JP2012515712A - Cb2受容体作動活性を有するn−置換飽和ヘテロ環スルホン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、炭素または窒素であり;
R1は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよいC1〜C4アルキルであり;
R2は、水素、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、C3〜C10アルキル、アルコキシ置換C3〜C10アルキル、またはC1〜C2アルキルであり、前記C1〜C2アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよく;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり;
R4およびR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に3から6員環を形成し;
R6は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、RaRbN−C1〜C4アルキル、−CONRaRb、−CO2C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、前記C1〜C4アルキルは、シクロアルキル、およびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよく;前記RaおよびRbは、水素、C1〜C4アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され;前記C1〜C4アルキルは、ヒドロキシアミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、アミノカルボニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく;またはRbおよびRcは、それらが結合している窒素原子と共に5から6員環を形成してもよく;
k、mおよびnは、0、1、または2から独立して選択され;
pおよびqは、0、1、2、3、または4から独立して選択され;
rは、0、1、2、または3から独立して選択され、rが2または2より大きい場合は、R3は同じでも異なってもよく;
sは、0、1、2、3または4から独立して選択され、sが2または2より大きい場合は、R6は同じでも異なってもよく;
R7は、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、RaRbN−C1〜C4アルキル、−CO−NRaRb、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NRaRb、−SO2−(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル環、または−CO−ヘテロシクリル環であり;
前記C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよく;
前記RaおよびRbは、水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、−CO−C1〜C4アルキルから独立して選択され;またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む4から6員環を形成してもよい。]
または、薬学的に許容できるその塩を提供する。
これらのうちR1の置換基に対して、好ましくは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シクロアルキル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよいC1〜C4アルキルであり;
R1の置換基に対して、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ターシャリーブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、シクロアルキル、N−メチルピペリジニル、N−アセチルピペリジニル、およびヒドロキシテトラヒドロピラニルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよいC1〜C4アルキルである。
これらのうちR2の置換基として、好ましくは、ターシャリーブチル、またはネオペンチルである。
前記C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよく;
前記RaおよびRbは、水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、−CO−C1〜C4アルキルから独立して選択され;またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む4から6員環を形成してもよく;
これらのうち、R7としてより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシエチル、1−メチルヒドロキシエチル、1,1−ジメチルヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、−CONH2、−CONHC1〜C4アルキル、−CONRaRb、−SO2−NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2CH3、−SO2C2H5、ヘテロシクリル環、または−CO−ヘテロシクリル環であり;前記C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよい。
3−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
3−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
3−((1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−5−((1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メチルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−5−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
2−tert−ブチル−1−(シクロプロピルメチル)−5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
5−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
3−(2−ネオペンチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
(4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
4−[2−(2,2−ジメチルプロピル)−1−[(4−ヒドロキシオキサン−4−イル)メチル]−1H−1,3−ベンゾ[d]イミダゾール5−スルホニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−(4−((1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)イミダゾリジン−2−オン;
ビス(4−{[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]メチル}ピペリジン−1−スルホンアミド);
3−(1−((1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−{[(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)メタン]スルホニル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
1−(4−{[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]メチル}ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン;
1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(1−メタンスルホニルアゼチジン−3−スルホニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
(3S)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]ピロリジン−1−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−2−(5−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン・クエン酸塩;
(4−((1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン・塩酸塩;
(S)−N,N−ジメチル−2−(5−(1−メチルピロリジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン・二塩酸塩;
