。

反応混合物の後処理および式(XV)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(VIII)で示される化合物の存在下での式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(XV)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

さらに、プロセス工程A.3では、化合物(IV)は、以下の2つの異なる方法により化合物(II)から調製可能である。

方法B.1：式(IV)で示される化合物は、式(II)で示される化合物から出発して式(III)で示される中間化合物を経由して調製される（二工程法）
工程B.1a：式(II)で示される化合物から式(III)で示される化合物への反応

式(I)で示される化合物を調製するためのこの上流プロセス工程では、式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムおよびホルムオキシムとの反応が行われ、式(III)〔式中、R⁶は水素である〕で示される化合物が得られる。

式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムおよびホルムオキシム（R⁶はHである）とから化合物(III)への反応は、好ましくは、-20〜120℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(XVI)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムおよびホルムオキシムとの反応時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5barの範囲内、特定的には0.9〜1.1barの範囲内である。

亜硝酸ナトリウムは、好ましくは、化合物(II) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(II) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molの亜硝酸ナトリウムが利用される。ホルムオキシムは、好ましくは、化合物(II) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(II) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molのホルムオキシムが利用される。

式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムおよびホルムオキシムとの反応は、一般的には、溶媒としての水中で行われる。ホルムオキシムまたはアルドキシムとの反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、あるいはカルボン酸、たとえば、酢酸など、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物である。

反応は、好ましくは、水およびプロトン性極性溶媒の中で、特定的には、C₁〜C₄-アルコールまたはカルボン酸の中で、とくに好ましくは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、または酢酸の中で、あるいはプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物の中で、あるいはこれらの溶媒と水との混合物の中で、行われる。水の量は、有機溶媒＋水の全量を基準にして、好ましくは30体積%超、特定的には50体積%超であり、また有機溶媒＋水の全量を基準にして、好ましくは50〜100体積%の範囲内、特定的には60〜100体積%の範囲内である。

反応混合物の後処理および式(III)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムとの反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の酸性化後、式(III)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムとの反応は、一般的には、塩酸や硫酸などの酸の水性溶液の存在下で行われる。ジアゾニウム溶液を得た後、ナトリウムアセテートを添加してpH値を1〜5に調整する。以上で調製されたジアゾニウム溶液を添加する前に、硫酸銅をホルムオキシム溶液に添加する必要がある。硫酸銅の好ましい量は、化合物(II) 1molあたり、0.001〜0.2molであり、特定的には約0.01〜0.1molの硫酸銅が利用される。以上で調製されたジアゾニウム溶液を添加する前に、亜硫酸ナトリウムをホルムオキシムまたはアセトアルドキシム（acetaloxime）の溶液に添加する必要がある。亜硫酸ナトリウムの好ましい量は、化合物(II) 1molあたり、0.001〜0.2のmolであり、特定的には約0.01〜0.1molの亜硫酸ナトリウムが利用される。

式(II)で示される化合物と亜硝酸ナトリウムおよびホルムオキシムとの反応により得られた反応混合物は、酸による後処理に付される。これは、たとえば、室温から存在するそれぞれの溶媒混合物の沸点までの範囲内の温度で塩酸、臭化水素酸、または硫酸などの酸の水性溶液と共に撹拌することを含む。

工程B.1b 式(III)で示される化合物から式(IV)で示される化合物への後続反応

式(III)で示される化合物とヒドロキシルアミンとから式(IV)で示される化合物への反応は、好ましくは、-20〜120℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(III)で示される化合物とヒドロキシルアミンとの反応時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5barの範囲内、特定的には0.9〜1.1barの範囲内である。

ヒドロキシルアミンは、好ましくは、化合物(III) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(III) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molのヒドロキシルアミンが利用される。

式(III)で示される化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、溶媒としての水中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、あるいはカルボン酸、たとえば、酢酸など、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物である。

反応は、好ましくは、水またはプロトン性極性溶媒の中で、特定的には、C₁〜C₄-アルコールまたはカルボン酸の中で、とくに好ましくは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、または酢酸の中で、あるいはプロトン性極性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合物の中で、あるいはこれらの溶媒と水との混合物の中で、行われる。

反応混合物の後処理および式(IV)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(III)で示される化合物とヒドロキシルアミンとの反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(IV)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

式(III)で示される化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、一般的には、塩酸、硫酸などの無機酸または酢酸、トルエンスルホン酸、安息香酸などの有機酸の存在下で行われる。好ましくは、利用される酸の量は、化合物(III) 1molあたり0.001〜2molのモル比である。好ましくは化合物(III) 1molあたり0.01〜1.2mol、特定的には約0.1〜1.1 molの酸が利用される。理想的には、反応に利用されるヒドロキシルアミンは、それぞれの酸の塩として、特定的には塩酸塩として使用される。

方法B.2：式(IV)で示される化合物は、式(II)で示される化合物から直接調製される（一工程法）

方法Bに関連して以上に記載した反応条件、適用温度、溶媒、反応剤、触媒、酸、および緩衝剤は、後処理の手順以外は不変のまま保持される。式(II)で示される化合物から式(IV)で示される化合物への反応では、水系後処理は、3〜12、好ましくは5〜10、特定的には5〜9のpH値で行われる。式(IV)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

さらには、式(II)で示される化合物は、式(IX)で示される化合物の臭素化により調製可能である。

C.1 式(IX)で示される化合物から式(II)で示される化合物への上流反応

臭素化剤という用語は、臭素、N-ブロモスクシンイミド、ジブロモ-ジメチルヒダントイン、水性HBr/H₂O₂、ピリジニウムヒドロブロミド、臭素ペンタフルオロアンチモネートヒドロフルオリド、または式(XVII)で示される化合物から独立して選択される試薬を意味する。

式(IX)で示される化合物と臭素化剤との反応は、好ましくは、-20〜120℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(IX)で示される化合物と臭素化剤との反応時、圧力は、好ましくは0.9〜100barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜10の範囲内、特定的には0.9〜3barの範囲内である。

臭素化剤は、好ましくは、化合物(IX) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(IX) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molの臭素化剤が利用される。

