JP2012516153A - Il−1結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年1月29日に出願された米国仮出願第61/206,250号の優先権の利益を主張する。
本発明は、IL−1αに結合することができ、高親和性で結合することができ、およびIL−1αに結合し、IL−1αを中和することができる、結合タンパク質の新規ファミリーのCDRグラフト抗体、ヒト化抗体、およびこれらの断片を提供する。本発明は、IL−1αを阻害する治療手段を提供し、IL−1αレベルの増加に伴う疾患、特に炎症障害を治療するための組成物および方法を提供する。一態様において、本発明は、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号48、配列番号50、配列番号52、および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変重鎖ポリペプチドを含み;ヒトIL−1αに結合することができる結合タンパク質を提供する。別の態様において、本発明は、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、および配列番号55からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ポリペプチドを含み;ヒトIL−1αに結合することができる結合タンパク質を提供する。
、強膜炎、坐骨神経症、続発性副腎不全、シリコーン関連結合組織病、スネドン・ウィルキンソン皮膚病、強直性脊椎炎(spondilitis ankylosans)、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラズマ性網膜炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体、1型アレルギー反応、II型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、ならびに創傷治癒からなる群から選択される障害の治療に有用である。
本発明は、IL−1αに結合するヒトIL−1α結合タンパク質、特に抗IL−1α抗体、またはこの抗原結合部分に関する。本発明の種々の態様は、抗体および抗体断片、ならびにこの医薬組成物、ならびにかかる抗体および断片を作製するための核酸、組換え発現ベクターおよび宿主細胞に関する。本発明の抗体を使用してヒトIL−1αを検出し、インビトロまたはインビボでヒトIL−1α活性を阻害し;および遺伝子発現を調節する方法も本発明に包含される。
本発明の一態様は、高親和性、緩慢なオフ速度および高中和能でIL−1αに結合する単離ネズミモノクローナル抗体、またはこの抗原結合部分を提供する。本発明の第2の態様は、IL−1αに結合するキメラ抗体を提供する。本発明の第3の態様は、IL−1αに結合するCDRグラフト抗体、またはこの抗原結合部分を提供する。本発明の第4の態様は、IL−1αに結合するヒト化抗体、またはこの抗原結合部分を提供する。好ましくは、抗体またはこの一部は単離抗体である。好ましくは、本発明の抗体は、ヒト抗IL−1α抗体を中和している。
本発明の抗体は、当分野において公知の多数の技術のいずれかにより作製することができる。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換えおよびファージディスプレイ技術、またはこれらの組合せの使用を含む、当分野において公知の多種多様な技術を使用して調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当分野において公知の技術、および、例えば、Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,(Gold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988);Hammerling,et al.,in:Monoclonal Antibodies and T−Cell Hybridomas 563−681(Elsevier,N.Y.,1981)に教示された技術を含むハイブリドーマ技術を使用して産生させることができる(前記参考文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。)。本明細書において使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術により産生された抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核生物、原核生物またはファージクローンを含む、単一クローンに由来する抗体を指し、モノクローナル抗体が産生される方法ではない。
本発明の別の態様において、組換え抗体は、米国特許5,627,052、PCT公開WO92/02551およびBabcock,J.S.et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7843−7848に記載の通り、当分野において選択リンパ球抗体法(selected lymphocyte antibody method)(SLAM)と称される手順を使用して単一の単離リンパ球から生成される。この方法において、目的抗体を分泌する単細胞、例えば、セクション1に記載の免疫化動物のいずれか1種に由来するリンパ球を、抗原特異的溶血プラークアッセイを使用してスクリーニングし、このアッセイにおいて、抗原IL−1α、またはこの断片を、リンカー、例えばビオチンを使用してヒツジ赤血球にカップリングさせ、これを使用してIL−1αについて特異性を有する抗体を分泌する単細胞を同定する。目的とする抗体分泌細胞を同定した後、重鎖および軽鎖可変領域cDNAを逆転写酵素−PCRにより細胞からレスキューし、次いでこれらの可変領域を、適切な免疫グロブリン定常領域(例えば、ヒト定常領域)に関連して、哺乳動物宿主細胞、例えば、COSまたはCHO細胞内で発現させることができる。次いで、インビボで選択されたリンパ球に由来する、増幅された免疫グロブリン配列を形質移入させた宿主細胞を、例えば、形質移入細胞をパニングしてIL−1αに対する抗体を発現する細胞を単離することによりインビトロでさらなる分析および選択に供することができる。増幅された免疫グロブリン配列は、インビトロで、例えば、インビトロ親和性成熟方法、例えば、PCT公開WO97/29131およびPCT公開WO00/56772に記載の方法によりさらに操作することができる。
本発明の別の実施形態において、抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部または全部を含む非ヒト動物をIL−1α抗原により免疫化することにより産生される。好ましい実施形態において、非ヒト動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きい断片を含み、マウス抗体産生が欠損している遺伝子操作されたマウス系統である、XENOMOUSEトランスジェニックマウスである。例えば、Green et al.Nature Genetics 7:13−21(1994)ならびに米国特許5,916,771、同5,939,598、同5,985,615、同5,998,209、同6,075,181、同6,091,001、同6,114,598および同6,130,364を参照のこと。1991年7月25日に公開されたWO91/10741、1994年2月3日に公開されたWO94/02602、両方とも1996年10月31日に公開されたWO96/34096およびWO96/33735、1998年4月23日に公開されたWO98/16654、1998年6月11日に公開されたWO98/24893、1998年11月12日に公開されたWO98/50433、1999年9月10日に公開されたWO99/45031、1999年10月21日に公開されたWO99/53049、2000年2月24日に公開されたWO00 09560および2000年6月29日に公開されたWO00/037504も参照のこと。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、完全ヒト抗体の成体様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒトMabを生成する。XENOMOUSEトランスジェニックマウスは、ヒト重鎖遺伝子座およびx軽鎖遺伝子座のメガベースサイズの生殖系列コンフィギュレーションYAC断片の導入により、ヒト抗体レパートリーの約80%を含有する。この開示が参照により本明細書に組み込まれる、Mendez et al.,Nature Genetics 15:146−156(1997)、Green and Jakobovits J.Exp.Med.188:483−495(1998)を参照のこと。
