JP2012508730A - Melanocortin receptor agonist - Google Patents

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Abstract

本発明は、メラノコルチン受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体に関し、また、それを活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物に関するものである。  The present invention relates to a compound having excellent agonist activity for a melanocortin receptor or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and to an agonist composition of a melanocortin receptor containing the compound as an active ingredient. .

Description

本発明は、メラノコルチン受容体に対して優れたアゴニスト活性を有する下記式１：   The present invention has the following formula 1 having an excellent agonist activity for the melanocortin receptor:

Figure 2012508730
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は下記定義と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体に関するものである。
Figure 2012508730
 [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined below]
Or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.

また、本発明は、上記式１で示される化合物を製造する方法に関するものである。   The present invention also relates to a method for producing the compound represented by the above formula 1.

さらに、本発明は、上記式１で示される化合物を活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物、特に、肥満、糖尿病、炎症および***不全の予防および治療用組成物に関するものである。   Furthermore, the present invention relates to an agonist composition of a melanocortin receptor containing the compound represented by the above formula 1 as an active ingredient, particularly a composition for preventing and treating obesity, diabetes, inflammation and erectile dysfunction.

メラノコルチン類のうち、５つのサブタイプ受容体がクローン化され、特徴付けられている。これらのＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、多くの異なる組織において、ｃＡＭＰ信号伝達経路を刺激して、広範囲な生理学的機能を調節する。メラノコルチン１受容体（ＭＣ１Ｒ）は、主として、メラニン細胞、単核細胞および肥満細胞で発現され、毛髪および皮膚の色素形成を調節し、炎症を抑制する。ＭＣ２Ｒは、脂肪細胞および副腎細胞で発現され、副腎におけるステロイド生成を調節する。ＭＣ３Ｒは、脳、視床下部、心臓、腸および胎盤に存在して、エネルギー恒常性および炎症と関連している。ＭＣ４Ｒは、脳で特異的に発現され、食餌習慣、エネルギー恒常性および***機能を調節する。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスは、過食症および肥満の表現型を示した。ＭＣ５Ｒは、広範囲な組織で発見され、外分泌線系のための役割を担当するものと考えられている。   Of the melanocortins, five subtype receptors have been cloned and characterized. These G protein coupled receptors (GPCRs) stimulate cAMP signaling pathways and regulate a wide range of physiological functions in many different tissues. The melanocortin 1 receptor (MC1R) is mainly expressed on melanocytes, mononuclear cells and mast cells and regulates hair and skin pigmentation and suppresses inflammation. MC2R is expressed in adipocytes and adrenal cells and regulates steroidogenesis in the adrenal glands. MC3R is present in the brain, hypothalamus, heart, intestine and placenta and is associated with energy homeostasis and inflammation. MC4R is specifically expressed in the brain and regulates dietary habits, energy homeostasis and erectile function. MC4R knockout mice showed an bulimia and obesity phenotype. MC5R is found in a wide range of tissues and is thought to be responsible for the exocrine line system.

メラノコルチン受容体の多様な生理学的機能を基に、強力なアゴニストおよびアンタゴニストを探索する過程で、非常に多数の化合物が設計および合成されている。初期の例としては、ＭＳＨなどの内因性アゴニストに基づいて同定された合成ペプチドおよびペプチド類似体が挙げられる。これらペプチドアゴニストは、これら受容体の機能を特徴付けるのに用いられている。ＮＤＰ―ＭＳＨは、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲおよびＭＣ５Ｒの非常に強力で非選択的なアゴニストであり、ラットモデルで食餌摂取および体重増加を抑制すると報告されている。環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩは、類似の非選択的プロファイルを有するアゴニストであり、その治療学的用途は、***不全の治療に関する臨床試験で立証されている。   Numerous compounds have been designed and synthesized in the process of searching for potent agonists and antagonists based on the diverse physiological functions of the melanocortin receptor. Early examples include synthetic peptides and peptide analogs identified based on endogenous agonists such as MSH. These peptide agonists have been used to characterize the function of these receptors. NDP-MSH is a very potent and non-selective agonist of MC1R, MC3R, MC4R and MC5R and has been reported to suppress food intake and weight gain in a rat model. The cyclic heptapeptide MT-II is an agonist with a similar non-selective profile, and its therapeutic use has been demonstrated in clinical trials for the treatment of erectile dysfunction.

メラノコルチン受容体の小分子アゴニストは、肥満、性機能不全または炎症の治療に関する薬物試験で著しい活性を有することが報告されている。例えば、一連の強力で選択的なＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、そのうちの一つは、マウスの***反応を増大させることに著しい効果を示した（非特許文献１）。また、多数のＭＣ４Ｒアゴニストが同定されており、これらは、ラットモデルにおいて、食欲阻害活性および抗肥満作用を示した（非特許文献２、３、４）。さらに、メルク社は、様々な化合物をＭＣ４Ｒアゴニストとして特許出願している（特許文献１〜１６）。   Small molecule agonists of melanocortin receptors have been reported to have significant activity in drug trials for the treatment of obesity, sexual dysfunction or inflammation. For example, a series of potent and selective MC4R agonists have been identified, one of which has shown significant effects in increasing the erection response in mice (Non-Patent Document 1). A number of MC4R agonists have also been identified, and these exhibited appetite inhibitory activity and anti-obesity activity in a rat model (Non-patent Documents 2, 3, 4). Furthermore, Merck has applied for patents on various compounds as MC4R agonists (Patent Documents 1 to 16).

他の製薬会社も、様々な小分子ＭＣＲアゴニストを特許出願している（特許文献１７〜３６）。   Other pharmaceutical companies have also filed patent applications for various small molecule MCR agonists (Patent Documents 17 to 36).

また、ＭＣ１Ｒ選択的な小分子アゴニストは、急性マウスモデルにおいて、抗炎症効力を示すことが報告されている（非特許文献５）。   In addition, MC1R selective small molecule agonists have been reported to show anti-inflammatory efficacy in an acute mouse model (Non-patent Document 5).

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ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、４８４９頁、２００２年Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 45, 4849, 2002 バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、１７１頁、２００５年Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 15, 171 (2005) バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、３４３０頁、２００５年Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 15, p. 3430, 2005 バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１５巻、３５０１頁、２００５年Bioorganic. Medicinal Chemistry Letters (Vol. Med. Chem. Lett.), 15, 3501, 2005 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４６巻、１１２３頁、２００３年Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 46, 1123, 2003 ティー・ダブリュー・グリーン・アンド・ジー・エム・ウッツ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；有機合成における保護基）、第７章、３０９−４０５頁TW Green & GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (protective group in organic synthesis) , Chapter 7, 309-405

上記したような様々な医薬化合物の未解決の問題点を考慮すれば、当該技術分野では、向上した薬理学的プロファイルを有する小分子ＭＣＲアゴニストおよび薬理学的組成物が引き続き必要とされている。したがって、本発明の目的は、肥満、糖尿病、***不全および炎症の予防および治療用として有用な新規な化合物を提供することにある。   In view of the unresolved issues of various pharmaceutical compounds as described above, there remains a continuing need in the art for small molecule MCR agonists and pharmacological compositions with improved pharmacological profiles. Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel compound useful for the prevention and treatment of obesity, diabetes, erectile dysfunction and inflammation.

上記ペプチド性ＭＣＲアゴニストは、その分子的特性により、経口投与製剤として用いるには、大きい限界を有している。また、現在まで報告された大部分の非ペプチド性小分子ＭＣＲアゴニストも、医薬として用いるためには、経口吸収性、血液脳関門透過性および効力の観点から改善されなければならない。   The peptidic MCR agonist has a large limit for use as a preparation for oral administration due to its molecular characteristics. Most non-peptidic small molecule MCR agonists reported to date must also be improved in terms of oral absorption, blood brain barrier permeability and efficacy in order to be used as pharmaceuticals.

したがって、本発明の目的は、肥満、糖尿病、***不全および炎症の予防および治療に用いることができる新しい構造の非ペプチド性小分子ＭＣＲアゴニストを提供することにある。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel non-peptide small molecule MCR agonist that can be used for the prevention and treatment of obesity, diabetes, erectile dysfunction and inflammation.

具体的には、本発明の目的は、ＭＣＲ、特に、ＭＣ４Ｒに対して選択的に優れたアゴニスト効力を有する式１で示される非ペプチド性化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を提供することにある。   Specifically, the object of the present invention is to provide a non-peptidic compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof having selective agonist efficacy with respect to MCR, particularly MC4R. There is to do.

本発明の別の目的は、式１で示される化合物を製造する方法を提供することにある。   Another object of the present invention is to provide a method for producing the compound represented by Formula 1.

本発明の別の目的は、医薬上許容される担体と共に、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を活性成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供することにある。   Another object of the present invention is to contain a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient of a melanocortin receptor To provide things.

特に、本発明の組成物は、肥満、糖尿病、***不全および炎症の予防および治療に優れた効果を有する。   In particular, the composition of the present invention has an excellent effect in the prevention and treatment of obesity, diabetes, erectile dysfunction and inflammation.

本発明は、下記式１：   The present invention relates to the following formula 1:

Figure 2012508730
Figure 2012508730

［式中、Ｒ１は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；
Ｒ２は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；
Ｒ３は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている；あるいは、Ｒ４は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を提供する。 [Wherein R 1 represents hydrogen, or C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, heterocycle or heteroaryl, each of which Is unsubstituted or at least one selected from the group consisting of halogen, amino, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano and oxo Substituted with a substituent;
R 2 represents phenyl or 6-membered heteroaryl, each of which is unsubstituted or from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano and amino Mono- or di-substituted with a substituent selected from the group;
R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, trifluoromethyl, Substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy and amino;
R 4 represents C 4 -C 7 -cycloalkyl or monocyclic heterocycle, each of which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, C Mono- or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of 1- C 4 -alkoxy and oxo; alternatively, R 4 represents phenyl or 6-membered heteroaryl, each of which is unsubstituted Or is substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxy and amino;
R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di (C 1 -C 4 -alkyl) amino , Phenyl, monocyclic heteroaryl or monocyclic heterocycle, where alkyl is unsubstituted or fluoro, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkoxy, acetoxy, amino, acetyl Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of amino, cyano, carbamoyl, dimethylcarbamoyl and oxo, phenyl or heteroaryl is unsubstituted or halogen, hydroxy, methyl, tri Monosubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoromethyl, methoxy and amino Disubstituted]
Or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.

本発明の式１で示される化合物の置換基の定義において、用語「アルキル」は、単独で、あるいは、「アルキルオキシ」のように組み合わせて用いられる場合、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。用語「シクロアルキル」は、シクロヘキシルを含めて、不飽和脂肪族環を意味する。   In the definition of the substituent of the compound represented by the formula 1 of the present invention, the term “alkyl”, when used alone or in combination as “alkyloxy”, is a linear or branched hydrocarbon group. Means. The term “cycloalkyl” means an unsaturated aliphatic ring, including cyclohexyl.

用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどを含めて、６〜１０員環の芳香族基を意味する。   The term “aryl” refers to 6-10 membered aromatic groups including phenyl, naphthyl and the like.

用語「ヘテロアリール」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、必要に応じて、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルと縮合することができる芳香族３〜６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The term “heteroaryl” contains 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, optionally fused with benzo or C 3 -C 8 -cycloalkyl. Means an aromatic 3- to 6-membered ring capable of Examples of monocyclic heteroaryl include thiazole, oxazole, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, isoxazole, pyrazole, triazole, thiadiazole, tetrazole, oxadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and similar groups However, it is not limited to these. Examples of bicyclic heteroaryl include indole, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzotriazole, quinoline, isoquinoline, purine, furopyridine and similar groups. Although it is mentioned, it is not limited to these.

用語「ヘテロ環」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子よりなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、必要に応じて、ベンゾまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルと縮合することができ、飽和であるか、あるいは、１または２個の二重結合を有する不飽和である４〜８員環を表す。その例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびこれらに類似する基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The term “heterocycle” contains 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, optionally fused with benzo or C 3 -C 8 -cycloalkyl. Represents a 4- to 8-membered ring that is saturated or unsaturated with one or two double bonds. Examples include, but are not limited to, piperidine, morpholine, thiamorpholine, pyrrolidine, imidazolidine, tetrahydrofuran, piperazine and similar groups.

本発明の式１で示される化合物のうち、好ましい化合物は、下記の化合物である：
ｉ）Ｒ１は、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；より好ましくは、Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；
ｉｉ）Ｒ２は、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；より好ましくは、Ｒ２は、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルロロフェニルを表す；
ｉｉｉ）Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す；より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す；
ｉｖ）Ｒ４は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニルを表し、該フェニルは、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；より好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；および
ｖ）Ｒ５は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＥｔ、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す；より好ましくは、Ｒ５は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。 Among the compounds represented by Formula 1 of the present invention, preferred compounds are the following compounds:
i) R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, trifluoroethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; or phenyl, oxazolinyl, imidazolinyl, thiazolinyl Represents tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl or pyridazinyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, cyano, oxo and hydroxy It is substituted with a substituent selected from the group consisting of; or more preferably, R 1 represents isopropyl, tert- butyl or cyclopropyl; or off Sulfonyl, tetrahydropyranyl, represents thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, each is unsubstituted, or halogen, and is substituted with a substituent selected from methyl, the group consisting of cyano and hydroxy;
ii) R 2 represents phenyl, which is unsubstituted or mono- or disubstituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy and methyl; More preferably, R 2 represents 4-chlorophenyl or 2,4-difluorophenyl;
iii) R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl; more preferably R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl ;
iv) R 4 represents cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4-fluorocyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 4-difluoromethylcyclohexyl; or alternatively phenyl The phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; more preferably R 4 is cyclohexyl, Represents 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 2,4-difluorophenyl; and v) R 5 represents methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, Propi Le, isopropyl, isobutyl, tert- butyl, -CH 2 CH 2 OH, -CH (CH 3) CH 2 OH, -C (CH 3) 2 CH 2 OH, -C (CH 3) (CH 2 OH) 2 , -C (CH 3) 2 CH 2 OMe, -C (CH 3) 2 CH 2 OEt, phenyl, oxazolinyl, imidazolinyl, thiazolinyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, Represents dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl or piperidinyl; more preferably R 5 represents isopropyl, tert-butyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, furanyl or tetrahydrofuranyl.