臭素化剤との反応に好適な有機溶媒は、非プロトン性溶媒、たとえば、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、デカン、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、デカン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、および双極性非プロトン性溶媒、たとえば、DMF、NMP、DMEU、DMPU、テトラアルキルウレア、DMSO、スルホラン、さらには以上に挙げた溶媒の混合物である。

反応混合物の後処理および式(II)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(IX)で示される化合物と臭素化剤との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(II)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

プロセス工程A.3に代わる選択肢として、式(IV)で示される化合物から式(XV)で示される化合物への反応を二工程プロセスで行うことも可能である。

A.3a 最初に式(IV)で示される化合物から式(V)で示される化合物への反応を行う

式(IV)で示される化合物と塩素化剤とから式(V)で示される化合物への反応は、好ましくは、-20〜140℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

塩素化剤は、好ましくは、化合物(IV) 1molあたり0.9〜2molのモル比で利用される。好ましくは化合物(IV) 1molあたり0.9〜1.2mol、特定的には約0.95〜1.1molの塩素化剤が利用される。

式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応は、溶媒としての水中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、あるいはカルボン酸、たとえば、酢酸など、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物である。

反応は、好ましくは、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物の中で行われる。

反応混合物の後処理および式(V)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(V)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

他の選択肢として、式(IV)で示される化合物と塩素化剤との反応で得られた反応混合物は、さらなる後処理をなんら行うことなく溶液として次の変換に使用可能である。

A.3b 次に式(V)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物とから式(XV)で示される化合物への反応を行う

塩基という用語は、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、またはエチルマグネシウムブロミドから独立して選択される試薬を意味する。塩基はまた、一工程のプロセス工程A.3)でも存在する。

式(V)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物とから式(XV)で示される化合物への反応は、好ましくは、-20〜120℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(V)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物とから式(XV)で示される化合物への反応時、圧力は、好ましくは0.9〜2barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜1.5barの範囲内、特定的には0.9〜1.3barの範囲内である。

式(V)で示される化合物は、好ましくは、化合物(VIII) 1molあたり0.5〜5molのモル比で利用される。好ましくは化合物(VIII) 1molあたり0.7〜2mol、特定的には約0.8〜1.1molの式(V)で示される化合物が利用される。反応は、好適な塩基の存在下で行われる。塩基は、好ましくは、化合物(V) 1molあたり0.5〜100molのモル比で利用される。好ましくは式(V)で示される化合物1molあたり0.9〜10mol、特定的には約0.95〜5molの塩基が利用される。

式(V)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物との反応は、溶媒としての水中で実施可能である。反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、1,2-エタンジオール、またはtert-ブタノールなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、エチレングリコールジメチルエーテル（DME）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、環状もしくは非環状のエステル、たとえば、エチルアセテートまたはガンマブチロラクトンなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、あるいはハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタンなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物である。

式(V)で示される化合物と式(VIII)で示される化合物との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(XV)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

A.4 式(XV)で示される化合物から式(I)で示される化合物への後続反応

式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミン化合物とから式(I)で示される化合物への反応は、好ましくは、-20〜140℃の温度で行われる。一般的には、反応を大気圧下で行う場合、上限温度により対象溶媒の沸点が限定される。

式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミン化合物とから式(I)で示される化合物への反応時、圧力は、好ましくは0.9〜100barの範囲内、とくに好ましくは0.9〜50barの範囲内、特定的には0.9〜20barの範囲内である。

アミンは、好ましくは、化合物(XV) 1molあたり0.8〜5molのモル比で利用される。好ましくは化合物(XV) 1molあたり0.9〜2mol、特定的には約0.95〜1.5molのアミンが利用される。反応は、好適な塩基の存在下で行われる。塩基は、好ましくは、化合物(XV) 1molあたり0.5〜100molのモル比で利用される。好ましくは式(V)で示される化合物1molあたり0.9〜10mol、特定的には約0.95〜5molの塩基が利用される。反応は、好適な触媒の存在下で行われる。触媒は、好ましくは、化合物(XV) 0.1molに対して0.00001molのモル比で利用される。好ましくは、式(XV)で示される化合物1molあたり0.0001mol〜0.05molの触媒が利用される。

反応に好適な有機溶媒は、プロトン性極性溶媒、たとえば、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、1,2-エタンジオール、またはtert-ブタノールなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、またはtert-ブチルベンゼンなど、非プロトン性極性溶媒、たとえば、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、エチレングリコールジメチルエーテル（DME）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、環状もしくは非環状のエステル、たとえば、エチルアセテートまたはガンマブチロラクトンなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、あるいはハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタンなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物である。

反応は、好ましくは、環状もしくは非環状のエーテル、たとえば、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）、テトラヒドロフラン（THF）、またはジオキサンなど、環状もしくは非環状のアミド、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、またはテトラメチルウレアなど、あるいは脂肪族ニトリル、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、またはtert-ブチルベンゼンなど、さらには以上に挙げた溶媒の混合物または以上に挙げた溶媒と水との混合物の中で行われる。

反応混合物の後処理および式(I)で示される化合物の単離は、慣用的方法により、たとえば、溶媒を除去することにより、たとえば、蒸留により、もしくは水系抽出による後処理により、またはこれらの手段の組合せにより、行われる。さらなる精製は、たとえば、結晶化によりまたはクロマトグラフィーにより、実施可能である。しかしながら、多くの場合、生成物は、さらなる精製工程を必要としない純度ですでに得られている。

式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミン化合物との反応で得られた反応混合物は、一般的には、水系後処理に付される。すなわち、得られた反応混合物を水または水性溶液に接触させる。このようにして得られた水含有反応混合物の中和後、式(I)で示される化合物は、一般的には、有機溶媒による抽出およびそれに続く有機溶媒の除去により単離可能である。適切であれば、とくに水混和性溶媒を反応に使用した場合、抽出前に蒸留などにより溶媒の少なくとも一部を除去することが有利なこともある。

塩基という用語は、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸水素ナトリウムから独立して選択される試薬を意味する。