抗体ライブラリーをスクリーニングして所望の結合特異性を有する抗体を同定するインビトロ方法を使用して本発明の抗体を作製することもできる。組換え抗体ライブラリーのかかるスクリーニング方法は、当分野において周知であり、例えば、このそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ladner et al.米国特許5,223,409;Kang et al.PCT公開WO92/18619;Dower et al.PCT公開WO91/17271;Winter et al.PCT公開92/20791;Markland et al.PCT公開WO92/15679;Breitling et al.PCT公開WO93/01288;McCafferty et al.PCT公開WO92/01047;Garrard et al.PCT公開WO92/09690;Fuchs et al.(1991)Bio/Technology 9:1370−1372;Hay et al.(1992)Hum Antibod Hybridomas 3:81−85;Huse et al.(1989)Science 246:1275−1281;McCafferty et al.,Nature(1990)348:552−554;Griffiths et al.(1993)EMBO J 12:725−734;Hawkins et al.(1992)J Mol Biol 226:889−896;Clackson et al.(1991)Nature 352:624−628;Gram et al.(1992)PNAS 89:3576−3580;Garrad et al.(1991)Bio/Technology 9:1373−1377;Hoogenboom et al.(1991)Nuc Acid Res 19:4133−4137;ならびにBarbas et al.(1991)PNAS 88:7978−7982、米国特許出願公開20030186374、およびPCT公開WO97/29131に記載の方法を含む。
本発明の抗体は、当分野において公知の多数の技術のいずれかにより産生させることができる。例えば、宿主細胞からの発現であり、この発現においては、重鎖および軽鎖をコードする(1種以上の)発現ベクターを宿主細胞内に標準技術により形質移入させる。「形質移入」という用語の種々の形態は、外因性DNAを原核生物または真核生物宿主細胞内に導入するために一般に使用される多種多様な技術、例えば、電気穿孔法、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラン形質移入などを包含するものとする。本発明の抗体は、原核生物宿主細胞内でも真核生物宿主細胞内でも発現させることが可能であるが、真核細胞内での抗体の発現が好ましく、哺乳動物宿主細胞内での抗体の発現が最も好ましい。それというのも、かかる真核細胞(特に哺乳動物細胞)は、適切に折りたたまれた免疫学的に活性な抗体を組み立て、分泌する可能性が原核細胞よりも高いからである。
表5は、本発明の好ましい抗hIL−1α抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列リストである。
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる動物種に由来する分子、例えば、ネズミモノクローナル抗体に由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体である。キメラ抗体を産生させる方法は、当分野において公知であり、実施例2.1で詳細に考察する。例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれる、Morrison,Science 229:1202(1985);Oi et al.,BioTechniques 4:214(1986);Gillies et al.,(1989)J.Immunol.Methods 125:191−202;米国特許5,807,715;同4,816,567;および同4,816,397を参照のこと。さらに、適切な抗原特異性のマウス抗体分子からの遺伝子を適切な生物学的活性のヒト抗体分子からの遺伝子と一緒にスプライシングすることにより「キメラ抗体」を産生させるために開発された技術(参照により全体として本明細書に組み込まれる、Morrison et al.,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851−855;Neuberger et al.,1984,Nature 312:604−608;Takeda et al.,1985,Nature 314:452−454)を使用することができる。
本発明のCDRグラフト抗体は、VHおよび/またはVLのCDR領域の1個以上が本発明のネズミ抗体のCDR配列により置き換えられているヒト抗体からの重鎖および軽鎖可変領域配列を含む。任意のヒト抗体からのフレームワーク配列は、CDRグラフトのためのテンプレートとして機能することができる。しかしながら、かかるフレームワーク上への直鎖置き換えは、抗原に対する結合親和性のいくらかの損失をもたらすことが多い。元のネズミ抗体に対するヒト抗体の相同性が大きくなるほど、ネズミCDRをヒトフレームワークと組み合わせる見込みが親和性を低減させ得るCDRの歪みを導入する可能性が低くなる。従って、ネズミ可変フレームワークをCDRから離して置き換えるために選択されるヒト可変フレームワークは、ネズミ抗体可変領域フレームワークとの少なくとも65%の配列同一性を有することが好ましい。CDRから離れたヒトおよびネズミ可変領域は、少なくとも70%の配列同一性を有することがより好ましい。CDRから離れたヒトおよびネズミ可変領域は少なくとも75%の配列同一性を有することがよりいっそう好ましい。CDRから離れたヒトおよびネズミ可変領域は、少なくとも80%の配列同一性を有することが最も好ましい。キメラ抗体を産生させる方法は、当分野において公知であり、実施例2.2において詳細に考察する。(EP239,400;PCT公開WO91/09967;米国特許5,225,539;同5,530,101;および同5,585,089)、ベニアリング(veneering)またはリサーフェイシング(resurfacing)(EP592,106;EP519,596;Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489−498(1991);Studnicka et al.,Protein Engineering 7(6):805−814(1994);Roguska et al.,PNAS 91:969−973(1994))、および鎖シャフリング(米国特許5,565,352)も参照のこと)。