本発明の式１で示される化合物のうち、最も好ましい化合物は、下記の化合物である：
Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ２は、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；
Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す；
Ｒ４は、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す；および
Ｒ５は、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。 Of the compounds represented by Formula 1 of the present invention, the most preferred compounds are the following compounds:
R 1 represents isopropyl, tert-butyl or cyclopropyl; or represents phenyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, Substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and hydroxy;
R 2 represents 4-chlorophenyl or 2,4-difluorophenyl;
R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl;
R 4 represents cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 2,4-difluorophenyl; and R 5 represents isopropyl, t-butyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, furanyl or tetrahydrofuranyl.

本発明の式１で示される代表的な化合物としては、下記の化合物が挙げられる：
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−フラミド;
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フラミド；および
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２-フラミド。 Representative compounds of formula 1 of the present invention include the following compounds:
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazine-1 -Ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-ethylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-furamide;
(2R) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-ethylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
(2R) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3- Yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,6-dihydropyridazin-3-ylpyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-phenylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4-methylcyclohexyl) acetamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-cyclopropyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-isopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [ (4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,6-dihydropyridazin-3-ylpyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl}- 5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (5-cyanopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3 -Yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine -3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3R, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4S) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3R, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) ) Pyrrolidin-3-yl] -N- (2,4-difluorophenyl) -2-methylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2-methylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) ) Pyrrolidin-3-yl] -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2-furamide; and
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2-furamide.

本発明の化合物は、医薬上許容される塩を形成することもできる。このような医薬上許容される塩としては、無毒性の酸付加塩を形成する医薬上許容されるアニオンを含有する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸；などにより形成された酸付加塩、より好ましくは、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。本発明の式１で示される化合物は、従来公知の方法により、その塩に転換することができる。   The compounds of the present invention can also form pharmaceutically acceptable salts. Such pharmaceutically acceptable salts include acids containing pharmaceutically acceptable anions that form non-toxic acid addition salts, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodination. Inorganic acids such as hydrogen acid; organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Acid addition salts formed with sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid; and more preferably acid addition salts formed with sulfuric acid, methanesulfonic acid, hydrohalic acid, or the like. The compound represented by Formula 1 of the present invention can be converted to a salt thereof by a conventionally known method.

本発明の化合物は、不斉炭素中心を有することができるので、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、これら全ての異性体および混合物を包含する。   Since the compounds of the invention can have asymmetric carbon centers, they can exist as R or S isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention includes all these isomers and mixtures.

また、本発明は、式２で示される化合物を式３で示される化合物とアミドカップリングさせる工程を包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する：   The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula 1 comprising the step of amide coupling a compound represented by formula 2 with a compound represented by formula 3:

Figure 2012508730
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義と同じである］。
Figure 2012508730
 [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined above].

また、本発明は、式２’で示される化合物を式３で示される化合物とアミドカップリングさせて、式１’で示される化合物を形成する工程と、式１’で示される化合物を脱保護する工程とを包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する：   The present invention also includes a step of amide coupling a compound represented by formula 2 ′ with a compound represented by formula 3 to form a compound represented by formula 1 ′, and deprotecting the compound represented by formula 1 ′. A process for producing a compound of formula 1 comprising the steps of:

Figure 2012508730
Figure 2012508730

［式中、Ｒ１は、水素を表す；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義と同じである；および
Ｐは、アミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を表す］。 [Wherein R 1 represents hydrogen;
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above; and P is an amino protecting group, preferably t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) or fluorenylmethoxycarbonyl Represents (Fmoc)].

また、本発明は、上記の方法において，式１’または２’で示される化合物を脱保護した後、（ｉ）オキソ置換基を含有するＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはヘテロ環と還元性アミン化反応を行うか、あるいは、（ｉｉ）アリールハライドまたはヘテロアリールハライドとカップリング反応を行う工程を包含する式１で示される化合物を製造する方法を提供する： In addition, the present invention provides a method of deprotecting a compound represented by the formula 1 ′ or 2 ′ in the above method and then (i) C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 7- containing an oxo substituent. Provided is a method for producing a compound of formula 1 comprising the steps of performing a reductive amination reaction with a cycloalkyl or heterocycle or (ii) performing a coupling reaction with an aryl halide or heteroaryl halide:

Figure 2012508730
Figure 2012508730

［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、これは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；および
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰは上記定義と同じである］。 [Wherein R 1 represents C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, heterocycle or heteroaryl, which is unsubstituted or Or substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, amino, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano and oxo; And R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and P are as defined above].

本発明の上記方法は、反応に悪影響を及ぼさない従来公知の溶媒中で行うことが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびクロロホルムよりなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒を用いることが、特に好ましいが、これらに限定されるものではない。   The above-described method of the present invention is preferably carried out in a conventionally known solvent that does not adversely influence the reaction, and one or more solvents selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, and chloroform. Although it is particularly preferable to use, it is not limited to these.

アミノ基の脱保護反応は、塩酸（ＨＣｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸の存在下で行うか、あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミン塩基の存在下で行うか、あるいは、水素化反応により行うことができる。具体的な反応条件は、非特許文献６に記載されている。   The amino group deprotection reaction is performed in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid (HCl) or trifluoroacetic acid (TFA), or in the presence of an amine base such as triethylamine or diisopropylethylamine (DIPEA), or The hydrogenation reaction can be performed. Specific reaction conditions are described in Non-Patent Document 6.

また、カップリング反応に有用な従来公知のカップリング剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド類と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）とを混合して用いるか；あるいは、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−［ジメチルアミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）などを用いることができるが、これらに限定されるものではない。   Also, conventionally known coupling agents useful for the coupling reaction include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC), 1,1′-dicarbonyldiimidazole. A mixture of carbodiimides such as (CDI) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT); or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) ) -Phosphinic acid chloride (BOP-Cl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), N- [dimethylamino-1H-1,2,3-triazole [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methyl Methanaminium (HATU) can be used , But it is not limited thereto.

本発明の方法によって製造される式１で示される化合物は、従来公知の方法により、その塩に転換することができる。   The compound represented by Formula 1 produced by the method of the present invention can be converted to a salt thereof by a conventionally known method.

本発明の方法による上記反応が完結した後、従来公知の後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法で、生成物を分離および精製することができる。   After the above reaction by the method of the present invention is completed, the product can be separated and purified by a conventionally known post-treatment method such as chromatography, recrystallization and the like.

本発明の化合物は、メラノコルチン受容体に対して強力なアゴニスト作用を示すので、本発明は、医薬上許容される担体と共に、式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を活性成分として含有するメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物を提供する。特に、本発明の組成物は、肥満、***不全、糖尿病および炎症の予防おおよび治療に強力な効果を示すが、これらの疾患に限定されるものではない。   Since the compound of the present invention exhibits a strong agonistic action on the melanocortin receptor, the present invention provides a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. There is provided an agonist composition of a melanocortin receptor containing as an active ingredient. In particular, the composition of the present invention shows a strong effect in the prevention and treatment of obesity, erectile dysfunction, diabetes and inflammation, but is not limited to these diseases.

本発明の化合物を臨床的な目的で投与する場合、好ましい一日投与量は、単一投与または分割投与として、体重１ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲内である。しかし、個々の患者に固有の投与レベルは、用いられる特定の化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、***率、薬剤の混合および疾患の重篤度などにより、変化し得る。   When administering the compounds of the present invention for clinical purposes, the preferred daily dosage is in the range of 0.01 to 10 mg / kg body weight as single or divided doses. However, the dosage levels specific to an individual patient depend on the specific compound used, the patient's weight, sex, health status, diet, drug administration time, method of administration, excretion rate, drug mixture and disease severity, etc. Can change.

本発明の化合物は、目的に応じて、どんな経路でも投与することができる。注射、経口および鼻腔内投与が好ましいが、皮膚、腹腔、後腹膜および直腸経路を介して投与することができる。   The compounds of the present invention can be administered by any route depending on the purpose. Injection, oral and intranasal administration are preferred, but can be administered via the skin, abdominal, retroperitoneal and rectal routes.

注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液は、従来公知方法により、適当な分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて、製造することができる。この目的に有用な溶媒としては、水、リンガー液および等張性ＮａＣｌ溶液が挙げられる。滅菌された固定油も、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。モノ−、ジ−グリセリドを含むいかなる無刺激性固定油も、このような目的で用いることができ、また、オレイン酸などの脂肪酸も、注射用製剤に用いることができる。   Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be prepared by a conventionally known method using a suitable dispersing agent, wetting agent or suspending agent. Useful solvents for this purpose include water, Ringer's solution, and isotonic NaCl solution. Sterilized fixed oils are also conventionally used as a solvent or suspending medium. Any non-irritating fixed oil, including mono-, di-glycerides, can be used for such purpose, and fatty acids such as oleic acid can be used for injectable preparations.

経口投与用の固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤があり、特に、カプセル剤および錠剤が有用である。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングで製造することが好ましい。固体投与形態は、本発明の式１で示される化合物を、スクロース、ラクトース、デンプンなどの１種またはそれ以上の不活性希釈剤、および、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合することにより、製造することができる。   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules, and capsules and tablets are particularly useful. Tablets and pills are preferably prepared with enteric coatings. Solid dosage forms comprise a compound of formula 1 according to the present invention, one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants, binders and the like. It can manufacture by mixing with the support | carrier of this.

本発明は、下記の製造例および実施例より、さらに詳しく説明されるが、本発明の範囲は、これらによりどのような形でも限定されるものではない。   The present invention will be described in more detail with reference to the following production examples and examples, but the scope of the present invention is not limited in any way by these.

下記の製造例および実施例で用いられる略語は、下記の通りである：
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
（Ａｃ）２Ｏ：無水酢酸
Ｂｎ：ベンジル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｕ：ブチル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブトキシカルボニル
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル
ｃ−Ｂｕ：シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ：シクロペンチル
ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ：硫酸銅（ＩＩ）五水和物
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｄｉＭｅ：ジメチル
ｄｉＦ：ジフルオロ
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＣｌ：塩酸
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：ナトリウムシアノボロヒドリド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩＯ４：メタ過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＯｓＯ４：四酸化オスミニウム
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Abbreviations used in the following preparation examples and examples are as follows:
Ac: Acetyl AcOH: Acetic acid (Ac) 2 O: Acetic anhydride Bn: benzyl n-Bu: n-butyl t-Bu: t-butyl Bu: butyl BOC (Boc): t-butoxycarbonyl c-Hex: cyclohexyl c- Bu: cyclobutyl c-Pen: cyclopentyl c-Pr: cyclopropyl Cs 2 CO 3: cesium carbonate CuSO 4 · 5H 2 O: copper (II) sulfate pentahydrate DAST: diethylaminosulfur trifluoride DCE: dichloroethane DCM: dichloromethane diMe : Dimethyl diF: Difluoro DIPEA: Diisopropylethylamine DMAP: 4-Dimethylaminopyridine DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide EDC: 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride Et: ethyl EtOAc: ethyl acetate Et 2 O: Diethyl ether HCl: hydrochloric acid H 2 O 2: Hydrogen peroxide Hex: n-hexane HOBT: hydroxybenzotriazole HBTU: 2- (1H- benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate i-Pr: isopropyl i-Bu: isobutyl K 2 CO 3: potassium carbonate LHMDS: lithium bis (trimethylsilyl) amide LiBH 4: lithium borohydride LiCl: lithium chloride LiOH: lithium hydroxide Me: methyl MeOH: methanol MTBE: methyl t- butyl ether MgSO 4: magnesium sulfate NaBH 4: sodium borohydride NaBH 3 CN: sodium cyanoborohydride NaBH (O c) 3: Sodium triacetoxyborohydride NaIO 4: sodium metaperiodate NaOtBu: Sodium t- butoxide NaOH: sodium hydroxide NaN 3: sodium azide OsO 4: osmium tetroxide Pyr: pyridine Ph: phenyl Pr: propyl t -Bu: t-butyl TEA: triethylamine TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran

特に、下記の製造例および実施例において、本発明の化合物は、下記の合成法（反応スキームＡおよびＢ）に従って製造した。   In particular, in the following production examples and examples, the compounds of the present invention were produced according to the following synthesis methods (reaction schemes A and B).

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

中間体Ａ１化合物の製造方法は、下記の通りである：
製造例１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａ：（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５．０８ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．８４ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３２（Ｍ＋１）。 The method for producing intermediate A1 compound is as follows:
Production Example 1: Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-aminopyrrolidine-2-carboxylate Step A: (4R) -1-Boc-4-hydroxy-L-proline (4R) -hydroxy-L- Proline (5.08 g, 38.77 mmol) was dissolved in 1N NaOH (40 mL) and 1,4-dioxane (40 mL), and di-tert-butyl dicarbonate (9.3 g, 42.6 mmol) was added to the resulting solution. ) Was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, concentrated in vacuo, acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (8.84 g, 99%).
MS [M + H] = 232 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られた（４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８ｇ、３４．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（８．０ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４６（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (4R) -1-Boc-4-hydroxy-L-proline obtained in Step A (8 g, 34.63 mmol) ) Was dissolved in DMF (80 mL), and K 2 CO 3 (14 g, 101 mmol) was added to the resulting solution, and methyl iodide (2.6 mL, 51.9 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, concentrated in vacuo and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum to give the title compound (8.0 g, 95%).
MS [M + H] = 246 (M + 1).

工程Ｃ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（８ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＴＥＡ（１１．９９ｍＬ、８１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、メタンスルホニルクロリド（３．７７ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（９．４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２４（Ｍ＋１）。 Step C: Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-[(methylsulfonyl) oxy] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-hydroxypyrrolidine obtained in Step B 2-Carboxylate (8 g, 32.65 mmol) was dissolved in DCM (80 mL) and to the resulting solution was added TEA (11.99 mL, 81.56 mmol) and methanesulfonyl chloride (3.77 mL, 48 mL). .9 mmol) was added dropwise at 0 ° C. After stirring the reaction mixture at room temperature for 3 hours, the organic extract was washed with 1N HCl, saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound (9.4 g, 90%).
MS [M + H] = 324 (M + 1).

工程Ｄ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｃで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート（９ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＮａＮ３（２．７ｇ、４１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１（Ｍ＋１）。 Step D: Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-azidopyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-[(methylsulfonyl) oxy] pyrrolidine obtained in Step C 2-Carboxylate (9 g, 27.86 mmol) was dissolved in DMF (80 mL), and NaN 3 (2.7 g, 41.79 mmol) was added to the resulting solution and stirred at 90 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/4) to give the title compound (6 g, 80%).
MS [M + H] = 271 (M + 1).

