JP2012507346A - 癌を識別するために磁気共鳴画像法を用いる方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
実施の形態は、癌患者の画像データを分析するための磁気共鳴画像(MRI)技法及びオプションとしてソフトウェア(まとめて「シャッター・スピード」モデルと呼ぶ)を提供する。実施の形態は、良性腫瘍及び悪性腫瘍における造影剤の活性の特徴を区別することにより、腫瘍が悪性か又は良性かを確定する、低侵襲性であるが精密に正確な手法を提供する。例示的な実施の形態は、腫瘍悪性度を確定するためにMRIで測定されるバイオマーカーを提供し、既存のMRI技法が問題とする偽陽性を有効に除去するか又は制限する。
【選択図】図3
【選択図】図3
Description
[0001]政府の権利
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた助成金番号RO1−NS40801及びRO1−EB00422の下に米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた助成金番号RO1−NS40801及びRO1−EB00422の下に米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
[0002]関連出願の相互参照
本出願は、「DCE-MRI Water Signal Analysis for Improved Cancer Identification」と題する、2009年4月21日に出願された米国仮特許出願第61/171,411号、及び「MRI Biomarker for Cancer Identification」と題する、2008年10月31日に出願された米国仮特許出願第61/110,404号に対する優先権を主張し、それらの開示内容はすべて参照により全体が本明細書に援用される。
本出願は、「DCE-MRI Water Signal Analysis for Improved Cancer Identification」と題する、2009年4月21日に出願された米国仮特許出願第61/171,411号、及び「MRI Biomarker for Cancer Identification」と題する、2008年10月31日に出願された米国仮特許出願第61/110,404号に対する優先権を主張し、それらの開示内容はすべて参照により全体が本明細書に援用される。
[0003]本明細書における実施の形態は、癌の識別、より詳細には、癌を識別するために磁気共鳴画像法を用いる方法及び装置に関する。
[0004]乳癌のスクリーニングは、最新医学の成功談のうちの一つを表わしている。しかしながら、現診断プロトコルにおいて依然として偽陽性の割合が高いことにより、多くの場合、生検検査/病理検査が行われることになり、それは、相当な苦痛、不安、医療費及び場合によっては悪性腫瘍のリスクの増大をもたらすが、それらは回避できる可能性がある。この問題に対処するために、近年、乳癌スクリーニングにおいて磁気共鳴画像法(MRI)が一層活用されることが望まれている。
[0005]偽陽性結果に関連する問題は、乳癌スクリーニングに固有のものではない。他の癌でも多数の偽陽性結果の問題があり、著しいストレスがもたらされると共に、初期結果を肯定又は否定するためにさらなる費用がかかりかつ苦痛を伴う処置が必要となることが多い。
[0006]添付図面と共に以下の詳細な説明により、実施形態は容易に理解されるであろう。実施形態は、添付図面において限定としてではなく例として示されている。
[0017]以下の詳細な説明において、本明細書の一部を形成し、実施することができる実施形態が例として示されている添付図面を参照する。他の実施形態を利用してもよく、その範囲から逸脱することなく構造的又は論理的変更を行ってもよいことが理解されるべきである。したがって、以下の詳細な説明は、限定する意味で解釈されるべきではなく、実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によって規定される。
[0018]さまざまな動作を、実施形態の理解に役立つことができる方法で、複数の別個の動作として順に説明する場合もあるが、説明の順序は、これらの動作が順序に依存することを意味するものと解釈されるべきではない。
[0019]説明では、上方/下方、背面/正面及び頂部/底部等の視点に基づく記述を使用する場合がある。こうした記述は、単に説明を容易にするために使用されており、開示する実施形態の適用を制限するようには意図されていない。
[0020]説明の目的で、形式「A/B」又は形式「A及び/又はB」内のフレーズは、(A)、(B)又は(A及びB)を意味する。説明の目的で、形式「A、B及びCのうちの少なくとも1つ」内のフレーズは、(A)、(B)、(C)、(A及びB)、(A及びC)、(B及びC)又は(A、B及びC)を意味する。説明の目的で、形式「(A)B」内のフレーズは、(B)又は(AB)、を意味し、すなわち、Aは任意の要素である。
[0021]本説明では、「(1つの)実施形態」又は「(複数の)実施形態」という用語を使用している場合があり、それらは各々、同じか又は異なる実施形態のうちの1つ又は複数を指す場合がある。さらに、実施形態に関して用いる、「備える(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」等の用語は、同義である。
[0022]さまざまな実施形態において、癌を識別するために磁気共鳴画像法を用いる方法、装置及びシステムが提供される。例示的な実施形態では、コンピューティングデバイスに、開示する装置及び/又はシステムの1つ又は複数の構成要素を与えることができ、そのコンピューティングデバイスを本明細書に開示する1つ又は複数の方法を実行するために採用することができる。
[0023]本明細書の実施形態は、癌患者の画像データを分析するために、磁気共鳴画像(MRI)技法及び任意に新たに開発されたソフトウェア(まとめて「シャッター・スピード」モデルと呼ぶ)を提供する。実施形態は、腫瘍が悪性か又は良性かを確定するのに、低侵襲性であるが精密に正確な手法を提供する。例示的な実施形態は、腫瘍悪性度を確定するためにMRIで測定するバイオマーカーを提供し、それにより、現行のMRI技法が問題とする偽陽性の難題を効果的に解決する。
[0024]全体を通していくつかの実施形態を、乳癌又は前立腺癌に関して説明するが、本明細書で説明する方法及び装置を、脳、食道、脚の骨肉種等の他の癌に対して、また、脳(アルツハイマー、MS等)、筋(心臓等)等の組織分化/病状分析及び定量的血管表現型マッピングを含む、水交換効果が関連するダイナミック造影磁気共鳴画像(DCE−MRI)分析に利用してもよい。
[0025]「定量的MRI」は、MRの、病態生理学的かつ/又は薬物動態的バイオマーカー特性のパラメーターマップを生成する。DCE−MRIサブカテゴリーは、広い病理範囲に適用されるため特に重要である。DCE−MRIでは、T1強調組織1H2O MRI信号強度が、親水性の常磁性造影剤(CR)の(通常)ボーラス注射の前、間及び後に取得される。CRが組織の関心領域(ROI)を通過することにより、縦1H2O緩和速度定数[R1≡(T1)−1]が一時的に増大する可能性があり、結果としてMR定常状態信号強度が上昇する。この上昇を、MR画像において特定することができる。
[0026]DCE−MRIでは、コンパートメント間水交換速度の考慮事項を無視することにより、定量分析によって抽出されるパラメーターに系統的誤差がもたらされる可能性がある。ここでの例は、組織空間を画定するコンパートメントの水モル分率である。したがって、DCE−MRIは、in vivo MR「分子イメージング」のサブカテゴリーでもあり、生体組織内の分子の分布及び/又は活性をマッピングする。
[0027]本質的に、いくつかの実施形態では、CRは、核医学の放射性トレーサーとしての役割を果たす。しかしながら、核医学では、トレーサーは直接検出される(その放射能により壊変毎秒(dps)で、すなわち組織に存在するトレーサーの量で検出されるが、コンパートメントにおける局在は信号に固有ではない)。対照的に、MRI CRは、水とのその相互作用と、組織1H2O緩和の性質に対する影響とを介して間接的に検出される(そのため、水のCRとの相互作用が、直接追跡されるものである)。有利には、CRは放射性ではない。また、MRIは電離放射線を含まない。
