JP2012524270A - 多糖組成物の活性を評価する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載の多糖製剤のうちの1種または複数種が投与された被験者を選択する工程;および
被験者における、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、その結果、被験者に対する多糖製剤の効果が決定される、工程
を含む。
被験者における、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程;
本明細書に記載の1種または複数種の多糖製剤を被験者に投与する工程;および
被験者における、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、その結果、被験者に対する多糖製剤の効果が決定される、工程
を含む。
被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、被験者におけるMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルの減少、例えば統計学的に有意な減少によって、腫瘍量の改善、例えば癌細胞数、腫瘍サイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、工程
を含む。
被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程;
被験者に治療、例えば、本明細書に記載の多糖製剤、外科的治療、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびホルモン療法からなる群から選択される治療を提供する工程;ならびに
被験者における治療前のMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベル、またはそれらの組み合わせと、治療後のMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベル、またはそれらの組み合わせとを比較する工程であって、その結果、腫瘍量に対する治療の効果が決定される、工程
を含む。
被験者におけるγインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベルを決定する工程であって、被験者におけるMIG発現レベルの増加、例えば統計学的に有意な増加によって、腫瘍量の改善、例えば癌細胞数、腫瘍のサイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、工程
を含む。
被験者におけるγインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベルを決定する工程;
被験者に治療、例えば本明細書に記載の多糖製剤からなる群から選択される治療を提供する工程;および
被験者における治療後のMIG発現レベルを治療前のMIG発現レベルと比較する工程であって、その結果、腫瘍量に対する治療の効果が決定される、工程
を含む。
被験者におけるγインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベルを決定する工程であって、被験者におけるMIG発現レベルの増加、例えば統計学的に有意な増加によって、再発のリスクおよび/または本明細書に記載の多糖製剤に対する耐性を発症するリスクまたは多糖製剤に対して抵抗性となるリスクの減少が示され、その結果、リスクが決定される、工程
を含む。
被験者におけるγインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベルを決定する工程であって、被験者におけるMIG発現レベルの減少、例えば統計学的に有意な減少、または有意な変化がないこと、例えば統計学的に有意な変化がないことによって、再発のリスクおよび/または本明細書に記載の多糖製剤に対する耐性を発症するリスクまたは多糖製剤に対して抵抗性となるリスクの増加が示され、その結果、リスクが決定される、工程
を含む。
[Uw−Hx,y,z]m〜[UG−Hx,y,z]n
を含む多糖を含み、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
mおよびnは、
m=4から16(例えば、4から8、4から9、4から10、4から11、4から12、4から13、4から14、または4から15)であり、かつ
n=1から4(例えば、1から2または1から3)であるような整数であり;
w=−2OSまたは−2OHであり;
x=−NSまたは−NAcであり;
y=−3OSまたは−3OHであり;
z=−6OSまたは−6OHであり;かつ
であり;
式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。例えば、以下の多糖鎖は、この実施形態によって包含される:
[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]
