JP2012511895A - ヒト認知の原因となる遺伝子変異体及び診断標的及び治療標的としてのそれらを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
「コピー数多型(CNV)」は一個体の遺伝子型において特定の遺伝子のコピー数に関連する。CNVはヒトの表現型多様性の主要な遺伝的要素を示している。遺伝疾患への感受性は、単一ヌクレオチド多型のみに関連するのではなく、CNVを含む構造的及び他の遺伝的変異にも関連することが知られている。CNVは、DNAフラグメントを含むコピー数変化、1キロベース(kb)またはそれ以上を示す(Feuk et al.2006 Nature.444:444〜54.)。ここに記載されるCNVは、将来におけるCNV分析の複雑さを最小限にするため転移性遺伝要素(例えば、〜6kb KpnI繰り返し)の挿入/削除によって生じる変異を含まない。したがって、CNVという語は大規模コピー数変異(LCVs;Iafrate et al.2004,Nature Genetics 36:949〜51)、コピー数多型性(CNPs;Sebat et al.2004 Science 305:525〜8.)、中間サイズの変異体(ISVs;Tuzun et al.2006 Genome Res.16:949〜961)及びeDELのような以前に導入された語を包括しているが、レトロポゾンの挿入は含まれない。
核酸を含む神経性疾患関連eCNVは、本発明の様々な目的で使用される下記の表に示されたものを含むが、これに限定されるわけではない。DNA、RNAまたはこれらのフラグメントを含む神経性疾患関連eCNVは、神経性疾患特定マーカーの発現及び/またはその存在を検知するプローブとして使用されることがある。神経性疾患特定マーカーがこのようなアッセイにおいてプローブとして使用されることのある方法は、これらに限定はされないが、(1)in situハイブリダイゼーション、(2)サザンハイブリダイゼーション、(3)ノーザンハイブリダイゼーション、及び(4)ポリメラーゼ鎖反応(PCR)のような様々な増幅反応を含む。
マーカータンパク質及び本発明の抗神経性疾患特定マーカー抗体からなる神経性疾患eCNVは、体組織、細胞、または体液における神経性疾患関連eCNVを検知すること及び
神経性疾患の進行に関与する遺伝子及びタンパク質の相互作用を評価する目的のために、マーカータンパク質を含む神経性疾患eCNVの発現を変更するのに用いられることがわかる。
任意の上記製品をキットに組み込むことができ、キットは、神経性疾患関連のCNV特定ポリヌクレオチドマーカーまたは、1つまたはそれ以上の遺伝子チップ上に固定されたマーカー、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体、ラベル、マーカー、またはレポーター、薬学的に許容できるキャリア、生理学的に許容できるキャリア、使用のための取り扱い説明書、容器、投与のための容器、アッセイ基質、酵素またはこれらの任意の組み合わせを含むことがある。
本明細書で同定されたコピー数多型は神経疾患の病因と関連していたので、このようなコピー数多型を含む当該遺伝子及びそれらがコードする産物の活動を調節する作用因子を同定する方法は、そうした疾患の治療の為の有効な治療薬の創出につながる可能性がある。
本明細書に記載の神経疾患関連CNVが神経伝達及び脳構造において果たす役割を理解することは、神経疾患の治療及び診断に有用な医薬組成物の開発を容易にする。これらの組成物は、上記の物質の中の一物質に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、またはその他の本技術分野の当業者に公知の物質を有していてもよい。こうした物質は、無毒性であり、かつ当該活性成分の有効性に干渉しない物質であるべきである。前記担体またはその他の物質の正確な性質は、例えば経口投与、静脈内投与、吸入投与、皮膚または皮下投与、経鼻投与、筋肉内投与、腹腔内投与などの、投与経路に依存する場合がある。
最初のスクリーニングのため、本発明者らは、1)自閉症遺伝資源交換局(Autism Genetic Resource Exchange、AGRE)のコレクション由来の943のASD家系(4444人の個別患者)、2)フィラデルフィア小児病院(Children’s Hospital of Philadelphia、CHOP)由来の神経疾患の徴候が見られない、非特定でかつ血縁の無い1070人のヨーロッパ系の子供、3)国立神経疾患脳卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke、NINDS)の対照群コレクション由来の、神経学的に正常で血縁の無い542人のヨーロッパ系の成人および高齢者、の3つのサンプルのコレクションを集めた。