式(XV)で示される化合物とアミンとの反応に好適なパラジウム触媒は、パラジウムが0または2の酸化状態を有するパラジウム含有化合物である。

0の酸化状態を有するパラジウム含有化合物の例としては、パラジウム(0)配位子錯体、たとえば、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)、パラジウム(0)テトラキス(ジフェニルメチルホスフィン)、またはパラジウム(0)-ビス(DIPHOS)など、あるいは適切であれば担持されていてもよい金属パラジウムが挙げられる。金属パラジウムは、好ましくは、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸バリウム、または炭酸カルシウムなどの不活性担体に適用される。金属パラジウムの存在下での反応は、好ましくは、好適な錯体配位子の存在下で行われる。

2の酸化状態を有するパラジウム含有化合物の例としては、パラジウム(II)配位子錯体、たとえば、パラジウム(II)アセチルアセトネートまたは式PdX₂L₂〔式中、Xはハロゲンであり、かつLは一価配位子、特定的には以下に示される式(A)または(B)の配位子である〕で示される化合物など、さらにはパラジウム(II)塩、たとえば、酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムなど、好ましくは塩化パラジウムが挙げられる。

パラジウム(II)塩を使用する場合、反応は、好ましくは、好適な錯体配位子、特定的には以下に示される式(A)および(B)の錯体配位子の存在下で行われる。

パラジウム触媒は、完成パラジウム錯体の形態で、またはプレ触媒として反応条件下で好適な配位子と共に触媒活性化合物を形成するパラジウム化合物として、利用される。

式(XV)で示される化合物とアミンとの本発明に係る反応に好適な錯体配位子は、たとえば、以下に示される式(A)および(B)の単座もしくは二座のホスフィンである。

〔式中、R^P1〜R^P7は、互いに独立して、C₁〜C₆-アルキル、C₅〜C₈-シクロアルキル、アダマンチル、アリール-C₁〜C₂-アルキル、あるいは好ましくはフェロセニルまたはアリール（C₁〜C₄-アルキルまたはC₁〜C₄-アルコキシで場合により置換されていてもよい）であり、かつWは、好ましくは2〜5個の炭素原子を有する直鎖状二価炭化水素基（無置換型であるかまたは場合により置換されていてもよい）であり、ただし、二価炭化水素基は、単環式もしくは二環式の環（それ自体、無置換型であるかまたはさらなる置換基を有していてもよい）の一部であってもよい〕
式(A)および(B)で示される化合物中のAは、特定的には、C₂〜C₄-アルキレン、C₀〜C₁-アルキレンフェロセニル、1,1'-ビフェニル-2,2'-ジイル、または1,1'-ビナフチル-2,2'-ジイルであり、ただし、4つの最後に挙げた基は、C₁〜C₄-アルキルまたはC₁〜C₄-アルコキシで場合により置換されていてもよく、かつC₁〜C₄-アルキレンは、C₃〜C₇-シクロアルキル、アリール、およびベンジルよりなる群から選択される1個以上の置換基を追加的に有していてもよい。本明細書において、アリールは、ナフチルまたは場合により置換されていてもよいフェニルである。アリールは、好ましくはフェニルまたはトリル、とくに好ましくはフェニルである。C₀〜C₁-アルキレンフェロセニルは、特定的には、フェロセンジイル（2個のリン原子は、いずれの場合も、フェロセンの1つのシクロペンタジエンに結合される）であるか、またはメチレンフェロセニル（リン原子の1つは、メチレン基を介してシクロペンタジエンに結合され、第2のリン原子は、同一のシクロペンタジエンに結合され、かつメチレン基は、C₁〜C₄-アルキルから選択される1もしくは2個のさらなる置換基を場合により有していてもよい）である。

式(XV)で示される化合物をアミンと反応させるための本発明に係る方法で使用される錯体配位子は、好ましくは二座ホスフィン、たとえば、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（DPPP）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン（DCPP）、JosiPhosタイプのフェロセニル含有ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（DPPF）、または2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、とくに好ましくは2,2-ジメチル-1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンなどである。

本発明に係る方法では、パラジウム触媒は、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、好ましくは0.01〜5mol%、とくに好ましくは0.1〜1mol%の量で利用される。

好ましい実施形態では、式(XV)で示される化合物をアミンと反応させるための本発明に係る方法は、補助塩基の存在下で行われる。

好適な補助塩基は、たとえば、塩基性アルカリ金属塩および第三級アミンである。

塩基性アルカリ金属塩の例としては、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、または酢酸ナトリウムが挙げられる。好ましくは、アルカリ金属塩は、本質的に無水でなければならない。とくに好ましい選択肢としては、無水の炭酸カリウムまたはリン酸カリウムを使用することが挙げられる。この実施形態では、アルカリ金属塩は、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、好ましくは少なくとも1モル当量、とくに好ましくは1〜4モル当量、特定的には約2モル当量の量で利用される。

好適な第三級アミンは、たとえば、トリ(C₁〜C₆-アルキル)アミン、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなど、N-メチルピペリジン、ピリジン、置換型ピリジン、たとえば、2,4,6-トリメチルピリジン（コリジン）、2,6-ジメチルピリジン（ルチジン）、2-メチルピリジン（α-ピコリン）、3-メチルピリジン（β-ピコリン）、4-メチルピリジン（γ-ピコリン）、および4-ジメチルアミノピリジンなど、さらには二環式アミン、たとえば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンなどである。とくに好ましい選択肢としては、トリエチルアミン、ピリジン、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンを使用することが挙げられる。第三級アミンは、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、0.1〜4モル当量の量で利用可能である。

本発明に係る方法の好ましい実施形態では、式(XV)で示される化合物とアミンとの反応は、少なくとも1種の第三級アミンおよび少なくとも1種のアルカリ金属塩の存在下で行われる。

この実施形態では、アルカリ金属塩は、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、好ましくは1〜4モル当量、特定的には約2モル当量の量で利用される。この実施形態では、第三級アミンは、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、好ましくは0.1〜4モル当量、好ましくは0.2〜0.7モル当量の量で利用される。

この実施形態では、補助塩基は、使用される式(XV)で示されるイソオキサゾリン化合物の量を基準にして、好ましくは2〜5モル当量の全量で利用される。

使用される溶媒は、好ましくは、本質的に無水である。すなわち、溶媒は、1000ppm未満、特定的には100ppm以下の水含有率を有する。

これ以降では、置換型イソオキサゾリンおよびその前駆体の調製を実施例により例示する。

化合物は、たとえば、連結された高性能液体クロマトグラフィー/質量分析（HPLC/MS）により、¹H-NMRにより、および／またはその融点により、特性解析可能である。