[0028]縦1H2O磁化の(すなわち磁界方向における)回復に作用するには、図1に示すように、(一時的な)水CR分子相互作用が必要である。組織液、細胞質、間質及び血液に対する3つの主要な位置が、それぞれ添え字i、o(又はe)及びb(血漿の場合はp)で示されている。CRが入ると思われる各コンパートメントに水の結合平衡が示されている。コンパートメントの体積分率は、それぞれvi、ve及びvbとして指定されているが、図1の相対的な面積は比例していない。
[0029]CR分子及び水分子は、組織内で決して均等に分布しない。したがって、大部分の水(細胞質)がCRに接触することができる唯一の方法は、細胞膜及び血管壁を横切る交換平衡を介するというものである。これらを、図1において、それぞれ一方向速度定数koi、kio及びkpo、kopで示す。既存の方法では、トレーサーの薬物動態モデルがMRIデータに直接適用され、こうした方法を本明細書では標準モデル(SM)と呼ぶ。しかしながら、これには、すべてのコンパートメント間平衡水交換プロセスが、無限に高速(koi+kio→∞かつkpo+kop→∞)であるように扱われるという制約がもたらされる。これは妥当ではなく、想定として、CRコンパートメント化のMRI確定、すなわち薬物動態の本質を事実上「短絡化」する可能性がある。本明細書の実施形態によれば、平衡水交換MR効果を薬物動態の導出に組み込むことを、本明細書ではシャッター・スピードモデル(SSM)と呼ぶ。これは、koi+kio及びkpo+kopを有限とすることによって達成される。
[0030]SMは、細胞及び/又は血液と間質空間との間の水交換が事実上無限に高速である(高速交換限界(fast exchange limit)(FXL)にある)と想定する。しかしながら、CRが腫瘍組織を通過しているとき、水交換系は、CRとの相互作用のために、この高速交換限界から逸脱する(したがって高速交換レジーム(fast-exchange regime)(FXR)に入る)可能性がある。これは、良性腫瘍及び悪性腫瘍の両方に発生するが、Ktransに関する限りFXLとFXRとの間の交換差は、悪性腫瘍の場合、良性腫瘍とは対照的に著しく大きくなる。良性腫瘍の場合、交換差は、通常0.025min−1を下回るが、一方で悪性腫瘍の場合、交換差は通常約0.025min−1を上回る。この識別ラインは、閾値を提供し、これに対して腫瘍試料か又は組織試料かを分類するために取得された値を比較することができる。いくつかの実施形態では、閾値を、0.02min−1〜0.03min−1の交換差(デルタKtrans)で確立することができる。
[0031]単一閾値について上述したが、いくつかの実施形態では、2つ以上のデルタKtrans閾値を確立してもよい。たとえば、第1の閾値を、その閾値を上回る悪性組織のすべて又はかなりの割合を含むように意図されるものとして、確立することができる。第2の閾値を、すべての真陽性指標を含むように意図して、より低いデルタKtrans閾値で確立することができる。しかしながら、低い方の閾値は、より多くの偽陽性をもたらす可能性がある。デルタKtrans値が第1の閾値と第2の閾値との間に存在する組織に対して、追加の分析を利用して組織をさらに分類することができる。
[0032]一実施形態では、シャッター・スピードモデル(SSM)は、FXR(したがって、CRが通過するときの平衡交換効果を含む)を考慮し、したがって、悪性腫瘍で一般的な「溢出性血管」効果を取り出すことがより可能になる。間質空間におけるCRの最大レベルで、良性病変における間質水分子は、通常、細胞に入る前に平均60回、CR分子に遭遇する可能性があり、悪性腫瘍では、これは、平均して260回(通常の4倍)発生する可能性がある。その差が無視される(標準モデルでは無視される)場合、悪性腫瘍において著しいKtrans(体積加重CR血管外溢出速度定数)の過小評価をもたらすのに十分である。Ktrans値は、良性腫瘍の場合より悪性腫瘍の場合の方が高いため、過小評価される場合、悪性腫瘍が良性に見えるようにする(偽陰性)か又は逆に良性組織が悪性であるように見えるようにする(偽陽性)可能性がある。SSMモデルは、この差を考慮し、デルタKtrans(Ktransの変化)をKtransのkepに対する比較と同様に使用することによって、腫瘍の分類を達成することができる。一実施形態によれば、kepは一方向のCR血管内侵入速度定数であり、それは、Ktransをve(造影剤分子に利用可能な細胞外、血管外体積率)で割った値である。DCE−MRIデータの薬物動態分析により、Ktrans及びkepがもたらされる。
[0033]一実施形態によれば、標準モデル分析と比較して、SSMによって返されるKtransの差は、非常に高度な腫瘍識別(すなわち特異性)を提供する。良性腫瘍及び悪性腫瘍の識別を可能にするのは、悪性腫瘍において不均衡に存在しかつ重要な、シャッター・スピード効果の測度である。悪性腫瘍の血管の透過率の増大は閾値を超過し、それにより交換速度が有力になる。この増幅は、デルタKtransバイオマーカーによって測定され、高いSSM特異性の要因となる。
[0034]組織的なスクリーニングプロトコルによって最初に陽性であると判断された、疑わしい***病変を有する患者からのDCE−MRIデータの分析において、良性病変及び悪性病変に対するSM Ktrans値は、かなりの重なりを示す。シャッター・スピードモデル(SSM)は、交換速度を有限にすることができ、したがって、良性病変の各々についてSM Ktrans値と一致する。しかしながら、SMは、この母集団において悪性腫瘍の各々ではKtransを過小評価することが分かった。図2は、SM及びSSMの両方によって取得されたKtrans値を示し、SSMが、良性組織のKtransと悪性組織のKtransとの相違をいかに認識するかを示している。この現象が悪性腫瘍に固有であるという事実により、MRI分析が正しく判断できなかった、後続する生検組織試料の最も基準となる(gold standard)病理分析との比較によって実証されるように、良性病変から悪性腫瘍を識別することができる。同様に、SMは、特に良性腫瘍に対して、kepを過大評価する。したがって、スクリーニングプロトコルにSSMを組み込むことにより、本来良性の所見をもたらす生検検査/病理検査の必要性を排除することができる。
[0035]したがって、いくつかの実施形態では、2つの二値分類子(classifier)を開発した。
1.「デルタKtrans」、すなわちKtransの変化。閾値を、すべての真陽性を含むという目標/意図で確立することができる。閾値を、組織/腫瘍を識別/分類するために望ましいように確立することができる。一実施形態では、二次マッピングアルゴリズム((Ktrans対kep)のプロット)を介して、幾分不明瞭であるか又は確定された閾値を下回るそれらの点に関して第2の確定を可能するように、さらなる分析を行うことができる。
2.プロットの原点を中心とする円の半径を「二値分類子」として使用することができる、2Dプロット(Ktrans対kep)の使用。いくつかの実施形態では、円の半径を、悪性腫瘍から良性腫瘍を区別する閾値として使用することができる。こうした閾値を、およそ0.2min−1、たとえば0.19min−1〜0.25min−1で確立することができる。
1.「デルタKtrans」、すなわちKtransの変化。閾値を、すべての真陽性を含むという目標/意図で確立することができる。閾値を、組織/腫瘍を識別/分類するために望ましいように確立することができる。一実施形態では、二次マッピングアルゴリズム((Ktrans対kep)のプロット)を介して、幾分不明瞭であるか又は確定された閾値を下回るそれらの点に関して第2の確定を可能するように、さらなる分析を行うことができる。
2.プロットの原点を中心とする円の半径を「二値分類子」として使用することができる、2Dプロット(Ktrans対kep)の使用。いくつかの実施形態では、円の半径を、悪性腫瘍から良性腫瘍を区別する閾値として使用することができる。こうした閾値を、およそ0.2min−1、たとえば0.19min−1〜0.25min−1で確立することができる。
[0036]いくつかの実施形態では、SSM分析によって支援されるMRI検査は、より明白な診断を提供することができ、かつ、マンモグラム及びMRI結果の両方から乳癌が疑われる場合に、マンモグラフィースキャンと生検の介入との間の中間ステップであり得る。この中間診断ステップを追加することにより、不要な(かつ場合によってはすべての)生検手術の数を大幅に低減するか又はなくすことができ、かつ大部分の患者に対する苦痛、ストレス及び出費を低減することも可能である。