[Uw−Hx,y,z]m〜[UG−Hx,y,z]n
を含む多糖を含み、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
mおよびnは、
m=4から16(例えば、4から8、4から9、4から10、4から11、4から12、4から13、4から14、または4から15)であり、かつ
n=1から4(例えば、1から2または1から3)であるような整数であり;
w=−2OSまたは−2OHであり;
x=−NSまたは−NAcであり;
y=−3OSまたは−3OHであり;
z=−6OSまたは−6OHであり;かつ
であり;
式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。例えば、以下の多糖鎖は、この実施形態によって包含される:
[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]
[Uw−Hx,y,z]m−[UG−Hx,y,z]n−[Uw−Hx,y,z]o−[UG−Hx,y,z]p−[Uw−Hx,y,z]q
を含む多糖を含み、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
mからrは、
m=0から10;
n=0から3;
o=0から10;
p=0から3;
q=0から10;であるような整数であり;
w=−2OSまたは−2OHであり;
x=−NSまたは−NAcであり;
y=−3OSまたは−3OHであり;
z=−6OSまたは−6OHであり;かつ
であり;
w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる。一部の実施形態において、n+pの合計が4以下(例えば、3、2、1、または0以下)である。一部の実施形態において、nとpの合計は4、3、2または1である。一部の実施形態において、m、oおよびqの合計は、4から18、例えば、4から8、4から9、4から10、4から11、4から12、4から13、4から14、4から15、4から16または4から17である。
式中、XはHまたはMeであり、RはHまたはSO3である。例えば、製剤または医薬組成物の非還元性末端の約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または実質的にすべてが、その構造を有する。
多くの臨床的状況において、市販のLMWH製剤は、より予測可能な薬物動態学を有し、皮下投与することができるため、UFH製剤よりも抗凝固薬として好ましい。しかしながら、その抗凝固作用のために出血の合併症の可能性があるため、市販のLMWH製剤は、非凝固仲介疾患の治療、および/または高い用量または長期的投与計画を必要とする疾患には、あまり適していない。本発明は、臨床的に有利な特性を保持すると同時に、実質的な抗凝固活性を欠くように設計された多糖製剤を特徴とする。多糖製剤の特性としては、例えば、実質的な抗凝固活性を欠くこと、例えば実質的に抗凝固活性を持たないこと(例えば、抗IIa活性50IU/mg未満、抗Xa活性50IU/mg未満)、および抗転移活性、抗血管新生活性および/または抗炎症活性を持つことが挙げられる。
[Uw−Hx,y,z]m〜[UG−Hx,y,z]n
を含む鎖を含み、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;mおよびnは、m=6から18であり、n=1から4であるような整数であり、w=−2OSまたは−2OHであり、x=−NSまたは−NAcであり、y=−3OSまたは−3OHであり、z=−6OSまたは−6OHであり、かつ
であり、
式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。例えば、以下の多糖は、この実施形態に包含される:
[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[UG−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]−[Uw−Hx,y,z]
[Uw−Hx,y,z]m−[UG−Hx,y,z]n−[Uw−Hx,y,z]o−[UG−Hx,y,z]p−[Uw−Hx,y,z]q
を有し、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、mからrは、m=0から10、n=0から3、o=0から10、p=0から3、q=0から10であるような整数であり、w=−2OSまたは−2OHであり、x=−NSまたは−NAcであり、y=−3OSまたは−3OHであり、z=−6OSまたは−6OHであり、かつ
であり、
w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる。一部の実施形態において、n+pの合計が4以下(例えば、3、2、1、または0以下)である。一部の実施形態において、nとpの合計は4、3、2または1である。一部の実施形態において、m、oおよびqの合計は、4から18、例えば、4から8、4から9、4から10、4から11、4から12、4から13、4から14、4から15、4から16または4から17である。