分析用HPLCカラム：Merck KgaA, Germany)製のRP-18 Chromolith Speed ROD。溶出：アセトニトリル＋0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）／水＋0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）、比率5:95〜95:5、5分間、40℃。

¹H-NMR。シグナルは、テトラメチルシラン基準の化学シフト（ppm）により、その多重度により、およびその積分値（所与の水素原子の相対数）により、特性解析される。シグナルの多重度を特性解析するために次の略号を用いる：m=多重線、q=四重線、t=三重線、d=二重線、およびs=一重線。

合成例
実施例S.1： 4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（表C.1の化合物例番号1）の合成
溶液Aの調製：水（36mL）中のパラホルムアルデヒド（2.40g、52.1mmol）の溶液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（5.600g、80.59mmol）を添加した。透明溶液が得られるまで、この混合物を加熱した（90℃の浴温）。冷却後、室温でNaOAc（10.7g）を添加し、そして混合物を加熱してさらに15分間還流させた（溶液A）。

溶液Bの調製： 10% HCl（70mL）中の4-ブロモ-3-メチルアニリン（9.300g、49.99mmol）の混合物を加熱し、次に、0〜5℃に冷却した。水（10mL）中のNaNO₂（3.500g、50.72mmol）の溶液を滴下した。滴下の終了後、この温度で溶液をさらに15分間撹拌してから、水（10mL）中のNaOAc（5.0g）の溶液を添加した。

Sandmeyer反応：機械攪拌しながら溶液Aを三口フラスコ中に仕込んだ。逐次的に、CuSO₄（1.35g、5.41mmol）、NaSO₃（0.210g、1.67mmol）、およびNaOAc（34.5g）を添加した。この混合物に溶液Bを10〜15℃で添加し、そして1時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、そしてNH₄Clで洗浄して粗生成物を取得し、これをC₆H₁₂/CH₂Cl₂によるSiO₂のクロマトグラフィーにかけて標記化合物（6.87g、64%）を固体として得た。

HPLC-MS： 2.925 min, M = 213.8
¹H-NMR (360 MHz, DMSO)： δ = 2.35 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 11.33 (s, 1H) ppm。

実施例S.2： 4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（表C.1の化合物例番号1）の合成
溶液Aの調製：水（180mL）中のパラホルムアルデヒド（12.0g、260mmol）の溶液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（28.00g、253.6mmol）を添加した。透明溶液が得られるまで、この混合物を加熱した（90℃の浴温）。冷却後、室温でNaOAc（53.5g）を添加し、そして混合物を加熱してさらに15分間還流させた（溶液A）。

溶液Bの調製： 10% HCl（350mL）中の4-ブロモ-3-メチルアニリン（46.50g、249.9mmol）の混合物を加熱し、次に、0〜5℃に冷却した。水（50mL）中のNaNO₂（17.5g、253.6mmol）の溶液を滴下した。滴下の終了後、この温度で溶液をさらに15分間撹拌してから、水（50mL）中のNaOAc（25.0g）の溶液を添加した。

Sandmeyer反応：機械攪拌しながら溶液Aを3L三口フラスコ中に仕込んだ。逐次的に、CuSO₄（6.75g、27.1mmol）、NaSO₃（1.05g、8.33mmol）、およびNaOAc（173g）を添加した。この混合物に溶液Bを10〜15℃で添加した。溶液Bの1/3の添加後、MeOH（400mL）を添加し、その後、残りの部分を添加した。撹拌を室温で2時間継続させた。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、そしてNH₄Clで洗浄して粗生成物を得た。これは、GC分析に基づいて61.6%の標記化合物を含有していた。C₆H₁₂/CH₂Cl₂によるSiO₂のクロマトグラフィーにかけて標記化合物を固体として得た。

実施例S.3： 3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（表C.1の化合物例番号2）の合成
5.1g（0.209mol）のマグネシウムダライ粉に60℃でヘキサン中のDIBALの1モル溶液0.45gを添加した。15分後、3,5-ジクロロブロモベンゼン（5.0g、0.022mol）および25mLのTHFを添加し、そして混合物を撹拌した。反応の開始後、45g（0.2mol）の3,5-ジクロロブロモベンゼンと250mLのTHFとの混合物を還流下で添加した。反応の終了後、混合物を0℃に冷却し、そして31.1g（0.219mol）のエチルトリフルオロアセテートを添加した。2時間後、NH₄Clの水性溶液を添加し、そして混合物をMTBEと水性NH₄Cl溶液との間で分離した。有機層を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。（34.3gの褐色油、ガスクロマトグラフィーに基づく純度70%、収率50%）
¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃)： δ = 7.7 (s, 1H), 7.9 (s, 2H) ppm。

記載の方法により、異なる求電子剤を使用した：
トリフルオロアセチルクロリド：収率： 36%
トリフルオロアセチルフルオリド：収率： 10%
トリフルオロ酢酸のN,O-ジメチルヒドロキシルアミド：収率： 26%。

実施例S.4： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF中のメチル-トリフェニルホスホニウムヨージドの懸濁液に室温でKOtBu（0.620g、5.54mmol）を添加した。30分後、3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（1.20g、4.94mmol）を添加し、そして混合物を一晩撹拌した。混合物をMTBEと水性NH₄Cl溶液との間で分離した。有機層を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。シクロヘキサンによるSiO₂のカラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物（0.73g、61%）を得た。

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃)： δ = 5.82 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.38 (s, 1H) ppm。

実施例S.5： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（650mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムヨージド（161.7g、0.450mol）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（100g、0.390mol）の懸濁液に、20〜25℃で20分以内で、THF（280mL）中のKOtBu（55.4g、0.490mol）の溶液を添加した。室温で1.5時間後、混合物をヘプタンと水との間で分離した。有機層を1%水性NaCl溶液で洗浄し、次に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をn-ヘプタン中で摩砕し、そしてシリカのプラグを用いて濾過した。濾液をエバポレートして標記化合物（69.00g、73%）を油として得た（ガスクロマトグラフィーに基づく純度95%）。

