JP2012515141A - イバブラジン硫酸塩及びそのi型結晶の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(i)任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩と中等度の極性有機溶媒の混合物を加熱溶解し、得られた溶液を放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ;又は、任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩をメタノールに加熱溶解し、メタノールを蒸発させて無定形オイルを得た後、このオイルを極性有機溶媒に加熱溶解し、得られた溶液を放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ;又は、モル比1:1でイバブラジンと硫酸とを中等度の極性有機溶媒にそれぞれ溶解し、反応混合物を放置し又は撹拌し結晶化するステップ。
(ii)濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。
装置型式:D/Max-RA粉末X線回折装置(リガク、日本)
放射線:単色CuKα線(λ=1.5418Å)
走査方法:θ/2θ、角度走査 3〜40°
電圧:30 KV、電流:50 mA
熱分析(DSC)
装置型式:Pyris 7シリーズ熱分析システム(パーキンエルマー)
パージガス:窒素
昇温速度:10.0℃/分
温度範囲:DSC:50〜300℃
さらに、α型結晶サンプルは、中国特許出願公開第1583341A号明細書に開示された方法に従い、結晶化溶媒としてトルエン及びN−メチルピロリドンを使用して得ることができる。
上記のようにして得られた4種のサンプル及び実施例1で調製されたイバブラジン硫酸塩のI型結晶を、照度(4500ルクス)、温度(60℃)及び湿度(相対湿度90%)を含む種々の条件下での安定性を試験するため、空気中に開放して放置した。試験期間は5日間及び10日間とした。HPLC分析結果を表1に示す。
Claims (10)
- CuKα線を使用して得られる2θ角度及び結晶面間隔(d値)で表され、図1に示されるX線回折パターンにおいて、4.76(18.55)、14.18(6.24)、16.14(5.49)、16.94(5.23)、18.18(4.88)、19.12(4.64)、20.04(4.43)、20.42(4.35)、21.70(4.09)、22.56(3.94)、及び23.80(3.74)に特有のピークを有することを特徴とするイバブラジン硫酸塩のI型結晶。
- 図2に示される結晶のDSC測定において、161.3±1℃に明確な融解吸収ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶。
- 毛細管法により測定した結晶の融点範囲が156.0〜158.5℃であり、融解範囲が2℃未満であることを特徴とする、請求項2又は3に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶。
- 下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項2〜4のいずれか1項に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶の製造方法:
(i)任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩と中等度の極性有機溶媒の混合物を加熱溶解し、放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ;
(ii)濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。 - 下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項2〜4のいずれか1項に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶の製造方法:
(i)任意の又は非結晶型のイバブラジン硫酸塩をメタノールに加熱溶解し、濃縮して無定形オイルを得た後、当該オイルを極性有機溶媒に加熱溶解し、放置し又は撹拌し及び冷却し結晶化するステップ;
(ii)濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。 - 下記のステップを含む方法であることを特徴する、請求項2〜4のいずれか1項に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶の製造方法:
(i)モル比1:1でイバブラジンと硫酸とを中等度の極性有機溶媒にそれぞれ溶解し、当該溶液を混合し及び放置し又は撹拌し結晶化するステップ;
(ii)濾過及び洗浄後、40〜80℃で減圧乾燥するステップ。 - ステップ(i)において導入される極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン及びアセトニトリルから、好ましくはアセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 心臓病治療薬の製造における、請求項1に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶の使用。
- 請求項2に記載のイバブラジン硫酸塩のI型結晶の治療的有効量及び薬学的に許容される1種以上の担体を含む医薬組成物。
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