実質的に低減された抗IIa活性、例えば、およその抗IIa活性、例えば約50IU/mg、約40IU/mg、30IU/mg、20IU/mg、15IU/mg、10IU/mg、5IU/mg、4IU/mg、3IU/mg、2IU/mgまたは1IU/mg未満;または約0〜50IU/mg、約0〜40IU/mg、約0〜30IU/mg、約0〜25IU/mg、約0〜20IU/mg、約0〜10IU/mg、約0〜5IU/mg、約5〜10IU/mg、約5〜15IU/mg、または約5〜20IU/mgの抗Xa活性を提供する多糖製剤が本明細書で開示されている。抗IIa活性は、平行線検定のための統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗IIa活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の抗IIa活性レベルは、以下の原理を用いて測定される。
好ましくは、本明細書で提供される多糖製剤は、約0〜50IU/mg、例えば約50IU/mg、約40IU/mg、30IU/mg、20IU/mg、15IU/mg、10IU/mg、5IU/mg、4IU/mg、3IU/mg、2IU/mgまたは1IU/mg未満;または約0〜50IU/mg、約0〜40IU/mg、約0〜30IU/mg、約0〜25IU/mg、約0〜20IU/mg、約0〜10IU/mg、約0〜5IU/mg、約5〜10IU/mg、約5〜15IU/mg、または約5〜20IU/mgの抗Xa活性を有する。製剤の抗Xa活性は、平行線検定のための統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗第Xa因子活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の製剤の抗第Xa因子活性は、以下の原理を用いて測定される:
製剤の重量平均分子量が決定される場合、重量平均分子量約3500〜8000ダルトン、約3500〜6300ダルトン、好ましくは約4000〜6000ダルトン、約4200〜5900、または約4300〜5800ダルトンは、多糖製剤におけるかなりの数の鎖が十分な鎖長の鎖であることを意味する。
本明細書に記載の多糖製剤は、従来から還元−酸化(RO)誘導体と呼ばれている、グリコシド環の開環を含み得る。これらの製剤において、ビシニルジオールを有する1つまたは複数のグリコシド環は、酸化作用に続いて還元によって、例えばC2とC3の間の結合で開環される。本明細書で言及される化合物は、「グリコール開裂(Glycol Split)」誘導体とも呼ばれる。
一部の場合において、本明細書に記載の多糖製剤中の鎖の少なくとも約50%が、2,5−アンヒドロマンノース残基またはアルコールを形成するように還元された2,5−アンヒドロマンノースなどの修飾還元性末端構造を有する。一部の実施形態において、還元性末端が、2,5−アンヒドロマンノース残基およびアルコールを形成するように還元された2,5−アンヒドロマンノースを含有するように、製剤中の鎖の少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%が、修飾還元性末端構造を有する。
本明細書で提供される多糖製剤の多分散性指数は、約2以下、例えば、1.7以下、例えば、約1.7または1.6〜1.2、約1.4〜1.5、およびその間の数である。
多糖製剤、例えば本明細書に記載の製剤を製造する様々な方法も企図される。一方法は、7000ダルトンを超える重量平均分子量または7〜18個を超える二糖鎖長を有するヘパリン前駆物質製剤を提供すること、およびそのヘパリン前駆物質製剤を処理して(例えば、酵素的または化学的解重合によって、例えば、亜硝酸解重合によって)、重量平均分子量約3000〜7000ダルトンまたは二糖約7〜18個の平均鎖長を有する多糖製剤を得ることを含む。例えば、ヘパリン前駆物質製剤は、未分画ヘパリンであってもよい。
本明細書に記載の製剤は、C57/BLマウスの尾静脈に注入されたB16F10黒色腫細胞が、肺内で静止し、孤立性の肺病巣として増殖する、転移動物モデルにおいてアッセイされる抗転移活性を有する。このアッセイは一般に、Gabriら,2006,Clin.Cancer Res.,12:7092−98に記述されている。製剤はさらに、C170HM2ヒト結腸直腸癌細胞株が腹膜腔内に注入され、その転移の原発部位が肝臓である、C170HM2アッセイなどの転移の他の実験的モデルにおいて活性を有し得る。本明細書に記載の製剤は、AP5LVヒト結腸直腸癌細胞が腹膜壁内に移植され、かつ肺への自然発生転移を示すAP5LVモデル、または4T1マウス乳癌腫細胞が乳腺脂肪体に移植され、かつ肺および他の臓器への自然発生転移を示す4T1モデルなどの転移の自然発症モデルにおいて抗転移活性を示し得る。
本明細書に記載の製剤を含み、薬学的に許容される担体と配合される、組成物、例えば薬学的に許容される組成物が提供される。