工程Ｅ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、トリメチルホスフィン（２．３６ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮して油状の表題化合物（５．３４ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。 Step E: Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-aminopyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-azidopyrrolidine-2-carboxylate obtained in Step D ( 6 g, 22.22 mmol) was dissolved in THF (15 mL), and trimethylphosphine (2.36 mL, 26.64 mmol) was added dropwise at 0-5 ° C. to the resulting solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated in vacuo, basified with saturated NaHCO 3 and extracted twice with EtOAc. The organic extract was concentrated in vacuo to give the oily title compound (5.34 g, 98.5%).
MS [M + H] = 245 (M + 1).

製造例２：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから製造例１と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。 Production Example 2: Methyl (2R, 4S) -1-Boc-4-aminopyrrolidine-2-carboxylate The title compound was obtained from (4R) -hydroxy-D-proline in the same manner as in Production Example 1.
MS [M + H] = 245 (M + 1).

製造例３：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート
（４Ｓ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから製造例１と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４５（Ｍ＋１）。 Production Example 3: Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-aminopyrrolidine-2-carboxylate The title compound was obtained from (4S) -hydroxy-L-proline in the same manner as in Production Example 1.
MS [M + H] = 245 (M + 1).

中間体Ａ２の化合物の製造方法は、下記の通りである：
製造例４：４，４−ジメチル−シクロヘキサノン
４，４−ジメチル−シクロヘキセン−１−オン（５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を水素反応容器に入れ、ｎ−ペンタン（１５ｍＬ）を添加し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。水素反応器を水素で加圧（２５ｐｓｉ）し、３０分間反応させた。反応完結後、固体状の物質をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物（５ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２７（Ｍ＋１）。 The method for producing the compound of intermediate A2 is as follows:
Production Example 4: 4,4-Dimethyl-cyclohexanone 4,4-Dimethyl-cyclohexen-1-one (5 g, 40.3 mmol) was placed in a hydrogen reaction vessel, n-pentane (15 mL) was added, and Pd / C ( 500 mg) was added. The hydrogen reactor was pressurized with hydrogen (25 psi) and allowed to react for 30 minutes. After completion of the reaction, the solid material was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (5 g, 98%).
MS [M + H] = 127 (M + 1).

製造例５：４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン
工程Ａ：８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカン
市販品である１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタール（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、反応が完結するまで撹拌した。反応物が全て消失したことをＴＬＣで確認した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７００ｍＬ）に添加して反応を完結させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。 Production Example 5: 4,4-Difluoro-cyclohexanone Step A: 8,8-Difluoro-1,4-dioxospiro [4.5] decane Commercially available 1,4-cyclohexanedione-monoethylene ketal (25 g, 160 mmol) Was dissolved in DCM (500 mL) and DAST (52 g, 2.0 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred until the reaction was complete. After confirming the disappearance of all the reactants by TLC, the reaction solution was added to saturated aqueous NaHCO 3 (700 mL) to complete the reaction, and extracted with DCM. The organic extract was washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.

工程Ｂ：４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン
工程Ａで得られた８，８−ジフルオロ−１，４−ジオキソスピロ［４．５］デカンをアセトン（９０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（９００ｍＬ）に溶解し、反応が完結するまで撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１３５（Ｍ＋１）。 Step B: 4,4-Difluoro-cyclohexanone The 8,8-difluoro-1,4-dioxospiro [4.5] decane obtained in Step A was dissolved in acetone (90 mL) and 3N HCl (900 mL). Stir until complete. The reaction mixture was then extracted with DCM, washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
MS [M + H] = 135 (M + 1).

市販されていない中間体Ａ３の化合物の製造方法は、下記の通りである：   A method for preparing a compound of Intermediate A3 that is not commercially available is as follows:

製造例６：（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル（４３．７ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が約３０ｍＬになるまで、反応混合物を、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。反応混合物を約１５０〜１６０℃に加熱し、内部温度８０〜１００℃にて、真空下で蒸留して表題化合物（２４ｇ、８２．８％）を得た。 Preparation Example 6: (2S) -tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride (2S) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (25 g, 0.215 mol) was dissolved in DCM (25 mL), and the solution was cooled to 0 ° C. Oxalyl chloride (43.7 g, 0.344 mol) was added dropwise to the solution. To the reaction mixture was added DMF (50 μL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was then concentrated under vacuum at 20-30 ° C. until the residual volume of the reaction mixture was about 30 mL. The reaction mixture was heated to about 150-160 ° C. and distilled under vacuum at an internal temperature of 80-100 ° C. to give the title compound (24 g, 82.8%).

製造例７：（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から製造例６と同様の方法に従って表題化合物を得た。 Production Example 7: (2R) -Tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride The title compound was obtained from (2R) -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid in the same manner as in Production Example 6.

製造例８：テトラヒドロフラン−３−カルボニルクロリド
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（２５ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ)に溶解した後、この溶液を０℃に冷却し、この溶液に塩化オキサリル（４３．７ｇ、０．３４４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が３０ｍＬになるまで、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。 Production Example 8 Tetrahydrofuran-3-carbonyl chloride Tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (25 g, 0.215 mol) was dissolved in DCM (25 mL), and then the solution was cooled to 0 ° C., and oxalyl chloride (43. 7 g, 0.344 mol) was added dropwise. To the reaction mixture was added DMF (50 μL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours. It was then concentrated in vacuo at 20-30 ° C. until the residual volume of the reaction mixture was 30 mL. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.

製造例９：３−フロイルクロリド
３−フロン酸（２５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ)に溶解した後、この溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（３９．０ｇ、０．３０７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物にＤＭＦ（５０μＬ)を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物の残留容量が３０ｍＬになるまで、２０〜３０℃にて、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。 Production Example 9: 3-Furoyl chloride 3-Furonic acid (25 g, 0.192 mol) was dissolved in DCM (25 mL), then the solution was cooled to 0 ° C., and oxalyl chloride (39.0 g, 0.307 mol). Was dripped. To the reaction mixture was added DMF (50 μL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours. It was then concentrated in vacuo at 20-30 ° C. until the residual volume of the reaction mixture was 30 mL. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.

製造例１０：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド
工程Ａ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解した後、反応溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（１１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、温度を室温まで上昇させ、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応完結後、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加してｐＨを３〜４に調製した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌで４〜５回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（１５．２ｇ、９５．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６１（Ｍ＋１）。 Production Example 10: 2,2-dimethyl-3-acetyloxypropionyl chloride Step A: 2,2-dimethyl-3-acetyloxypropionic acid 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionic acid (11.8 g, 100 mmol) After dissolving in pyridine (30 mL), the reaction solution was cooled to 0 ° C. Acetyl chloride (11.8 g, 15.0 mmol) was slowly added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete, 1N HCl (30 mL) was added to adjust the pH to 3-4, and then the reaction mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed 4-5 times with 1N HCl, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (15.2 g, 95.0%).
MS [M + H] = 161 (M + 1).

工程Ｂ：２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド
工程Ａの生成物である２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオン酸（１１．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却した後、塩化オキサリル（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。３時間後、真空下で溶媒を除去し、反応混合物を真空下で蒸留して表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７９（Ｍ＋１）。 Step B: 2,2-Dimethyl-3-acetyloxypropionyl chloride 2,2-Dimethyl-3-acetyloxypropionic acid (11.76 g, 80 mmol), which is the product of Step A, is dissolved in benzene (100 mL). After the reaction solution was cooled to 0 ° C., oxalyl chloride (15.0 g, 120 mmol) was slowly added dropwise. After 3 hours, the solvent was removed under vacuum and the reaction mixture was distilled under vacuum to give the title compound.
MS [M + H] = 179 (M + 1).

中間体Ａ４の化合物の製造方法は、下記の通りである：   The method for producing the compound of intermediate A4 is as follows:

製造例１１：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
特許文献３７に記載された方法に従って、表題化合物を製造した。 Production Example 11: (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid The title compound was produced according to the method described in Patent Document 37.

製造例１２：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
市販品である２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンから製造例１1と同様の方法に従って表題化合物を得た。 Production Example 12: (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Production Example 11 from commercially available 2-bromo-1- (4-chlorophenyl) ethanone and The title compound was obtained according to a similar method.

製造例１３：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
特許文献３７に記載された方法に従って製造された（４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート（２．４５ｍＬ、２２．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を７０℃に加熱し、この温度を維持しながら、ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（４．８７ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応完結後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この温度を維持しながら、反応混合物をさらに１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２０９（Ｍ＋１）。 Production Example 13: (3S, 4R) -1-Boc-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: (4R) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3 -Carbonitrile (4R) -1-t-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carbonitrile (4 g, 15.15 mmol) prepared according to the method described in US Pat. (10 mL) and 1-chloroethyl chloroformate (2.45 mL, 22.68 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was heated to 70 ° C., and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene (4.87 g, 22.72 mmol) dissolved in DCE (10 mL) was added dropwise for 2 hours while maintaining this temperature. After the reaction was complete, MeOH (10 mL) was added and the reaction mixture was stirred for an additional hour while maintaining this temperature and concentrated in vacuo. The obtained residue was used in the next reaction without further purification.
MS [M + 1] = 209 (M + 1).

工程Ｂ：（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
工程Ａで得られた（４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル、ＤＭＡＰ（１．８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５６ｍＬ、１５.１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／６）で精製して表題化合物(３．３ｇ、工程ＡおよびＢの全収率：７２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９（Ｍ＋１）。 Step B: (4R) -1-BOC-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carbonitrile (4R) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3 obtained in Step A -Carbonitrile, DMAP (1.8 g, 15.15 mmol) and TEA (5.56 mL, 15.15 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (4.9 g, 22.7 mmol). Was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, concentrated in vacuo and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with 1N HCl and brine, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/6) to give the title compound (3.3 g, The overall yield of steps A and B was 72%).
MS [M + H] = 309 (M + 1).

工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂで得られた（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（３．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応完結後、溶媒を除去し、反応混合物をエーテルで希釈し、有機溶液を６Ｎ ＨＣｌ塩酸で十分に酸性化し、洗浄した。得られた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（３．４３ｇ、９９．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２８（Ｍ＋１）。 Step C: (3S, 4R) -1-Boc-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (4R) -1-BOC-4- (2,4- Difluorophenyl) pyrrolidine-3-carbonitrile (3.3 g, 10.6 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL), 6N NaOH solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hr. After completion of the reaction, the solvent was removed, the reaction mixture was diluted with ether, and the organic solution was fully acidified with 6N HCl hydrochloric acid and washed. The resulting organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (3.43 g, 99.0%).
MS [M + 1] = 328 (M + 1).

製造例１４：（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
製造例１２で得られた中間体である４−クロロフェニルピロリジン−３−カルボニトリルから製造例１３と同様の方法に従って表題化合物を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝３２６（Ｍ＋１）。 Production Example 14: (3S, 4R) -1-Boc-4- (4-Chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Production Example from 4-chlorophenylpyrrolidine-3-carbonitrile which is the intermediate obtained in Production Example 12 The title compound was obtained according to a method similar to 13.
MS [M + 1] = 326 (M + 1).

製造例１５：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
特許文献３７に記載された方法に従って製造された３−｛ｔ−ブチル［（２Ｓ）−２−(４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル)−アミノ｝プロパンニトリル（５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−２０℃以下に冷却し、クロロジエチルホスフェート（２．６９ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を１２〜１８℃に維持しながら、１Ｍ ＬＨＭＤＳ（３７．４ｍＬ、３７．３８ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応完結後、温度を１５℃以下に維持しながら、水（４５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。かくして抽出した有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（０．５ｇ、１０．６９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６３（Ｍ＋１）。 Production Example 15: (3R, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: (3R, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) ) Pyrrolidine-3-carbonitrile 3- {t-butyl [(2S) -2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) -amino} propanenitrile (5 g) prepared according to the method described in Patent Document 37 , 17.80 mmol) was dissolved in THF (27 mL). The reaction mixture was cooled below −20 ° C. and chlorodiethyl phosphate (2.69 mL, 18.70 mmol) was added. While maintaining the reaction temperature at 12 to 18 ° C., 1M LHMDS (37.4 mL, 37.38 mmol) was added dropwise for 2 hours. After completion of the reaction, water (45 mL) was added while maintaining the temperature below 15 ° C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and extracted with EtOAc. The organic solution thus extracted was concentrated under vacuum and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/3) to give the title compound (0.5 g, 10.69%).
MS [M + 1] = 263 (M + 1).

工程Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａで得られた（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応完結後、この混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びＥｔＯＡｃを用いて３回真空下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃを添加し、この混合物を３〜４時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．２７ｇ、６２．９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８２（Ｍ＋１）。 Step B: (3R, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (3R, 4R) -1-t-butyl-4- (4) obtained in Step A To -chlorophenyl) pyrrolidine-3-carbonitrile (0.4 g, 1.52 mmol) was added concentrated HCl (10 mL) and the mixture was stirred at 110 ° C. for 5 h. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C. and concentrated under vacuum. The mixture was concentrated again in vacuo with EtOAc three times. EtOAc was added to the residue and the mixture was stirred for 3-4 hours and filtered to give the title compound (0.27 g, 62.95%).
MS [M + 1] = 282 (M + 1).

製造例１６:（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ:（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールから特許文献３７に記載された方法に従って３工程にわたって製造された３−｛ｔ−ブチル［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ｝プロパンニトリル（５ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）を製造例１５の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．６ｇ、１２．８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２６３（Ｍ＋１）。 Production Example 16: (3S, 4S) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: (3S, 4S) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) ) Pyrrolidine-3-carbonitrile (R) -1-methyl-3,3-diphenyltetrahydro-pyrrole [1,2-c] [1,3,2] oxazaborol according to the method described in Patent Document 37, 3 steps 3- {t-butyl [(2R) -2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -amino} propanenitrile (5 g, 17.80 mmol) prepared over Reaction according to method yielded the title compound (0.6 g, 12.82%).
MS [M + 1] = 263 (M + 1).

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａで得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリル（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応完結後、この混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。この混合物を再びＤＣＭを用いて２〜３回真空下で濃縮した。残渣にＤＣＭを添加し、この混合物を３〜４時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．１９ｇ、４４．３０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２８２（Ｍ＋１）。 Step B: (3S, 4S) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (3S, 4S) -1-t-butyl-4- (4) obtained in Step A To -chlorophenyl) pyrrolidine-3-carbonitrile (0.4 g, 1.52 mmol) was added concentrated HCl (10 mL) and the mixture was stirred at 110 ° C. for 5 h. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20-25 ° C. and concentrated under vacuum. The mixture was again concentrated in vacuo using DCM 2-3 times. DCM was added to the residue and the mixture was stirred for 3-4 hours and filtered to give the title compound (0.19 g, 44.30%).
MS [M + 1] = 282 (M + 1).