実施例S.5.1： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（9000mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド（1637.4g、4.50mol）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（941g、3.90mol）の懸濁液に、18〜19℃で3時間以内で、THF（4500mL）中のKOtBu（554.7g、4.90mol）の溶液を添加した。室温で5時間後、48℃、400mbarの減圧下で7500mLの溶媒を留去した。n-ヘプタン（5000mL）を反応混合物に添加し、そして10℃に冷却した。沈殿を濾別し、そして濾過ケーキを4000mLのn-ヘプタンで洗浄した。濾液をエバポレートして標記化合物を得た。蒸留後、生成物（620.00g、66%）を油として得た（ガスクロマトグラフィーに基づく純度99%）。

実施例S.5.2： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（97mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド（11.3g、0.03mol）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（10g、（純度65%）0.026mol）の懸濁液に、18〜20℃で15分以内で、THF（55mL）中のKOMe（2.49g、0.033mol）の懸濁液を添加した。室温で5時間後、48℃、400mbarの減圧下で76mLの溶媒を留去した。n-ヘプタン100mLを反応混合物に添加し、そして10℃に冷却した。沈殿を濾別し、そして濾過ケーキを100mLのn-ヘプタンで洗浄した。濾液をエバポレートして標記化合物（10.8g、80%）を油として得た（ガスクロマトグラフィーに基づく純度47%）。

実施例S.5.3： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（97mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムクロリド（9.9g、0.03mol）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（10.0g、純度65%、0.026mol）の懸濁液に、18〜20℃で15分以内で、THF（55mL）中のKOMe（2.49g、0.033mol）の懸濁液を添加した。50℃で5時間後、48℃、400mbarの減圧下で76mLの溶媒を留去した。n-ヘプタン100mLを反応混合物に添加し、そして10℃に冷却した。沈殿を濾別し、そして濾過ケーキを100mLのn-ヘプタンで洗浄した。濾液をエバポレートして標記化合物（10.2g、71%）を油として得た（ガスクロマトグラフィーに基づく純度45%）。

実施例S.5.4： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（35mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド（10.51g）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（10.0g、純度65%）の懸濁液に、20℃で、THF（35mL）中のNaOMe（1.73g）の懸濁液を添加した。室温で1.5時間および50℃で30分間の後、ガスクロマトグラフィーによれば反応は終了した。n-ヘプタン100mLを反応混合物に添加し、そして10℃に冷却した。沈殿を濾別し、そして濾過ケーキを100mLのn-ヘプタンで洗浄した。濾液をエバポレートして標記化合物（9.35g、74%）を油として得た（ガスクロマトグラフィーに基づく純度51%）。

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃)： δ = 5.82 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.38 (s, 1H) ppm
実施例S.6： 3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（表C.1の化合物例番号4）の合成
DMF（40mL）中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（2.600g、12.15mmol）の溶液にN-クロロスクシンイミド（1.700g、12.73mmol）を添加し、そして混合物を70℃（浴温）で1時間加熱した。0℃に冷却した後、DMF（8mL）中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（2.900g、12.03mmol）の溶液、続いてトリエチルアミン（2.00g、2.75mL、19.8mmol）を添加した。この温度で1時間後、冷却浴を除去し、そして混合物を一晩撹拌した。混合物をMTBEと水性NH₄Cl溶液との間で分離した。有機層を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン/CH₂Cl₂によるSiO₂のカラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物（2.95g、54%）を得た。

HPLC-MS (ロング(long)法)： 4.248 min, M = 452.05
実施例S.7： 3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（表C.1の化合物例番号4）の合成
DMF（50mL）中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（11.13g、52.00mmol）の溶液にN-クロロスクシンイミド（7.29g、54.6mmol）を添加し、そして混合物を75℃（浴温）で1時間加熱した。冷却後、氷水を添加し、そして混合物をMTBEで抽出した。合わせた有機層を逐次的に水および飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、そしてエバポレートした。残渣をTHF（50mL）中に溶解し、そしてTHF（25mL）中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン（15.60g、51.78mmol）およびKHCO₃（9.63g、96.2mmol）の懸濁液に添加した。得られた混合物を還流温度で20時間加熱した。冷却後、水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン/CH₂Cl₂によるSiO₂のカラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物（20.00g、85%）を得た。

HPLC-MS (ロング(long)法)： 4.248 min, M = 452.05
実施例S.8： 4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンズアミド（表C.1の化合物例番号5）の合成
3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（1.02g、2.24mmol）と、2-ピコリルアミン（369mg、3.41mmol）、と、Pd(dppf)Cl₂（92mg、0.13mmol）と、トリエチルアミン（5.2mL、3.8g、37mmol）と、DMF（50mL）との混合物を一酸化炭素でフラッシングし、そしてCO雰囲気下、100℃で26時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解させ、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をSiO₂のクロマトグラフィーにかけて標記化合物（391mg、34%）を得た。

HPLC-MS： 3.414 min, M = 508.10
実施例S.9： 4-ブロモ-3-クロロ-ベンズアルデヒドオキシム（表C.1の化合物例番号6）の合成
溶液Aの調製：水（550mL）中のパラホルムアルデヒド（37.81g、1.26mol）の溶液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（135.5g、1.95mol）を添加した。透明溶液が得られるまで、この混合物を加熱した（90℃の浴温）。冷却後、室温でNaOAc（260g）を添加した。（溶液A）
溶液Bの調製：水（550mL）中の4-ブロモ-3-クロロアニリン（250g、1.21mol）、濃塩酸（422g）、および濃硫酸（171g）の混合物を0〜5℃に冷却した。水（200mL）中のNaNO₂（86.88g、1.26mol）の溶液を滴下した。滴下の終了後、この温度で溶液をさらに60分間撹拌した。

Sandmeyer反応：機械攪拌しながら溶液Aを三口フラスコ中に仕込んだ。逐次的に、CuSO₄（33.25g、0.13mol）、NaSO₃（4.58g、0.04mol）、およびNaOAc（400g）を添加した。この混合物に溶液Bを0〜10℃で添加し、約50%の添加時間の後、さらに160gのNaOAcおよび水（800mL）を添加した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、そしてNH₄Clで洗浄して粗生成物を取得し、これをC₆H₁₂/CH₂Cl₂によるSiO₂のクロマトグラフィーにかけて標記化合物（90.7g、32%）を固体として得た。

