JP2012503646A - Method for producing taxane derivative - Google Patents
Method for producing taxane derivative Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012503646A JP2012503646A JP2011528922A JP2011528922A JP2012503646A JP 2012503646 A JP2012503646 A JP 2012503646A JP 2011528922 A JP2011528922 A JP 2011528922A JP 2011528922 A JP2011528922 A JP 2011528922A JP 2012503646 A JP2012503646 A JP 2012503646A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chemical formula
- reaction
- formula
- butoxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1[C@](C)C2=CC(*3)C3C2CC1C1CC1 Chemical compound CC1[C@](C)C2=CC(*3)C3C2CC1C1CC1 0.000 description 4
- QMFJIJFIHIDENY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CCC1 Chemical compound CC1=CC=CCC1 QMFJIJFIHIDENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本発明は、抗癌作用を有するタキサン誘導体の製造方法に関し、新規化合物であるフェニルオキサジナンジオン化合物を反応物質として用いてバッカチンＩＩＩ（ｂａｃｃａｔｉｎ ＩＩＩ）誘導体と反応させることにより、タキサン誘導体を温和な条件で短時間に製造することができる。
【選択図】なしThe present invention relates to a method for producing a taxane derivative having anticancer activity, and reacts a taxane derivative with mild conditions by reacting with a baccatin III derivative using a phenyloxadinandione compound which is a novel compound as a reactant. Can be manufactured in a short time.
[Selection figure] None
Description
本発明は、抗癌作用を有するタキサン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a taxane derivative having anticancer activity.
下記化学式１で表されるタキサン誘導体は、抗白血病および抗腫瘍の活性を有する重要な癌化学療法剤であって、その代表的な薬物としては例えばパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）やドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）などが挙げられる。これらの薬物はその活性を認められて肺癌、卵巣癌、乳癌などの治療剤として市販されている。 The taxane derivative represented by the following chemical formula 1 is an important cancer chemotherapeutic agent having anti-leukemia and anti-tumor activity, and typical examples thereof include paclitaxel and docetaxel. It is done. These drugs have been recognized for their activity and are commercially available as therapeutic agents for lung cancer, ovarian cancer, breast cancer and the like.
式中、Ｒはｔ−ブトキシまたはフェニルを示し、Ｇは水素またはアセチルを示す。 In the formula, R represents t-butoxy or phenyl, and G represents hydrogen or acetyl.
前記タキサン誘導体は、下記化学式２で表されるバッカチンＩＩＩ（ｂａｃｃａｔｉｎ ＩＩＩ）誘導体を含む。 The taxane derivative includes a baccatin III derivative represented by the following chemical formula 2.
式中、Ｇ１およびＧ２はそれぞれアルコール保護基を示す。 In the formula, G1 and G2 each represent an alcohol protecting group.
前記化学式１の化合物で表されるタキサン誘導体の製造方法は、ヨーロッパ特許公報第０２５３７３８号、国際公開公報第９４／０７８７８号、国際公開公報第０３／０８７０７７号、韓国特許公開公報第１９９３−７０２３２４号、韓国特許公開公報第１９９２−７０３５６０号および韓国特許公開公報第１９９５−７００２６７号などの特許以外にも、多くの文献に開示されている。
一般に、前記化学式１の化合物で表されるタキサン誘導体は、下記参考反応式１に示すように、イソセリンと呼ばれる３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体と、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体との縮合反応によって誘導体を生成した後、脱保護化段階を経て製造される。前記イソセリンの導入は数多くの特許および文献に開示されている。
参考反応式１
Generally, the taxane derivative represented by the compound of Chemical Formula 1 includes a 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivative called isoserine and a baccatin III derivative which is a compound of Chemical Formula 2, as shown in Reference Reaction Formula 1 below. After the derivative is formed by a condensation reaction with, it is produced through a deprotection step. The introduction of said isoserine is disclosed in numerous patents and literature.
Reference reaction formula 1
前記イソセリンを導入して化学式１のタキサン誘導体および中間体を製造する従来の技術は、１２時間以上の長時間の反応時間を必要とし、反応の後にジシクロウレアなどの多量の副産物が生成されるので精製を行わなければならないという問題がある。
また、イソセリン導入の後に脱保護化する過程における収率が６０％程度と低調であり、反応に酸および亜鉛などの重金属を用いて環境に有害である。
前記化学式２の化合物たるバッカチンＩＩＩ誘導体を用いた化学式１の化合物たるタキサン誘導体の製造方法として、桂皮酸を反応物質として導入する方法が提案された。
韓国特許公開公報第１９９８−１６２５号では、下記参考反応式２に示すように、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体を桂皮酸と反応させて得た誘導体を、四酸化オスミウムの３次ブタノール溶液と硝酸銀の存在下にｔ−ブチルＮ−クロロカルバメートナトリウム塩と反応させることにより、下記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造する。
The conventional technique for producing the taxane derivative of Formula 1 and the intermediate by introducing the isoserine requires a long reaction time of 12 hours or more, and a large amount of by-products such as dicyclourea is generated after the reaction. There is a problem that must be done.