製造例１７：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣にＤＣＥ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して表題化合物（０．４６ｇ、９０．０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４０（Ｍ＋１）。 Production Example 17: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) -4- (4 -Chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylate (3S, 4R) -1-Boc-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.70 g, 2.15 mmol) obtained in Preparation Example 14 was converted into DCE. (3 mL), 4N HCl (3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. To the reaction solution was added MeOH (5 mL). The reaction solution was then stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under vacuum. To the resulting residue was added DCE (2 mL) and EtOAc (10 mL). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour and filtered to give the title compound (0.46 g, 90.0%).
MS [M + 1] = 240 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（３Ｓ，４Ｒ)−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７.６７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−メチルピリダジン（０．７４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１８０℃で５分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣にＥｔＯＡｃを添加した。この混合物をＥｔｏＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（０．４８ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate Methyl (3S, 4R) -4 obtained in Step A -(4-Chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.46 g, 1.92 mmol) was dissolved in dioxane (2 mL). DIPEA (1.34 mL, 7.67 mmol) and 3-chloro-6-methylpyridazine (0.74 g, 5.76 mmol) were added. Reaction was performed at 180 degreeC for 5 minutes using the microwave. The reaction mixture was then concentrated under vacuum. EtOAc was added to the resulting residue. The mixture was diluted with EtoAc, washed with water and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/2) to give the title compound (0.48 g, 75%).
MS [M + H] = 332 (M + 1).

工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４８ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈した。希釈された反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（４．１８ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をＤＣＥ／ＭｅＯＨ（１０／１）で３回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（０．３２ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１８（Ｍ＋１）。 Step C: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Methyl (3S, 4R) -4- obtained in Step B (4-Chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.48 g, 1.45 mmol) was dissolved in MeOH (4 mL) and water (0.4 mL) to give LiOH. (0.1 g, 4.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with water. To the diluted reaction mixture was added 1N HCl (4.18 mL). The reaction mixture was then extracted 3 times with DCE / MeOH (10/1). The organic extract was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.32 g, 70%).
MS [M + H] = 318 (M + 1).

製造例１８：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１７の工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．３４ｍＬ、７.６７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．５７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１８０℃で２０分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／３）で精製して表題化合物（０．１５ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５（Ｍ＋１）。 Production Example 18: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) -4- ( 4-chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate methyl (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine- obtained in Step A of Preparation Example 17 3-carboxylate (0.46 g, 1.92 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL). DIPEA (1.34 mL, 7.67 mmol) and 2-bromo-1,3-thiazole (1.57 g, 9.6 mmol) were added. The reaction was performed at 180 ° C. for 20 minutes using a microwave. The reaction mixture was then concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with EtOAc, washed with water and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/3) to give the title compound (0.15 g, 25%).
MS [M + H] = 325 (M + 1).

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．１０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１（Ｍ＋１）。 Step B: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Methyl (3S, 4R)-, the product of Step A The title compound from 4- (4-chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.15 g, 0.46 mmol) in the same manner as in Production Example 17, Step C (0.10 g, 70%) was obtained.
MS [M + H] = 311 (M + 1).

製造例１９：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例１３の生成物である（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ａと同様の方法に従って表題化合物（０．４６ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４２（Ｍ＋１）。 Production Example 19: (3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) -4 -(2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylate (3S, 4R) -1-Boc-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (Product of Production Example 13) The title compound (0.46 g, 90%) was obtained from 0.70 g, 2.15 mmol) according to the same method as in Step A of Preparation Example 17.
MS [M + 1] = 242 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（１．４２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波を用いて、１２０℃で５分間、１５０℃で１０分間反応を行った。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／５）で精製して表題化合物（０．４４ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５４（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate Methyl (3S, 4R) obtained in Step A ) -4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.46 g, 1.91 mmol) was dissolved in dioxane (2 mL) and DIPEA (1.33 mL, 7.64 mmol) and 3,6 -Dichloropyridazine (1.42 g, 9.55 mmol) was added. Using microwaves, the reaction was performed at 120 ° C. for 5 minutes and at 150 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was then concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with EtOAc, washed with water and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/5) to give the title compound (0.44 g, 65%).
MS [M + H] = 354 (M + 1).

工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ｂの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートから製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．３０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４０（Ｍ＋１）。 Step C: (3S, 4R) -4- (2,4-Difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Methyl (3S, 4R, the product of Step B) ) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate according to a method similar to Preparation Example 17, Step C, to give the title compound (0.30 g, 70%).
MS [M + H] = 340 (M + 1).

製造例２０：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
製造例１４の生成物である（３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸から製造例１９と同様の方法に従って表題化合物（０．３０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋１］＝２４２（Ｍ＋１）。 Production Example 20: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (3S, 4R)-which is the product of Production Example 14 The title compound (0.30 g, 70%) was obtained from 1-Boc-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid according to the same method as in Production Example 19.
MS [M + 1] = 242 (M + 1).

製造例２１：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６-ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２０の製造過程で得られた中間体であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。１，４−シクロヘキサジエン（２．２７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（０．７２ｇ、８０％）を得た。 Production Example 21: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate Methyl (3S, 4R) -4- () which is an intermediate obtained in the production process of Production Example 20 4-Chlorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (1.0 g, 2.84 mmol) was dissolved in MeOH (5 mL). 1,4-Cyclohexadiene (2.27 g, 28.4 mmol) and 10% Pd / C (1.0 g) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours and concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with EtOAc and filtered through celite. The filtrate was concentrated under vacuum and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/2) to give the title compound (0.72 g, 80%).

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物（０．４８ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０４（Ｍ＋１）。 Step B: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Methyl (3S, 4R) which is the product of Step A According to a method similar to that in Preparation Example 17, Step C from 4- (4-chlorophenyl) -1- (1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.72 g, 2.27 mmol). The title compound (0.48 g, 70%) was obtained.
MS [M + H] = 304 (M + 1).

製造例２２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２０の製造過程で得られた中間体であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。マイクロ波を用いて、２００℃で５分間反応を行い、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（０．７６ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４（Ｍ＋１）。 Production Example 22: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) ) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate Methyl which is an intermediate obtained in the production process of Production Example 20 AcOH (4 mL) was added to 3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (1.0 g, 2.84 mmol). The reaction was performed at 200 ° C. for 5 minutes using microwaves and concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with EtOAc and washed with water. The organic solution was concentrated under vacuum and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/1) to give the title compound (0.76 g, 80%).
MS [M + H] = 334 (M + 1).

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート(０.７６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物(０.５１ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２０（Ｍ＋１）。 Step B: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Methyl which is the product of Step A ( Production Example 17 from 3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.76 g, 2.28 mmol) The title compound (0.51 g, 70%) was obtained according to the same method as in Step C.
MS [M + H] = 320 (M + 1).

製造例２３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
製造例２２の工程Ａで得られたメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化メチル（０．７１ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１/１）で精製して表題化合物(０.５５ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８（Ｍ＋１）。 Production Example 23: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Step A: Methyl (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate Obtained in Step A of Preparation Example 22. The resulting methyl (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate was dissolved in DMF (5 mL). Cs 2 CO 3 (1.11 g, 3.41 mmol) was added and methyl iodide (0.71 mL, 11.40 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 20-30 ° C. for 2 hours and concentrated under vacuum. The resulting residue was diluted with EtOAc, washed with water and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/1) to give the title compound (0.55 g, 70%).
MS [M + H] = 348 (M + 1).

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程Ａの生成物であるメチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート(０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から製造例１７の工程Ｃと同様の方法に従って表題化合物(０.３７ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４（Ｍ＋１）。 Step B: (3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid Product of Step A Methyl (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylate (0.55 g, The title compound (0.37 g, 70%) was obtained from 1.58 mmol) according to the same method as in Production Example 17, step C.
MS [M + H] = 334 (M + 1).

反応スキームＡの方法で合成された実施例の化合物は、下記の通りである：
実施例１：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩 Examples of compounds synthesized by the method of Reaction Scheme A are as follows:
Example 1: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート(１.０７ｇ、４.３８ｍｍｏｌ)および４，４−ジメチルシクロヘキサノン(０.６６ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ(１０ｍＬ)に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物(１．１６ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-Boc obtained in Preparation Example 1 -4-aminopyrrolidine-2-carboxylate (1.07 g, 4.38 mmol) and 4,4-dimethylcyclohexanone (0.66 g, 5.25 mmol) were dissolved in DCE (10 mL), and NaBH (OAc) was added to this solution. ) 3 (1.39 g, 6.57 mmol) was added at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the organic extract was extracted with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/2) to give the title compound (1.16 g, 75%).
MS [M + H] = 355 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＡｃ２Ｏ（１．３４ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完結後、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１）で精製して表題化合物（０．９８ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-BOC obtained in Step A -4-[(4,4-Dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.01 g, 2.84 mmol) was dissolved in pyridine (5 mL) and Ac 2 O (1.34 mL, 14) was dissolved in this solution. .20 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was heated to 90 ° C. and stirred for 2 hours. After completion of the reaction, an aqueous CuSO 4 · 5H 2 O solution was added and the solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/1) to give the title compound (0.98 g, 87%).
MS [M + H] = 397 (M + 1).

工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ（０．１８ｇ、７.５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した後、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（０．９２ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８３（Ｍ＋１）。 Step C: (4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -L-proline Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4- [acetyl obtained in Step B (4,4-Dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (0.98 g, 2.47 mmol) was dissolved in MeOH (8 mL) and water (1.6 mL). To this solution was added LiOH (0.18 g, 7.52 mmol) at 0-5 ° C. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated in vacuo, the resulting residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (0.92 g, 97%).
MS [M + H] = 383 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に１−メチルピペラジン（０．３２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１．０６ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６５（Ｍ＋１）。 Step D: (2S, 4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step C (4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -L-proline (0.92 g, 2.41 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), and DIPEA (1 .05 mL, 6.01 mmol) was added. To this solution, 1-methylpiperazine (0.32 mL, 2.89 mmol) and HBTU (0.91 g, 2.41 mmol) were sequentially added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: MC / MeOH = 10/1) to give the title compound (1.06 g, 95%). .
MS [M + H] = 465 (M + 1).

工程Ｅ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．０６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣を真空下で濃縮して表題化合物（８３０ｍｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６５（Ｍ＋１）。 Step E: N- (4,4-Dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} acetamide obtained in Step D (2S, 4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (1.06 g, 2.28 mmol) ) Was dissolved in DCM (1 mL) and 4M HCl (1 mL) was added dropwise to the solution. After the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, the solution was concentrated in vacuo. The residue was concentrated in vacuo to give the title compound (830 mg, 99.8%).
MS [M + H] = 365 (M + 1).

工程Ｆ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド（０．８３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例１０で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．２２ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９４−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 Step F: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide · TFA salt N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N- {obtained in Step E (3S, 5S) -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} acetamide (0.83 g, 2.28 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and DIPEA was added to this solution. (0.99 mL, 5.69 mmol) was added. (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.64 g, 2.28 mmol) and HBTU (0.86 g) obtained in Preparation Example 10 were added to this solution. , 2.28 mmol) were added sequentially. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by HPLC to give the TFA salt of the title compound (1.22 g, 85%).
MS [M + H] = 628 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.44-7.31 (m, 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3.94-3.56 (m, 10H), 3.43-3.26 (m, 3H), 3.24-3.03 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H) , 2.24-2.12 (br, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.69-1.57 (br, 1H), 1 49-1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 0.92, 0.90 (2s, 6H).

実施例２：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩   Example 2: N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 (Piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide.TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン
実施例１の工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にピペラジン（０．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ)を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１．０１ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５１（Ｍ＋１）。 Step A: (2S, 4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -2- (piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidine Obtained in Step C of Example 1 ( 4S) -1-BOC-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -L-proline (0.92 g, 2.41 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), and DIPEA (1. 05 mL, 6.01 mmol) was added. Piperazine (0.25 g, 2.89 mmol) and HBTU (0.91 g, 2.41 mmol) were sequentially added to this solution. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, the solution was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (eluent: MC / MeOH = 10/1) to give the title compound (1.01 g, 93%).
MS [M + H] = 451 (M + 1).

工程Ｂ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［(３Ｓ，５Ｓ)−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［アセチル（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン（１．０１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（７８４ｍｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１（Ｍ＋１）。 Step B: N- (4,4-Dimethylcyclohexyl) -N-[(3S, 5S) -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide obtained in Step A (2S, 4S ) -1-Boc-4- [acetyl (4,4-dimethylcyclohexyl) amino] -2- (piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidine (1.01 g, 2.24 mmol) as in Step E of Example 1. To give the title compound (784 mg, 99.8%).
MS [M + H] = 351 (M + 1).

工程Ｃ：Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド（７８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例１１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後。この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．２０ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１６（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．６４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．４８（ｍ，１１Ｈ），３．４６−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５０（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。 Step C: N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- ( Piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide.TFA salt N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N-[(3S , 5S) -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] acetamide (784 mg, 2.24 mmol) was dissolved in DMF (5 mL) and DIPEA (0.98 mL, 5.59 mmol) was dissolved in this solution. Was added. To this solution, (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.63 g, 2.24 mmol) obtained in Production Example 11 and HBTU ( 0.85 g, 2.24 mmol) was added sequentially. After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by HPLC to give the TFA salt of the title compound (1.20 g, 87%).
MS [M + H] = 616 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.64-7.50 (m, 1H), 7.11-6.96 (m, 2H), 4.77-4.64 (br, 1H), 4.04-3.48 (m, 11H), 3.46-3.17 (m, 4H), 3.17-3.01 (m, 4H), 2.45-2.33 ( m, 1H), 2.6-2.12 (br, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.68-1.50 (br, 1H), 1.49-1.20 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例３：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 3: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−{(４，４−ジメチルシクロヘキシル)[(２S）-テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル]アミノ}ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１の工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に製造例６で得られた（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（１．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応完結後、この溶液を真空下で濃縮した。残りの溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０５ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate Step of Example 1 Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.01 g, 2.84 mmol) obtained in A was added to DCE (5 mL). Dissolved and to this solution was added TEA (5 mL) and DMAP (0.34 g, 2.84 mmol). To this solution was added (2S) -tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride (1.14 g, 8.52 mmol) obtained in Preparation Example 6. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and after completion of the reaction, the solution was concentrated in vacuo. To the remaining solution was added saturated aqueous NaHCO 3 and the solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with 1N HCl solution, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/4) to give the title compound (1.05 g 82%).
MS [M + H] = 453 (M + 1).