HPLC-MS： 3.072 min, M = 235.70
実施例S.10： 4-ブロモ-3-シアノ-ベンズアルデヒドオキシム（表C.1の化合物例番号7）の合成
溶液Aの調製：水（180mL）中のパラホルムアルデヒド（7.92g、0.26mol）の溶液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（28.39g、0.41mol）を添加した。透明溶液が得られるまで、この混合物を加熱した（90℃の浴温）。冷却後、室温でNaOAc（53.5g）を添加した。（溶液A）
溶液Bの調製：水（130mL）中の4-ブロモ-3-シアノアニリン（50g、0.25mol）、濃塩酸（91g）、および濃硫酸（37g）の混合物を0〜5℃に冷却した。水（30mL）中のNaNO₂（18.21g、0.26mol）の溶液を滴下した。滴下の終了後、この温度で溶液をさらに60分間撹拌した。

Sandmeyer反応：機械攪拌しながら溶液Aを三口フラスコ中に仕込んだ。逐次的に、CuSO₄（6.04g、0.02mol）、NaSO₃（0.9g、0.01mol）、およびNaOAc（2g）を添加した。この混合物に溶液Bを5〜10℃で添加し、溶液Bの添加時、さらなるNaOAcを添加することによりpHを3〜4に調整した。反応の終了後、混合物をCH₂Cl₂で抽出し、そしてNH₄Clで洗浄して粗生成物を取得し、これをC₆H₁₂/CH₂Cl₂によるSiO₂のクロマトグラフィーにかけて標記化合物（17.5g、31%）を固体として得た。

HPLC-MS： 2.476 min, M = 226.95
実施例S.11： 1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号3）の合成
THF（65mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（16.17g、25.27mmol）および3,5-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロアセトフェノン（10.0g、41.15mmol）の懸濁液に、20〜25℃で、THF（28mL）中のKOtBu（5.54g、49.38mmol）を添加した。室温で1.5時間後、ガスクロマトグラフィーによれば反応は終了した。混合物をn-ヘプタンと水との間で分離した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。冷却後、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させてから混合物を濾過し、標記化合物（8.78g、79%）を得た。

実施例S.12： 3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（表C.1の化合物例番号4）の合成
塩素ガスをエチルアセテート（30mL）中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（4.00g）の懸濁液中に通して1時間バブリングした。温度は、反応時に40℃に上昇した。この後、窒素を混合物に通してバブリングすることにより残留塩素ガスを除去した。次に、1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン（4.26g）を添加し、エチルアセテート（15mL）中のトリエチルアミン（6.9mL、5.0g）を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水性NaHCO₃溶液（10%）を添加し、そして有機層をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン/CH₂Cl₂によるSiO₂のカラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物（4.96g、65%）を得た。

HPLC-MS (ロング(long)法)： 4.248 min, M = 452.05
実施例S.13： 3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（表C.1の化合物例番号16）の合成
DMF（450mL）中の4-ブロモ-3-クロロ-ベンズアルデヒドオキシム（95.5g）の溶液にN-クロロスクシンイミド（48.54g）を添加し、そして混合物を80℃（浴温）で1時間加熱した。冷却後、混合物を元の体積の1/3に濃縮し、氷水を添加し、そして混合物をMTBEで3回抽出した。合わせた有機層を逐次的に水および飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、そしてエバポレートした。残渣をTHF（300mL）中に溶解し、そしてTHF（600mL）中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン（86.92g）およびKHCO₃（64.1g）の懸濁液に添加した。得られた混合物を還流温度で20時間加熱した。冷却後、水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を冷ジイソプロピルエーテルで摩砕して標記化合物（114.1g、70%）を無色固体として得た。母液は、さらなる量の標記化合物を含有する55.4gの生成混合物を含有していた。

HPLC-MS (ロング(long)法)： 4.233 min, M = 473.80
実施例S.14： 3-(4-ブロモ-3-メチル-フェニル)-5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール（表C.1の化合物例番号4）の合成
DMF（450mL）中の4-ブロモ-3-メチル-ベンズアルデヒドオキシム（97.00g、ガスクロマトグラフィーに基づく純度90%）の溶液にN-クロロスクシンイミド（57.18g）を添加し、そして混合物を80℃（浴温）で1時間加熱した。冷却後、氷水を添加し、そして混合物をMTBEで抽出した。合わせた有機層を逐次的に水および飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、そしてエバポレートした。残渣をTHF（300mL）中に溶解し、そしてTHF（600mL）中の1,3-ジクロロ-5-(1-トリフルオロ-メチル-ビニル)-ベンゼン（102.40g）およびKHCO₃（75.52g）の懸濁液に添加した。得られた混合物を還流温度で20時間加熱した。冷却後、水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2M HClおよび水で洗浄し、脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を冷ジイソプロピルエーテルで摩砕して標記化合物（124.3g）を固体として得た。濃縮およびn-ヘプタンによる沈殿の後、母液からさらなる量の標記化合物（29.6g）を捕集した。全収量153.90g、83%。

HPLC-MS (ロング(long)法)： 4.248 min, M = 452.05
実施例S.15： 1,3-ジクロロ-5-(1-ジフルオロメチル-ビニル)-ベンゼン（表C.1の化合物例番号22）の合成
THF（6.5mL）中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド（1.75g）および3,5-ジクロロ-2,2-ジフルオロアセトフェノン（1.0g）の懸濁液に、20〜25℃で、THF（2.8mL）中のKOtBu（0.60g）を添加した。室温で1.5時間後、ガスクロマトグラフィーによれば反応は終了した。混合物をn-ヘプタンと水との間で分離した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。冷却後、混合物をn-ヘプタン中に溶解させ、そしてシリカゲルのプラグを用いて濾過した。溶媒の蒸発後、標記化合物（0.58g、58%）を油として得た(ガスクロマトグラフィーに基づく純度98.9%)。

¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃)： δ = 5.76 (m, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.38 (m, 3H) ppm.