[0037]SSMがSMの一般化であることを留意することが重要である。すなわち、SMは単にSSMの特別な場合である。したがって、シャッター・スピード効果がいかなる組織においてもわずかである場合、プログラムは自動的にSM分析を実行する。SSM分析をSM形式に計算上制約することにより、これを試験することができる。SSM分析が制限なく行われるようになったときに得られた結果に差がない場合、その組織には著しいシャッター・スピード効果はない。***腫瘍の場合、良性病変のみにおけるKtransバイオマーカーがこれに当てはまる。しかしながら、良性の***病変ではveバイオマーカーに対しシャッター・スピード効果があり、それは悪性腫瘍の場合と略同じサイズである。
[0038]SSMを試験するために、SSMを採用して、マンモグラフィ及び/又は臨床検査によって乳癌に対して陽性であると予めスクリーニングされた22人の女性有志者のMR画像を分析した。シャッター・スピードソフトウェアは、複雑な計算公式を使用して注射される造影剤の腫瘍部位の通過を追跡することによって、動作する。造影剤は、通常、組織の異常性の可視性を向上させるために医用画像で用いられる。
[0039]シャッター・スピード分析にかけて見ると、MRIデータは、22人の女性のうちの7人のみが実際に悪性腫瘍を有することを示唆した。これらの投影は、後に、研究への参加者の各々が、病理判定のために続いて生検を受けた後、100%正確であることが分かった。通常、マンモグラフィによって示された生検の75%は、陰性の病理結果をもたらし、それは、MRI判定等の中間ステップによって、不要な生検手術の数を大幅に低減するか又はなくすことができることを意味する。
[0040]この集団調査は、(74人の患者における)77の***腫瘍を含むように拡張され、1つのまれなタイプの悪性腫瘍に対するマッピングを用意して、100%の特異性を維持する。図3は、77の病変を示す74の患者データセットのデルタKtransの結果を示す。
[0041]さらに、図3は、上述した複数閾値概念を示す。第1の閾値は、その閾値を上回る悪性組織のすべて又はかなりの割合を捕捉するように意図されている。第1のデルタKtrans閾値を、たとえば0.02min−1〜0.03min−1に設定してもよい。第2の閾値は、すべての真陽性指標を含むように意図して、より低いデルタKtrans値で確立される。第2のデルタKtrans閾値を、たとえば0.01min−1〜0.02min−1に設定してもよい。デルタKtrans値が第1の閾値と第2の閾値との間にある組織について、追加の分析を利用して組織をさらに分類することができる。こうした分析は、より適切に組織を分類するように関心領域のヒートマップ分析を含むことができる。
[0042]図4は、左に輪郭をたどるように、ROIのヒートマップ分析を示す。右の3つのマップは、ROIのさまざまな分析の結果を示す。最上部に、悪性度の指標を提供しないSM(FXL−c)画像を示す。中間の画像は、幾つかの関心部位を示す、SSM(FXR−a)画像を表わす。しかしながら、デルタKtrans値を表わす下方の画像は、ROI内の特定の関心部位の輪郭を明確に表している。この病変は極めて初期の段階であるが、デルタKtrans分析は、腫瘍悪性度の指標を提供する。状況によっては、腫瘍悪性度の特定によって治療が行われることにならない場合もあるが、初期の特定により、腫瘍の成長を或る期間にわたって追跡することが可能になる。
[0043]より限られたデータセット(22人の患者)として、標準の組織的な乳癌精密検査及びプロトコルからの陽性のマンモグラフィ報告及び/又は臨床MRI報告のある患者から、了解を得てデータを取得した。すべてが、放射線医学的にBIRADS(Breast Imaging Reporting and Data System:乳腺画像報告データシステム)の4(B−4、疑いあり)又は5(B−5、悪性を強く示唆)として分類されたMRI造影病変を有していた。実用性及びロバスト性を強調することにより、データは幾分か日常臨床的なものであり(かつ、2つの異なる組織で、2つの異なる機器、CR等を用いて得られた)、すなわち、2つの異なるデータ取得は、DCE−MRIに対しては最適化されていなかった。たとえば、空間分解能は妥当ではあるが、時間分解能が最適ではない。特に重要なのは、脂肪組織−1H2C−MR信号が、1つの組織における取得では抑制されていたが、他方の組織では抑制されていなかったという事実である。
[0044]図5aは、CR注射の2.6分後に取得された、52歳の患者の左***の矢状断面16(外側から内側に番号を付している)のDCE薬物動態画像を示す。それは、(組織的プロトコルで必要とされた)脂肪−1H2C−抑制で取得された。脂肪抑制のない画像とは対照的に、このより暗い画像は、脂肪組織より明るい腺領域を示している。ROIは、この断面において明白な増強病変を囲んでおり、それは後に病理分析により悪性の浸潤性乳管癌(IDC)であることが分かった。22人の患者の各々が、自身の臨床マンモグラフィ及び/又はMRIスクリーニングに続き、但し生検検査及び病理分析の前に、DCE−MRI取得に参加した。
[0045]さらなるDCE−MRI取得の詳細については、Li他著、「Dynamic NMR Effects in Breast Cancer Dynamic-Contrast-Enhanced MRI」(PNAS, Vol.105, No.46, 17937-17942(2008))(及びSupporting Online Material)に見ることができ、その開示内容はすべて、参照により全体が本明細書に援用される。22人の被験者の各々に対し、ROI DCE−MRI時間経過データを、後に生検が実施されるべき病変を示した(***毎に16〜40枚のうち)1つの矢状画像断面から分析した。ROI境界を、(図5aに示すように)略最大の強調を示す薬物動態画像において、病変全体の周囲に手動で描いた。患者は、以下の表1に列挙する。図5の画像は、患者3からのものである。DCE−MRI時間経過を、各々、いくつかの薬物動態モデルを用いて分析した。
[0046]表1に提示する患者/結果に対し、各病変の周囲のROI境界を、病理結果を知らない2人の独立した調査者の各々が別々に引いた。これらのROIデータの分析もまた、2人の調査者が独立して行った。各調査者のフィッティングから返されたモデルパラメーターの代数平均を、病変毎に計算した。
[0047]フィッティングの各々は、小さい血液水プロトン信号(1H2Ob)を無視し、したがって、これらは「第1世代」バージョンである。この状況に対し、当該MR交換系は、平衡細胞膜透過(transcytolemmal)水交換に対するものである(図1のkoi及びkio)。系の状態は、関連するMRシャッター・スピードт−1≡|R1o−R1i|(式中、R1o及びR1iは交換のない場合の1H2Oo及び1H2Oi信号に対する緩和速度定数である)で、平衡速度k=koi+kioの比較によって得られる。CR到達の前は、R1o≒R1iかつт−1≪kである。kは有限であり、DCM−MRI調査を通して不変であるが、系は高速交換限界(FXL)にあり、すなわち、速度は不変に高速に現れ、測定される組織1H2O R1は単一値である。上述したように、標準モデルは、系がCRボーラス通過を通してFXLのままであるように想定するため、FXL制約(FXL−c)モデル(図5b参照)とも呼ばれる。しかしながら、CRo濃度が上昇するに従い、R1oはR1i及びт−1よりますます大きくなり、少なくとも定数k値に近づく。或る期間、測定されたR1は、事実上単一値のままであり、これは、高速交換レジーム(FXR)であると定義された。FXLからFXRへの逸脱を可能にすることを、FXR可能(FXR−a)(図5c参照)と呼ぶ場合もある。さらにCRoが増大することにより、R1が事実上2値化する状態になる場合があり、すなわち、これを低速交換レジーム(slow-exchange-regime)(SXR)と呼ぶ。これを可能にすることをSXR可能(SXR−a)(図5d参照)と呼ぶ。この場合、FXL−c及びFXR−a分析の結果を表1に示す。SXR−aモデルでの注意深い分析により、それがこれらのデータと適合しないことが示唆された(例については後述する)。多数の潜在的に可変であるパラメーターがある。SM(FXL−c)分析の場合、変数はKtrans及びveであり、一方でSSM(FXR−a)分析の場合、τiもまた変化した。図1の表記に関して、Ktrans=vekep=vbkpeかつτi=kio −1である。Ktransすなわち血管壁を横切る受動CR移行の速度の測度、及びkepすなわちCR血管内侵入の一方向速度定数(図1)に対して返された値を表1に示す。個々のフィッティングからのパラメーター不確実性の試料標準偏差測度が、いくつかのエントリーに対して与えられている。これらを、複数のモンテカルロフィッティング計算によって確定した。悪性腫瘍に対するKtrans値及びkep値(上部7つのエントリー)は、良性病変に対するものより大きい。