本明細書に記載の多糖製剤は、多糖製剤を被験者に投与した後に、1つまたは複数のバイオマーカーのレベルを測定することによって評価される。バイオマーカー(「生物学的マーカー」とも呼ばれる)は、生物学的プロセスの指標として、例えば病原性プロセスおよび/または治療的介入に対する応答の指標として、客観的に測定かつ評価することができる生物学的特徴である。
被検者を治療するために、多糖製剤が使用される。本明細書で使用される、被検者とは、哺乳動物、例えば、非ヒトの実験的哺乳動物、家畜哺乳動物、またはヒトである。非ヒト哺乳動物としては、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコまたはげっ歯類が挙げられる。
本発明の方法および組成物は、他の治療方式と併せて使用することができる。本明細書で使用される「併せて」施されるとは、患者への治療の効果が、ある時点で重なるように、2種類(またはそれ以上)の異なる治療が、疾患に伴う被験者の苦痛の過程中に被検者に施されることを意味する。一部の実施形態において、1つの治療の送達は、第2の送達が開始した際にまだ行われており、その結果、送達に一部重なりがある。これは時に、本明細書において「同時」または「同時発生の送達」と呼ばれる。別の実施形態では、1つの治療の送達は、他の治療の送達が開始する前に終わる。いずれの場合でも一部の実施形態において、治療は、併用投与が行われるために、より有効である。例えば、第2の治療はより有効であり、例えば、より少ない第2の治療で同等の効果が見られるか、または第2の治療は、第1の治療なしで第2の治療が施された場合に見られるよりも、より大幅に症状を軽減するか、または類似の状況が第1の治療で見られる。一部の実施形態において、送達は、症状、または疾患に関連する他のパラメーターの低減が、他の治療なしで施される1つの治療で観察されるものよりも大きいような送達である。2つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的よりも大きい。その送達は、施された第1の治療の効果が、第2の治療が施された場合にまだ検出可能であるような送達である。
本発明は、限定的であると解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに説明される。本出願全体に記載されるすべての参考文献、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
この実施例では、本明細書に記載の多糖製剤の製造を説明する。
概要:制御された亜硝酸解重合に続いて、酸化的グリコール開裂を行い、次にアルコールに還元することによって、グリコール開裂低分子量ヘパリンアルコール(GS−LMWH−CH2−OH)を未分画ヘパリン(UFH)から生成した。第1工程において、UFHを解重合し、多糖の還元性末端にアンヒドロマンノース部位を有する解重合ヘパリン(DPH−CHO)を得た。これに続いて、解重合ヘパリン中に存在する2,3−ジオールについて工程IIの酸化的切断を過ヨウ素酸ナトリウムで行い、ヘパリン鎖に沿って開環グリコール開裂残基(GS−DPH−CHO)を形成した。工程IIIは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド部位をアルコールに転化し、グリコール開裂低分子量ヘパリンアルコールを生成する、還元工程を含んだ。
以下のパラグラフでは、本明細書に記載の多糖製剤の製造および性質を説明する。
1.解重合:
室温と平衡させた脱イオン水100mLに未分画ヘパリン(10g)を溶解した。続いて、この溶液のpHをpH3.1に下げ、その後に亜硝酸ナトリウム(0.03M)を添加した。この反応溶液を3時間攪拌し、続いて、塩化ナトリウム(10g)を添加する前にpHを中性にした。塩を完全に溶解した後、常時攪拌しながら、メタノール(200mL)をこの溶液に添加した。次いで、得られた沈殿物を6℃で2時間エージングした。次いで、この沈殿物を濾過し、乾燥させて、収率80〜85%で、以下の特性を有するDPHを得た:
Mw:5300〜6100
Mw分布:(i)<3000ダルトン:23〜30%
(ii)3000〜8000ダルトン:50〜55%
(iii)>8000ダルトン:15〜22%
抗Xa活性:80〜120IU/mg
抗IIa活性:40〜70IU/mg
5℃に平衡させた水50mLに、工程Iで得られたアルデヒド(5g)を溶解した。この溶液に、NaIO4冷却溶液(0.1M,50mL)を添加し、反応混合物を光の非存在下にて16時間攪拌した。完了したら、ジエチレングリコール(10mL)を添加することによって反応を停止し、それに続いて、温度を室温に戻した。次いで、塩化ナトリウム5gをこの溶液に添加し、続いてメタノール150mLを添加することによって、ヘパリンを沈殿させた。濾過し、乾燥させる前に、この沈殿物を6℃で2時間エージングし、以下の特性を有するグリコール開裂多糖(収率95〜98%)を得た:
Mw:5000〜5800
Mw分布:(i)<3000ダルトン:25〜30%
(ii)3000〜8000ダルトン:55〜60%
(iii)>8000ダルトン:15〜20%