2−(5−(1−エチルアゼチジン3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−(3−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−イル)エタノール; および
−(R)−N,N−ジメチル−2−(5−(1−メチルピロリジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン・二塩酸塩;
(i)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、たとえば水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置換、および(ii)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、R≠H)を含有する場合、そのアミド、たとえば1つまたは両方の水素の(C1〜C10)アルカノイルによる置換が包含される。
本発明の化合物は、この種の化合物を製造するためのよく知られている種々の方法によって製造することができ、たとえば下記の方法AからFに示すとおりである。下記の方法は、式(I)の化合物の製造を例示するものである。他に指示のないかぎり、下記の方法のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、X、k、m、n、p、q、rおよびsは、上に定義したとおりである。下記の一般的合成の出発原料はすべて、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができ、たとえばJournal of Organic Chemistry、48(4)、604〜5;1983、Canadian Journal of Chemistry、62(8)、1544〜7;1984、Chemical & Environmental Research、11(1および2)、63〜75;2002、ならびにChemical & Pharmaceutical Bulletin、38(10)、2853〜8;1990、Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory edited by Lutz−Friedjan Tietze, Theophil Eicher (Univ Science Books) などであり、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。
これは式(I)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることによって、式(IV)の化合物を製造する。式(II)と式(III)の化合物は共に市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
この工程では、式(IV)の化合物のニトロ基を還元することによって、式(V)の化合物を製造する。
この工程では、式(VI)の化合物を用いて式(V)の化合物をアミド化することによって、式(VII)の化合物を製造する。
この工程では、式(VII)の化合物を環化することによって、所望の式(VIII)の化合物を製造する。
この工程では、パラジウム触媒の存在下、式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物とのカップリング反応によって、所望の式(X)の化合物を製造する。式(IX)の化合物は、市販されているか、または方法Fによって得ることができる。
この工程では、式(X)の化合物を酸化することによって、所望の式(XI)の化合物を製造する。
この工程では、式(XI)の化合物を脱保護によって、所望の式(XII)の化合物を製造する。
典型的なアミノ保護基およびその開裂反応は、T.W.Greene等編のProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons、1999)に記載されている。
この工程では、式(Ia)の化合物は、工程7に記載したように製造される式(XII)の化合物と、式(XIII)の化合物または式(XIX)の化合物とのカップリング反応によって製造される。これら化合物は両方ともに、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
これは式(Ib)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(Ib)の化合物は、式(XII)の化合物と(XV)を用いたアミド化または(XVI)を用いたカップリング反応により製造される。
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
この反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。
これは式(Ic)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(Ic)の化合物は、式(XII)のアミド化により製造される。
これは式(Id)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(Id)の化合物は、工程A7に記載されたように製造される式(XII)の化合物と式(XVIII)の化合物または式(XIX)の化合物を用いた反応により製造される。これら化合物は両方ともに、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アミド、たとえばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど、アミン、たとえばN−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、およびN,N−ジエチルアニリンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ハロゲン化炭化水素が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは、溶媒の存在下で行われる。その溶媒が反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、少なくともある程度、試薬を溶解できるならば、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒の例には、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、および1,2−ジクロロエタンなど、エーテル、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジオキサンなど、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、およびブタノールなど、ニトリル、たとえばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、スルホキシド、たとえばジメチルスルホキシドおよびスルホランなど、ケトン、たとえばアセトンおよびジエチルケトンなどが包含される。これらの溶媒のなかで、ジオキサンが好ましい。
これは式(XII)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(XX)の化合物は、工程A7に記載されたように製造される式(XII)の化合物の保護基(P1)挿入反応により製造される。
この工程では、式(XXII)の化合物は、工程E1に記載したように製造される式(XX)の化合物と、市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることのできる式(XXI)の化合物とのカップリング反応によって製造される。「R6−L」で用いられている用語「L」は、適切な脱離基、たとえばハロゲン、スルホニルエステル、シアニドなどを示す。
この工程では、所望の式(XII)の化合物は、化合物(XI)の脱保護により製造される。典型的なアミノ保護基およびその形成条件は、T.W.Greene等編のProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons、1999)に記載されている。これらの保護基のうち、トリフェニルメチル基が好ましい。
これは式(IX)の化合物の製造を例示するものである。
この工程では、式(XXIV)の化合物は、(Lがスルホニルエステルのときは)カップリング反応、または、(Lがハロゲンのときは)市販されているか、または当業者に知られている通常の方法によって得ることができる式(XXIII)の化合物の置換反応によって製造される。
この反応は、通常および好ましくは、スルホニル化試薬、たとえばメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニル無水物などの存在下が効果的であり、これらの試薬のなかで、メタンスルホニルクロリドが好ましい。
この反応はハロゲン化試薬の存在下行われる。用いる還元剤の性質に制限されないが、この型の反応に共通に用いられるどんなハロゲン化剤も同じように用いることができる。そのようなハロゲン化剤の例としては、ハロゲン供給源とリン酸試薬の組合せ、たとえば四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、四塩化炭素とトリフェニルホスフィン、ヨウ素とトリフェニルホスフィン;臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素などが包含される。これらのなかで、水素ガスと白金−硫化炭素またはヨウ素とトリフェニルホスフィンの組合せが好ましい。