[0048]表1は、SMが、Ktransパラメーター又はkepパラメーターのいずれによっても悪性腫瘍(上部7つのエントリー)を良性病変から完全には分離しないことを示す。しかしながら、SSMは、SMと比較して、悪性病変のすべてに対してKtransを著しく増大させ、かつ良性腫瘍のいずれに対しても増大させない。さらに、SSMは、悪性病変及び良性病変の両方に対してkepを低減させるが、良性腫瘍に対してはより低減させる。いくつかの実施形態では、これらの変更により、SSM結果とSM結果との識別が可能になる。
[0049]それらパラメーターのいずれも、完全なROC(Receiver Operator Characteristic:受信者動作特性)プロットの構成を可能にしないが、SSM Ktrans及びkepの数量が非常に近くなる。これらの態様を、図6に提示するKtrans(縦座標)値及びkep(横座標)値の2Dパラメーター散布図に見ることができる。病理分析により単に良性であることが分かった病変に対するROI値(表1)は、三角で示されており、一方で、主な悪性領域を含むものは黒い円で示されている。2つの中心が黒いグレーの円もまた、悪性腫瘍を表わし、それについては後述する。SM(FXL−c)分析からの結果をパネルaに示し、SSM(FXR−a)測定からの結果をパネルbに示す。患者5に関する値は、挿入パネルc及び挿入パネルdに示すように大きい。
[0050]図6bを図6aと比較すると、特に、SMからSSMへ、円の上方への移動(Ktransの増大)及び三角の左への移動(kepの低減)に気付き得る。これにより、図6bにおいてこれらの点の略完全な分離が可能となり、それは、いずれのパネルのいかなる一次元でも達成されない。三角のうちの2つがB−5病変(表1)を表わすことを留意することが重要であり、すなわち、それらは「非常に示唆的な」偽陽性である。100%感度(いかなる悪性腫瘍も見逃さない)を維持して、SM Ktrans、SM kep、SSM Ktrans及びSSM kep次元に対するPPV値は、それぞれ54%、39%、70%及び70%である。図6bのSSM 2Dプロットにおいて、半径0.19min−1の破線1/4円を描くことができ、それもまた78%のPPVを可能にする。
[0051]さらに、この1/4円と半径0.23min−1の他の同心の1/4円との間の環状領域を考慮する。2つだけの悪性腫瘍(内部に暗い中心がある円)が患者3(上方)及び7(下方)のものである。これらは、悪性部位が、生検標本で可視化された総腫瘍部位に対して極めて小さい場合(表1)である。これは、全腫瘍ROI平均データの分析により、DCE−MRIパラメーター値の部分的な体積希釈がもたらされることを意味する。これを、図5のパネルb及びcに明確に見ることができ、図5は、患者3の病変のKtransパラメーターヒートマップを提示している。SM(FXL−c)マップ及びSSM(FXR−a)マップ(それぞれパネルb及びc)において、明確な「ホットスポット」が、後部病変端に見られる。ホットスポットは、FXR−aマップにおいてKtrans値が0.16min−1を上回り、それは、ROI平均大きさより著しく上昇する(表1)。
[0052]この母集団における7つの悪性腫瘍すべてのホット領域は、SSM Ktrans値が0.1min−1を超過する。患者17に関するもの(図6bの環帯における上方の三角、乳管拡張を一意的に示す(表1))を除き、これは、15の良性病変のいずれのROI平均SSM Ktrans値も超過する。図5b、図5c及び図5dを用いて、7つの悪性腫瘍のうちの4つのパラメーターマップ(ヒートマップ)が、後述する7つの刊行物に提示されている。いくつかのホットスポットは、直径が2mm程度に小さい可能性がある。潜在的な病期診断力の別の指示では、患者5、6及び7の悪性腫瘍におけるSSM Ktransホットスポットの「熱さ(hotness)」対面積のプロット(図示せず)は、これらの2つの独立して測定された量が強く正に相関していることを実証する。患者3の病変のSXR−aのKtransマップ(図5d)が、FXL−cマップ(図5b)に対して値の増大を示さず(実際にはホットスポットを消滅させる)という事実は、SXR−aモデルのこれらのデータとの不適合性の一例である。
[0053]Ktrans値及びkep値は、図6において、特にパネルbでさらによく相関している。パネルa挿入図及びパネルbの挿入図の位置は、一定の座標のアスペクト比で配置される。したがって、相関において挿入図の点を視覚的に含めることができる。点を通って描かれた線の勾配は、これらの病変の平均ve値を表わしている。図6bに対するこうした線は、勾配が略0.5である。
[0054]これらの結果は、本明細書における実施形態による潜在的な乳癌スクリーニングプロトコルを示唆する。こうしたプロトコルの第1のステップは、臨床検査及び/又はマンモグラフィである。陽性結果(B−4又はB−5)又はマンモグラフィによる潜在病変の疑いは、DCEを含む診断MRIに差し向けるきっかけとなる。放射線技師は、DCE画像から最大の強調を示すROIを囲むことができる。別法として、これを自動化することができる(たとえば、英国、Thorpe WatervilleのXinapse Systems社によるJim4.0ソフトウェア)。コンピュータは、平均ROI信号時間経過データに対しSM分析及びSSM分析を非常に高速に(数秒)行い、SSM Ktrans値及びkep値を生成することができ、それらは、図6bのもののような2D散布図と比較され得る。患者の点が、図6bの1/4円の間の環帯にあることが分かると、放射線技師は、続けて、同じDCR−MRIデータから作成されたKtransパラメーター病変マップを読むことができるが、これらにはより多くの計算時間が必要である。0.1min−1を上回るホットスポットは、悪性度に対し非常に疑いが強い。
[0055]悪性の非浸潤性乳管癌(DCIS)腫瘍に対する別個の治療法を推奨し、おそらくは即座の手術の代りに単にそれに従う腫瘍学者もいれば、切除を勧める腫瘍学者もいる。説明した患者母集団における唯一のDCIS症例は患者1のみである。図6bにおけるその患者の位置は、外側の1/4円に最も近い黒い点である。実際には、半径0.3min−1の別の同心の1/4円が、この点を隔離する。その位置を、或る期間にわたって「辿る」か又は追跡することにより、それが上方にかつ右に移動するか否かを確かめることができる。内側の1/4円の内側では、右上セクターにおいて良性LCIS病変の大部分が見られ、一方でFA病変のすべてが底部の近くで見られる。
[0056]今までの分析では、疑似絶対パラメーター値が採用されていた。SSMの成功は、平衡細胞膜透過水交換効果の無視が、標準モデルDCE−MRI薬物動態分析における最も顕著な系統的誤差を構成し得ることを示唆している。
[0057]スクリーニングの目的で、表1及び図6の結果の最も顕著な態様は、悪性腫瘍ROI Ktrans値(黒い円)のすべてが、SM分析によって明白に低減し、一方で良性病変ROI値(三角)のすべてが低減しないということである。これは、図7においてさらにより明白に示されており、図7は、ΔKtrans[≡Ktrans(SSM)−Ktrans(SM)]に対する1D散布図を示している。黒い円[群平均、0.06min−1(挿入図の点は排除)]の7個すべてと三角の15個すべてとの間に広いギャップがある。後者のセットの群は、非常にゼロに近くなっている[群平均、0.006min−1]。鮮明なカットオフラインが、0.024min−1で引かれている。これらの2つのモデルの唯一の差は、有限の平衡細胞膜透過水交換速度のNMR信号に対する影響、すなわちNMRシャッター・スピード効果に対する許容量であるため、これは、悪性の***腫瘍のみの血管床に関して得られる毛細血管壁透過性と共に(Ktransの大きさに対して)有意であることを示唆している。したがって、これは、最初に一方の薬物動態モデルを用いて次いで他方の薬物動態モデル(依然として数秒で達成される)を用いてのDCE−MRI ROIデータの分析により、癌スクリーニングにおいて極めて高い特異性をもたらすことができることが非常に有望である。ここで、ΔKtrans>0.025min−1の陽性基準により100%のPPVがもらされる。