工程Ｂ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様にして表題化合物（０．９９ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１） Step B: (4S) -1-BOC-4-{(4,4-Dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate (1.05 g, 2.32 mmol) The title compound (0.99 g, 97%) was obtained in the same manner as in Step 1 of 1.
MS [M + H] = 439 (M + 1)

工程Ｃ:（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．９９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１２ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）。 Step C: (2S, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidine (4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline (0 .99 g, 2.26 mmol) were reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (1.12 g, 95%).
MS [M + H] = 521 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．１２ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（９０３ｍｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１（Ｍ＋１）。 Step D: (2S) -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran- 2-carboxamide (2S, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4) obtained in Step C -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (1.12 g, 2.15 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (903 mg, 99.8%).
MS [M + H] = 421 (M + 1).

工程Ｅ:（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（１．２５ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８４（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．５７（ｍ，１２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 Step E: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt (2S) -N- obtained in Step D (4,4-Dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (903 mg, 2.15 mmol ) And (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Preparation Example 12 was used in Step F of Example 1. To give the TFA salt of the title compound (1.25 g, 85%).
MS [M + H] = 684 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.43-7.31 (m, 4H), 4.80-4.68 (br, 1H), 4.49 (dd, J = 6. 15, 6.1 Hz, 1H), 3.92-3.57 (m, 12H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3. 28-3.17 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.24 2.14 (br, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1. 62-1.46 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.92, 0.90 (2s, 6H).

実施例４：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩   Example 4: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
実施例１の工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ)を添加し、この溶液に製造例１０で得られた２，２−ジメチル−３−アセチルオキシプロピオニルクロリド（１．０１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去した。残りの溶液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（０．８８ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-{[3- (acetoxy) -2,2-dimethylpropanoyl] (4,4-dimethylcyclohexyl) amino} pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.01 g, 2.84 mmol) obtained in Step 1 of step 1 was added to DCE ( 5 mL). TEA (5 mL) and DMAP (0.34 g, 2.84 mmol) were added to this solution, and 2,2-dimethyl-3-acetyloxypropionyl chloride (1.01 g, 5 .68 mmol) was added. The reaction solution was heated to 90 ° C. and stirred for 48 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under vacuum. To the remaining solution was added saturated aqueous NaHCO 3 and the solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with 1N HCl solution, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/4) to give the title compound (0.88 g 63%).
MS [M + H] = 497 (M + 1).

工程Ｂ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛［３−（アセトキシ）−２，２−ジメチルプロパノイル］（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＯＨ（２１３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１２時間撹拌した。反応完結後、反応溶液を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（０．７４ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４１（Ｍ＋１）。 Step B: (4S) -1-BOC-4-[(4,4-Dimethylcyclohexyl) (3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoyl) amino] -L-proline Methyl (2S obtained in Step A , 4S) -1-BOC-4-{[3- (acetoxy) -2,2-dimethylpropanoyl] (4,4-dimethylcyclohexyl) amino} pyrrolidine-2-carboxylate (0.88 g, 1.77 mmol) ) Was dissolved in MeOH (8 mL) and water (1.6 mL). To this solution was added NaOH (213 mg, 5.31 mmol). The reaction solution was stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated in vacuo, acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with 1N HCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (0.74 g, 95%).
MS [M + H] = 441 (M + 1).

工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．７４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８３ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３（Ｍ＋１）。 Step C: (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) (3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoyl) amino] -2-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidine (4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) (3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoyl) amino] -L-proline obtained in Step B (0.74 g, 1.68 mmol) was reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (0.83 g, 95%).
MS [M + H] = 523 (M + 1).

工程Ｄ：Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル-Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}プロパンアミド
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．８３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．６７ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）。 Step D: N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine- 3-yl} propanamide (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) (3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoyl) amino] -2 obtained in Step C -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (0.83 g, 1.59 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (0.67 g, 99.8%). )
MS [M + H] = 423 (M + 1).

工程Ｅ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｄで得られたＮ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド（０．６７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ)および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（０．９２ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９４−３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，７Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 Step E: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide TFA salt N- (obtained in Step D 4,4-Dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} propanamide (0.67 g, 1.59 mmol) and (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Preparation Example 12 F and reacted according to the same method to give the TFA salt of the title compound (0.92g, 85%).
MS [M + H] = 686 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.43-7.31 (m, 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3.94-3.55 (m, 10H), 3.44-3.26 (m, 3H), 3.24-2.91 (m, 7H), 2.78 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H) , 2.23-2.11 (br, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.68-1.56 (br, 1H), 1.47-1.18 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (s, 6H), 0.92, 0.90 (2s, 6H).

実施例５〜１５
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 5-15
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Examples 1 to 4 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例５（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。 Example 5 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.66-7.53 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 4.76-4.64 (br, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.80-3.56 (m, 7H), 3.45-3.27 (m, 3H), 3.27-3.17 ( m, 1H), 3.17-3.02 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (br, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.64-1.50 (br, 1H), 1.47-1.20 (m, 6H) 1.38 (s, 9H), 0.91 (s, 6H).

実施例７（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．０３−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．４７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２７，１．２５（２ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。 Example 7 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.65-7.54 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 4.77-4.66 (br, 1H), 4.03-3.80 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 7H), 3.47-3.27 (m, 4H), 3.27-3.19 ( m, 1H), 3.19-3.02 (m, 4H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.23-2.12 (br, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.67-1.55 (br, 1H), 1.47-1.20 (m, 6H), 1.38 (s, 9H) , 1.27, 1.25 (2s, 6H), 0.91 (s, 6H).

実施例８（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０３（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１１（ｂｒ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５７（ｂｒ，１Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 Example 8 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 4.78-4.68 (br, 1H), 3.93-3.56 (m, 10H), 3.43-3.26 (m, 3H), 3.23-3.03 (m, 7H), 2.43-3.33 (m, 1H), 2.22-2.11 ( br, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.69-1.57 (br, 1H), 1.48-1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 0.92, 0.90 (2s, 6H).

実施例１１（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｂｒ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５４（ｂｒ，１Ｈ），１．４９−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）。 Example 11 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.66-7.56 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.77-4.67 (br, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.89-3.57 (m, 8H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.44-3.28 ( m, 2H), 3.20-3.04 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.17-2.06 (br, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.66-1.54 (br, 1H), 1.49-1.18 (m, 6H), 1.39 (s, 9H) 1.16 (s, 9H), 0.92 (s, 6H).

実施例１６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ塩   Example 16: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide HCl salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４−メチルシクロヘキサノンをＤＣＥ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）およびＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣からカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）でシス化合物およびトランス化合物を分離して表題化合物（０．８４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４１（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-[(cis-4-methylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-BOC obtained in Preparation Example 1 -4-aminopyrrolidine-2-carboxylate (1.07 g, 4.38 mmol) and 4-methylcyclohexanone were dissolved in DCE (30 mL), and NaBH (OAc) 3 (1.39 g, 6.57 mmol) was dissolved in this solution. Was added at room temperature. After the reaction solution was stirred at room temperature for 4 h, saturated aqueous NaHCO 3 was added and the solution was extracted with DCM (50 mL × 2) and EtOAc. The extracted organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. The cis compound and the trans compound were separated from the obtained residue by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/2) to obtain the title compound (0.84 g, 57%).
MS [M + H] = 341 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate obtained in Step A Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-[(cis-4-methylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (0.84 g, 2.49 mmol) as in Step A of Example 3. Reaction according to method gave the title compound (0.92 g, 87%).
MS [M + H] = 439 (M + 1).

工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。 Step C: (4S) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline Methyl (2S, 4S) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate (0.92 g, 2.10 mmol) The title compound (0.85 g, 95%) was reacted according to the same method as in Step C of 1.
MS [M + H] = 425 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．８５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７（Ｍ＋１）。 Step D: (2S, 4S) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidine (4S) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline (0 .85 g, 2.00 mmol) was reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (0.95 g, 94%).
MS [M + H] = 507 (M + 1).

工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．７６ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７（Ｍ＋１）。 Step E: (2S) -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran- 2-Carboxamide (2S, 4S) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4) obtained in Step D -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (0.95 g, 1.87 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (0.76 g, 99.8%). .
MS [M + H] = 407 (M + 1).

工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）。 Step F: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt (2S) -N- obtained in Step E (Cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1 .87 mmol) and (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Preparation Example 12 was used in Example 1. It was reacted according to the same method as step F the title compound (1.10g, 88%) was obtained.
MS [M + H] = 670 (M + 1).

工程Ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＨＣｌ塩
工程Ｆで得られたＴＦＡ塩化合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そこに４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、さらに精製することなく、真空下で濃縮してＨＣｌ塩を得た。 Step G: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide HCl salt The TFA salt compound obtained in Step F was converted to 1N NaOH. Basified with and extracted with EtOAc. The organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to which 4M HCl / dioxane was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under vacuum without further purification to give the HCl salt.

１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５４−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６５（ｂｒ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．５８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.54-7.22 (m, 4H), 4.79-4.65 (br, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.96-3.58 (m, 10H), 3.58-3.37 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 2H), 3.22-2.94 ( m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.40 (s, 9H) 1.37-1.22 (m, 3H), 0.95 (s, 3H).

実施例１７〜２５
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４，１６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 17-25
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Examples 1 to 4 and 16 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例１７（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。 Example 17 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.44-7.29 (m, 4H), 4.79-4.67 (br, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.86-3.47 (m, 10H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 5H), 2.75 (s, 3H) , 2.48-1.40 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 5H), 1.43-1.18 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 0.98 (d, 3H).

実施例２６：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩   Example 26: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例１で得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（２９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および製造例５で得られた４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン（１９．３１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶解した。この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応完結後、この溶液を真空下で濃縮し、そこにＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製してメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−［（４’−フルオロシクロヘキス−３−エン−１−イル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート化合物から分離された表題化合物（２３．６６ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３６３（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4S) -1-Boc obtained in Preparation Example 1 -4-Aminopyrrolidine-2-carboxylate (29 g, 120 mmol) and 4,4-difluoro-cyclohexanone (19.31 g, 144 mmol) obtained in Preparation Example 5 were dissolved in DCE. To this solution was added NaBH (OAc) 3 (37 g, 180 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, the solution was concentrated under vacuum, and NaHCO 3 aqueous solution was added thereto. The solution was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo, purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/4) and methyl (2S, 4S) -1-Boc- The title compound (23.66 g, 55%) isolated from the 4-[(4′-fluorocyclohex-3-en-1-yl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate compound was obtained.
MS [M + H] = 363 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．３６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に市販品である塩化ピバロイル（１．０３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応完結後、溶媒を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／４）で精製して表題化合物（１．０４ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl obtained in Step A ( 2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.03 g, 2.84 mmol) was dissolved in DCE (5 mL) and TEA was added to this solution. (5 mL) and DMAP (0.36 g, 2.84 mmol) were added. Commercially available pivaloyl chloride (1.03 g, 8.52 mmol) was added to this solution. The reaction solution was heated to 90 ° C. and stirred for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was removed under vacuum and saturated aqueous NaHCO 3 was added. This solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with 1N HCl solution, dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/4) to give the title compound (1.04 g 82%).
MS [M + H] = 447 (M + 1).

工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３（Ｍ＋１）。 Step C: (4S) -1-BOC-4-[(4,4-Difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -L-proline Methyl (2S, 4S)-obtained in Step B 1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.02 g, 2.32 mmol) as in Step C of Example 1 To give the title compound (0.95 g, 95%).
MS [M + H] = 433 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｌ−プロリン（０．９５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．０５ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１５（Ｍ＋１）。 Step D: (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl ] Pyrrolidine (4S) -1-BOC-4-[(4,4-Difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -L-proline obtained in Step C (0.95 g, 2.2 mmol) ) Was reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (1.05 g, 93%).
MS [M + H] = 515 (M + 1).

工程Ｅ:Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル-Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．０５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（８４５ｍｇ、９９.９％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５（Ｍ＋１）。 Step E: N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethyl-N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} Propanamide (2S, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-difluorocyclohexyl) (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -2-[(4-methylpiperazine-) obtained in Step D 1-yl) carbonyl] pyrrolidine (1.05 g, 2.04 mmol) was reacted according to a method similar to step E of Example 1 to give the title compound (845 mg, 99.9%).
MS [M + H] = 415 (M + 1).

工程Ｆ：Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られたＮ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝プロパンアミド（８４５ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）および製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物のＴＦＡ塩（１．１８ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｂｒ，１Ｈ），２．１３−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。 Step F: N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide.TFA salt N- (4,4- Difluorocyclohexyl) -2,2-dimethyl-N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} propanamide (845 mg, 2.04 mmol) and (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Production Example 12 was reacted according to the same method as in Step F of Example 1. Allowed to give the TFA salt of the title compound (1.18g, 85%).
MS [M + H] = 678 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.42-7.30 (m, 4H), 4.80-4.70 (br, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 10H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.02-2.85 ( m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.22-2.13 (br, 1H), 2.13-1.81 (m, 6H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).

実施例２７〜３１
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４，２６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 27-31
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Examples 1 to 4 and 26 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例３２：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 32: (2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例２で得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘキサノン（０．６６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２回）およびＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／２）で精製して表題化合物（１．１６ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2R, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2R, 4S) -1-BOC obtained in Preparation Example 2 -4-aminopyrrolidine-2-carboxylate (1.07 g, 4.38 mmol) and 4,4-dimethylcyclohexanone (0.66 g, 5.25 mmol) were dissolved in DCE (20 mL) and NaBH (OAc) was added to this solution. ) 3 (1.39 g, 6.57 mmol) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and extracted with DCM (50 mL × 2) and EtOAc. The extracted organic liquid was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by column chromatography (eluent: EtOAc / Hex = 1/2) to give the title compound (1.16 g, 75%).
MS [M + H] = 355 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２１ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４５３（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2R, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate obtained in Step A Methyl (2R, 4S) -1-BOC-4-[(4,4-dimethylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (1.16 g, 3.27 mmol) was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 3. Reaction according to method gave the title compound (1.21 g, 82%).
MS [M + H] = 453 (M + 1).

工程Ｃ：（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｄ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１４ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。 Step C: (4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -D-proline Methyl (2R, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate (1.21 g, 2.67 mmol) The title compound (1.14 g, 97%) was obtained by reacting in the same manner as in Step C of 1.
MS [M + H] = 439 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｄ−プロリン（１．１４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２９ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２１（Ｍ＋１）。 Step D: (2R, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidine (4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -D-proline (1) obtained in Step C .14 g, 2.60 mmol) was reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (1.29 g, 95%).
MS [M + H] = 521 (M + 1).

