JP2012512636A - Hcv処置応答についてのバイオマーカー - Google Patents
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- C12Q1/701—Specific hybridization probes
- C12Q1/706—Specific hybridization probes for hepatitis
Abstract
Description
ベンゾチオフェン(D. C. Young and T. R. Bailey WO 00/18231);β-ケトピルベート(S. Attamura et al. US 6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO 00/06529);ピリミジン(C. Gardelli et al. WO 02/06246 A1);ピリミジンジオン(T. R. Bailey and D. C. Young WO 00/13708);トリアジン(K.-H. Chung et al. WO 02/079187 A1);ロダニン誘導体(T. R. Bailey and D. C. Young WO 00/10573, J. C. Jean et al. WO 01/77091 A2);2,4-ジオキソピラン(R. A. Love et al. EP 256628 A2);フェニルアラニン誘導体(M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495)。
インターフェロンによる処置に対する「応答」という用語は、剤の投与に対する望ましい応答のことである。インターフェロンによる処置に対する「持続性ウイルス学的著効」および「完全寛解」という用語は本明細書において互換的に使用され、処置終了時および処置終了後24週目の両方に、感染した対象の試料においてRT-PCRにより検出可能なHCV RNAが存在しないこと(<15 IU/mL)を指す。インターフェロンによる処置に対する「ウイルス学的非応答」および「非応答」という用語は本明細書において互換的に使用され、処置の間ずっとおよび処置終了時に、感染した対象の試料においてRT-PCRにより検出可能なHCV RNAが存在すること(>=15 IU/mL)を指す。
これは、第2A相で、多施設、無作為化二重盲検式で(RO4588161およびリバビリンは二重盲検であり、Pegasysは非盲検であった)、実薬対照で行われ、進行中の並行群研究を伴っていた。35日間のスクリーニング期間(最初のスクリーニング評価から試験薬物の最初の投与までの時間)を、試験の処置部分の前に設置した(図1)。各患者のHCV遺伝子型およびHCV RNA力価をスクリーニング期間の間に確認し、HCV遺伝子型-1および≧50,000 IU/mLのHCV RNA力価を有する、処置を受けていない患者のみが、登録に適格であった。18〜66歳の107人の男性および女性患者を、本研究に登録した。患者を以下の4種類の処置群へと無作為に分けた:
・群A/2種1500[RO4588161 1500 mg経口、毎日2回+Pegasys 180μg皮下、毎週1回]4週間−21患者、
・群B/2種3000[RO4588161 3000 mg経口、毎日2回+Pegasys 180μg皮下、毎週1回]4週間−34患者、
・群C/3種1500[RO4588161 1500 mg経口、毎日2回+Pegasys 180μg皮下、毎週1回+リバビリン1000 mg(<75 kg)または1200 mg(≧75 kg)経口、毎日]4週間−31患者、または
・群D/標準治療(SOC)[Pegasys 180μg皮下、毎週1回+リバビリン1000 mg(<75 kg)または1200 mg(≧75 kg)経口、毎日]4週間−21患者。
血漿ウイルス負荷における用量および時間依存性の減少が、RO4588161、Pegasys、およびリバビリンによる処置の後に観察された。HCV RNAの低下は、早くも最初の投与後の最初の評価(72時間)で観察された。RO4588161を含むすべての群は、HCV RNA(IU/mL)の平均が4週目でのベースラインから≧3.6 log10の減少を有しており、すべてが、SOCによる2.4 log10よりも大きかった。2種1500および2種3000は用量依存性の減少を示し、ウイルス濃度の平均変化においてマイナス0.9 log10 IU/mL(-3.6対-4.5)の差異を伴った。2種1500および3種1500(同一用量のRO4588161およびPegasysであるが、リバビリンを伴う)を比較した時、差異はマイナス1.6 log10 IU/mL(-5.2対-3.6)で、よりいっそう大きかった。加えて、SOCおよび3種1500(同一用量のPegasysおよびリバビリンであるが、RO4588161を伴う)を比較した時、差異はマイナス2.8 log10 IU/mL(-5.2対-2.4)で最も顕著であった。加えて、3種1500と2種1500との間、および3種1500とSOCとの間の95%信頼区間はすべて重ならなかった。これは、2種1500およびSOCを超える3種1500の優れた抗ウイルス効果を示す。
HCV遺伝子型1に感染している処置を受けていない75人以下の患者を、標準用量のPegasys(180μg皮下、毎週1回)およびリバビリン[1000 mg(<75 kg)または1200 mg(≧75 kg)経口、毎日]と併用して3種類の用量レベルのRO5024048(0 mg、500 mg、または1500mgの経口、毎日2回)を用いる3つのコホートに登録し、HCV遺伝子型2または3に感染している25人以下の非応答患者(例えば、事前のペグ化インターフェロン療法後に持続性ウイルス学的著効を達成しなかった対象、および忍容性または毒性の理由のために中断しなかった対象)を、Pegasysおよびリバビリンと併用したRO5024048の用量レベルを研究するために登録し得る。RO5024048のコホート当たり25人の患者を登録した。コホート当たり20人の患者は標準治療(SOC)と併用してRO5024048を受け、コホート当たり5人の患者をRO5024048プラセボと共にSOCを受けるように無作為化した。患者は登録前56日間以内にスクリーニングした。-1日目に、患者は投与前評価のためにクリニックを訪れた。1日目の午前中に、患者は軽食および少なくとも240 mLの水と共に、研究薬物RO5024048またはプラセボとPegasys/リバビリンの経口投与を受けた。
血漿ウイルス負荷の最も著しい減少が、PegasysおよびリバビリンのSOC投与と共に1500 mg RO5024048の毎日2回、4週間の処置投与を受けた患者において検出された。図3は、処置の14日(2週)目に検出不可能なHCV RNAレベルを有した患者が、56日(8週)目に測定した時に全員HCV RNA陰性であったことを示す。対照的に、処置の17日目(図4)または処置の28日目(図5)までに検出不可能なHCV RNAを示さなかった患者は、8週目にHCV RNAが検出され得るか否かに関しては、混在していた。
Claims (5)
- 以下の段階を含む、C型肝炎ウイルス遺伝子型1(HCV-1)またはC型肝炎ウイルス遺伝子型4(HCV-4)に感染したヒト対象の、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置に対する応答を予測するための方法:
(a)該処置の約2週目に該対象由来の試料を提供する段階、および
(b)該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAのレベルを決定する段階であって、該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、該処置に対して該対象により達成される持続性ウイルス学的著効の可能性が示される、段階。 - HCV-1またはHCV-4に感染したヒト対象における持続性ウイルス学的著効の達成のために、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置の期間を選択するための方法であって、段階(b)において検出されるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、該対象における持続性ウイルス学的著効の達成のための該処置の8週〜12週の期間が示される、請求項1記載の方法。
- 前記処置が、毎週180マイクログラムのインターフェロン、毎日1000ミリグラムまたは1200ミリグラムのリバビリン、および毎日1500ミリグラムのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤の投与を含む、請求項1または2記載の方法。
- インターフェロンが、Pegasys(登録商標)(ペグインターフェロンα-2a)、Peg-Intron(登録商標)(ペグインターフェロンα-2b)、Roferon-A(登録商標)(インターフェロンα-2a)、およびIntron A(登録商標)(インターフェロンα-2b)からなる群より選択され、ならびにHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤が、イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、イソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、NM283、およびMK-0608からなる群より選択される、請求項1または3記載の方法。
- HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤が、イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、またはイソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
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