前記AGRE家系には、917の多発家系、24の単発家系、および2のASD診断をしなかった家系が含まれる。全ての解析において、AGREの患者は、「自閉症である(Autism)」(n=1463)、「広いスペクトラムを持つ(Broad Spectrum)」(n=149)、または「自閉症であるとは言えない(Not Quite Autism)」(n=71)と注釈付けられ、罹患しているものとして同様に扱った。AGREおよびNINDSのサンプルは、エプスタイン・バーウイルス(Esptein−Barr Virus、EBV)により形質転換したリンパ芽球様細胞株から抽出したDNAを用いて遺伝子型を同定し、一方でCHOPの対照群は、全血から抽出したDNAを用いて遺伝子型を同定した。これらの解析に含まれる全てのAGREのサンプルおよび対照群のサンプルは、イルミナ社のHumanHap550バージョン3のアレイ上で遺伝子型を同定し、バージョン1のアレイで遺伝子型を同定した281のサンプルは当該解析からは除外した。前記NINDSの対照群は異なる場所および時間で遺伝子型を同定したため、この対照群はある独立のコホートにおける特定のCNVの頻度を評価するためと、細胞株のアーチファクトの懸念を払拭するために用いた。この研究は、フィラデルフィア小児病院の施設内倫理委員会によって承認された。全ての被験者は、サンプルの収集およびそれに続く解析について、書面によるインフォームドコンセントを用意した。
それぞれのデータセットについて、本発明者らは同一でかつ厳しい品質管理基準を適用し、シグナルの品質が低いサンプルは除外した。全シグナル強度、対立遺伝子の強度比率、SNP対立遺伝子頻度、隣接SNP間の距離、および家系情報などの複数の情報源を利用して判定を生成するアルゴリズムであるPennCNV[20]を用いて、CNV判定を生成した。本発明者らは以下のいずれかの基準を満たすサンプルを除外した。a)常染色体のlogR比の値の標準偏差(LRR_SD)が0.28より高い、b)B対立遺伝子の中央値(BAF_median)が0.55より高いまたは0.45より低い、c)BAF値が0.2の時と0.25の時との間のマーカーの分率、またはBAF値が0.75の時と0.8の時との間のマーカーの分率(BAF_drift)が0.002を超える時。本発明者らはまた、IGLC1(22q11.22)、IGHG1(14q32.33)、およびIGKC(2q11.2)、ならびにT細胞受容体定常鎖領域(14q11.2)中のCNVを本発明者らの解析から除外し、また同様にBeadStudioにおいて異形染色体異常(細胞の亜集団における染色体再編)の証拠を示す染色体のCNVも解析から除外した。
反復をマスクしたヒトゲノム(NCBI_36、2006年3月公開、http://genome.ucsc.edu)に対してFileBuilder3.0を用いて、無作為にCNVに問い合わせを行う様なTaqManプライマー/プローブセットをデザインした。それぞれのアッセイについて、10ngのゲノムDNAを、最終濃度が1倍になるTaqMan Universal Master Mix(ABI part number 4304437)およびそれぞれのプライマーおよびプローブ200nMを含んだ、4つ組の10μLの反応溶液中で分析した。サイクリング反応は初期設定の条件下で、384ウェルの光学PCRプレートをABI7900の装置に入れて行った。コピー数は2−ΔΔCTとして定義し、ここでΔCTは、内在性の基準(RNAseP)に対して標準化した、問い合わせしたサンプルに必要なサイクル数の閾値の差分であり、コピー数は3つの任意の対照DNAより得られた平均値に対する比で表した。
912の家系から無作為に選択した1人の子供由来の常染色体上の遺伝子型の追加エンコーディングについて、系統樹をPAUP4.0に実装されている近接接合法(neighbor−joining algorithm)を用いて推定した。
自閉症スペクトラム障害(ASDs、MIM:209850)は、社会的的行動およびコミュニケーションにおける異常、ならびに限定された行動を反復するパターンによって特徴づけられる、不均一な小児疾患群である[1]。双子についての研究において、一卵性双生児におけるASDの一致率(92%)は、二卵性双生児における一致率(10%)よりも非常に高いことが実証された[2、3]。この事実は自閉症の感受性には強い遺伝的基盤があることを示している。過去の研究は多数の関心ゲノム領域を示唆してきたが[4−8]、ASDリスクに寄与する特定の遺伝子変化を同定することはいまだ困難なままである。