この工程では、式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物の置換反応によって製造される。
この工程では、式(IX)の化合物は、式(XXV)の化合物の加水分解反応によって製造される。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を包含することができ、またはそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与もしくは舌下投与を用いることができる。
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が包含される。非経口投与に適した装置には、針(マイクロニードルを包含する)注射器、無針注射器、および注入技法が包含される。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが含まれる。リポソームも用いることができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが包含される。浸透促進剤を混入してもよく、たとえば、J Pharm Sci、88(10)、955〜958、FinninおよびMorgan(October 1999)を参照されたい。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、または、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として)、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ(好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ)、もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉剤は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形態で、直腸または膣内に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜用いることができる。
本発明の化合物は、典型的に等張、pH調整、滅菌食塩水の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性(たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(たとえばシリコン)インプラント、ウエハー、レンズ、および粒状または小胞状系、たとえばニオソームまたはリポソームなどが包含される。ポリマー、たとえば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混入することができる。そのような製剤はイオン泳動によって送達することもできる。
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で用いるため、それらの溶解性、溶出速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
たとえば特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性があるため、少なくともその1つが本発明による化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、それらの組成物の併用投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことも本発明の範囲内である。
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の1日当たりの総用量は、当然ながら投与様式に応じて、典型的に約0.05mgから約100mgの範囲、好ましくは約0.1mgから約50mgの範囲、より好ましくは約0.5mgから約20mgの範囲である。たとえば、経口投与は、約1mgから約20mgの総日用量を要する可能性があるが、静脈内投与は約0.5mgから約10mgのみを要する可能性がある。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与することができる。これらの用量は、体重約65kgから約70kgを有する平均的なヒト対象に基づくものである。乳児および高齢者など、その体重がこの範囲外である対象の用量を、医師は容易に決定できるであろう。
(i)5−HT3アンタゴニスト、たとえばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、およびラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン、およびインジセトロン、
(ii)5−HT4アゴニスト、たとえばテガセロド、モサプリド、シニタプリド、およびオキシトリプタン、
(iii)オピオイド鎮痛剤、たとえばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、Modulon(登録商標)(リンゴ酸トリメブチン)、Imodium(登録商標)(ロペラミド)、およびペンタゾシン、
(iv)三環系抗うつ剤、たとえばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、およびロフェプラミン、
(v)ソマトスタチン類似体、たとえばオクトレオチド、AN−238、およびPTR−3173、
(vi)抗コリン作用剤、たとえばジシクロミン、およびヒヨスチアミン、臭化イプラトロピウム、イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、
(vii)緩下剤、たとえばTrifyba(登録商標)、Fybogel(登録商標)、Konsyl(登録商標)、Isogel(登録商標)、Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)、およびNormacol(登録商標)、
(viii)ファイバー製品、たとえばMetamucil(登録商標)、
(ix)抗痙攣剤、たとえばメベベリン、
(x)ドーパミンアンタゴニスト、たとえばメトクロプラミド、ドンペリドン、およびレボスルピリド、
(xi)コリン作用剤、たとえばネオスチグミン、ピロカルピン、カルバコール、
(xii)カルシウムチャネル遮断剤、たとえばアラニジピン、ラシジピン、ファロジピン(falodipine)、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エフォニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、およびファスジル、
(xiii)Clチャネル活性化剤、たとえばルビプロストン、
(xiv)選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばサートラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシン、およびデポキセチン(depoxetine)、
(xv)GABAアゴニスト、たとえばガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガバイド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリン、およびエスゾピクロン、
(xvi)タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2、およびNK−1アンタゴニスト、たとえばネパズタント、サレズタント、タルネタント、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント、ダピタント、および3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S)、
(xvii)α2アゴニスト、たとえばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール、およびデクスメデトミジン、
(xviii)ベンゾジアゼピンアゴニスト、たとえばジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパム、およびフルトプラゼパム、
(xix)プロスタグランジン類似体、たとえばプロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エポプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラスト、およびオザグレル、
(xx)ヒスタミンH3アゴニスト、たとえばR−アルファ−メチルヒスタミン、およびBP−294、
(xxi)抗ガストリン剤、たとえば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド、およびZ−360、