工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｒ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１．２９ｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．０４ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２１（Ｍ＋１）。 Step E: (2S) -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5R) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran- 2-carboxamide (2R, 4S) -1-BOC-4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (1.29 g, 2.48 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (1.04 g, 99.8%). .
MS [M + H] = 421 (M + 1).

工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および製造例１１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．４４ｇ、８５％）を得た。 Step F: (2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide-TFA salt obtained in Step E (2S) -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5R) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (1. 04g, 2.47 mmol) and (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidine-3-carbon obtained in Preparation Example 11 It was reacted according to the same manner as Step F of Example 1 to give the title compound (1.44g, 85%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，９Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。 MS [M + H] = 686 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.63-7.53 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.08-4.98 (br, 1H), 4.51 (dd, J = 6.7, 6.15 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3. 82-3.66 (m, 9H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 11.6, 11 .0Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.56 (m , 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.78-1.63 (M, 1H), 1. 3-1.49 (m, 1H), 1.45-1.24 (m, 7H), 1.38 (s, 9H), 0.90 (s, 6H).

実施例３３〜４０
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 33-40
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Examples 1 to 4 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例４１：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 41: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine- 3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４-（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン
実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液に製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して表題化合物（１．３３ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８（Ｍ＋１）。 Step A: 1-BOC- (3R, 4S) -3- (4-chlorophenyl) -4-({(2S, 4S) -4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2 -Ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} carbonyl) pyrrolidine (2S) -N- (4, obtained in Step D of Example 3 4-Dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (903 mg, 2.15 mmol) was added to DMF. (5 mL). After DIPEA (0.94 mL, 5.37 mmol) was added to this solution, (3S, 4R) -1-BOC-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Preparation Example 14 was added to this solution. Acid (0.70 g, 2.15 mmol) and HBTU (0.81 g, 2.15 mmol) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: DCM / MeOH = 15/1) to give the title compound (1.33 g, 85%).
MS [M + H] = 728 (M + 1).

工程Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ａで得られた１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（４，４−ジメチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン（１．３３ｇ、１.８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物（１．１４ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２８（Ｍ＋１）。 Step B: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine -1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide 1-BOC- (3R, 4S) -3- (4- Chlorophenyl) -4-({(2S, 4S) -4-{(4,4-dimethylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} carbonyl) pyrrolidine (1.33 g, 1.83 mmol) was dissolved in DCM (1 mL) and 4M HCl (1 mL) was added dropwise to this solution. did. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuo to give the title compound (1.14 g, 99.8%).
MS [M + H] = 628 (M + 1).

工程Ｃ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られた（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．１６ｇ、９０％）を得た。 Step C: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide / TFA salt obtained in Step B (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide (1.14 g, 1.81 mmol) and tetra Dro-4H-pyran-4-one (0.34 mL, 3.62 mmol) was dissolved in DCE (10 mL), and NaBH (OAc) 3 (0.58 g, 2.74 mmol) was added to this solution at room temperature. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, saturated aqueous NaHCO 3 solution was added and the solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by HPLC to give the TFA salt of the title compound (1.16 g, 90%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５４（ｍ，１２Ｈ），３．５４−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９３，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 MS [M + H] = 712 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.42-7.29 (m, 4H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4.50 (dd, J = 6. 75, 6.7 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.89-3.54 (m, 12H), 3.54-3.20 (m, 7H), 3. 16-2.94 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.27-2.12 (br, 1H), 2.07- 1.94 (m, 3H), 1.94-1.76 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H),. 93, 0.90 (2s, 6H).

実施例４２：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 42: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例４１の工程Ｂで得られた（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．１４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン（０．４７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２２８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。触媒量の酢酸を加えた後、反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応完結後、この溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．０３ｇ、８５％）を得た。 (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 obtained in Step B of Example 41 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide (1.14 g, 1.81 mmol) in DCE (20 mL) Dissolved in. To this solution was added 1-ethoxycyclopropoxytrimethylsilane (0.47 g, 2.70 mmol) and NaBH 3 CN (228 mg, 3.63 mmol). After adding a catalytic amount of acetic acid, the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the solution was concentrated under vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by HPLC to give the TFA salt of the title compound (1.03 g, 85%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４４−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．８０−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．３８（ｍ，１３Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７４，２．７２（２ｓ，３Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９３，０．９０（２ｓ，６Ｈ），０．８１−０．５６（ｍ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 668 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.44-7.24 (m, 4H), 4.80-4.71 (br, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 13H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.20-2.89 (m, 6H), 2.74, 2.72 ( 2s, 3H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.10-1. 96 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.46 1.20 (m, 3H), 0.93, 0.90 (2s, 6H), 0.81-0.56 (m, 3H).

実施例４３：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 43: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、製造例１７で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（０．６８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．８２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物のＴＦＡ塩（１．３１ｇ、８５％）を得た。 (2S) -N- (4,4-Dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step D of Example 3 -3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (903 mg, 2.15 mmol) was dissolved in DMF (5 mL). DIPEA (0.94 mL, 5.38 mmol) was added to this solution, and (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) obtained in Preparation Example 17 was obtained. Pyrrolidine-3-carboxylic acid (0.68 g, 2.15 mmol) and HBTU (0.82 g, 2.15 mmol) were added sequentially. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 and water. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by HPLC to give the TFA salt of the title compound (1.31 g, 85%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９５，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。 MS [M + H] = 668 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.84-4.73 (br, 1H), 4.55 (dd, J = 6.75, 6.1 Hz, 1H), 4.14-3.79 (m, 5H), 3. 79-3.62 (m, 7H), 3.62-3.32 (m, 4H), 3.22-3.03 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.52- 2.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.21-2.10 (br, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82-1. 51 (m, 5H), 1.51-1.12 (m, 6H), 0.95, 0.92 (2s, 6H).

実施例４４：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 44: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) Pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１９で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．２０ｇ、８８％）を得た。   (2S) -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step E of Example 16 -3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1.87 mmol) and (3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloro) obtained in Preparation Example 19. Pyridazin-3-yl) pyrrolidine-3-carboxylic acid was reacted according to the same method as in Step F of Example 1 to obtain the title compound (1.20 g, 88%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，７Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２２−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 728 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.51-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.05-6.94 (m, 3H), 4 80-4.72 (br, 1H), 4.53 (dd, J = 6.75, 6.1 Hz, 1H), 4.08-3.87 (m, 5H), 3.80-3. 66 (m, 7H), 3.63-3.48 (m, 4H), 3.22-2.93 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.42-2.36 ( m, 1H), 2.25-2.16 (br, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.64-1. 47 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).

実施例４５：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 45: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,6-dihydropyridazin-3-ylpyrrolidine- 3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例３の工程Ｄで得られた（２Ｓ）−Ｎ−(４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９０３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および製造例２１で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．３４ｇ、８８％）を得た。   (2S) -N- (4,4-Dimethylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step D of Example 3 -3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (903 mg, 2.15 mmol) and (3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1,6-dihydropyridazine-3) obtained in Preparation Example 21 -Il) pyrrolidine-3-carboxylic acid was reacted in the same manner as in Step F of Example 1 to give the title compound (1.34 g, 88%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０８（Ｍ＋１)；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５７−８．５２（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７２（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９４，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。 MS [M + H] = 708 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 8.57-8.52 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 4.84-4.72 (br, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.15-4.01 ( m, 3H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.83-3.45 (m, 11H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.27-2.14 (br, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 ( m, 6H), 1.65 to 1.47 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.94, 0.92 (2s, 6H).

実施例４６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 46: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-phenylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [ (4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン
実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)および製造例１４で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１８ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１４（Ｍ＋１）。 Step A: 1-BOC- (3R, 4S) -3- (4-chlorophenyl) -4-({(2S, 4S) -4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [[2S) -tetrahydrofuran-2 -Ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} carbonyl) pyrrolidine (2S) -N- (cis-) obtained in Step E of Example 16. 4-Methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1.87 mmol) And (3S, 4R) -1-BOC-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Production Example 14 was prepared in the same manner as in Step F of Example 1. To give the title compound by reacting (1.18g, 88%) according to.
MS [M + H] = 714 (M + 1).

工程Ｂ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ａで得られた１−ＢＯＣ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−(４−クロロフェニル）−４−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピロリジン（１．１８ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して表題化合物（１．０１ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１４（Ｍ＋１）。 Step B: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine -1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide 1-BOC- (3R, 4S) -3- (4- Chlorophenyl) -4-({(2S, 4S) -4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidin-1-yl} carbonyl) pyrrolidine (1.18 g, 1.65 mmol) was dissolved in DCM (1 mL). To this solution was added 4M HCl (1 mL) dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated in vacuo to give the title compound (1.01 g, 99.8%).
MS [M + H] = 614 (M + 1).

工程Ｃ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｂで得られた(（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１．０１ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)およびブロモベンゼン（２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１０時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．８９ｇ、７８％）を得た。 Step C: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-phenylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[( 4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt obtained in Step B ((2S) -N- { (3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-Chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine-3 -Il} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide (1.01 g, 1.64 mmol) was dissolved in toluene (10 mL). Sodium t-butoxide (0.18 g, 1.87 mmol), 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (42 mg, 0.14 mmol), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) (80 mg, 0 .09 mmol) and bromobenzene (29 mg, 1.87 mmol) were added and stirred for 10 hours at 110 ° C. After the reaction was complete, the solid material was removed using Celite, the reaction solution was diluted with EtOAc, Washed with saturated aqueous NaHCO 3 The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo The residue was purified by HPLC to give the title compound (0.89 g, 78%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．４４（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 690 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.75-7.64 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 1H), 4.92-4.83 (br, 1H), 4.56-4.45 ( m, 1H), 4.15-3.80 (m, 5H), 3.80-3.44 (m, 11H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 ( m, 6H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).

実施例４７〜７３
製造例１〜２３の化合物を実施例１〜４、４１〜４６と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 47-73
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Examples 1 to 4 and 41 to 46 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例４８（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，９Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｂｒ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２７，１．２６（２ｓ，６Ｈ），０．９２，０．９０（２ｓ，６Ｈ）。 Example 48 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.61-7.48 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 4.79-4.69 (br, 1H), 4.51 (dd, J = 6.15, 6.1 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3. 81-3.56 (m, 9H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H) ), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.6-2.13 (br, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.96-1.64 (m , 7H), 1.45-1 20 (m, 6H), 1.27,1.26 (2s, 6H), 0.92,0.90 (2s, 6H).

実施例５６（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４３−７．２４（ｍ，４Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．３８（ｍ，１３Ｈ），３．３８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７４，２．７２（２ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．８１−０．５６（ｍ，３Ｈ）。 Example 56 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.43-7.24 (m, 4H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 13H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.19-2.89 (m, 6H), 2.74, 2.72 ( 2s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 2.10-1. 97 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 3H), 1.46 1.20 (m, 4H), 0.95 (d, 3H), 0.81-0.56 (m, 3H).

実施例６１（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｂｒ，１Ｈ），２．１２−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）。 Example 61 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.36-7.28 (m, 4H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.88-3.57 (m, 8H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.32-3.16 (m, 3H), 3.16-2.96 (m, 4H) 2.75 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.24-2.12 (br, 1H), 2 .12-1.82 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 1H) 1.14 (s, 6H), 0.80-0.70 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).

実施例６３（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｂｒ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．５１−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．９５，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。 Example 63 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82-4.70 (br, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.88-3.79 ( m, 1H), 3.79-3.62 (m, 7H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.42-3. 30 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H) , 2.20-2.09 (br, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82-1.70 (br, 1H), 1.51-1.12 (m, 6H), 1.17 (s, 9 ), 0.95,0.92 (2s, 6H).

実施例６４（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５−８．０（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．６９−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｂｒ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７０（ｂｒ，１Ｈ），１．５２−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），０．９４，０．９２（２ｓ，６Ｈ）。 Example 64 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 8.5-8.0 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 4H), 6.69-6.60 (m, 2H), 4.81-4.70 (br, 1H), 4.04-3.92 (m, 3H), 3.87-3.66 ( m, 6H), 3.66-3.45 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.20-2.07 (br, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.70 ( br, 1H), 1.52-1.12 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 0.94, 0.92 (2s, 6H).

実施例６６（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ８．５５−８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，１１Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）。 Example 66 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 8.55-8.50 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 4.82-4.71 (br, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.15-4.01 ( m, 3H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.83-3.45 (m, 11H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.27-2.14 (br, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 ( m, 6H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.97 (d, 3H).

実施例７４：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 74: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3R, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１５で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。   (2S) -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step E of Example 16 -3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1.87 mmol) and (3R, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3- 3 obtained in Preparation Example 15 The carboxylic acid was reacted according to the same method as in Step F of Example 1 to obtain the title compound (1.10 g, 88%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４２−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．４２−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 670 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.42-7.21 (m, 4H), 4.70-4.19 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.68-3.48 (m, 6H), 3.42-2.95 (m, 5H), 2.87 (s, 3H) 2.70-2.54 (m, 4H), 2.34-2.13 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 5H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.37-1.20 (m, 3H) , 1.00 (s, 3H).

実施例７５：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 75: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4S) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例１６の工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および製造例１６で得られた（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。   (2S) -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step E of Example 16 -3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1.87 mmol) and (3S, 4S) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3- 3 obtained in Preparation Example 16 The carboxylic acid was reacted according to the same method as in Step F of Example 1 to obtain the title compound (1.10 g, 88%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 670 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.39-7.28 (m, 4H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.73-3.59 (m, 8H), 3.50-3.36 ( m, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 5H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.62-1.46 ( m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.39-1.25 (m, 3H), 1.00 (d, 3H).

実施例７６：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩   Example 76: (2S) -N-{(3R, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート
製造例３で得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−アミノピロリジン−２−カルボキシレート（１．０７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を実施例１６の工程Ａと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４１（Ｍ＋１）。 Step A: Methyl (2S, 4R) -1-Boc-4-[(cis-4-methylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate Methyl (2S, 4R) -1-BOC obtained in Preparation Example 3 -4-aminopyrrolidine-2-carboxylate (1.07 g, 4.38 mmol) was reacted according to the same method as in Step 16 of Example 16 to obtain the title compound (0.84 g, 57%).
MS [M + H] = 341 (M + 1).