[0058]明らかに、悪性***腫瘍のみの血管床において、SM Ktrans測定を実質的に無効にするほど、ボーラス通過中に間質(「外側」)CR濃度(CRo)が一時的に十分な値まで上昇し、かつ平衡細胞膜透過水交換系が一時的に十分な程度までかつ/又は十分な期間FXLを逸脱する。SSMの解釈は、悪性病変のボーラス通過中、細胞膜透過水交換プロセスに対するリラクソグラフィック(relaxographic)т−1値|R1o−R1i|は、システムが少なくとも高速交換レジーム(FXR)に入るがおそらくは低速交換レジーム(SXR)にも入ることはないように十分に、変化しない交換速度定数kio+koi(in vivo研究が等温である)に対する値に一時的に近づくか又は超過する、というものである。R1oはCRoの増大と共に上昇するが、R1iは一定のままである。これは、反磁性の細胞質空間と常磁性の間質CR分子との間の間質水分子に対する可変平衡競合の明示である(図1)。SSM Ktransがそれぞれ0.034min−1及び0.254min−1である、表1の患者の8/4良性/悪性病変対の比較により、有益な推定を行うことができる。各々のSSM(FXR−a)フィッティングのうちの1つに対して、返される(ve,τi)パラメーターは同様であり、すなわち、良性及び悪性それぞれに対して(0.60,0.40秒)及び(0.69,0.39秒)である。したがって、水が細胞に入る場合の一方向速度定数[koi≒(ve −1−1)τi −1)]は同様の(それぞれ1.7s−1及び1.2s−1)定数であり、無限に大きくはない。しかしながら、間質CRoの到達前に、т−1はほとんど無視できるため、NMR信号において細胞膜透過水交換は無限に高速に現れる。間質水分子は、反磁性細胞質に入る前に常磁性CRo分子には遭遇しない。しかしながら、CRoが増大するに従い、間質水のCRと遭遇する速度定数[(CRo)/(H2Oo)]τM −1もまた増大する[図1のτM −1=kM]。良性病変に対して、CRoは0.52mM(約7.5分)で最大化するが、これは、悪性腫瘍の場合は1.6mM(約3.5分)である。したがって、[(CRo)max/(H2Oo)]τM −1値は、良性病変及び悪性病変それぞれに対して104s−1及び313s−1である。間質水濃度(H2Oo)は50Mであり、CRに対する平均水寿命τMは10−7秒であった。最大CRoでは良性病変における間質水分子は、反磁性細胞に入る前に平均で60回(104/1.7)常磁性CR分子に遭遇し、これは一見したところSM40%ve過小評価に対して十分である。一方、悪性腫瘍では、これは、平均して260回(313/1.2)発生し、それは通常の4倍を上回る。これは、無視される場合、著しいKtrans過小評価をもたらすには十分である。
[0059]拡張データセットの場合、合計して74人の患者が、臨床***MRIプロトコルを受け、病変組織及び定量的拡張速度評価に基づいて、放射線医学的にBIRADS(乳腺画像報告データシステム)の4(B−4、疑いあり、n=64)又は5(B−5、悪性を強く示唆、n=10)カテゴリーに分類された77の造影強調病変(3人の患者が各々2つの病変を示した)を有していた。これらの臨床的解釈により、生検を実施するように仕向けられた。調査用のDCE−MRIデータ取得は、IRB認可されていた。6人の患者からのデータを、切除又はコア生検の前に、結合されたMRI/MRSプロトコルの一部として収集した。他の68人の患者からの病変(71の病変)を、針挿入の直前に、臨床的に計画されたMRI誘導の術前針位置決め又はコア生検検査の間に取得した。
[0060]調査を、全身用送信RFコイルと、4又は7チャンネルのフェーズドアレイ双方向***受信RFコイルとを使用して、1.5Tで行った。3D SPGRパルスシーケンスを使用して、生検が施されるべき疑いのある病変がある***全体を空間的に覆って、12〜20の一連の矢状画像ボリュームセットを連続的に取得した。他のパラメーターには、10度又は30度(6人の患者に対する)フリップ角、2〜5msTE、6〜9msTR、3mm断面厚さ、20〜24cmFOVが含まれていた。***の寸法に応じて、各セットに対し、16〜36の画像断面を取得し、サンプリング間隔は13秒〜42秒となった。第2のボリュームセット取得の開始時、Gd CRを静脈送達した[2mL/sで、0.1mmol/kg]。強調病変を囲みかつ腋窩動脈内のROIにより、腫瘍信号強度及び動脈入力関数(AIF)時間経過がそれぞれもたらされた。3つの確実な個々のAIFを測定し、それを実験式(3)で補間し平均して平均AIFを生成した。そして、腫瘍ROI及び平均AIF信号時間経過に対して、SM分析及び(高速交換レジーム可能)SSM分析を施し、それらは、病理からは隠された。受信者動作特性(ROC)曲線を使用して、薬物動態パラメーター診断精度を評価し、曲線下面積(AUC)を、ブートストラップノンパラメトリック試験を用いて比較した。
[0061]病理下で、18個の病変のみ(10個のB−4及び8個のB−5)が悪性であることが分かり、他の59個(57個のB−4及び2個のB−5)が良性であることが分かった。臨床MRIプロトコル感度は100%(偽陰性なし)であるが、そのPPVはわずか23%である。SSM KtransROC AUC(0.973)はSM Ktrans(0.929)より有意に(p=0.032)大きい。同様の結果を、他の強力なバイオマーカーkep(=Ktrans/ve、一方向CR血管内侵入速度定数)に対して取得した[SSM AUC=0.960、SM AUC=0.861、p=0.006]及び[(Ktrans)2+kep 2]1/2[SSM AUC=0.970、SM AUC=0.887、p=0.009]。100%感度を維持して、SM ROI Ktrans、kep及び[(Ktrans)2+kep 2]1/2の診断特異性は、47%、42%及び51%であり、一方で、対応するSSMパラメーターに対応するものは、それぞれ76%、61%及び75%であり、各バイオマーカーを2値分類子として使用した。SM及びSSM ve ROC曲線AUCは、それぞれ0.555及び0.615であり、veが不十分な診断マーカーであることを示唆している。
[0062]図3(部分的に上述した)は、すべての病変に対してROIデルタKtransをプロットしている。縦軸が中断していることに留意されたい。各列は、1つの病理カテゴリー(左から右へ)を表わしており、すなわち、悪性群(円)の場合の、1)浸潤性乳管癌(IDC)/非浸潤性乳管癌(DCIS)の混合、2)IDC/浸潤性小葉癌(ILC)の混合、3)IDC、4)DICS、6)IDC/上皮内小葉癌(LCIS)の混合及び9)ILC、並びに、良性群(三角)の場合の、5)管状腺腫、7)LCIS、8)異型小葉過形成、10)異型乳管過形成、11)間質の繊維化、12)良性実質組織、13)繊維嚢胞性変化、14)乳頭状病変、15)種々の良性状態、16)繊維腺腫様変化及び17)繊維腺腫である。それらカテゴリーは、平均デルタKtransを左から右へ低減する順序で大まかに配列されている。先のより小さい母集団での調査と一致して、デルタKtransバイオマーカーは、良性群と悪性群とを分離するための最強の二値分類子を表わしており、100%感度に対して、ROC AUC=0.990であり88%の特異性を有している。