(xxii)疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、たとえばメトトレキセート、レフルノミド、ペニシラミン、金チオプロパノールスルホン酸、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、Hylan G−F 20、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシクロロキン、およびジアセレイン、
(xxiii)腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)調節剤、たとえばエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、CDP−870、ペグスネルセプト、ISIS−104838、RDP−58、およびサリドマイド、
(xxiv)インターロイキンベース治療剤、たとえばアナキンラ、アトリズマブ、RGN−303、デニロイキンディフィトックス、イロデカキン、オプレルベキン、およびメポリズマブ、
(xxv)非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、たとえばピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、アスピリン、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラク、
(xxvi)選択的COX−2阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびLAS−34475、
(xxvii)中枢性鎮痛剤、たとえばトラマドール、およびオキシモルホンER、
(xxviii)免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、およびミコフェノレートモフェチル、
(xxix)多発性硬化症(MS)治療剤、たとえばインターフェロンβ−1b、インターフェロンβ−1a、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、シクロホスファミド、MBP−8298、AG−284、チプリモチド、BX−471、E−2007、組み換えグリア成長因子−2、およびナタリズマブ、
(xxx)モノクローナル抗体、たとえばナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、TNX−100、およびSGN−40、
(xxxi)インスリン分泌促進剤、たとえばグリブリド、グリピジド、レパグリニド、およびグリメピリド、
(xxxii)ビグアニド、たとえばメトホルミン、
(xxxiii)アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、たとえばアカルボース、ボグリボース、およびミグリトール、
(xxxiv)PPARγアゴニスト、たとえばピオグリタゾン、およびロシグリタゾン、
(xxxv)抗生物質、たとえばスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、およびオフロキサシン、
(xxxvi)細胞接着分子阻害剤、たとえばアリカホルセン、MLN−02、アレファセプト、エファリズマブ、R−411、およびIVL−745、
(xxxvii)抗アレルギー剤、たとえばレボカバスチン、オロパタジン、クロモリン、ロドキサミド、フェニラミン、ケトチフェン、ミゾラスチン、およびエピナスチン、
(xxxviii)眼科用抗ウイルス剤、たとえばアデニンアラビノシド、およびイドクスウリジン、
(xxxix)緑内障治療剤、たとえばチモロール、メチプラノロール、カルテロール、ベタキソロール、レボブノロール、ブリモニジン、アイオピジン、ドルゾラミド、エピネフリン、およびジピベフリン、
(xl)アルキル化抗腫瘍剤、たとえばブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパ、およびウラシルマスタード、
(xli)ニトロソ尿素、たとえばカルムスチン、ルムスチン、およびストレプトゾシン、
(xlii)代謝拮抗剤、たとえば5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、カペシタビン、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、およびアザチオプリン、
(xliii)抗腫瘍抗生物質、たとえばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、およびミトキサントロン、
(xliv)抗微小管剤、たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、
(xlv)ビタミン誘導体、たとえばカルシポトリオール、およびタカルシトール、
(xlvi)ロイコトリエンアンタゴニスト、たとえばモンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト、
(xlvii)β2アゴニスト、たとえばアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、およびアルフォルモテロール、
(xlviii)コルチコステロイド、たとえばプレドニゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、およびBP−1011、
(xlix)メチルキサンチン、たとえばテオフィリン、アミノフィリン、およびドキソフィリン、
(l)喘息および/またはCOPD治療剤、たとえばロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファント、N−アセチルシステイン、およびα1−抗トリプシン、
(li)バニロイド受容体アゴニスト(たとえば、レシニフェラトキシン)、またはアンタゴニスト(たとえば、カプサゼピン)、
(lii)アルファ−2−デルタリガンド、たとえばガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸、ならびに
(liii)プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、たとえばN−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、または4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸など。
本発明の化合物のCB2受容体結合親和性、および他の生物学的活性は、以下の手順によって判定される。
ラット脾臓細胞を、組織調製緩衝液[5mM Tris−HCl(25℃でpH7.4)および2mM EDTA]に入れ、25000rpmに設定した手持式Polytron PT1200CL粉砕装置を用いて氷上で30秒間ホモジナイズし、その後、氷上に15分間保持した。そのホモジネートを1000×g、4℃で10分間遠心分離した。上層液画分を回収し、40000×g、4℃で10分間遠心分離した。次いで、沈殿ペレットを50mMのTris−HCl(25℃でpH7.4)に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終沈殿ペレットをTME緩衝液(25mM Tris−HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.5% BSA)に再懸濁し、少量に小分けし、アッセイまで−80℃で貯蔵した。小分けした部分は、BCA(商標)タンパク質アッセイキット(PIERCE)を用いたタンパク質濃度の定量に用い、測定はBSAを標準として、Wallac 1420 ARVOsxマルチラベルカウンタで行った。
ヒトCB2受容体発現チャイニーズハムスター卵巣K1(CHO−K1)細胞を確立し、コンフルエンス60〜80%に増殖させた。集めた細胞ペーストを冷PBSで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する50mMのTris−HCl(25℃でpH7.4)に懸濁し、25000rpmに設定した手持式Polytron PT1200粉砕装置を用いて氷上で30秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを1000×g、4℃で10分間遠心分離した。上層液画分を回収し、40000×g、4℃で10分間遠心分離した。次いで、沈殿ペレットを50mMのTris−HCl(25℃でpH7.4)に再懸濁した。この懸濁液を、同じようにもう一度遠心分離した。最終沈殿ペレットをTME緩衝液(25mM Tris−HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.5% BSA)に再懸濁し、少量に小分けし、アッセイまで−80℃で貯蔵した。小分けした部分は、BCA(商標)タンパク質アッセイキット(PIERCE)を用いたタンパク質濃度の定量に用い、測定はBSAを標準として、Wallac 1420 ARVOsxマルチラベルカウンタで行った。