5℃で維持された水40mLに、上記の工程IIで得られたグリコール開裂多糖(4g)を溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.4g)を添加し、続いて反応混合物を1時間攪拌した。1時間後、反応混合物を室温に戻し、続いて塩化ナトリウム(4g)を添加した。塩が溶解した後、常時攪拌されているこの溶液にメタノール(80mL)を添加した。このようにして得られた沈殿物を濾過および乾燥前に、6℃で2時間エージングさせ、所望の生成物を得た。このように、以下の特性を有する多糖製剤が、収率55〜60%で得られた:
Mw:5500〜6200
Mw分布:(i)<3000ダルトン:17〜23%
(ii)3000〜8000ダルトン:56〜62%
(iii)>8000ダルトン:17〜22%
抗Xa活性:5〜20IU/mg
抗IIa活性:1〜10IU/mg
この実施例では、多糖製剤が、転移の複数のモデルにおいて抗癌活性および抗転移活性を有することを示す。
実施例1に記載のように製造された多糖製剤(本明細書で「M402」と呼ばれる)は、マウス黒色腫実験的転移モデルにおいて抗転移活性を示した。
M402は、同所性肝臓転移モデルにおいて予防的抗転移活性を示した。
2群:n=10 5FU/ロイコボリン25mg/kg;1、3、5、7日目に静脈内投与
3群:n=10 化合物1(ダルテパリン)5mg/kg;1日1回皮下投与
4群:n=10 化合物2(M402)5mg/kg;1日1回皮下投与
5群:n=10 化合物2 15mg/kg;1日1回皮下投与
6群:n=10 化合物2 30mg/kg;1日1回皮下投与
7群:n=5 未処置
M402は、乳癌転移の同系同所性モデル(4T1)における抗転移活性も示した。
8週齢のオスSCID/ベージュマウスの前立腺内にPC−3M−ルシフェラーゼ前立腺癌腫細胞5×105個を注入した。週1回のシスプラチンによる処置と併せて、または処置なしで、生理食塩水またはM402による1日1回の処置を3日目で開始した。キセノゲン社(Xenogen)のイメージングシステムでマウスを毎週モニターした。実験を32日目に終了した。それぞれの臓器を単離し、重量およびキセノゲン社(Xenogen)のイメージングによって、腫瘍転移を評価した。
0日目に、メスBALB/cマウス群の4日目乳腺脂肪体に、4T1細胞5×104個を同所性であるように接種した。皮下埋没浸透圧ポンプによる、生理食塩水またはシスプラチン(1.25mg/kg)、および生理食塩水またはM402(20mg/kg)処置の毎週の腹腔内注入を5日目に開始した。9日目に原発腫瘍を手術で切除した。32日目に実験を終了し、血液試料を心臓穿刺によって採取した。クエン酸ナトリウム処理され、(ケージごとに)プールされた血液試料100mlをRBC溶解バッファーで処理し、洗浄し、フローサイトメトリーで解析する前に異なる抗体で染色した。その結果を図5に示す。(A)MDSCは、前方および側方散布図によって定義され、4T1腫瘍を有するマウスにおけるこれらの細胞の増殖を示す(これらの細胞のうち90%を超える細胞はCD11b+GR−1+である)。総細胞数に対する%としての、これらのMDSC細胞の定量化。生理食塩水コントロール群と比較した場合、*,P<0.05、**,P<0.01である。(B)Luminexシステムによって、MMP−9濃度について血漿試料を分析した。生理食塩水コントロール群と比較して、*,P<0.05である。(C)別個であるが、同様な実験において、G−CSFの血漿レベルをELISAアッセイによって決定した。生理食塩水コントロール群と比較して、**,P<0.01である。これから分かるように、M402処置によって、4T1腫瘍を有するマウスにおける骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、血漿MMP−9およびG−CSFレベルが正常化された。
20mg/kgで1日2回7日間、生理食塩水またはM402をBALB/cマウスに注入した。最後の投与後に異なる時点で動物を屠殺し、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを用いて心臓穿刺によって血液試料を採取した。血漿を採取し、Luminexを用いてMIGレベルが決定されるまで−80℃で保存した。図7に示すように、M402は、血漿MIGレベルの急速な増加を誘導し、そのレベルは徐々に、基線レベルに戻る。
その結果を図6に示す。(A)3μm化学走性プレートの上部チャンバにジャーカット細胞を添加した。異なる濃度のLMWHをSDF−1α 3ng/mlと合わせ、下部チャンバに3つ組(triplicate)で添加し、37℃で1時間インキュベートし、その後、遊走細胞を定量化した。M402は、用量依存的な様式でSDF−1α誘導ジャーカット細胞移動を抑制した。(B)M402の存在下または非存在下にて、BALB/cマウスに生理食塩水またはG−CSFを3日間注入した。4日目に、血球計算のためにvetscan HM2によって、血液を分析した。(c)メスBALB/cマウス群の4日目乳腺脂肪体に、4T1−luc−1A4細胞5×104個を同所性であるように接種した。皮下埋没浸透圧ポンプによる生理食塩水またはM402(40mg/kg/日)処置を1日目に開始した。10日目に原発腫瘍を手術で切除した。血液を30日目に採取した。この時点で、マウスは、肺において有意な転移性腫瘍組織量を有している。RBCを溶解し、フローサイトメトリーによって解析する前に、MDSC(CD11b、Gr−1、CD45)に関して血液を染色した。M402処置によって、循環においてMDSCが有意に低減された。ANOVAにより、*,P<0.05、**,P<0.01である。