工程Ｂ：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート
工程Ａで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピロリジン−２−カルボキシレート（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を実施例３の工程Ａと同様の反応に従って反応させて表題化合物（０．９２ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３９（Ｍ＋１）。 Step B: Methyl (2S, 4R) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate obtained in Step A Methyl (2S, 4R) -1-BOC-4-[(cis-4-methylcyclohexyl) amino] pyrrolidine-2-carboxylate (0.84 g, 2.49 mmol) as in Step A of Example 3. Reaction according to the reaction gave the title compound (0.92 g, 87%).
MS [M + H] = 439 (M + 1).

工程Ｃ：（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン
工程Ｂで得られたメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝ピロリジン−２−カルボキシレート（０．９２ｇ、２.１０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｃと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．８５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。 Step C: (4R) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline Methyl (2S, 4R) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} pyrrolidine-2-carboxylate (0.92 g, 2.10 mmol) The title compound (0.85 g, 95%) was reacted according to the same method as in Step C of 1.
MS [M + H] = 425 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（４Ｒ）−１−ＢＯＣ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−Ｌ−プロリン（０．８５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｄと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．９５ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７（Ｍ＋１）。 Step D: (2S, 4R) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidine (4R) -1-BOC-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -L-proline (0 .85 g, 2.00 mmol) was reacted according to a method similar to step D of Example 1 to give the title compound (0.95 g, 94%).
MS [M + H] = 507 (M + 1).

工程Ｅ：（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｂｏｃ−４−｛（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（０．７６ｇ、９９.８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７（Ｍ＋１）。 Step E: (2S) -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3R, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran- 2-carboxamide (2S, 4R) -1-Boc-4-{(cis-4-methylcyclohexyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4) obtained in Step D -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (0.95 g, 1.87 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (0.76 g, 99.8%). .
MS [M + H] = 407 (M + 1).

工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｅで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（０．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ)と製造例１２で得られた（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例１の工程Ｆと同様にして表題化合物（１．１０ｇ、８８％）を得た。 Step F: (2S) -N-{(3R, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt (2S) -N- obtained in Step E (Cis-4-methylcyclohexyl) -N-{(3R, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (0.76 g, 1 .87 mmol) and (3S, 4R) -1-t-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid obtained in Preparation Example 12 The title compound in the same manner as in the first step F (1.10g, 88%) was obtained.

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．０６−４．９８（ｂｒ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．３６−３．２６(ｍ，２Ｈ)，３．２０−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。 MS [M + H] = 670 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.37-7.29 (m, 4H), 5.06-4.98 (br, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.32-3.40 (m, 12H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 5H), 2.80 (s, 3H) , 2.59-2.48 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 6H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.44-1.24 (m, 3H), 0.94 (d, 3H).

反応スキームＢの方法で合成された実施例の化合物は、下記の通りである：
実施例７７：（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩 Examples of compounds synthesized by the method of Reaction Scheme B are as follows:
Example 77: (2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide TFA salt

Figure 2012508730
Figure 2012508730

工程Ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸
製造例１の工程Ｄで得られたメチル（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボキシレート（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＯＨ（２．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出された有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物（９．５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５７（Ｍ＋１）。 Step A: (2S, 4S) -1-BOC-4-azidopyrrolidine-2-carboxylic acid Methyl (2S, 4S) -1-BOC-4-azidopyrrolidine-2-acid obtained in Step D of Production Example 1 Carboxylate (10 g, 37 mmol) was dissolved in MeOH (100 mL) and water (100 mL). To this solution was added LiOH (2.5 g, 111 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and acidified with 1N HCl. This solution was extracted with EtOAc. The extracted organic solution was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (9.5 g, 95%).
MS [M + H] = 257 (M + 1).

工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−Ｂｏｃ−４−アジド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ａで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジドピロリジン−２−カルボン酸（９．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液に１−メチルピペラジン（５．８１ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１１．６７ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３９（Ｍ＋１）。 Step B: (2S, 4S) -1-Boc-4-azido-2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -1-BOC-4 obtained in Step A -Azidopyrrolidine-2-carboxylic acid (9.5 g, 35 mmol) was dissolved in DMF (30 mL). To this solution was added DIPEA (1.15 mL, 6.70 mmol) and then to this solution 1-methylpiperazine (5.81 mL, 52.5 mmol), HOBT (7 g, 52.5 mmol) and EDC (10.2 g, 52.5 mmol) was added sequentially. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours and concentrated under vacuum. The residue was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and 1N HCl. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography (eluent: MC / MeOH = 10/1) to give the title compound (11.67 g, 93%).
MS [M + H] = 339 (M + 1).

工程Ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｂで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アジド−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．６７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリメチルホスフィン（３．４０ｍＬ、３８．３７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、真空下で濃縮して油状の表題化合物（１０．６１ｇ、９８．５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１３（Ｍ＋１）。 Step C: (2S, 4S) -1-BOC-4-amino-2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -1-BOC-4 obtained in Step B -Azido-2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (11.67 g, 34.48 mmol) was dissolved in THF (30 mL). Trimethylphosphine (3.40 mL, 38.37 mmol) was added dropwise to this solution at 0-5 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated in vacuo, and basified with saturated aqueous NaHCO 3 solution. This solution was extracted twice with EtOAc and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil (10.61 g, 98.5%).
MS [M + H] = 313 (M + 1).

工程Ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｃで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−アミノ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１０．６１ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（３．７３ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル(８６３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ)、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．７３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（７．４８ｇ、３８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１０時間撹拌した。反応完結後、セライトを用いて、固体状の物質を除去した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。抽出された有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物（１１．２４ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２５（Ｍ＋１）。 Step D: (2S, 4S) -1-BOC-4-[(2,4-difluorophenyl) amino] -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine obtained in Step C ( 2S, 4S) -1-BOC-4-amino-2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (10.61 g, 33.96 mmol) was dissolved in toluene (100 mL). To this solution was added sodium t-butoxide (3.73 g, 38.81 mmol), 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl (863 mg, 2.89 mmol), tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) ( 1.73 g, 1.93 mmol) and 1-bromo-2,4-difluorobenzene (7.48 g, 38.81 mmol) were added and stirred at 110 ° C. for 10 hours. After completion of the reaction, the solid substance was removed using Celite. The reaction solution was diluted with EtOAc and washed with water. The extracted organic solution was dried over MgSO 4 , concentrated in vacuo and purified by column chromatography (eluent: MC: MeOH = 10/1) to give the title compound (11.24 g, 78%). .
MS [M + H] = 425 (M + 1).

工程Ｅ：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン
工程Ｄで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．２４ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３の工程Ａと同様にして表題化合物（１１．７６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２３（Ｍ＋１） Step E: (2S, 4S) -1-BOC-4-{(2,4-difluorophenyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidine (2S, 4S) -1-BOC-4-[(2,4-difluorophenyl) amino] -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] obtained in Step D] The title compound (11.76 g, 85%) was obtained in the same manner as in Step A of Example 3 using pyrrolidine (11.24 g, 26.48 mmol).
MS [M + H] = 523 (M + 1)

工程Ｆ：（２Ｓ）−Ｎ−(２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
工程Ｅで得られた（２Ｓ，４Ｓ）−１−ＢＯＣ−４−｛（２，４−ジフルオロフェニル）［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］アミノ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン（１１．７６ｇ、２２.５０ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｅと同様の方法に従って反応させて表題化合物（９．４９ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２３（Ｍ＋１）。 Step F: (2S) -N- (2,4-difluorophenyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran- 2-carboxamide (2S, 4S) -1-BOC-4-{(2,4-difluorophenyl) [(2S) -tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl] amino} -2-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidine (11.76 g, 22.50 mmol) was reacted in the same manner as in Step E of Example 1 to give the title compound (9.49 g, 99.8%). .
MS [M + H] = 423 (M + 1).

工程Ｇ：（２Ｓ）−Ｎ−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
工程Ｆで得られた（２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（９．４９ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｆと同様の方法に従って反応させて表題化合物（１３．１０ｇ、８５％）を得た。 Step G: (2S) -N-{[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl] -N- (2,4-difluorophenyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide.TFA salt (2S) -N obtained in Step F -(2,4-difluorophenyl) -N-{(3S, 5S) -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} tetrahydrofuran-2-carboxamide (9.49 g, (22.46 mmol) was reacted according to the same method as in Step F of Example 1 to obtain the title compound (13.10 g, 85%).

ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８６（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．３９−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ）。 MS [M + H] = 686 (M + 1);
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.79-4.71 (br, 1H), 4.57-4.45 (br, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.82-3.67 ( m, 5H), 3.67-3.50 (m, 7H), 3.39-3.17 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.59-1.47 ( m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.23 (m, 1H).

実施例７８〜８４
製造例１〜２３の化合物を実施例７７と同様の方法に従って反応させて下記実施例の化合物を得た。 Examples 78-84
The compounds of Production Examples 1 to 23 were reacted in the same manner as in Example 77 to obtain the compounds of the following Examples.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Figure 2012508730
Figure 2012508730

実施例８２（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃）δ７．６３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９８（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．６６（ｂｒ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）。 Example 82 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.63-7.50 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 4.77-4.66 (br, 1H), 4.54-4.40 (br, 1H), 4.01-3.89 ( m, 1H), 3.82-3.53 (m, 8H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.17-2.97 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 1H), 1.53-1.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).

実施例８３（ＴＦＡ塩）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１４０℃)δ７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．７１−４．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．８８−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。 Example 83 (TFA salt)
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 , 140 ° C.) δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.86-4.75 ( br, 1H), 4.71-4.59 (br, 1H), 3.88-3.50 (m, 8H), 3.41-3.20 (m, 3H), 3.11-2. 92 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.44-1.32 ( m, 1H), 1.38 (s, 9H).

本発明の化合物の生理活性は、下記の方法ＡおよびＢに従って、メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）に対するアゴニスト活性および結合活性を測定することにより評価した。   The physiological activity of the compound of the present invention was evaluated by measuring the agonist activity and binding activity for the melanocortin receptor (MCR) according to the following methods A and B.

Ａ．ルシフェラーゼアッセイ
本発明の化合物のＭＣＲアゴニスト活性を測定する方法の一つとして、細胞内ｃＡＭＰ含量の増加に比例する標識遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ）の発現レベルを測定した。 A. Luciferase Assay As one method for measuring the MCR agonist activity of the compound of the present invention, the expression level of a labeled gene (for example, luciferase) proportional to the increase in intracellular cAMP content was measured.

まず、ＣＲＥ（ｃＡＭＰ応答要素）の調節下にあるルシフェラーゼ遺伝子（ＣＲＥ−ＬＵＣ）と共に各サブタイプのＭＣＲ遺伝子を発現させる永久発現ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓細胞）細胞株（ＨＥＫ ＭＣ１Ｒ−Ｌｕｃ、ＭＣ３Ｒ−Ｌｕｃ、ＭＣ４Ｒ−ＬｕｃまたはＭＣ５Ｒ−Ｌｕｃ）を構築した。選択培地（１０％熱−不活性化されたウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）、１００単位／ｍＬのペニシリン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）、１００単位／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）および２００μｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地））を用いて、上記の細胞株を６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で培養した。細胞が培養皿（直径１００ｍｍ）の全表面積の７０％を被覆したら、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含有しないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬで培養皿を１回洗浄した後、この培養皿に０．０５％のトリプシンおよび０．５３ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ溶液３ｍＬを加えた。トリプシン／ＥＤＴＡ溶液を除去した後、細胞株を３７℃の恒温培養器で１分間培養し、選択培地１０ｍＬに再び懸濁し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを除去した後、沈降した細胞を、フェノールレッドを含有しない選択培地５ｍＬに再び懸濁した。得られた細胞懸濁液を、発光測定器用の９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに、濃度が各ウェルの培養液１００μＬあたり５×１０４細胞となるように加え、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で１８時間培養した。上記の培養液を用いて、各段階的濃度に希釈したＭＣＲアゴニスト（実施例の化合物）を最終ＤＭＳＯ濃度が１％を越えないように処理し、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で５時間培養した。次いで、各ウェルに５０μＬのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。処理された細胞を室温で１５分間放置した後、発光測定器（Ｖｉｃｔｏｒ）を用いて、各ウェルの発光度を測定した。各段階的濃度に希釈したアゴニストにより誘導された発光レベルは、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨで処理することにより現れるレベルに対する相対的な％値に換算した。ＥＣ５０は各アゴニストにより誘導され得る最大発光レベルの５０％を誘導する濃度を意味し、この値は統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）を用いて測定した。 First, a permanent expression HEK (human embryonic kidney cell) cell line (HEK MC1R-Luc, MC3R-Luc) that expresses each subtype of MCR gene together with a luciferase gene (CRE-LUC) under the control of CRE (cAMP response element) MC4R-Luc or MC5R-Luc). Selection medium (10% heat-inactivated fetal bovine serum (Gibco / BRL), 100 units / mL penicillin (Gibco / BRL), 100 units / mL streptomycin (Gibco / BRL) and 200 μg / mL geneticin (G418) Using DMEM (Dulbecco's modified Eagle medium) containing (Gibco / BRL)), the above cell line was cultured in a constant temperature incubator at 37 ° C. in a 6% CO 2 atmosphere. When the cells cover 70% of the total surface area of the culture dish (100 mm diameter), wash the culture dish once with 10 mL of phosphate buffered saline (PBS) without Ca ++ and Mg ++ , 3 mL of PBS solution containing 0.05% trypsin and 0.53 mM EDTA was added. After removing the trypsin / EDTA solution, the cell line was cultured in a constant temperature incubator at 37 ° C. for 1 minute, resuspended in 10 mL of selective medium, and centrifuged at 1500 rpm for 5 minutes. After removing the supernatant, the settled cells were resuspended in 5 mL of selective medium without phenol red. The obtained cell suspension is added to each well of a 96-well cell culture plate (Costar) for luminescence measurement so that the concentration becomes 5 × 10 4 cells per 100 μL of the culture solution in each well, and 6% CO 2 is added. In an atmosphere, the cells were cultured for 18 hours in a 37 ° C. constant temperature incubator. Using the above culture solution, the MCR agonist (compounds of Examples) diluted to each stepwise concentration was treated so that the final DMSO concentration did not exceed 1%, and was incubated at 37 ° C. in a 6% CO 2 atmosphere. Cultivated in a vessel for 5 hours. Then, 50 μL of Bright-Glo luciferase reagent (Promega) was added to each well. The treated cells were allowed to stand at room temperature for 15 minutes, and then the luminescence of each well was measured using a luminescence measuring device (Victor). Luminescence levels induced by agonists diluted to each graded concentration were converted to relative% values relative to the levels appearing by treatment with 10 μM NDP-MSH. EC 50 means the concentration that induces 50% of the maximum luminescence level that can be induced by each agonist, and this value was measured using statistical software (Prizm).