ヒトCB2受容体発現チャイニーズハムスター卵巣K1(CHO−K1)細胞を確立し、10%透析FBSを含有するF−12培地にて増殖させた。アッセイ当日に、PBS/1mM EDTAを用いて細胞を採取し、遠心分離し、PBSで洗浄した。細胞ペレットを、アッセイ用緩衝液(F−12培地、20mM HEPES、1mM IBMX、0.1%BSA)に濃度1×105細胞/mlで再懸濁した。DMSO中10mMストック溶液から希釈してアゴニストサンプルを調整し、96ウェルプレートに分配し(5μl/ウェル)、次いで細胞懸濁液(10μl/ウェル)をプレートに添加した。室温にて30分間インキュベーションした後に、ホルスコリンをプレート(5μl/ウェル、最終濃度5μM)に添加し、37℃で30分間反応させた。cAMP−XL665コンジュゲート(10μl/ウェル)を添加し、室温で30分間インキュベートし、次いで抗cAMP−クリプターゼコンジュゲートを溶解産物に添加した(10μl/各ウェル)。室温でさらに60分間インキュベートした後、PHERAstarカウンタで測定を行った(励起337nm、発光665nm/620nm)。620nmと665nmにおける各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータ分析を行った。EC50およびEmax値を求めるために、「シグモイド用量反応」式を用いた。
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させた。収集した細胞を、50mM Tris−HCl(4℃でpH7.4)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT1200粉砕装置を用いて氷上で20秒間ホモジナイズした。そのホモジネートを48000×g、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の50mM Tris−HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃でpH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で貯蔵した。この膜画分のタンパク質濃度定量には、BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いた。結合アッセイは、384ウェルプレートにおいて総量30μlで行った。結合活性は、PHERAstar カウンタ(BMG LABTECH)で蛍光分極技術を用いて測定した。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド(Cy3Bで標識した6nMのドフェチィライド誘導体) および10μLの膜ホモジネートと室温120分間インキュベートした。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求めた。
Caco−2透過性を、Shiyin Yee,Pharmaceutical Research,763(1997)に記載の方法に従って測定した。
式中、SAは輸送表面積(0.3cm2)、VDは供給側の容量(0.3ml)、MDはt=0の供給側の薬物総量である。すべてのデータはインサート2つの平均である。単層膜形成状態はルシファーイエロー(Lucifer Yellow)輸送によって判定した。
試験化合物(1μM)を、96ディープウェルプレートにおいて、37℃で100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中、3.3mM MgCl2および0.78mg/mL HLM(HL101)と共にインキュベートした。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分けた。P450群の反応混合物にのみNADPHを添加した。P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取したが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取した。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機(2000rpm、15分)で沈降させた。上澄みの化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定した。
半減期=ln2/k
雄IGS(Sprague−Dawley)ラット、240〜270g(7週、Charles River Japan)を用いる。環境条件は、07:00時に照明をつけ、12時間の明/暗サイクル、および飼育温度を23±2℃に制御する。手術前4日間、ラットをこの条件下で飼育する。各群、6〜8匹のラットを用いる。使用前24時間、ラットを絶食させる。ラット体重を秤量し、麻酔薬(ケタミン/キシラジン)を投与した後、動物を仰臥位に置く。腹部を剃毛し、10%ポビドンヨード溶液(イソジン)で消毒する。胸骨部位の皮膚から3cmを切開して、2cm長の正中開腹を行う。その後、盲腸を見つけ、指で握り、腹腔から取り出して、予め等張食塩水で湿らせたガーゼ上に置く。TNBS(Fluka、50mg/kg、30%EtOH中1.5ml/kg)を、近位結腸(盲腸から1cm)に注射する。擬似群の動物も同じ手術を行うが、TNBSは注射しない。注射後、腸を腹腔に戻す。その後、絹糸で筋肉壁を十字縫合2回にて縫合する。皮膚も縫合する。手術から7日後、肛門からバルーン(5cm長)を挿入し、尾部底部にてカテーテルをテーピング固定して、所定の位置に保持する(バルーンの先端は肛門から5cm)。バルーン拡張による評価のため、動物をケージに拘束せずに、ケージに1匹ずつ置く。5mmHg間隔の増幅ステップで0から70mmHg、各加圧拡張ステップを30秒継続して、バルーンを徐々に加圧拡張させる。結腸部位におけるバルーン拡張の各サイクルは標準バロスタット(G&J Electronic Inc.CANADA)によって制御する。疼痛閾値は、初回の腹部収縮を生じる圧力とする。腹部収縮は、後肢を内転させて斜筋を繰り返し収縮する、または猫背の姿勢をする、または下腹部を床に押しつける行動の後に誘発される(Wesselmann U等、(1998)、Neurosci Lett 246:73〜76)。ラットの結腸痛覚閾値を求めるために、化合物投与前に、10分以上の間隔をあけ、同じ動物で2サイクルのバルーン拡張を行う。1回目の拡張は、ラットを結腸拡張に慣れさせるために行う。2回目の拡張で化合物投与前痛覚閾値を求める。結腸痛覚閾値に対する試験化合物の影響を、投与後X分に調べる。必要であれば、試験化合物による影響の経時変化を、異なる時点で調べることもできる。
装置:Waters MS−trigger AutoPurification(登録商標)system、
カラム:Waters XTerra C18,19×50mm,5μm particle、
方法A:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液、
方法B:メタノールまたはアセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液。
上記精製装置Aを用いた精製法での化合物の化学純度確認は以下の装置と条件で実施した。
装置:Waters Acquity Ultra Parformance LC on TUV 検出器 および ZQ 質量分析計、
カラム:Waters ACQUITY C18, 2.1×50mm, 1.7μm particle、UV検出:210nm、
MS検出:ESI ポジモード、メソッド名:QC_neutral_full_1pt5min、
条件:アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液、
勾配:5%(0−0.1分)、5−95%(0.1−0.8分)、95%(0.8−1分)、
カラム温度:60℃、流速:1.0mL/分、分析時間:1.5分。
HPLCを用いる精製は、次の装置と条件(以下、プロセスBと略す)で実施することもできる。
装置:UV−trigger preparative HPLC system(Waters社製)、
カラム:XTerra MS C18.5μm、19×50mmもしくは30×50mm
検出器:UV 254nm、
条件:アセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液、または、アセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液を用いて、室温で流速20mL/分(19×50mm)または40mL/分(30×50mm)。
低分解能マススペクトルデータ(EI)は、Integrity(Waters)質量分析計、またはAutomass 120(JEOL)または GC-MS Agilent Technologies, 6890GC/5793MSDで得た。
低分解能マススペクトルデーター(ESI)は、次の装置と条件で得た。
装置:ZQかZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きWaters Alliance HPLC system、
カラム:Waters XTerra C18、2.1×30mm、3.5μm粒子、
勾配:4−96%(0−2分)、96%(2−4分)、流速;0.5mL/分、
UV検出:254nm、MS検出:ESI ポジ/ネガモード
溶離液:アセトニトリル/約0.01%(v/v)ギ酸アンモニウム水溶液(Neutral full range)、アセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液(Acidic full range)、アセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液(Basic full range)。