ヒト化抗体は、非ヒト種からの1種以上の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する所望の抗原に結合する、非ヒト種抗体からの抗体分子である。公知のヒトIg配列は、例えば、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez−/query.fcgi;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.sciquest.com/;www.abcam.com/;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html;www.mgen.uniheidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH−05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m−ikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.−html;www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html−;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.acjp/.about.yasuhito−/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin−ks.html;www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximtl.imt.unimarburg.de/.about.rek/AEP−Start.html;baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/public/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/.about.honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo−ut.fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr roducts.htm;www.patents.ibm.com/ibm.html.Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)に開示されている。かかるインポートされた配列を使用して免疫原性を低減させることができ、または結合、親和性、オン速度、オフ速度、アビディティ、特異性、半減期、もしくは当分野において公知の任意の他の好適な特性を低減、向上もしくは改変することができる。
好ましくは、本発明の抗IL−1α抗体は、例えば、当分野において公知の幾つかのインビトロおよびインビボアッセイのいずれか1種により評価された場合、IL−1α活性を低減させ、または中和する高い能力を示す。好ましくは、本発明の抗IL−1α抗体は、IL−α活性を低減させ、または中和する高い能力も示す。
ヒトIL−1αに結合するこの能力を考慮に入れると、本発明の抗ヒトIL−1α抗体またはこの一部は、慣用の免疫測定法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射性免疫測定法(RIA)または組織免疫組織化学を使用して(例えば、生物試料、例えば、血清または血漿中の)ヒトIL−1αを検出するために使用することができる。本発明は、生物試料を本発明の抗体、または抗体部分と接触させること、およびヒトIL−1αに結合している抗体(または抗体部分)または結合していない抗体(または抗体部分)を検出し、それにより生物試料中のヒトIL−1αを検出することを含む、生物試料中のヒトIL−1αを検出する方法を提供する。抗体を検出可能な物質により直接的または間接的に標識して結合している、または結合していない抗体の検出を容易にする。好適な検出可能物質は、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、放射性材料を含む。好適な酵素の例は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼを含み;適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンを含み;好適な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンを含み;発光材料の例はルミノールを含み;好適な放射性材料の例は、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smを含む。
本発明はまた、本発明の抗体、またはこの抗原結合部分および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、限定されるものではないが、障害の診断、検出もしくは監視、障害もしくはこの1種以上の症候の予防、治療、管理もしくは改善、および/または研究に使用される。特定の実施形態において、組成物は、本発明の1種以上の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、本発明の1種以上の抗体およびIL−1αおよび/またはIL−1α活性が有害である障害を治療するための本発明の抗体以外の1種以上の予防剤または治療剤を含む。好ましくは、予防剤または治療剤は、障害、またはこの1種以上の症候の予防、治療、管理、または改善に有用であることが知られており、または使用され、または現在使用されている。これらの実施形態によれば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。
抗ヒトIL1αモノクローナル抗体の生成および単離
(実施例1.1)
抗ヒトIL1α抗体を同定するアッセイ
別段の記載がない限り、実施例1を通して、以下のアッセイを使用して抗ヒトIL1α抗体を同定し、特性決定した。
ELISA
ヒトIL1αに結合する抗体をスクリーニングする酵素結合免疫吸着測定法を以下の通り実施した。
BIACORE技術を使用する親和性測定
BIACOREアッセイ(Biacore,Inc,Piscataway,NJ)は、オン、オフ速度定数の動態計測により抗体の親和性を測定する。抗体と組換え精製ヒトIL1αまたは組換え精製ヒトIL1α変種(R110Q)との結合を、ランニングHBS−EP(10mMのHEPES[pH7.4]、150mMのNaCl、3mMのEDTAおよび0.005%の界面活性剤P20)を使用するBiacore(登録商標)3000装置(Biacore(登録商標)AB,Uppsala,Sweden)を用いて、表面プラズモン共鳴に基づく計測により25℃において測定した。全ての化学物質は、Biacore(登録商標)AB(Uppsala,Sweden)から、そうでなければ本明細書に記載の異なる供給源から入手した。10mMの酢酸ナトリウム(pH4.5)中で希釈されたヤギ抗マウスIgG(Fcγ)断片特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc,Rockford,IL)約5000RUを、標準アミンカップリングキットを製造業者の説明書および手順に従って使用して25μg/mlにおいてCM5研究等級バイオセンサーチップ全体に直接固定化した。バイオセンサー表面上の未反応部分をエタノールアミンによりブロッキングした。フローセル2および4における改変カルボキシメチルデキストラン表面を反応表面として使用した。フローセル1および3におけるヤギ抗マウスIgGを有しない非改変カルボキシメチルデキストランを基準表面として使用した。動態分析のため、1:1ラングミュア結合モデルから誘導された速度式を、Biaevaluation 4.0.1ソフトウェアを使用して(グローバルフィット分析を使用して)全8回のインジェクションの会合および解離段階に同時にフィットさせた。ヤギ抗マウスIgG特異的反応表面全体で捕捉するため、精製抗体をHEPES緩衝生理食塩水中で希釈した。リガンドとして捕捉すべきマウス抗体(25μg/ml)を反応マトリックス上に流量5μl/分においてインジェクトした。会合および解離速度定数kon(単位M−1s−1)およびkoff(単位s−1)を連続流量25μl/分下で測定した。速度定数は、10−200nMの範囲の10種の異なる抗原濃度において動態結合計測により導いた。次いで、マウス抗体と組換え精製ヒトIL1αまたは組換え精製ヒトIL1αとの反応の平衡解離定数(単位M)を、動態速度定数から式KD=koff/konにより計算した。結合を時間の関数として記録し、動態速度定数を計算する。このアッセイにおいて、106M−1s−1ほどの高いオン速度および10−6s−1ほどの低いオフ速度を計測することができる。