[0063]SSM DCE−MRI ROI薬物動態パラメーターは、この77個の疑わしい***病変群内で良性及び悪性を識別するために、SM DCE−MRI及び一般に使用される臨床MRIプロトコルからのパラメーターより一貫して適切に機能する。単純なROIデルタKtrans分析が、臨床診療に統合された場合、52個もの良性病変(総母集団の68%)に対して生検検査を行わないようにすることができた。初期の調査から予測されるように、悪性病変は、図3の左側で略排他的に密集しており、一方で良性病変は、略すべて右側にあり、軸は無関係である。実線カットオフライン値、すなわちデルタKtrans=0.028min−1は、より小さい母集団における100%特異性に対するものに非常に近い。それは、1つの偽陽性病変(唯一の管状腺腫)及び1つの偽陰性病変(唯一のILC)のみをもたらす。いかなる偽陰性も回避し、かつ依然として14個のみの良性生検のみを受けるように、デルタKtrans=0.012min−1においてより緩やかな破線カットオフラインを引くことができる。しかしながら、これらさえも回避することができる。悪性病変ROI デルタKtransが実線カットオフライン及び破線カットオフラインの間に入ることの可能性が高い理由は、ROI分析における部分体積平均化による。これに一貫して、ILCは、最大拡張ROI寸法として5cmの非常に広い値を有していた。その画素毎のSSM Ktransマップ(図示せず)は、後部縁領域のみにホットスポットがある(Ktrans>0.18min−1)という特徴を有する。これらは、ROIにおいて小さいKtrans値の非常に広い面積によって希釈されるが、その病変が悪性であるものと確認される。これは、ROI デルタKtransが実線と破線との間にあるときに、デルタKtransマップ又はSSM Ktransマップ(パラメーターヒートマップ)が作成されるべきであることを示唆している。
[0064]他の分析方法を使用して、デルタKtrans閾値間に入る点としてデータをさらに区別することができる。たとえば、中央Ktrans差、デルタ(中央Ktrans)[SSM中央Ktrans−SM中央Ktrans]を、最大ヒストグラム確率(振幅)(横座標)、すなわちデルタAmp[SSM振幅−SM振幅]の変化に対して、プロットする(縦座標)ことができる。こうした操作は、良性病変に対して有意な負の線形関係(ピアソン相関=−0.82、p=0.0018)を示し、一方で悪性病変は略直交相関を示す。ILC(たとえば図3で識別する)を、単純なROIデルタKtrans分析では良性群と区別することはできない。しかしながら、二次判別分析を使用して、誤分類なしに実線の分離曲線により、良性病変及び悪性病変を完全に分離することができる(100%感度及び100%特異性)。
[0065]ROIデルタKtransバイオマーカーは、良性/悪性***病変識別のために高特異性を達成するが、ROI分析の部分体積平均化効果により、ROI薬物動態パラメーター値に重なりがもたらされ、したがって2つの群が明確に分離されない可能性がある。したがって、薬物動態パラメトリックマッピング及びヒストグラム分析は、さらに識別を向上させることができる。こうした分析は、病変ROIバイオマーカー値が2値分類子カットオフ値の付近にあるときに特に重要である。したがって、十分なSNRでDCE−MRIデータを取得することが有益であり、それは、これによって確実な画素信号時間経過曲線フィッティングが保証されるためである。良性病変の負の線形相関と悪性病変の直交挙動とは極めて興味深い。顕著な中央Ktrans増大(シャッター・スピード(SS)ヒストグラムシフト)を、著しい最大ヒストグラム確率変化(SSの広がり)なしに有する可能性のある悪性病変と比較して、血管CR透過率の増大がSS効果を招く良性病変の面積は、あるとしてもより小さい。著しいSSヒストグラムの広がりは、極小のSSヒストグラムシフトに関連する。
[0066]本明細書で説明したさまざまな実施形態に関して使用した材料及び方法に関するさらなる詳細は、MRIデータ取得及び分析のうちのいくつかに関する詳細と共に、Li他著、「Dynamic NMR Effects in Breast Cancer Dynamic-Contrast-Enhanced MRI」(PNAS, Vol. 105, No.46, 17937-17942(2008)」(及びSupporting Online Material)、Huang他著、「The MR Shutter-Speed Discriminates Vascular Properties of Malignant and Benign Breast Tumors In Vivo」(PNAS, Vol. 105, No.46, 17943-17948(2008)」、Li他著、「Shutter-Speed Analysis of Contrast Reagent Bolus-Tracking Data: Preliminary Observations in Benign and Malignant Breast Disease」(Magn.Reson.Med., 53:724-729(2005)」及びYankeelov他著、「Evidence for Shutter-Speed Variation in CR Bolus-Tracking Studies of Human Pathology」(NMR Biomed., 18:173-185(2005))に見ることができ、それらは開示内容がすべて、参照により本明細書に援用される。
[0067]本明細書のいくつかの実施形態によれば、SSM DCE−MRI薬物動態パラメーターの精密さ、正確さ及び/又は診断の豊富さを向上させるために、臨床現場においてさえもいくつかのステップを踏むことができる。こうした変更は、たとえば、図6及び図7の点群におけるランダム誤差の散布を低減することができる。これにより、病理亜型のさらなる識別を可能にすることができる。
[0068]本明細書で説明したDCE−MRI時間経過取得を、放射線医学を考慮して指示し、かつ短縮した。この期間を長くすることにより、良性病変パラメーターの精密さ及び正確さが向上する可能性がある。これらのROIに対して、最大R1値には、通常可能な7分以下ではめったに到達しない。これは、いくつかの良性腫瘍に対し異常に大きいve値の原因である可能性がある。期間を15分まで増大させることは、悪性腫瘍の場合であっても、時間経過の形状を画定するのに役立つことができる。
[0069]本明細書で説明したデータに対するDCE−MRI取得は、特に交換の影響を受けやすいものではなかった。そうであっても、交換効果は、良性の***腫瘍からの悪性の***腫瘍の非常に高度な識別を容易にするように見える。
[0070]組織R10値(CR前の1H2O縦緩和速度定数)をマッピングしてもよく、単に本明細書におけるように想定しなくてもよい。個々のAIFを同様に使用してもよい。基準組織方法又は自動AIF確定(たとえば、英国Thorpe Waterville、Xinapse Systems社のJim2.0ソフトウェア)を使用してもよい。
[0071]時間分解能の増大を、空間分解能又は信号対雑音比を犠牲にすることなく達成することができる。こうした時間分解能の増大を達成するために、平行RF励起/取得が有用であり得る。DCE時間経過初回通過前縁の優れた定義により、血液1H2O信号薬物動態挙動を考慮する第2世代SSM(BALDERO(Blood Agent Level Dependent and Extravasation Relaxation Overview:血液剤レベル依存性及び血管外溢出緩和の概要))分析を使用して、vb値及びkbo値を確定してもよい。腫瘍vb値は、有意の診断値を有することになることが予期される。さらに、vbkboは、経内皮水透過係数表面積の積PWS’(S’は総毛細血管床表面積)である。比PWS’/PCRS’は、示強状態量PW/PCRである。CR透過係数表面積の積(PCRS’)の値を、同様にDCE−MRIデータから確定することができる血流値を使用して、Ktransパラメーターから因数分解してもよい。
[0072]DCE−MRI薬物動態画像を、患者の動きに対して補正するように空間的に位置合せしてもよい。
[0073]−1H2C−抑制なしの画像取得により、精密なパラメトリックマッピングにさらに従う信号強度をもたらすことができる。マップには、画素毎の解析的モデリングがより雑音の影響を受けやすいため、十分な取得コントラスト雑音比が必要である。しかしながら、非抑制−1H2C−による1H2Oの汚染を回避するように注意しなければならない。
[0073]−1H2C−抑制なしの画像取得により、精密なパラメトリックマッピングにさらに従う信号強度をもたらすことができる。マップには、画素毎の解析的モデリングがより雑音の影響を受けやすいため、十分な取得コントラスト雑音比が必要である。しかしながら、非抑制−1H2C−による1H2Oの汚染を回避するように注意しなければならない。