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用いて270MHz(JEOL JNM−LA 270分光計)、300MHz(JEOL JNM−LA300分光計)で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)からのppm(parts per million)で示した。使用する慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br.=幅広などである。
IRスペクトルは、島津赤外分光計(IR−470)で測定した。旋光度は、JASCO DIP−370デジタル偏光計(Japan Spectroscopic Co.,Ltd.)を用いて測定した。化学的記号は通常の意味、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)を有する。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.87(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.09 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.72 (s, 1H), 7.28−7.23 (m, 2H), 4.30−4.21 (m, 4 H), 4.02−3.85 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.35−4.25 (m, 4H), 4.09−3.98 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.12 (s, 9H).
NMR (DMSO−d6); 1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 3H), 6.06 (brs, 2H), 4.45−4.36 (m, 3H), 4.01−3.90 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.08 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36−4.25 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.08−4.00 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.30 (s, 6H), 1.08 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.30 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40−4.01 (m, 7H) , 4.23 (s, 2H), 3.74 (brs, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.08 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.22−1.04 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.65−0.56 (m, 2H), 0.40−0.32 (m, 2H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.21−4.03 (m, 2H), 2.77−2.60 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.87−1.52 (m, 3H), 1.25−1.03 (m, 2H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16−3.99 (m, 2H), 4.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.78−2.66 (m, 2H), 2.25−2.10 (m, 1H), 1.97−1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28−1.17 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.67−0.61 (m, 2H), 0.42−0.37 (m, 2H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.32 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09−3.96 (m, 2H), 3.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82−2.61 (m, 2H), 2.20−2.07 (m, 1H), 1.97−1.76 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.28−1.18 (m, 3H), 0.76−0.67 (m, 2H), 0.56−0.47 (m, 2H).
次いで4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(4.00 g,18.2 mmol)をその溶液に加えた。混合物を75oC 、14時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.09 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28−4.13(m, 5H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.12 (s, 9H). NHのピークは観測されなかった。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29−4.07 (m, 4H), 3.13−3.00 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.74−2.55 (m, 2H), 1.71−1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.26−1.16 (m, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.71−0.59 (m, 2H), 0.47−0.35 (m, 2H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20−3.00 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.61−2.49 (m, 2H), 2.10−2.01 (m, 2H), 1.64−1.48 (m, 2H), 1.25−1.14 (m, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.69−0.61 (m, 2H), 0.43−0.37 (m, 2H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51−7.08 (m, 15H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.09−2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.58−2.43 (m, 2H), 1.77−1.66 (m, 2H), 1.55−1.41 (m, 2H), 1.28−1.05 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.68−0.61 (m, 2H), 0.43−0.37 (m, 2H).
MS(ESI)m/z 420(M+H)+.
tert−ブチル 3−メルカプトアゼチジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 4−スルファニルピペリジン−1−カルボキシレートを用いて製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.87(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21−4.06 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65−2.50 (m, 2H), 2.02−1.88 (m, 1H), 1.62−1.31 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18−1.17 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.88(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73−4.63 (m, 1H), 4.11−3.95 (m, 2H), 3.87−3.76 (m, 1H), 2.98−2.87 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.49−2.37 (m, 1H), 2.15−2.01 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.65−1.51 (m, 2H), 1.32−1.16 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
MS(ESI)m/z457(M+H)+.