In addition, the yield in the process of deprotection after introduction of isoserine is low, about 60%, and it is harmful to the environment using heavy metals such as acid and zinc in the reaction.
As a method for producing a taxane derivative, which is a compound of Formula 1, using a baccatin III derivative, which is a compound of Formula 2, a method of introducing cinnamic acid as a reactant has been proposed.
In Korean Patent Publication No. 1998-1625, as shown in Reference Reaction Formula 2 below, a derivative obtained by reacting a baccatin III derivative, which is a compound of Chemical Formula 2, with cinnamic acid is used as a tertiary butanol of osmium tetroxide. By reacting with a t-butyl N-chlorocarbamate sodium salt in the presence of a solution and silver nitrate, a taxane derivative which is a compound of the following chemical formula 1 is produced.
参考反応式２
前記反応は、アミノヒドロキシラジカルを導入する過程で反応収率が２０％以下と非常に低調であり、光の遮断された暗室で長時間（４８時間）の反応時間が必要であるうえ、反応に硝酸銀を用いるから人体および環境にも非常に有害な製造方法である。 The reaction has a very low reaction yield of 20% or less in the process of introducing aminohydroxy radicals, requires a long reaction time (48 hours) in a dark room where light is blocked, Since silver nitrate is used, it is a production method that is very harmful to the human body and the environment.
別の方法として、国際公開公報第９１／０９５８９号および韓国特許公開公報第１９９３−７０２３２４号には、プロピオン酸を導入した後、２段階の脱保護化過程を行い、さらにＢＯＣで保護化する過程を含む、化学式１の化合物であるタキサン誘導体の製造方法が開示されており、これを下記参考反応式３に示した。
参考反応式３
Reference reaction formula 3
前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体の製造方法は、アミンとアルコールを脱保護化する過程で１次アミンが生成されて反応工程が増加し、追加の原料と反応時間が必要である。また、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体との縮合反応でジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合反応剤として用いて７０℃以上の高温で加熱して反応を行い、反応の後に生成される多量の副産物たるジシクロウレアを除去し、精製を行わなければならないという問題点がある。
前述したように、従来の技術によって製造される化学式１のタキサン誘導体および中間体を製造する方法は、収率が低いうえ、多くの副産物が生成され、長時間の反応時間が必要である。さらに、暗室反応、高温の反応条件などのややこしい反応条件が必要であり、人体および環境にも有害であるという問題点などがある。
したがって、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するための新規な中間体および中間体化合物による製造方法が求められてきた。
In the method for preparing the taxane derivative, which is the compound of Formula 1, primary amines are generated in the process of deprotecting amines and alcohols, the reaction process is increased, and additional raw materials and reaction time are required. In addition, dicyclourea, which is a large amount of by-product generated after the reaction, is performed by heating at a high temperature of 70 ° C. or higher by using dicyclohexylcarbodiimide as a condensation reaction agent in the condensation reaction with the baccatin III derivative, which is the compound of Formula 2. There is a problem that it must be removed and purification must be performed.
As described above, the method for producing the taxane derivative of Formula 1 and the intermediate produced by the conventional technique has a low yield, generates many by-products, and requires a long reaction time. Furthermore, complicated reaction conditions such as dark room reaction and high temperature reaction conditions are required, and there is a problem that it is harmful to the human body and the environment.
Accordingly, there has been a demand for a novel intermediate and a production method using an intermediate compound for producing a taxane derivative, which is the compound of Formula 1.
そこで、本発明者は、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するために、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する物質として、新規化合物たるフェニルオキサジナンジオン化合物を用いることにより、反応物質として桂皮酸またはプロピン酸誘導体を用いて生成される中間体化合物の反応工程上の問題点、すなわち低い収率、高い反応温度、長い反応時間および多くの副産物の生成などを解決した。 Therefore, the present inventor uses a phenyloxadinandione compound that is a novel compound as a substance that reacts with the baccatin III derivative that is the compound of the chemical formula 2 in order to produce the taxane derivative that is the compound of the chemical formula 1. The present invention has solved problems in the reaction process of intermediate compounds produced using cinnamic acid or propionic acid derivatives as reactants, that is, low yield, high reaction temperature, long reaction time, and many by-products.