[0074]いくつかの実施形態では、シャッター・スピードモデルを、想定されるT2 *(横緩和)信号消光に対する係数を追加することによって強化してもよい。一実施形態では、エルンスト(Ernstian)MR定常状態DCE−MRIモデル表現において間質水信号に対しT2 *低減係数が直接適用される。最大T2 *低減は、腫瘍関心領域に対して、この効果を無視した場合よりそれぞれ約35%及び15%大きいKtrans値及びve値を返す。正常に見える組織の場合、これらはそれぞれ11%及び17%大きくなる。したがって、係数を適用することにより、正常な組織が腫瘍ROIからさらに区別される。図8は、この関係を示す。
[0075]SXR−a SSMはT2 *の無視を含み、したがって、Ktrans及びveを、コンパートメント水信号の不均衡な緩和がある程度まで過小評価する。本明細書のいくつかの実施形態は、検出された信号から血液及び間質水信号が変更された(すなわち、SXR−aが不適切である)か否かを確かめる試験方法を提供する。
[0076]DCE−MRI薬物動態モデリングは、通常、横緩和(T2 *)効果による、起こり得る1H2O信号低減を無視する。大部分の臨床DCE−MRI応用では、0.1mmol/kgの造影剤(CR)量を採用し、それによって、ボーラス通過中、血漿CR濃度がそのピークで約5.0mMになる可能性がある。ここで、例示的な前立腺DCE−MRIデータを用いて、DCE−MRIモデルパラメーター値に対する潜在的なT2 *効果について、想定されるT2 *信号消光を考慮するために水交換(「シャッター・スピード」)モデルを簡易係数と共に使用することによって説明する。
[0077]前立腺1H2O MRIデータを、IRB承認プロトコルの下でSeimens社のTIM Trio(3T)システムを用いて取得した。RF送信は、全身コイルを通して行い、RF受信は、スパインマトリクス(Spine Matrix)RFコイル及び可撓性のボディーマトリクス(Body Matrix)RFコイルの組合せで行った。DCE−MRIシーケンスは、256×144×16マトリクスサイズかつ360×203mm2視野で3D TurboFLASHシーケンスを採用し、それにより面内分解能が1.4×1.4mm2となった。他のパラメーターは、断面厚さ:3mm、TR/TE/FA:5.42ms/1.56ms/15度、撮像サンプリング間隔:4.16秒である。いかなるT2 *誘引信号低減も、[exp(−(r2 *(CR)+R20)・TE)]に比例するものと想定し、CR占有コンパートメントからの1H2O信号に適用する。ここでのデータに関し、最も有力なCR含有コンパートメントは、前立腺間質である。したがって、r2 *及びCRは、それぞれ間質CR横緩和能及び濃度を表わす。磁化率効果がコンパートメント間の越境をもたらすため、確実にr2 *もまた毛細管血漿CRからの寄与を含む。そして、このT2 *低減係数は、エルンストMR定常状態DCE−MRIモデル表現における間質1H2O信号に直接適用される。パラメーターの不確定性を、増大するr2 *値(mM−1s−1)すなわち、0(消光なし)、5(文献値)、20(3Tでの推定血漿値)又は40を選択することによって考慮される増大するT2 *消光により、各ROI平均1H2O信号に対して行った、モンテカルロシミュレーションのセットを用いて確定した。各r2 *及び各ROIデータセットに対して、正規化ROIデータ時間経過に直接追加されるガウスノイズ(μ=0、σ=0.08)を用いて200回のシミュレーション実行を行った。これにより、信号対雑音比(SNR)が単一画素よりわずかに優れているシミュレーションされた時間経過がもたらされた。各シミュレーションフィッティングに対してパラメーター空間内にランダムな初期推定値が均一に分布した。
[0078]図9aの挿入図は、研究被験者の横方向骨盤DCE画像断面(前部を上とする下側方向への透視図、CR注入後約34秒)を示す。前立腺内に2つのROIが示されており、一方は、レトロスペクティブに確認された前立腺癌の部位(左)であり、他方は、対側の正常に見える前立腺組織(右)である。図9aは、大腿動脈においてROIから得られた動脈入力関数をプロットしている。その大きさを、特別に書かれた数値的手法及び閉鎖筋ROIを使用して基準組織に対して調整した。初回通過からの時間経過(初期ピークを含む)を使用して、血液体積分率を推定した。図9bに、色が一致した組織データ時間経過(点)及び代表的なフィッティング(曲線)を示す。
[0079]図8は、Ktrans(体積分率CR移行速度定数の積、上部)及びve(細胞外、血管外空間、EES、体積分率、底部)のフィッティング結果が、間質1H2O T2 *消光の増大が想定される場合にいかに変化するかを示している。このように大きいKtransの場合、アルゴリズムは、事実上2部位(間質/細胞質)交換モデルであり、T2 *誘引信号低減が、EES信号のみに適用される。上述したように、最大T2 *低減(r2 *=40mM−1s−1)を想定することにより、この効果を無視した場合よりもそれぞれ約35%及び15%大きい、腫瘍ROIに対するKtrans値及びve値が返される。正常に見える組織の場合、これらはそれぞれ11%及び17%大きくなる。逆に、通常の文献分析は、横緩和無視(r2 *=0と事実上想定することにより)を含み、したがって、Ktrans及びveを、コンパートメント1H2O信号の不平衡な緩和がある程度まで過小評価する。
[0080]本明細書で使用する分析は、固有に3部位モデルに基づくが、多ステップ再帰フィッティングが、最終的に腫瘍組織に対してゼロ(誤差内)血液体積分率(vb)を返す。これは、vbが実際にゼロであるためではなく、それが非常にCR透過性である毛細管壁により不確定であるためである。血液1H2O信号により、EESのものからの寄与が区別不可能になる。したがって、2部位のみのモデルを使用することがより適切であり得る。一貫性のために、正常に見える組織ROIに対しても同じ2部位モデルを使用する。現行の分析は、EES信号T2 *消光効果を推定することに積極的ではない。しかしながら、興味深いことに、抽出されるパラメーターは、高速交換レジーム(FXR)可能な2部位シャッター・スピードモデルによる分析を低速交換レジーム(SXR)可能バージョンと比較して見える方向に正確に移動する。前者は、区別可能な間質1H2O信号の寄与を無視し、その寄与は、交換によって低減され、少なくとも部分的にT2 *消光もされ得る。血管外溢出するCRでDCE−MRIを使用する腫瘍血液体積分率推定に対し、より低いCR量を使用することが賢明である。
[0081]上述したさまざまな実施形態のうちの任意の1つ又は複数を、コンピューティングデバイス又はシステムに、部分的に又は全体的に組み込むことができる。好適なコンピューティングデバイスは、データを取得/受信する、データを処理する等の1つ又は複数のプロセスを含むことができる。プロセッサのうちの1つ又は複数を、本明細書で開示したさまざまな方法に従って方法を実行するように適合させることができる。コンピューティングデバイスはまた、1つ又は複数のコンピュータ可読記憶媒体を含んでもよい。
[0082]上述したさまざまな実施形態のうちの任意の1つ又は複数を、製品に部分的に又は全体的に組み込むことができる。さまざまな実施形態では、かつ図10に示すように、製品1000は、コンピュータ可読媒体1010(ハードディスク、フロッピー(登録商標)ディスク、コンパクトディスク等)と、コンピュータ可読媒体1010に格納される複数のプログラミング命令1020とを有することができる。これらの実施形態のさまざまなものにおいて、プログラミング命令1020を、MRI装置、或いはMRI装置内の又はMRI装置とは別個のプロセッサ等の装置を、上述した方法のうちの1つ又は複数を実行することができるようにプログラムするように適合させてもよい。
[0083]一実施形態では、コンピューティングデバイス/システムを、種々の通信方式(有線又は無線)の任意のものを介してMR画像を受け取り、本明細書で述べたようにデータを分析してMR画像の対象である組織を分類し、かつその結果を表示/送信するように構成することができる。コンピューティングデバイス/システムを、統合されたMRI装置から、又は電子的に通信する別個のMRI装置からMRIデータを受け取るように構成してもよい。そして、コンピューティングデバイス/システムは、統合されたディスプレイに分析結果を表示してもよく、又は、結果を、任意の好適な電子通信機構を用いて、別個に表示しかつ場合によってはさらに分析するために、別個のコンピューティングデバイスに送信してもよい。