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.29 (br, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35−4.30 (m, 2H), 4.05−4.01 (m, 2H), 3.05 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.80−2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.20−2.03 (m, 1H), 1.90−1.86 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.30−1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
(4−((1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン・塩酸塩
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ:8.14 (s, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (br, 1H), 4.73 (br, 2H), 4.40−4.00 (m, 2H), 3.50−3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.95−2.70 (br, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.09 (br, 1H), 1.87−1.79 (m, 2H), 1.30−1.17 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). NH基のピークは観測されなかった。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.29 (br, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 4.33−4.26 (m, 2H), 3.84−3.73 (m, 1H), 2.86−2.83 (m, 4H), 2.74−2.49 (m, 4H), 2.41−2.32 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.27 (br, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33−4.26 (m, 2H), 4.09−3.99 (m, 1H), 3.65−3.54 (m, 4H), 3.52−3.48 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.69−2.57 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.11 (s, 9H). OH基は観測されなかった。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ:8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 4.33−4.26 (m, 2H), 3.84−3.73 (m, 1H), 2.86−2.83 (m, 4H), 2.74−2.49 (m, 4H), 2.42−2.32 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
Claims (9)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
Xは、炭素または窒素であり;
R1は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよいC1〜C4アルキルであり;
R2は、水素、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、C3〜C10アルキル、アルコキシ置換C3〜C10アルキル、またはC1〜C2アルキルであり、前記C1〜C2アルキルは、シクロアルキルおよびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよく;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシであり;
R4およびR5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択されるか、またはR4およびR5は、3から6員環を形成し;
R6は、C1〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C4アルキル、RaRbN−C1〜C4アルキル、−CONRaRb、−CO2C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、前記C1〜C4アルキルは、シクロアルキル、およびアルキル置換シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよく;前記RaおよびRbは、水素、C1〜C4アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され;前記C1〜C4アルキルは、ヒドロキシアミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、アミノカルボニル、C1〜C4アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノカルボニル、またはカルボキシで置換されていてもよく;またはRbおよびRcは、それらが結合している窒素原子と共に5から6員環を形成してもよく;
k、mおよびnは、0、1、または2から独立して選択され;
pおよびqは、0、1、2、3、または4から独立して選択され;
rは、0、1、2、または3から独立して選択され、rが2または2より大きい場合は、R3は同じでも異なってもよく;
sは、0、1、2、3または4から独立して選択され、sが2または2より大きい場合は、R6は同じでも異なってもよく;
R7は、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、RaRbN−C1〜C4アルキル、−CO−NRaRb、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NRaRb、−SO2−(C1〜C4アルキル)、ヘテロシクリル環、または−CO−ヘテロシクリル環であり;
前記C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルコキシ、シクロアルキル、アルキル置換シクロアルキル、ヒドロキシ置換シクロアルキル、アミノ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよく;
前記RaおよびRbは、水素、C1〜C4アルキル、シクロアルキル、−CO−C1〜C4アルキルから独立して選択され;またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と共に窒素または酸素を含む4から6員環を形成してもよい。 - Xは、炭素または窒素であり;
R1は、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シクロアルキル、アルキル置換ヘテロシクリル、アシル置換ヘテロシクリル、およびヒドロキシ置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されてもよいC1〜C4アルキルであり;
R2は、ターシャリーブチル、またはネオペンチルであり;
R3は、フッ素、塩素、メチル、またはエチルであり;
R4およびR5は、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選択されるか、またはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に3から5員環を形成し;
R6は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、−CONH2、またはCO2メチルであり;
k、mおよびnは、0、または1から独立して選択され;
p=1、q=1、またはp=2、q=2であり;
rは、0または1から独立して選択され;
sは、0、1、2、または3から独立して選択され、rが2の場合は、R6は同じでも異なってもよく;
R7は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシエチル、1−メチルヒドロキシエチル、1,1−ジメチルヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、−CONH2、−CONHC1〜C4アルキル、−CONRaRb、−SO2−NH2、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2CH3、−SO2C2H5、ヘテロシクリル環、または−CO−ヘテロシクリル環であり;
前記C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびC1〜C4アルコキシからなる群から独立して選択された1から2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 3−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
3−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
3−((1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−5−((1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)メチルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−5−((1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
2−tert−ブチル−1−(シクロプロピルメチル)−5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
5−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール;
3−(2−ネオペンチル−1−(2−(トリフルオロメトキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
(4−(1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
4−[2−(2,2−ジメチルプロピル)−1−[(4−ヒドロキシオキサン−4−イル)メチル]−1H−1,3−ベンゾ[d]イミダゾール5−スルホニル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
4−(4−((1−(シクロプロピルメチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−カルボニル)イミダゾリジン−2−オン;
ビス(4−{[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]メチル}ピペリジン−1−スルホンアミド);
3−(1−((1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−カルボキサミド;
1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−{[(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)メタン]スルホニル}−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
1−(4−{[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]メチル}ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン;