抗ヒトIL1α抗体の機能活性
本発明の抗ヒトIL1α抗体の機能活性を試験するため、抗体のIL1α活性阻害能を計測する以下のアッセイに抗体を使用した。
MRC−5バイオアッセイ
MRC−5細胞系は、ヒトIL−1.アルファに用量依存的に応答してIL−8を産生するヒト肺繊維芽細胞系である。MRC−5細胞は、ATCCから最初に入手し、10%FBS完全MEM中で継代培養し、5%CO2温置器内で37Cにおいて成長させた。IL−1.アルファに対する抗体の中和効力を測定するため、抗体(50μL)を96ウェルプレートに添加し(最終濃度1E−7から1E−15M)、37C、5%CO2において1時間、IL−1.アルファ50μl(最終濃度50pg/mL)とともに予備温置した。次いで、1E5/mlの濃度のMRC−5細胞を全てのウェルに添加し(100μl)、5%CO2の温置器中で37℃においてプレートを一晩温置した。抗体効力は、抗体のIL−8産生阻害能により測定した。ヒトIL−8産生は、ELISAにより計測した。
抗ヒトIL1αモノクローナル抗体の生成
抗ヒトIL1αマウスモノクローナル抗体を以下の通り得た:
ヒトIL1α抗原によるマウスの免疫化
1日目に、完全フロイントアジュバントまたはImmunoeasyアジュバント(Qiagen,Valencia,CA)と混合された組換え精製ヒトIL1α(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)20マイクログラムを5匹の6−8週齢Balb/C、5匹のC57B/6マウス、および5匹のAJマウスに皮下注射した。24、38および49日目に、不完全フロイントアジュバントまたはImmunoeasyアジュバントと混合された組換え精製ヒトIL1α変種20マイクログラムを同一マウスに皮下注射した。84または112または144日目に、マウスに1μgの組換え精製ヒトIL1α変種を静脈内注射した。
ハイブリドーマの生成
実施例1.2.Aに記載の免疫化マウスから得られた脾細胞を、Kohler,G.and Milstein 1975,Nature,256:495に記載の確立された方法に従ってSP2/O−Ag−14細胞と5:1の比において融合してハイブリドーマを生成させた。融合産物を、96ウェルプレート中のアザセリンおよびヒポキサンチンを含有する選択培地に2.5×106個の脾細胞/ウェルの密度においてプレーティングした。融合から7から10日後、巨視的なハイブリドーマコロニーが観察された。ハイブリドーマコロニーを含有する各ウェルからの上清を、(実施例1.1.Aに記載の通り)IL1αに対する抗体の存在についてELISAにより試験した。次いで、IL1α特異的活性を示す上清を、(実施例1.1.Cに記載の通り)IL−8についてのMRC−5バイオアッセイにおいてIL1α中和能について試験した。
抗ヒトIL1αモノクローナル抗体の同定および特性決定
実施例1.2.Bおよび1.2.Cに従って生成された、IL1αに結合し、IL1αに特異的に結合することができる抗体を産生するハイブリドーマ、特にMRC−5バイオアッセイにおいて5nMまたは5nM未満のIC50値を有する抗体を産生するハイブリドーマを限界希釈によりスケールアップし、クローニングした。
各ネズミ抗ヒトIL1α mAbの可変領域のアミノ酸配列の決定
各アミノ酸配列決定のため、約10×106個のハイブリドーマ細胞を遠心分離により単離し、処理してTrizol(Gibco BRL/Invitrogen,Carlsbad,CA.)を製造業者の説明書に従って用いてトータルRNAを単離した。SuperScript First−Strand Synthesis System(Invitrogen,Carlsbad,CA)を製造業者の説明書に従って使用して、トータルRNAを第1鎖DNA合成に供した。オリゴ(dT)を使用して第1鎖合成をプライミングしてポリ(A)+RNAを選択した。次いで、ネズミ免疫グロブリン可変領域の増幅用に設計されたプライマー(Ig−Primer Sets,Novagen,Madison,WI)を用いるPCRにより、第1鎖cDNA産物を増幅した。PCR産物をアガロースゲル上で分離し、切り出し、精製し、次いでTOPO CloningキットによりpCR2.1−TOPOベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)中にサブクローニングし、TOP10ケミカルコンピテントE.コリ(Invitrogen,Carlsbad,CA)中に形質転換した。コロニーPCRを形質転換体について実施してインサートを含有するクローンを同定した。QIAprep Miniprepキット(Qiagen,Valencia,CA)を使用してインサートを含有するクローンからプラスミドDNAを単離した。M13フォワードプライマーおよびM13リバースプライマー(Fermentas Life Sciences,Hanover MD)を使用してプラスミド中のインサートを両方の鎖について配列決定し、可変重鎖または可変軽鎖DNA配列を決定した。実施例1.2.Cに記載の抗IL−1αモノクローナル抗体の可変重鎖および可変軽鎖配列を表5に記載する。
組換え抗ヒトIL1α抗体
(実施例2.1)
組換えキメラ抗ヒトIL1α抗体の構築および発現
ネズミ抗ヒトIL1αモノクローナル抗体3D12の重鎖定常領域をコードするDNAを、細菌内での相同組換えにより、2つのヒンジ領域アミノ酸変異を含有するヒトIgG1定常領域をコードするcDNA断片により置き換えた。これらの変異は、234位(EU付番)におけるロイシンからアラニンへの変化、および235位におけるロイシンからアラニンへの変化である(Lund et al.,1991,J.Immunol.,147:2657)。これらの抗体のそれぞれの軽鎖定常領域を、ヒトカッパ定常領域により置き換えた。pBOS発現プラスミド中にライゲートされているキメラ重鎖および軽鎖cDNAの同時形質移入により、完全長キメラ抗体をCOS細胞内で一過的に発現させた(Mizushima and Nagata,Nucleic Acids Research 1990,Vol18,pg5322)。組換えキメラ抗体を含有する細胞上清を、Protein A Sepharoseクロマトグラフィーにより精製し、結合した抗体を酸緩衝液の添加により溶出させた。抗体を中和し、PBS中に透析した。
ヒト化抗ヒトIL1α抗体の構築および発現
(実施例2.2.1)
ヒト抗体フレームワークの選択
(表5に記載の)各ネズミ可変重鎖および可変軽鎖遺伝子配列を、Vector NTIソフトウェアを使用して(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/retrieveig.htmlのNCBI Ig Blastウェブサイトに由来する)44種のヒト免疫グロブリン生殖系列可変重鎖、または46種の生殖系列可変軽鎖配列に対して別々に整列させた。
抗ヒトIL−1α mAb 3D12のヒト化
表5に記載の抗IL−1α抗体3D12からの重鎖CDR配列を、ヒトVH7−4.1およびJH6上にインシリコで以下の通りグラフトした:第1の位置におけるQをEに変異させてN−末端ピログルタマート形成を防止した。(2)N−連結グリコシル化パターン(N−{P}−S/T)はこれらの提案された構築物中に見出されなかった。(3)5種の復帰変異(V2I、G44D、W47R、G49A、およびY91F)を最大ヒトh3D12VH.1配列中に導入してh3D12VH.1a配列を作製した。(4)上記復帰変異の1、2、3、4、または5種全てを、h3D12VH.1中に導入してヒト化後にヒトIL1αに対する3D12 MAbの親和性を維持することができた。(5)これら5種の復帰変異の一部は、h3D12VH.1aからの後続の親和性成熟の間に除去することができる。