本明細書上述の情報は、患者に対して臨床的に適用可能であり、自閉症または自閉症スペクトラム障害の発生に感受性の高い患者の診断および治療的介入に適用できる。本発明の好ましい実施形態は、本明細書に記載された情報の患者への臨床的適用を含む。マイクロアレイなどの診断用組成物および方法を、患者由来の核酸中に本明細書記述の遺伝子変化を同定することで自閉症またはASDの発生の感受性を評価するように設計することが可能である。この手段は患者が診療所に着いた後に行われる場合がある。つまり、当該患者は採血され、本明細書に記載の診断方法を用いて、医師が実施例1に記載されているようにCNVを検出することが可能である。当該患者のサンプルは評価前に任意に増幅してもよく、また当該サンプルから得られた情報は、患者に対して自閉症またはASDの発生の感受性が高いまたは低いかを診断するために使用される。本発明の診断方法を行うキットもまた、本明細書において提供される。こうしたキットは、本明細書において提供されるSNPの少なくとも1つのを有するマイクロアレイ、および上述のように患者のサンプルを評価するのに必要な試薬を有している。
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Claims (18)
- 神経性疾患の発生の傾向を検知するための方法であって、標的ポリヌクレオチドにおける少なくとも1つのCNVの存在を検知する工程を有し、前記CNVが存在する場合に、前記患者は神経性疾患を発生するリスクが高くなり、CNVを含む前記欠失は表6に記載されたCNVから成るCNVの群から選択されるものである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記少なくとも1つのCNVは、
BZRAP1(ベンゾジアゼピン受容体(末梢神経性)付随タンパク質1:Benzodiazapine receptor (peripheral) associated protein 1)17q22−q23 chr17:53733592−53761151、
MDGA2(グリコシルホスファチジルイノシトール アンカーを含むMAMドメイン:MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor)214q21.3 chr14:46,170,380−47,422,368、
CLCNKA(塩素チャネル Ka:chloride channel Ka)chr1:16221072−16233132、
NTRK1(神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、タイプ1:Neurotrophic tyrosine kinase, receptor, type 1)1q21−q22 chr1:155,013,407−155,202,154、USH2A(アッシャー症候群2A(受容常染色体、低刺激):Usher syndrome 2A (autosomal recessive, mild))1q41 chr1:213,752,880−214,875,391、
NRXN1(ニューレキシン1:Neurexin 1)2p16.3 chr2:49,712,184−51,360,413、
GALNT13(UDP−N−アセチル−アルファ−D−ガラクトサミン:ポリペプチドN−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ:UDP−N−acetyl−alpha−D−galactosamine:polypeptide N−acetylgalactosaminyltransferase)2q23.3−q24.1 chr2:153,854,689−155,600,757、
GMPS(グアニンモノホスフェート合成酵素:Guanine monophosphate synthetase)3q24 chr3:157,059,820−157,149,414、
SPON2(スポンジン2、細胞外マトリックスタンパク質:Spondin 2, extracellular matrix protein)4p16.3 chr4:1,124,285−1,183,034、
LRBA(LPS応答小胞輸送、ビーチ及びアンカーコンテイニング:LPS−responsive vesicle trafficking, beach and anchor containing)4q31.3 chr4:151,217,225−152,344,150、
TPPP(チューブリン重合促進タンパク質:Tubulin polymerization promoting protein)5p15.3 chr5:567,501−892,810、
SKIV2L2(スーパーキラーバイラリシディック活性2−様2:Superkiller viralicidic activity 2−like 2)(サッカロミセス・セレビシア)5q11.2 chr5:54,522,183−54,873,752、