Claims

式(VIII)

〔式中、
R²は、H、F、Cl、Br、I、またはCF₃から選択され、
R³は、H、F、Cl、Br、またはCNから選択され、
R⁴は、H、F、Cl、Br、I、またはCF₃から選択され、
R⁵は、H、F、Cl、またはCF₃から選択される〕
で示されるハロゲン化スチレン化合物の調製方法であって、
プロセス工程A.2

〔式中、R²〜R⁵は、先の場合と同様に定義される〕
において、式(VII)で示されるアセトフェノン化合物をメチレン化剤
〔ただし、
該メチレン化剤は、ジメチルチタノセン、ジフェニルメチルホスフィンオキシド、ジメトキシメチルホスフィンスルフィド、ペンタメチルホスホン酸ジアミド、ジメチルスルホキシド、(トリアルキルスタンニル)(トリメチルシリル)メタン、トリメチルシリル(フェニルチオ)メタン、四塩化チタンとジヨードメタンまたはジブロモメタン、ジクロロチタノセンとトリメチルアルミニウム、メチレントリフェニルホスフィン、トリメチルスルホニウムヨージド、ジクロロ(シクロペンタジエニル)ジルコニウムとジヨードメタンまたはジブロモメタン、ジメチルメタンホスホネート、メタンスルホニルクロリド、(クロロメチル)トリメチルシラン、ジアゾメチルトリメチルシラン、Nysted試薬、またはそれらの前駆体よりなる群から選択される〕
と反応させて式(VIII)で示されるハロゲン化スチレン化合物にすることを特徴とする、上記方法。
新たに粉末化されたトリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、またはトリフェニルメチルホスホニウムクロリドから選択される、前記メチレン化剤の前駆体が使用され、かつ塩基の添加により活性化される、請求項１に記載の方法。
使用される前記メチレン化剤の前駆体がトリフェニルメチルホスホニウムブロミドまたはトリフェニルメチルホスホニウムクロリドである、請求項２に記載の方法。
前記塩基が、アルカリ金属アルコラート、有機リチウム試薬、リチウムアミドまたはナトリウムアミドよりなる群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
前記塩基がアルカリ金属アルコラートから選択される、請求項４に記載の方法。
前記塩基がカリウムメトキシドまたはナトリウムメトキシドである、請求項５に記載の方法。
前記反応が芳香族炭化水素中または環状もしくは非環状のエーテル中で行われる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記反応が、ベンゼン中、トルエン中、キシレン中、クメン中、クロロベンゼン中、ジクロロベンゼン中、ニトロベンゼン中、ピリジン中、tert-ブチルベンゼン中、ジエチルエーテル中、tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）中、シクロペンチルメチルエーテル中、テトラヒドロフラン（THF）中、メチルTHF中、またはジオキサン中で行われる、請求項７に記載の方法。
前記反応がジエチルエーテル中またはTHF中で行われる、請求項７に記載の方法。
前記前駆体ホスホニウム塩、式(VII)で示されるアセトフェノン化合物、および前記溶媒が反応槽内に仕込まれ、続いて、この混合物に前記塩基が固体形態でまたは溶液として添加される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
前記反応の終了後、前記溶媒が留去され、かつ非極性溶媒が添加される、請求項１０に記載の方法。
前記非極性溶媒の添加により、トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、かつ濾別される、請求項１１に記載の方法。
前記ハロゲン化スチレン生成物が前記非極性溶媒溶液から蒸留される、請求項１０に記載の方法。
前記ハロゲン化スチレン生成物が非水性条件下で後処理される、請求項１３に記載の方法。
上流プロセス工程A.1

〔式中、
R²〜R⁵は、先の場合と同様に定義され、
R⁷は、OH、F₃CCOO、ハロゲン、C₁〜C₆-アルコキシ、N(CH₃)₂、N(C₂H₅)₂、N(OCH₃)CH₃、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン（ただし、最後の3つの基は、それらの窒素原子を介して結合される）よりなる群から選択され、
Xは、ハロゲンであり、
Mgは、ダライ粉または粉末の形態のマグネシウムであり、かつ
Grignard試薬は、C₁〜C₄-アルキルマグネシウムハロゲニドである〕
において、式(VI)で示される化合物とマグネシウムまたはGrignard試薬との反応およびジまたはトリフルオロ酢酸の誘導体との反応により、式(VII)で示される化合物が得られる、請求項１に記載の方法。
式(VI)のXがクロロまたはブロモである、請求項１５に記載の方法。
後続工程A.3

〔式中、
R²〜R⁵は、先の場合と同様に定義され、
R⁶は、Hであり、
R¹は、H、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、CH₂CF₃、Cl、Br、I、CN、NO₂、SF₅、OCH₃、OCF₃、またはOCHF₂から選択される〕
において、塩素化剤および塩基の存在下で式(VIII)で示される化合物を式(IV)で示される化合物と反応させて式(XV)で示される化合物にする、請求項１または１５に記載の方法。
プロセス段階A.3を分割し、
最初に、第1の工程A.3a

において、式(IV)で示される化合物を塩素化剤と反応させて式(V)で示される中間化合物にし、
次に、第2の工程A.3b

において、塩基の存在下で式(V)で示される化合物を式(VIII)で示される化合物と反応させて式(XV)で示される化合物にする、請求項１７に記載の方法。
A.3またはA.3aにおける塩素化剤が、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、またはクロラミンTよりなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
A.3またはA.3bにおける塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、またはエチルマグネシウムブロミドよりなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の方法。
後続プロセス工程A.4

〔式中、
R¹〜R⁵は、請求項６に定義されるとおりであり、
R⁸は、H、C₁〜C₆-アルキル（n個の置換基R¹⁰で場合により置換されていてもよい）、またはZ-Aから選択され、
ここで、
Zは、化学結合、CH₂、CH₂CH₂、またはC=Oであり、かつ
Aは、