ヒト化抗体の構築
インシリコで構築された上記ヒト化抗体を、オリゴヌクレオチドを使用してデノボ構築した。各可変領域cDNAについて、各60−80ヌクレオチドの6個のオリゴヌクレオチドを、各オリゴヌクレオチドの5’および/または3’末端において互いに20ヌクレオチドだけ重複するように設計した。アニーリング反応において、全6個のオリゴを組み合わせ、沸騰させ、dNTPの存在下でアニーリングした。次いで、DNAポリメラーゼI、Large(クレノー)断片(New England Biolabs#M0210,Beverley,MA.)を添加して重複オリゴヌクレオチド間の約40bpの間隙をフィルインした。次いで、改変pBOSベクター中のマルチプルクローニングサイトに相補的である突出配列を含有する2個の最外側プライマーを使用してPCRを実施して可変領域遺伝子全体を増幅した(Mizushima,S.and Nagata,S.,(1990)Nucleic acids Research Vol18,No.17))。各cDNAアセンブリに由来するPCR産物をアガロースゲル上で分離し、予測される可変領域cDNAサイズに対応するバンドを切り出し、精製した。細菌中での相同組換えにより、2つのヒンジ領域アミノ酸変異を含有するヒトIgG1定常領域をコードするcDNA断片上に、可変重鎖領域をインフレームで挿入した。これらの変異は、234位(EU付番)におけるロイシンからアラニンへの変化、および235位におけるロイシンからアラニンへの変化である(Lund et al.,1991,J.Immunol.,147:2657)。可変軽鎖領域を、相同組換えによりヒトカッパ定常領域とともにインフレームで挿入した。細菌コロニーを単離し、プラスミドDNAを抽出し;cDNAインサートを全体で配列決定した。各抗体に対応する正確なヒト化重鎖および軽鎖をCOS細胞内に同時形質移入して完全長ヒト化抗ヒトIL1α抗体を一過的に産生させた。13C5については、13C5重鎖にグラフトしたcDNAおよび13C5軽鎖にグラフトしたcDNAを含有するpBOSベクターをCOS細胞内に同時形質移入した。組換えキメラ抗体を含有する細胞上清を、Protein A Sepharoseクロマトグラフィーにより精製し、結合した抗体を、酸緩衝剤の添加により溶出させた。抗体を中和し、PBS中に透析した。ヒト化抗体を表7に記載する。
ヒト化IL−1α抗体の特性決定
精製ヒト化抗体のIL1α活性の阻害能を、実施例1.1.Cに記載の通りMRC−5バイオアッセイを使用して測定した。組換えヒトIL1αに対するヒト化抗体の結合親和性を、実施例1.1.Bに記載の通り表面プラズモン共鳴(Biacore(登録商標))計測を使用して測定した。表8は、MRC−5バイオアッセイからのIC50値およびヒトIL1αについての表5に記載のヒト化抗体の親和性を示す。
Ausubel,F.M.et al.eds.,Short Protocols In Molecular Biology(4th Ed.1999)John Wiley&Sons,NY.(ISBN 0−471−32938−X)。
Claims (52)
- 配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号48、配列番号50、配列番号52、および配列番号54からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する含む可変重鎖ポリペプチド;ならびに配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、および配列番号55からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む可変軽鎖ポリペプチドを含み;ヒトIL−1αに結合することができる結合タンパク質。
- 配列番号38および配列番号44、配列番号40および配列番号44、配列番号48および配列番号49、配列番号50および配列番号51、配列番号52および配列番号53、ならびに配列番号54および配列番号55からなる群から選択される可変重鎖ポリペプチドおよび可変軽鎖ポリペプチドを含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結Fv、モノクローナル抗体、scFv、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、CDR−グラフト抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Fab、二重特異性抗体、DVD、Fab’、双特異性抗体、F(ab’)2、およびFvからなる群から選択される、請求項1の結合タンパク質。
- ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、およびヒトIgA定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項1の結合タンパク質。
- 配列番号2および配列番号3からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖定常領域をさらに含む、請求項1の結合タンパク質。
- 配列番号4および配列番号5からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域をさらに含む、請求項1の結合タンパク質。
- ヒトIL−1αの生物学的機能をモジュレートすることできる、請求項1の結合タンパク質。
- ヒトIL−1αを中和することができる、請求項1の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴により計測された、少なくとも約102M−1s−1;少なくとも約103M−1s−1;少なくとも約104M−1s−1;少なくとも約105M−1s−1;および少なくとも約106M−1s−1からなる群から選択される前記標的に対するオン速度定数(Kon)を有する、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 表面プラズモン共鳴により計測された、多くとも約10−3s−1;多くとも約10−4s−1;多くとも約10−5s−1;および多くとも約10−6s−1からなる群から選択される前記標的に対するオフ速度定数(Koff)を有する、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 多くとも約10−7M;多くとも約10−8M;多くとも約10−9M;多くとも約10−10M;多くとも約10−11M;多くとも約10−12M;および多くとも10−13Mからなる群からなる群から選択される前記標的に対する解離定数(KD)を有する、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 1.34×10−9M;1.35×10−9M;2.09×10−9M;2.8×10−11M;1×10−11M;3.1×10−11M;3.2×10−11M;および3.3×10−11Mからなる群から選択されるIL−1αに対する解離定数(KD)を有する、請求項11に記載の結合タンパク質。
- 免疫接着分子、造影剤、治療剤、および細胞毒性剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 前記薬剤が、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識、およびビオチンからなる群から選択される造影剤である、請求項13に記載の結合タンパク質。