KIAA1586(KIAA1586)6p12.1 chr6:56,980,593−57,066,702、
BTN2A1(ブチロフィリン、サブファミリー2、メンバーA1:Butyrophilin, subfamily 2, member A1)6p22.1 chr6:26566167−26577844、
BXDC1(Brixドメインコンテイニング1:Brix domain containing 1) 6q21 chr6:111409983−111453487、
LAMA2(ラミニン、アルファ 2 (メロシン、先天性筋ジストロフィー):Laminin, alpha 2 (merosin, congenital muscular dystrophy))6q22−q23 chr6:128,945,101−130,370,307、
DGKB(ジアシルグリセロール キナーゼ、ベータ 90kDa:Diacylglycerol kinase, beta 90kDa)7p21.2 chr7:14,015,810−15,013,734、
RNF133(リングフィンガータンパク質133:Ring finger protein 133)7q31.32 chr7:122,118,508−122,132,937、
RNF148(リングフィンガータンパク質148:Ring finger protein 148)7q31.33 chr7:122,118,508−122,132,937、
SLC18A1(溶質輸送体ファミリー18(小胞モノアミン)、メンバー1:Solute carrier family 18 (vesicular monoamine), member 1)8p21.3 chr8:19,874,095−20,257,554、
COL27A(コラーゲン、タイプXXVII、アルファ1:Collagen, type XXVII, alpha 1)9q32 chr9:115958051−116112796、
OR2AG1(オルファクトリー受容体、ファミリー2、サブファミリーAG、メンバー1:Olfactory receptor, family 2, subfamily AG, member 1)11p15.4 chr11:6762845−6763795、
OR2AG2(オルファクトリー受容体、ファミリー2、サブファミリーAG、メンバー2:Olfactory receptor, family 2, subfamily AG, member 2)11p15.4 chr11:6745814−6746764、
SSSCA1(シェーグレン症候群/皮膚硬化症自己抗原1:Sjogren syndrome/scleroderma autoantigen 1)11q13.1 chr11:65094518−65095815、
FAM89B(配列類似性89を有するファミリー、メンバーB:Family with sequence similarity 89, member B)11q23 chr11:65,094,554−65,100,079、
PRB3(プロリン−リッチタンパク質BstNI サブファミリー3:Proline−rich protein BstNI subfamily 3)12p13.2 chr12:11310124−11313908、
KRT3(ケラチン3:Keratin 3)12q12−q13 chr12:51,444,040−51,501,855、
SLC6A15(溶質輸送体ファミリー66、メンバー15:Solute carrier family 6, member 15)12q21.3 chr12:83,670,976−83,958,489、
DACH1(ダックスフントホモログ1(ショウジョウバエ):Dachshund homolog 1 (Drosophila))13q22 chr13:70910098−71339331、
LOC650137(7膜貫通ヘリックス型受容体:Seven transmembrane helix receptor)15q11.2 chr15:19,812,808−20,018,007、
OR4M2(オルファクトリー受容体、ファミリー4、サブファミリーM、メンバー2:Olfactory receptor,family 4,subfamily M, member 2)15q11.2 chr15:19,812,808−20,018,007、
OR4N4(仮想LOC727924:Hypothetical LOC727924)15q11.2 chr15:19,812,808−20,018,007、
LOC162073(仮想タンパク質LOC162073:hypothetical protein LOC162073)16p12.3 chr16:19,008,005−19,060,144、