[0084]本明細書では、いくつかの実施形態について例示し説明したが、当業者には、範囲から逸脱することなく、示し説明した実施形態の代りに、同じ目的を達成するように計算された多種多様の代替的かつ/又は等価の実施形態又は実施態様を用いてもよいことが理解されよう。当業者は、実施形態を、多種多様の方法で実施してもよいことを容易に理解するであろう。本出願は、本明細書で説明した実施形態のあらゆる適応又は変形を包含するように意図されている。したがって、実施形態は、特許請求の範囲及びその均等物によってのみ限定されるように明白に意図されている。
Claims (21)
- MRI装置により、シャッター・スピードモデル(SSM)を使用して組織のKtrans値を取得すること、
前記MRI装置により、標準モデル(SM)を使用して前記組織のKtrans値を取得すること、
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の差を求めること、及び
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法。 - 前記組織は、良性腫瘍か又は悪性腫瘍のいずれかとして分類される、請求項1に記載の方法。
- SSMを使用してKtrans値を取得することは、SMを使用してKtrans値を取得することと、SSMを使用してKtrans値を取得することが平衡水交換効果を反映する係数を含むという点で異なる、請求項1に記載の方法。
- 前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記閾値を上回る差は、前記組織が悪性であることを示す、請求項4に記載の方法。
- 前記閾値を下回る差は、前記組織が良性であることを示す、請求項4に記載の方法。
- 前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することは、前記差が、0.020min−1及び0.030min−1か又はその間の閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することは、前記差が0.025min−1を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組織の前記Ktrans値は、ダイナミック造影磁気共鳴画像法(DCE−MRI)を利用して取得される、請求項1に記載の方法。
- DCE−MRIを使用して前記組織に対するkep値を取得すること、
前記組織に対してKtrans及びkepの2次元プロットを確立すること、
前記プロットに、該プロットの原点を中心とする円を確立することであって、前記円の半径が閾値を規定する、確立すること、及び
前記組織プロット点が前記閾値を上回るか又は下回るかに基づいて前記組織を分類すること、
をさらに含む、請求項9に記載の方法。 - 前記閾値を上回る組織プロット点が、前記組織が悪性であることを示す、請求項10に記載の方法。
- 前記閾値を下回る組織プロット点が、前記組織が良性であることを示す、請求項10に記載の方法。
- SSMを使用して組織のKtrans値を取得することは、SMに存在する横緩和の無視に対処するように間質CR横緩和能係数を組み込むことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 乳癌スクリーニングの方法であって、
前記組織が潜在病変を有するか又は有していると疑われるか否かを確定するために***組織のマンモグラムを取得すること、
潜在病変を有するか又は有していると疑われると確定された前記***組織のダイナミック造影磁気共鳴画像(DCE−MR画像)を取得すること、並びに
前記DCE−MR画像から、潜在病変であるか又は潜在病変であると疑われる***組織を識別する、関心領域を囲むことであって、前記関心領域は、
MRI装置により、シャッター・スピードモデル(SSM)を使用して組織のKtrans値を取得すること、
MRI装置により、標準モデル(SM)を使用して前記組織のKtrans値を取得すること、
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の差を求めること、及び
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
によって分類される、囲むこと、
を含む方法。 - 磁気共鳴画像装置であって、
画像取込み部と、
プロセッサであって、
該MRI装置により、シャッター・スピードモデル(SSM)を使用して組織のKtrans値を取得し、
該MRI装置により、標準モデル(SM)を使用して前記組織のKtrans値を取得し、
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の差を求め、かつ
前記SSM Ktrans値と前記SM Ktrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類する
ように構成されたプロセッサと、
を具備する磁気共鳴画像装置。 - MRI装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第1のKtrans値を取得すること、
前記MRI装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、前記組織の第2のKtrans値を取得すること、
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の差を求めること、及び
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法。 - 前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が、規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が、第1の規定された閾値と第2の規定された閾値との間にあるか否かを確定することを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の規定された閾値と前記第2の規定された閾値との間にあると確定された任意の組織のパラメトリックヒートマップを展開することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- コンピューティングデバイスによって実行されると、該コンピューティングデバイスに対して、
MRI装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第1のKtrans値を取得すること、
前記MRI装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、前記組織の第2のKtrans値を取得すること、
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の差を求めること、及び
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法を実行させる命令が格納されたコンピュータ可読媒体を有する製品。 - システムであって、
磁気共鳴(MR)画像データを受け取り、前記MR画像データを分析し、かつ前記分析の結果を表示するために報告するように構成されたコンピューティングデバイスを具備し、
前記MR画像データを分析することは、
MRI装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第1のKtrans値を取得すること、
前記MRI装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、組織の第2のKtrans値を取得すること、
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の差を求めること、及び
前記第1のKtrans値と前記第2のKtrans値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含むシステム。
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