- 前記造影剤が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho、および153Smからなる群から選択される放射性標識である、請求項13に記載の結合タンパク質。
- 前記薬剤が、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、抗血管新生剤、抗有糸***剤、アントラサイクリン、毒素、およびアポトーシス誘導剤からなる群から選択される治療剤または細胞毒性剤である、請求項13に記載の結合タンパク質。
- ヒトグリコシル化パターンを有する、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 結晶化結合タンパク質である、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 前記結晶化結合タンパク質は担体不含の医薬制御放出結晶結合タンパク質である、請求項18に記載の結合タンパク質。
- 前記抗体構築物の可溶性相当物よりも長いインビボ半減期を有する、請求項19に記載の結合タンパク質。
- 生物学的活性を保持する、請求項19に記載の結合タンパク質。
- 請求項1に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離核酸。
- 請求項1に記載の結合タンパク質アミノ酸配列をコードする単離核酸を含むベクター。
- pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、およびpBJからなる群から選択される、請求項23のベクター。
- 請求項23に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項25に記載の宿主細胞。
- E.コリ(E.coli)である、請求項26に記載の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項25に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞は原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項28に記載の宿主細胞。
- 前記真核細胞は哺乳動物細胞、鳥類細胞、および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
- CHO細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
- COSである、請求項28に記載の宿主細胞。
- 酵母細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
- 前記酵母細胞はサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)である、請求項33に記載の宿主細胞。
- 昆虫Sf9細胞である、請求項28に記載の宿主細胞。
- 請求項25に記載の宿主細胞を、IL−1αに結合することができる結合タンパク質を産生させるのに十分な条件下で培養培地中で培養することを含む、IL−1αに結合することができるタンパク質を産生させる方法。
- 請求項36の方法により産生されるタンパク質。
- (a)請求項16に記載の結晶化結合タンパク質、および成分を含む配合物;ならびに
(b)少なくとも1種のポリマー担体
を含む、結合タンパク質の放出用組成物。 - 前記ポリマー担体が、ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリラート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)またはPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチラート(hydroxybutryate))、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、pluronicポリオール、アルブミン、アルギナート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン(glycaminoglycan)、硫酸化多糖(polyeaccharide)、これらのブレンドおよびコポリマーからなる群の1種以上から選択されるポリマーである、請求項38に記載の組成物。
- 前記成分が、アルブミン、スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 請求項38に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物を治療する方法。
- 請求項1の結合タンパク質、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記医薬的に許容される担体が、前記結合タンパク質の吸収または分散を増加させるのに有用であるアジュバントとして機能する、請求項42の医薬組成物。
- 前記アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項43の医薬組成物。
- IL−1α活性が有害である障害を治療するための少なくとも1種の追加の治療剤をさらに含む、請求項42の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が、治療剤、造影剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤;キナーゼ阻害剤;共刺激分子遮断薬;接着分子遮断薬;抗サイトカイン抗体またはこの機能的断片;メトトレキサート;シクロスポリン;ラパマイシン;FK506;検出可能な標識またはレポーター;TNFアンタゴニスト;抗リウマチ薬;筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク質同化ステロイド、エリスロポエチン、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬品、抗鬱薬、抗精神病薬、刺激薬、喘息治療薬、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリンまたは類縁体、サイトカイン、およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項45の医薬組成物。
- ヒトIL−1α活性が低減されるように、ヒトIL−1αを請求項1の結合タンパク質と接触させることを含む、ヒトIL−1α活性を低減させる方法。
- ヒト対象におけるヒトIL−1α活性が低減されるように、請求項1の結合タンパク質をヒト対象に投与することを含む、IL−1α活性が有害である障害を罹患するヒト対象におけるヒトIL−1α活性を低減させる方法。
- 治療が達成されるように、請求項1の結合タンパク質を対象に投与することにより、IL−1α活性が有害である疾患または障害について対象を治療する方法。