DLGAP1(ディスクス、ラージ(ショウジョウバエ)タンパク質ホモログ11:Discs,large(Drosophila)homolog−associated protein 1)18p11.3 chr18:3,393,512−3,965,460、
FLJ44894 Homo sapiens cDNA FLJ44894 fis、clone BRAMY3000692, m 19p12 chr19:20,227,461−20,491,547、
CYP4F22(シトクローム P450、ファミリー4、サブファミリーF、ポリペプチド22:Cytochrome P450, family 4, subfamily F, polypeptide 22)19p13.12 chr19:15480335−15524128、
GRIKS(グルタメート受容体、イオンチャンネル型、カイニン酸5:Glutamate receptor, ionotropic, kainate 5)19q13.2 chr19:47,126,828−47,329,282、
GYG2(グリコゲニン2:Glycogenin 2)Xp22.3 chrX:2,656,547−2,925,352、
XG(Xg擬似遺伝子、Y連鎖2:Xg pseudogene,Y−linked 2)Xp22.33 chrX:2,656,547−2,925,353、
FGF13(線維芽細胞成長因子13:Fibroblast growth factor 13)Xq26.3 chrX:137,421,326−138,459,367、
SPANXB1(SPANXファミリー、メンバーB2:SPANX family, member B2)Xq27.1 chrX:139,908,245−139,941,724、及び
SPANXB2(SPANXファミリー、メンバーB2:SPANX family,member B2)Xq27.1 chrX:139,908,245−139,941,724
からなる群から選択されるエデル(edel)である、方法。 - 請求項1記載の方法において、前記神経性疾患は統合失調症、双極性障害、自閉症、自閉症スペクトラム症(ASD)、トゥレット症候群、及び強迫性障害からなる群から選択されるものである、方法。
- 請求項2記載の方法において、前記疾患は自閉症スペクトラム症である、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記標的核酸は検知前に増幅されるものである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記CNVの存在を検知する工程は、特異的ハイブリダイゼーションの検知、対立遺伝子のサイズの測定、制限断片長多型の分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション分析、一塩基プライマー伸長反応、及び増幅されたポリヌクレオチドのシークエンシングからなる群から選択される手法を使用して行われるものである、方法。
- 請求項1または2記載の方法において、前記標的核酸はDNAである、方法。
- 請求項1記載の方法において、前記CNVを有する核酸は、前記ヒト被験者の単離された細胞から得られるものである、方法。
- 神経性信号及び/または形態を変更する治療薬剤を同定する方法であって、
a)請求項1記載の少なくとも1つのCNVを発現する細胞を提供する工程と、
b)工程a)のCNVに対応する同種の野生型配列を発現する細胞を提供する工程と、
c)工程a)及びb)の細胞を試験薬と接触させる工程と、
d)前記薬剤が、工程a)の細胞の神経性信号及び/または形態を、工程b)の細胞と比較して変更したかどうかを分析する工程であって、これにより神経性信号及び形態を変更する薬剤を同定するものである、前記分析する工程と、
を有するものである、方法。 - 請求項9記載の方法において、前記薬剤は神経性発達障害の治療に有効性を有するものである、方法。
- 薬学的に許容される担体における、請求項9記載の方法により同定された試験薬。
- それを必要とする患者における神経性疾患を治療する方法であって、請求項11記載の薬剤の有効量を投与する工程を有するものである、方法。
- 請求項9記載の方法において、前記薬剤は神経細胞シグナル伝達を調節するものである、方法。
- 請求項1記載のCNV含有核酸の少なくとも1つを有するベクター。
- 請求項14記載のベクターを有する宿主細胞。
- 請求項1記載のCNV含有核酸に関連する神経性疾患を有する固体支持体。
- 請求項9記載の方法において、前記CNVはMDGA2またはBZRAP1におけるエデルである、方法。
- 請求項9記載の方法において、前記CNVはNRXN1におけるエデルである、方法。
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