（ここで、変数Aで示される式中の「#」は、Zへの結合を表す）
よりなる群から選択され、
あるいは
nは、1、2、3、または4から選択される整数であり、かつ
各R¹⁰は、nの値とは独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF₅、C₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ-C₁〜C₆-アルキル、C₃〜C₈-シクロアルキル、C₃〜C₈-ハロシクロアルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-ハロアルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₂〜C₆-ハロアルキニル、-Si(R¹⁷)₂R¹⁸、-OR¹¹、-OSO₂R¹¹、-SR¹¹、-S(O)_mR¹¹、-S(O)_nN(R¹²)R¹³、-N(R¹²)R¹³、-C(=O)N(R¹²)R¹³、-C(=S)N(R¹²)R¹³、-C(=O)OR¹¹、1、2、3、4、もしくは5個の基R¹⁴で置換されていてもよいフェニル、ならびに環員としてN、O、S、NO、SO、およびSO₂から選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含有する三員、四員、五員、六員、もしくは七員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロ環式環（ただし、該ヘテロ環式環は、1個以上の基R¹⁴で置換されていてもよい）よりなる群から選択され、
または2個のビシナル結合基R¹⁰は、一緒になって、=CR¹⁵R¹⁶、=S(O)_mR¹¹、=S(O)_mN(R¹²)R¹³、=NR¹²、=NOR¹¹、および=NNR¹²から選択される基を形成し、
または2個の基R¹⁰は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、三員、四員、五員、六員、七員、もしくは八員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式（環員としてN、O、S、NO、SO、およびSO₂から選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子団を含有する）の環を形成し、
ここで、
R¹¹は、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
R¹²、R¹³は、互いに独立して、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
またはR¹²およびR¹³が同一の窒素上で隣接する場合、2つの隣接するRは、C₂〜C₆アルキレン鎖を形成することによりそれらを有する窒素原子と一緒になって三員〜七員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成してもよく、
この場合、アルキレン鎖は、1〜2個の酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含有していてもよく、かつ場合によりハロゲン原子、C₁〜C₄-ハロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ、C₁〜C₄-ハロアルコキシで任意に置換されていてもよく、
各R¹⁴は、各存在に依存せずにかつ互いに独立して、水素、シアノ、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄-アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニルよりなる群から選択され、
または2個のR¹⁴は、一緒になって、=C(C₁〜C₄-アルキル)₂、=N(C₁〜C₆-アルキル)、=NO(C₁〜C₆-アルキル)、=Oを形成してもよく、
または2個のR¹⁴が窒素原子上で隣接する場合、2つの隣接するR¹⁴は、C₂〜C₆アルキレン鎖を形成することによりそれらを有する窒素原子と一緒になって三員〜七員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形成してもよく、この場合、アルキレン鎖は、1〜2個の酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を含有していてもよく、かつハロゲン原子、C₁〜C₄-ハロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ、C₁〜C₄-ハロアルコキシで任意に置換されていてもよく、
R¹⁵、R¹⁶は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、-SCN、SF₅、C₁〜C₆-アルキル、C₂〜C₆-アルケニル、C₂〜C₆-アルキニル、C₃〜C₈-シクロアルキル（ただし、4つの最後に挙げた基は、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化および／もしくは酸素化されたものであってもよく、かつ／またはC₁〜C₄アルコキシから選択される1〜2個の基を有していてもよい）、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆-ハロアルコキシ、C₁〜C₆-アルキルチオ、C₁〜C₆-アルキルスルフィニル、C₁〜C₆-アルキルスルホニル、C₁〜C₆-ハロアルキルチオ、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tertブチルジメチルシリル、-OH、-SH、フェニル、ベンジル、ピリジル、フェノキシ（フェニル、ベンジル、ピリジル、およびフェノキシは、無置換型のもの、部分的にもしくは完全にハロゲン化されたものでありうるか、かつ／またはC₁〜C₆-アルキル、C₁〜C₆-ハロアルキル、C₁〜C₆-アルコキシ、C₁〜C₆ハロアルコキシよりなる群から選択される1〜3個の置換基を有しうる）、(C₁〜C₆-アルコキシ)カルボニル、(C₁〜C₆-アルキル)アミノ、ジ-(C₁〜C₆-アルキル)アミノよりなる群から選択され、
または
同一炭素原子上のR¹⁵およびR¹⁶は、一緒になって、=C(C₁〜C₄-アルキル)₂、=N(C₁〜C₆-アルキル)、=NO(C₁〜C₆-アルキル)、=Oを形成してもよく、
R¹⁷、R¹⁸は、互いに独立して、C₁〜C₄-アルキル、C₃〜C₆-シクロアルキル、C₁〜C₄-アルコキシ-C₁〜C₄-アルキル、フェニル、およびベンジルよりなる群から選択され、
R⁹は、H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、C(=O)CH₃、またはC(=O)OCH₃から選択される〕
において、パラジウム触媒の存在下で式(XV)で示される化合物を一酸化炭素およびアミンと反応させて式(I)で示される化合物にする、請求項１７に記載の方法。
工程A.4における式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミンとから式(I)で示される化合物への反応の圧力が0.9〜100barの範囲内である、請求項１７に記載の方法。
工程A.4における式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミンとから式(I)で示される化合物への反応の圧力が0.9〜50barの範囲内である、請求項１７に記載の方法。
工程A.4における式(XV)で示される化合物と一酸化炭素およびアミンとから式(I)で示される化合物への反応の圧力が0.9〜20barの範囲内である、請求項１７に記載の方法。
上流プロセス工程において、式(II)で示される化合物とホルムオキシムとの反応

〔式中、R¹およびR⁶は、請求項１３に定義される〕
により式(IV)で示される化合物が調製されている、請求項１７に記載の方法。
プロセスを分割し、第1の工程B.1a

〔式中、R¹およびR⁶は、請求項１３の場合と同様に定義される〕
において、式(II)で示される化合物をホルムオキシムと反応させて式(III)で示される化合物にし、
第2の工程B.1b

〔式中、R¹およびR⁶は、先の場合と同様に定義される〕
において、式(III)で示される化合物をヒドロキシルアミンとさらに反応させて式(IV)で示される化合物にする、請求項２５に記載の方法。
さらなる上流プロセス工程C.1)

〔式中、R¹は、請求項６の場合と同様に定義される〕
において、式(IX)で示される化合物を臭素化することにより、式(II)で示される化合物が提供される、請求項２５に記載の方法。
C.1における臭素化剤が、臭素、N-ブロモスクシンイミド、ジブロモ-ジメチルヒダントイン、水性HBr/H₂O₂、ピリジニウムヒドロブロミド、臭素ペンタフルオロアンチモネートヒドロフルオリド、および式(XVII)で示される化合物よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。