- 前記障害が、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性真性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性多内分泌腺機能低下I型および多内分泌腺機能低下II型、シュミット症候群、成人(急性)呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性結腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア感染症、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患/動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症症候群、後天性免疫不全関連疾患、B型肝炎、C型肝炎、分類不能型免疫不全症(分類不能型低ガンマグロブリン血症)、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早期卵巣不全、線維性肺疾患、原因不明性線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎(古典的自己免疫またはルポイド肝炎)、2型自己免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自己免疫媒介性低血糖症、黒色表皮腫を伴うB型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、NOS腎疾患、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはNOS男性不妊症、***自己免疫疾患、多発性硬化症(全サブタイプ)、交感性眼炎、結合組織病に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症(橋本病)、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体原性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝傷害、胆汁鬱滞(choleosatatis)、特異体質性肝疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、B群ストレプトコッカス(streptococci)(GBS)感染症、精神障害(例えば、鬱病および統合失調症)、Th2型およびTh1型媒介性疾患、急性および慢性疼痛(疼痛の異なる形態)、ならびに癌、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌ならびに造血器悪性腫瘍(白血病およびリンパ腫)、無ベータリポタンパク質血症(abetalipoprotemia)、先端チアノーゼ、急性および慢性寄生性または感染性過程、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性または慢性細菌感染、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、空気異所性拍動、AIDS認知症複合、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、アルファ−1−抗トリプシン欠乏症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗cd3療法、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏反応、大動脈(aordic)および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈痩、運動失調、(持続性または発作性)心房細動、心房粗動、房室ブロック、B細胞リンパ腫、骨移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心臓不整脈、気絶心筋症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序型または多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性(chromic)骨髄性白血病(CML)、慢性アルコール依存症、慢性炎症性病変、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、鬱血性心不全、結膜炎、接触性皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚科学的病態、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性動脈硬化症、びまん性レビー小体病、拡張型鬱血性心筋症、大脳基底核の障害、中年のダウン症候群、CNSドーパミン受容体を遮断する薬物により誘発される薬物誘発性運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バールウイルス感染症、紅痛症、錐体外路障害および小脳障害、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、胎児胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、末梢動脈機能障害、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、任意の器官または組織の移植片拒絶、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、有毛細胞白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性***症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎(A)、ヒス束不整脈、HIV感染/HIV神経障害、ホジキン病、運動過剰症、過敏(hypersensitity)反応、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下性運動障害、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、a型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ感染症、リーシュマニア症、らい病、皮質脊髄系の病変、脂肪性浮腫、肝移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性/特発性片頭痛、ミトコンドリア多系統障害、混合性結合組織病、モノクローナル免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症(メンセル デジュリーヌ・トーマス シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ)、重症筋無力症、マイコバクテリウムアビウム・イントラセルラー(mycobacterium avium intracellulare)、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(mycobacterium tuberculosis)、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性I筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびこの枝の閉塞、閉塞性動脈障害、okt3療法、***/精巣上体炎、***/精管復元術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵臓移植拒絶、膵癌、腫瘍随伴症候群/悪性腫瘍の高カルシウム血症、副甲状腺移植拒絶、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢動脈硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、POEMS症候群(多発性神経障害、臓器肥大、内分泌疾患、モノクローナル免疫グロブリン血症および皮膚変化症候群)、潅流後症候群、ポストポンプ症候群(post pump syndrome)、MI後の開心術症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象およびレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則正しい幅の狭いQRS頻拍、腎血管性高血圧、再潅流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老年認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性症、ストレプトコッカス性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症型若年性関節リウマチ、T細胞またはFAB