1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(1−メタンスルホニルアゼチジン−3−スルホニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
(3S)−3−[1−(シクロプロピルメチル)−2−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−スルホニル]ピロリジン−1−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−2−(5−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン ・クエン酸塩;
(4−((1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−イル)(1H−ピラゾール−4−イル)メタノン・塩酸塩;
(S)−N,N−ジメチル−2−(5−(1−メチルピロリジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン・二塩酸塩;
2−(5−(1−エチルアゼチジン3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−(3−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール5−イルスルホニル)アゼチジン−1−イル)エタノール; および
(R)−N,N−ジメチル−2−(5−(1−メチルピロリジン−3−イルスルホニル)−2−ネオペンチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1−イル)エタンアミン・二塩酸塩;
から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 別の薬理学的活性剤をさらに含む請求項4に記載の医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物において、CB2受容体活性によって媒介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 前記状態が、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、内臓痛、急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、HIV関連ニューロパシー、神経損傷、関節リウマチ痛、変形性関節痛、背部痛、癌疼痛、歯痛、神経炎、坐骨神経痛、炎症、神経変性疾患、咳、気管支収縮、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、脳血管虚血、嘔吐、たとえば癌化学療法誘発性嘔吐など、関節リウマチ、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、季節性アレルギー性鼻炎、胃食道逆流症(GERD)、便秘、下痢、機能性消化管障害、皮膚T細胞リンパ腫、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、全身性エリテマトーデス、糖尿病、緑内障、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎虚血、腎炎、肝炎、脳卒中、脈管炎、心筋梗塞、脳虚血、可逆性気道閉塞、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性線維化肺胞炎、または気管支炎である、請求項6に記載の方法。
- CB2受容体活性によって媒介される状態の治療に使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- CB2受容体活性によって媒介される状態を治療する薬剤を製造するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (6)
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WO2012090179A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Lupin Limited | Isoquinoline derivatives as cannabinoid receptor modulators |
WO2012090177A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Lupin Limited | Cannabinoid receptor modulators |
CN102276511A (zh) * | 2011-06-20 | 2011-12-14 | 兰州博实生化科技有限责任公司 | 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的合成方法 |
WO2013005168A2 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Lupin Limited | Cannabinoid receptor modulators |
CN102432514B (zh) * | 2011-12-26 | 2014-05-07 | 兰州博实生化科技有限责任公司 | 1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法 |
US8633182B2 (en) | 2012-05-30 | 2014-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007102059A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Pfizer Japan Inc. | Sulfonyl benzimidazole derivatives |
WO2008003665A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group |
JP2008518905A (ja) * | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ファイザー株式会社 | スルホニルベンゾイミダゾール誘導体 |
WO2009077533A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2751649B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-08-28 | Adir | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB0222493D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2008119694A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole cannabinoid agonists |
-
2010
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008518905A (ja) * | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ファイザー株式会社 | スルホニルベンゾイミダゾール誘導体 |
WO2007102059A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Pfizer Japan Inc. | Sulfonyl benzimidazole derivatives |
WO2008003665A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole cannabinoid agonists bearing a substituted heterocyclic group |
WO2009077533A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014019264; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 2008, 2574-2579 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10576171B2 (en) | 2009-01-29 | 2020-03-03 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
US10413551B2 (en) | 2012-10-25 | 2019-09-17 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer'S disease and related disorders |
US11110097B2 (en) | 2012-10-25 | 2021-09-07 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders |
US10406164B2 (en) | 2012-10-25 | 2019-09-10 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
US10398704B2 (en) | 2012-10-25 | 2019-09-03 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
US11013686B2 (en) | 2013-05-23 | 2021-05-25 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
JP2016534063A (ja) * | 2013-10-22 | 2016-11-04 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法 |
US11679095B2 (en) | 2016-08-31 | 2023-06-20 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
US10561612B2 (en) | 2017-07-20 | 2020-02-18 | The General Hospital Corporation | Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen |
US11291648B2 (en) | 2018-07-02 | 2022-04-05 | The General Hospital Corporation | Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose |
WO2022102713A1 (en) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Askat Inc. | Stable salt and crystal forms of 2-[3-({1-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(2,2-dimethylpropyl)-1h-1,3-benzodiazol-5-yl}sulfonyl)azetidin-1-yl]ethan-1-ol |
JP2023544218A (ja) * | 2020-11-12 | 2023-10-20 | 株式会社AskAt | 2-[3-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(2,2-ジメチルプロピル)-1h-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル}スルホニル)アゼチジン-1-イル]エタン-1-オールの安定な塩および結晶形 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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