Ｂ．ｃＡＭＰ蓄積アッセイ
本発明の化合物のＭＣＲアゴニスト活性を測定する別の方法として、細胞内ｃＡＭＰ量の増加を測定した。 B. cAMP Accumulation Assay As another method for measuring the MCR agonist activity of the compounds of the present invention, an increase in the amount of intracellular cAMP was measured.

まず、各サブタイプのＭＣＲ遺伝子を発現させる永久発現ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓細胞）細胞株（ＨＥＫ ＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲまたはＭＣ５Ｒ）を、発光測定器用の２４ウェル培養皿（Ｃｏｓｔａｒ）の各ウェルに、濃度が各ウェルの培養液１ｍＬあたり２×１０５細胞となるように加えた後、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で２４時間培養した。各ウェルの培地を除去した後、冷たいＤＭＥＭ０．５ｍＬで１回洗浄した。５００μＭ ＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）を含有するＤＭＥＭ２００μＬを用いて、各段階的濃度に希釈したＭＣＲアゴニスト（実施例の化合物）を最終ＤＭＳＯ濃度が１％を越えないように処理し、６％ＣＯ２雰囲気下、３７℃の恒温培養器で３０分間培養した。次いで、各細胞内ｃＡＭＰ量は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社製のｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＫ４３２）を用いて測定した。 First, a permanent expression HEK (human embryonic kidney cell) cell line (HEK MC1R, MC3R, MC4R or MC5R) that expresses the MCR gene of each subtype is placed in each well of a 24-well culture dish (Costar) for a luminometer. after concentration was added to a culture solution 2 × 10 5 cells per 1mL of each well, under 6% CO 2 atmosphere, and cultured for 24 hours in a constant temperature incubator at 37 ° C.. After removing the medium in each well, the wells were washed once with 0.5 mL of cold DMEM. Using 200 μL of DMEM containing 500 μM IBMX (isobutylmethylxanthine), the MCR agonist diluted in each step concentration (Example compound) was treated so that the final DMSO concentration did not exceed 1%, and a 6% CO 2 atmosphere. Below, it culture | cultivated for 30 minutes with a 37 degreeC thermostat. Next, the amount of intracellular cAMP was measured using a cAMP assay kit (TRK432) manufactured by Amersham.

さらに具体的には、各ウェルに１４．４μＬの６Ｍ ＰＣＡ（６０％）を加え、氷中で１０分間放置した後、各ウェルから２００μＬの試料を採取し、微細遠心分離チューブに移した。そこに１１μＬの５Ｍ ＫＯＨ／１Ｍトリスを加えて中和させた後、１２，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。上澄み５０μＬを採取した後、５０μＬの３Ｈ−標識化ｃＡＭＰ（０．９ｐｍｏｌ、０．０２５μＣｉ）を加え、１００μＬの吸着タンパク質を加えた後、５秒間振盪した。処理した試料を氷中で２時間放置した後、１００μＬの活性炭を加え、４℃、１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。上澄み２００μＬを採取した後、シンチレーションバイアルに移した。このバイアルに５ｍＬのシンチラントを加えた後、放射能を測定した。各段階別濃度に希釈したアゴニストにより誘導されるｃＡＭＰ量は、１０μＭのＮＤＰ−ＭＳＨで処理することにより現れる量に対する相対的な％値に換算した。ＥＣ５０は各アゴニストにより誘導され得る最大ｃＡＭＰ量の５０％を誘導させる濃度を意味し、この値は統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）を用いて測定した。 More specifically, 14.4 μL of 6M PCA (60%) was added to each well and allowed to stand in ice for 10 minutes, and then a 200 μL sample was taken from each well and transferred to a microcentrifuge tube. 11 μL of 5M KOH / 1M Tris was added thereto for neutralization, followed by centrifugation at 12,000 rpm for 1 minute. After collecting 50 μL of the supernatant, 50 μL of 3 H-labeled cAMP (0.9 pmol, 0.025 μCi) was added, and 100 μL of adsorbed protein was added, followed by shaking for 5 seconds. The treated sample was left in ice for 2 hours, 100 μL of activated carbon was added, and the mixture was centrifuged at 4 ° C. and 12,000 rpm for 3 minutes. After collecting 200 μL of the supernatant, it was transferred to a scintillation vial. After adding 5 mL scintillant to the vial, the radioactivity was measured. The amount of cAMP induced by the agonist diluted to the concentration at each step was converted to a relative% value with respect to the amount appearing by treatment with 10 μM NDP-MSH. EC 50 means the concentration that induces 50% of the maximum amount of cAMP that can be induced by each agonist, and this value was measured using statistical software (Prizm).

上記の方法に従って測定した結果、本発明の実施例の化合物は、各ＭＣＲに対してアゴニスト活性を示した。特に、本発明の化合物は、ＭＣ４Ｒに対して優れたアゴニスト活性を示した。ＥＣ５０値は、０．０００１μＭ〜０．１μＭであった。具体的には、本発明の実施例１、２、３、４、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、３０、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４１、４３、４５、４９、５０、５２、５３、５４、５８、５９、６０、６５、６６、６８、６９、７２、７３、７８、８０、８１および８２の化合物は、０．１〜１０ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例５、６、７、３１、３３、４２、４４、４６、４７、４８、５１、５５、５６、５７、６２、６３、６４、７４、７７、７９および８３の化合物は、１０〜１００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例２７、２８、２９、７０、７６および８４の化合物は、１００〜１０００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示し；実施例６７、７１および７５の化合物は、１０００〜１００００ｎＭの範囲内のＥＣ５０値を示した。 As a result of measurement according to the above method, the compounds of the examples of the present invention showed agonistic activity against each MCR. In particular, the compound of the present invention showed excellent agonist activity against MC4R. EC 50 values were 0.0001 μM to 0.1 μM. Specifically, Examples 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, of the present invention. 24, 26, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 43, 45, 49, 50, 52, 53, 54, 58, 59, 60, 65, 66, 68, 69, The compounds of 72, 73, 78, 80, 81 and 82 exhibit EC 50 values in the range of 0.1 to 10 nM; Examples 5, 6, 7, 31, 33, 42, 44, 46, 47, Compounds of 48, 51, 55, 56, 57, 62, 63, 64, 74, 77, 79 and 83 exhibit EC 50 values in the range of 10-100 nM; Examples 27, 28, 29, 70 , compounds 76 and 84 showed an EC 50 value in the range of 100~1000nM The compounds of Examples 67, 71 and 75 showed an EC 50 value in the range of 1000～10000NM.

例えば、代表的な化合物の具体的な活性を下記の表に示す。   For example, specific activities of representative compounds are shown in the table below.

Figure 2012508730
Figure 2012508730

Claims (18)

下記式１：
Figure 2012508730
 ［式中、Ｒ１は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている；
Ｒ２は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている；
Ｒ３は、水素を表すか、あるいは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ４は、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環を表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびオキソよりなる群から選択される置換基で一置換または多置換されている；あるいは、Ｒ４は、フェニルまたは６員環ヘテロアリールを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、フェニル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロ環を表し、ここで、アルキルは、無置換であるか、あるいは、フルオロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アセトキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、カルバモイル、ジメチルカルバモイルおよびオキソよりなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており、フェニルまたはヘテロアリールは、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびアミノよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 The following formula 1:
Figure 2012508730
 [Wherein R 1 represents hydrogen, or C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -C 10 -aryl, heterocycle or heteroaryl, each of which Is unsubstituted or at least one selected from the group consisting of halogen, amino, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano and oxo Substituted with a substituent;
R 2 represents phenyl or 6-membered heteroaryl, each of which is unsubstituted or from halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, cyano and amino Mono- or di-substituted with a substituent selected from the group;
R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, trifluoromethyl, Substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy and amino;
R 4 represents C 4 -C 7 -cycloalkyl or monocyclic heterocycle, each of which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, C Mono- or polysubstituted with a substituent selected from the group consisting of 1- C 4 -alkoxy and oxo; alternatively, R 4 represents phenyl or 6-membered heteroaryl, each of which is unsubstituted Or is substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxy and amino;
R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di (C 1 -C 4 -alkyl) amino , Phenyl, monocyclic heteroaryl or monocyclic heterocycle, where alkyl is unsubstituted or fluoro, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkoxy, acetoxy, amino, acetyl Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of amino, cyano, carbamoyl, dimethylcarbamoyl and oxo, phenyl or heteroaryl is unsubstituted or halogen, hydroxy, methyl, tri Monosubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoromethyl, methoxy and amino Disubstituted]
Or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof. Ｒ１が、水素、メチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, trifluoroethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; or phenyl, oxazolinyl, imidazolinyl, thiazolinyl, tetrahydropyranyl , Tetrahydrothiopyranyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl or pyridazinyl, each of which is unsubstituted or consists of halogen, methyl, cyano, oxo and hydroxy The compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof according to claim 1, which is substituted with a substituent selected from the group. Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々は、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されている請求項２に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 1 represents isopropyl, tert-butyl or cyclopropyl; or represents phenyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, The compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof according to claim 2, which is substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and hydroxy. Ｒ２がフェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 2 represents phenyl, which is unsubstituted or mono- or disubstituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methoxy and methyl. Or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof. Ｒ２が４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルロロフェニルを表す請求項４に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 The compound represented by formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof according to claim 4, wherein R 2 represents 4-chlorophenyl or 2,4-diflurophenyl. Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 The compound represented by formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. Or an isomer. Ｒ３が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す請求項６に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 3 is hydrogen, methyl, compound of formula 1 according to claim 6, represents an ethyl or isopropyl, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof. Ｒ４が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは４−ジフルオロメチルシクロヘキシルを表すか；あるいは、フェニルを表し、該フェニルが、無置換であるか、あるいは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される置換基で一置換または二置換されている請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 4 represents cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4-fluorocyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 4-difluoromethylcyclohexyl; or represents phenyl; The compound of formula 1 according to claim 1, wherein said phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy, or A pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof. Ｒ４が、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す請求項８に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 9. The compound represented by formula 1 according to claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 represents cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl, or 2,4-difluorophenyl. Salt or isomer. Ｒ５が、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＥｔ、フェニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはピペリジニルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 5 is methyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, —CH 2 CH 2 OH, —CH (CH 3 ) CH 2 OH, —C (CH 3) 2 CH 2 OH, -C (CH 3) (CH 2 OH) 2, -C (CH 3) 2 CH 2 OMe, -C (CH 3) 2 CH 2 OEt, phenyl, oxazolinyl, imidazolinyl, thiazolinyl, A compound of formula 1 according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof representing tetrahydropyranyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl or piperidinyl. Salt or isomer. Ｒ５が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項１０に記載の式１で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 5 is isopropyl, tert- butyl, -C (CH 3) 2 CH 2 OH, furanyl or a compound represented by formula 1 of claim 10 which represents tetrahydrofuranyl, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer. Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すか；あるいは、フェニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルを表し、その各々が、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、メチル、シアノおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ２が、４−クロロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し；
Ｒ３が、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し；
Ｒ４が、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表し；
Ｒ５が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、フラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体。 R 1 represents isopropyl, tert-butyl or cyclopropyl; or represents phenyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, each of which is unsubstituted or halogen, methyl, Substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano and hydroxy;
R 2 represents 4-chlorophenyl or 2,4-difluorophenyl;
R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl or isopropyl;
R 4 represents cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, 4,4-difluorocyclohexyl or 2,4-difluorophenyl;
The compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof according to claim 1, wherein R 5 represents isopropyl, tert-butyl, -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, furanyl or tetrahydrofuranyl. . 下記のものよりなる群から選択される請求項１２に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体：
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−フラミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−フェニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル}−２，２−ジメチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−シクロプロピル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２-フラミド；および
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２-フラミド。 13. A compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof selected from the group consisting of:
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazine-1 -Ylcarbonyl) pyrrolidin-3-yl] -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-ethylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Ethylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-furamide;
(2R) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-ethylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -3-hydroxy-2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
(2R) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (6-chloropyridazin-3-yl) pyrrolidine-3- Yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,6-dihydropyridazin-3-ylpyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-phenylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine-3 -Yl] carbonyl} -5-[(4-isopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -2,2-dimethyl-N- (cis-4-methylcyclohexyl) propanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4-methylcyclohexyl) acetamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-cyclopropyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-cyclopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1 -Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-difluorocyclohexyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5R) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-isopropylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine-1- Yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) acetamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-methylpyridazin-3-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [ (4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1,6-dihydropyridazin-3-ylpyrrolidin-3-yl] Carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methyl Piperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (2,4-difluorophenyl) -1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] carbonyl}- 5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (5-cyanopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl } -5-[(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5 -[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (4,4-dimethylcyclohexyl) -2,2-dimethylpropanamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (2-methylphenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- [(4-Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3 -Yl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -1- (6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl) pyrrolidine -3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3R, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4S) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3R, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (cis-4-methylcyclohexyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
(2S) -N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4 -Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) tetrahydrofuran-2-carboxamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) ) Pyrrolidin-3-yl] -N- (2,4-difluorophenyl) -2-methylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2-methylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-[(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5- (piperazin-1-ylcarbonyl) ) Pyrrolidin-3-yl] -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4- Methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2,2-dimethylpropanamide;
N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1-tert-butyl-4- (4-chlorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazine- 1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2,4-difluorophenyl) -2-furamide; and N-{(3S, 5S) -1-{[(3S, 4R) -1- tert-Butyl-4- (2,4-difluorophenyl) pyrrolidin-3-yl] carbonyl} -5-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] pyrrolidin-3-yl} -N- (2, 4-Difluorophenyl) -2-furamide. 医薬上許容される担体と共に、請求項１に記載の式１で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは異性体を活性成分として含有することを特徴とするメラノコルチン受容体のアゴニスト組成物。   A melanocortin receptor agonist composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the formula 1 according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. 肥満の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。   The composition according to claim 14, which is used for prevention and treatment of obesity. 糖尿病の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。   The composition according to claim 14, which is used for prevention and treatment of diabetes. 炎症の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。   The composition according to claim 14, which is used for prevention and treatment of inflammation. ***不全の予防および治療用である請求項１４に記載の組成物。   The composition according to claim 14, which is used for prevention and treatment of erectile dysfunction.
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