ALL、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植片、外傷/出血、III型過敏反応、IV型過敏症、不安定狭心症、***、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性(vital)脳炎/無菌性髄膜炎、ウイルス(vital)関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の器官または組織の異種移植片拒絶、急性冠動脈症候群、急性特発性多発性神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根症、急性虚血、成人スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、動脈硬化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、ストレプトコッカス感染に伴う自己免疫性障害、自己免疫性腸疾患、自己免疫性難聴、自己免疫性リンパ球増殖性症候群(ALPS)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症のリスクを有する最初のエピソードからなる症候群(CIS)、結膜炎、小児期発症型精神障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板脱出、薬物誘発性免疫溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼内炎、上強膜炎、多形性紅斑、重症多形性紅斑、妊娠性類天疱瘡、ギラン・バレー症候群(GBS)、花粉症、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、IgE媒介性アレルギー、免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼球炎症性疾患、炎症性脱髄疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、IPF/UIP、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎(Keratojuntivitis sicca)、クスマウル病またはクスマウル・マイヤー病、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、網状皮斑、黄斑変性症、顕微鏡的多発性血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン障害、粘膜類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、神経障害、非A型非B型肝炎、視神経炎、骨溶解症、少関節性JRA、末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患(PAD)、静脈炎、結節性多発性動脈炎(または結節性動脈周囲炎)、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、白毛症、多関節性JRA、多内分泌腺機能低下症候群、多発性筋炎、リウマチ性多発筋痛(PMR)、ポストポンプ症候群、原発性パーキンソン症、前立腺炎、赤芽球癆、原発性副腎不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、SAPHO(滑膜炎、座瘡、膿疱症、骨増殖症および骨炎)、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経症、続発性副腎不全
、シリコーン関連結合組織病、スネドン・ウィルキンソン皮膚病、強直性脊椎炎(spondilitis ankylosans)、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、全身性炎症反応症候群、側頭動脈炎、トキソプラズマ性網膜炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、TRAPS(腫瘍壊死因子受容体、1型アレルギー反応、II型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎(UIP)、血管炎、春季カタル、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群(VKH症候群)、滲出型黄斑変性症、ならびに創傷治癒からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。 - 第2の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後に請求項1の結合タンパク質を投与する工程を含み、第2の薬剤が、TNFアンタゴニスト;TNF受容体の可溶性断片;ENBREL;TNF酵素アンタゴニスト;TNF変換酵素(TACE)阻害剤;ムスカリン受容体アンタゴニスト;TGFベータアンタゴニスト;インターフェロンガンマ;ペルフェニドン(perfenidone);化学療法剤、メトトレキサート;レフルノミド;シロリムス(ラパマイシン)またはこの類縁体、CCI−779;COX2またはcPLA2阻害剤;NSAID;免疫モジュレーター;p38阻害剤;TPL−2、MK−2およびNFκB阻害剤;ブデノシド(budenoside);上皮成長因子;コルチコステロイド;シクロスポリン;スルファサラジン;アミノサリチラート;6−メルカプトプリン;アザチオプリン;メトロニダゾール;リポキシゲナーゼ阻害剤;メサラミン;オルサラジン;バルサラジド;酸化防止剤;トロンボキサン阻害剤;IL−1受容体アンタゴニスト;抗IL−1β抗体;抗IL−6抗体;成長因子;エラスターゼ阻害剤;ピリジニル−イミダゾール化合物;TNF、LT、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−19、IL−20、IL−21、IL−22、IL−23、IL−24、IL−25、IL−26、IL−27、IL−28、IL−29、IL−30、IL−31、IL−32、IL−33、EMAP−II、GM−CSF、FGF、またはPDGFの抗体またはアゴニスト;CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90またはこれらのリガンドの抗体;FK506;ラパマイシン;ミコフェノール酸モフェチル;イブプロフェン;プレドニゾロン;ホスホジエステラーゼ阻害剤;アデンソシン(adensosine)アゴニスト;抗血栓剤;補体阻害剤;アドレナリン作動剤;IRAK、NIK、IKK、p38、またはMAPキナーゼ阻害剤;IL−1β変換酵素阻害剤;TNFα変換酵素阻害剤;T細胞シグナル伝達阻害剤;メタロプロテイナーゼ阻害剤;6−メルカプトプリン;アンジオテンシン変換酵素阻害剤;可溶性サイトカイン受容体;可溶性p55TNF受容体;可溶性p75TNF受容体;sIL−1RI;sIL−1RII;sIL−6R;抗炎症性サイトカイン;IL−4;IL−10;IL−11;ならびにTGFβからなる群から選択される、IL−1αが有害である障害を罹患する患者を治療する方法。
- 前記対象への投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、経膣、経直腸、バッカル、舌下、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1種の方式による、請求項49に記載の方法。
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