Claims (21)
- 本明細書に記載の疾患、例えば癌、例えば、本明細書に記載の癌を有する被験者に対する、本明細書に記載の多糖製剤の効果をモニターする方法であって、以下の工程を含む方法:
本明細書に記載の前記多糖製剤のうちの1種または複数種が投与された被験者を選択する工程;および
前記被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、ガンマ放射線誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、その結果、前記被験者に対する多糖製剤の効果が決定される、工程。 - 参照標準に対する、MDSCレベル、EPCレベル、血漿MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベル、またはそれらの組み合わせの減少、例えば統計学的に有意な減少によって、前記多糖製剤が前記被験者における前記疾患を治療するのに有効であることが示される、請求項1に記載の方法。
- 参照標準に対する、MDSCレベル、EPCレベル、血漿MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベル、またはそれらの組み合わせの増加、または有意な変化がないこと、例えば統計学的に有意な変化がないことによって、前記多糖製剤が前記被験者における前記疾患を治療するのに有効ではないことが示される、請求項1に記載の方法。
- 参照標準に対するMIG発現レベルの増加、例えば統計学的に有意な増加によって、前記多糖製剤が前記被験者における前記疾患を治療するのに有効であることが示される、請求項1に記載の方法。
- 参照標準に対するMIG発現レベルの減少、または有意な変化がないこと、例えば統計学的に有意な変化がないことによって、前記多糖製剤が前記被験者における前記疾患を治療するのに有効ではないことが示される、請求項1に記載の方法。
- 前記参照標準が、前記多糖製剤を投与する前の前記被験者におけるMDSCレベル、EPCレベル、血漿MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベルおよび/またはMIG発現レベルである、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。
- MDSCレベル、EPCレベル、血漿MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベルおよび/またはMIG発現レベルが、前記被験者から得た試料、例えば血液または組織試料、例えば生検試料から決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- MDSCレベル、EPCレベル、血漿MMP−9発現レベル、G−CSF発現レベルおよび/またはMIG発現レベルが、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または免疫組織化学的アッセイ(IHC)からなる群から選択される方法によって決定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者が、前記多糖製剤を予め投与されていないか、または前記被験者には1回または複数回、前記多糖製剤が予め投与されている、請求項1に記載の方法。
- 本明細書に記載の疾患、例えば癌、例えば、本明細書に記載の癌を有する被験者に対する、本明細書に記載の多糖製剤の効果をモニターする方法であって、以下の工程を含む方法:
前記被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程;
本明細書に記載の1種または複数種の多糖製剤を前記被験者に投与する工程;および
前記被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、その結果、前記被験者に対する前記多糖製剤の効果が決定される、工程。 - 癌、例えば乳癌(例えば、末期乳癌、転移性乳癌)または黒色腫(例えば、転移性黒色腫)を有する被験者における腫瘍組織量(tumor burden)を測定する方法であって、以下の工程を含む方法:
前記被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程であって、前記被験者におけるMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルの減少、例えば統計学的に有意な減少によって、腫瘍量(tumor load)の改善、例えば、癌細胞数、腫瘍サイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、工程。 - 参照標準に対する、MDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルの減少、例えば統計学的に有意な減少によって、腫瘍量の改善、例えば、癌細胞数、腫瘍サイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、請求項11に記載の方法。
- 前記参照標準が、治療を施す前の前記被験者におけるMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルであり、例えば、前記治療が、本明細書に記載の多糖製剤、外科的治療、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびホルモン療法からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- MDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルが、前記被験者から得た試料、例えば血液または組織試料、例えば生検試料から決定される、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- MDSCレベル、EPCレベル、MMP−9発現レベル、またはG−CSF発現レベルが、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または免疫組織化学的アッセイ(IHC)からなる群から選択される方法によって決定される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 癌、例えば乳癌(例えば、末期乳癌、転移性乳癌)または黒色腫(例えば、転移性黒色腫)を有する被験者における腫瘍組織量を測定する方法であって、以下の工程を含む方法:
前記被験者におけるガンマ放射線誘導モノカイン(MIG)発現レベルを決定する工程であって、前記被験者におけるMIG発現レベルの増加、例えば統計学的に有意な増加によって、腫瘍量の改善、例えば、癌細胞数、腫瘍サイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、工程。 - 前記参照標準に対するMIG発現レベルの増加、例えば統計学的に有意な増加によって、腫瘍量の改善、例えば、癌細胞数、腫瘍サイズ、および/または体内の癌の量が変化していないか、または減少していることが示され、その結果、腫瘍組織量が決定される、請求項16に記載の方法。
- 前記参照標準が、治療を施す前の前記被験者におけるMIG発現レベルであり、例えば、前記治療が、本明細書に記載の多糖製剤、外科的治療、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびホルモン療法からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- MIG発現レベルが、前記被験者から得た試料、例えば血液または組織試料、例えば生検試料から決定される、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- MIG発現レベルが、酵素結合免疫測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、ウェスタンブロット、または免疫組織化学的アッセイ(IHC)からなる群から選択される方法によって決定される、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 癌、例えば乳癌(例えば、末期乳癌、転移性乳癌)または黒色腫(例えば、転移性黒色腫)を有する被験者における腫瘍組織量を測定する方法であって、以下の工程を含む方法:
前記被験者における骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)レベル、内皮前駆細胞(EPC)レベル、血漿マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP−9)発現レベル、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)発現レベル、γインターフェロン誘導モノカイン(MIG)発現レベル、またはそれらの組み合わせを決定する工程;
前記被験者に治療、例えば、本明細書に記載の多糖製剤、外科的治療、放射線療法、化学療法、抗体療法、およびホルモン療法からなる群から選択される治療を提供する工程;ならびに
前記治療後の前記被験者におけるMDSCレベル、EPCレベル、MMP−9レベル、G−CSF発現レベル、MIG発現レベル、またはそれらの組み合わせを前記治療前のレベルと比較する工程であって、その結果、腫瘍量に対する前記治療の効果が決定される、工程。
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