本発明の目的は、バッカチンＩＩＩ誘導体を用いたタキサン誘導体の製造方法において、中間体化合物の反応工程上の問題点、すなわち高い反応温度、長い反応時間、低い収率および多くの副産物の生成などを解決することのできる、タキサン誘導体の製造方法を提供することにある。 The object of the present invention is to provide a method for producing a taxane derivative using a baccatin III derivative. The object is to provide a method for producing a taxane derivative, which can be solved.
また、本発明の他の目的は、バッカチンＩＩＩ誘導体を用いたタキサン誘導体の中間体化合物を製造するにおいて、バッカチンＩＩＩ誘導体と反応する新規な反応物質を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a novel reactant that reacts with a baccatin III derivative in the production of an intermediate compound of a taxane derivative using the baccatin III derivative.
本発明は、下記化学式１で表されるタキサン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a taxane derivative represented by the following chemical formula 1.
式中、Ｒはｔ−ブトキシまたはフェニルを示し、Ｇは水素またはアセチルを示す。 In the formula, R represents t-butoxy or phenyl, and G represents hydrogen or acetyl.
本発明では、前記化学式１の化合物であるタキサン誘導体を製造するにおいて、一般に用いられる下記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体を出発物質として用いる。この際、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する物質として、新規化合物たる下記化学式３で表される化合物を導入して製造される前記化学式１のタキサン誘導体の製造方法を提供する。 In the present invention, a baccatin III derivative, which is a compound of the following chemical formula 2, which is generally used in producing a taxane derivative, which is the compound of the chemical formula 1, is used as a starting material. At this time, the present invention provides a method for producing the taxane derivative represented by the chemical formula 1 produced by introducing a compound represented by the following chemical formula 3 as a novel compound as a substance that reacts with the baccatin III derivative that is the chemical formula 2 compound.
式中、Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルのアミン保護基であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキルまたはアルコキシで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、シリル、テトラヒドロピランまたはベンジル；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルコキシまたはハロゲンで置換された、もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｇ１およびＧ２はそれぞれアルコール保護基である。 Wherein R 1 is a t-butoxycarbonyl or benzoyl amine protecting group and R 3 is a C 1 -C 6 alkyl or alkoxy substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, silyl, Tetrahydropyran or benzyl; —C (O) —R 5 or —C (O) —O—R 5 , where R 5 is C 1 -C 6 alkoxy or halogen substituted or unsubstituted C 1 alkyl of -C 6, G1 and G2 are each alcohol protecting group.
下記反応式１には、本発明に係る化学式１で表されるタキサン誘導体の製造方法を示した。 In the following reaction formula 1, the production method of the taxane derivative represented by the chemical formula 1 according to the present invention is shown.
反応式１
前記反応式１から分かるように、本発明は、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体に、化学式３で表される化合物を反応物質として導入し、これらを縮合反応させて化学式４の化合物を得、そのヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで、抗腫瘍性のある化学式１のタキサン誘導体を製造することができる。 As can be seen from the reaction formula 1, the present invention introduces a compound represented by the chemical formula 3 into a baccatin III derivative, which is a compound of the chemical formula 2, as a reactant, and performs a condensation reaction to obtain a compound of the chemical formula 4. And a step of deprotecting the hydroxy protecting group to produce a taxane derivative of Formula 1 having antitumor properties.
本発明において、化学式２の化合物と化学式３の化合物は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、アリールベンゼン、３次ブチルベンゼン、アセトニトリル、ヘプタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびアニソールの中から選ばれた少なくとも１種の溶媒の下で、０℃〜１２０℃の温度範囲で活性化剤として４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンを一つまたは全て選択して反応を行うことにより、化学式４の化合物を製造する。
前記化学式４の化合物のヒドロキシ保護基を脱保護反応させて化学式１の化合物たるタキサン誘導体を製造するときは、トリメチルシリルブロミド、トリブロモボラン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、水酸化カリウム、亜鉛−酢酸、酢酸、塩酸水溶液、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムＰ−トルエンスルホネート、ジクロロジシアノキノン、エノタノールアミン、およびヒドラジンの中から選ばれた少なくとも１種の溶媒下で行うことができる。
また、本発明は、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体を製造することができるが、有用な反応物質として、新規化合物である前記化学式３の化合物を提供する。
前記化学式３の化合物は、フェニルオキサジナンジオン化合物であって、下記化学式５で表されるプロピオン酸化合物から製造される。
In the present invention, the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 are at least one solvent selected from toluene, benzene, chlorobenzene, arylbenzene, tertiary butylbenzene, acetonitrile, heptane, dimethylformamide, tetrahydrofuran and anisole. The compound of Formula 4 is prepared by performing a reaction by selecting one or all of 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine as an activating agent in a temperature range of 0 ° C. to 120 ° C.
When producing a taxane derivative as a compound of Formula 1 by deprotecting the hydroxy protecting group of the compound of Formula 4, trimethylsilyl bromide, tribromoborane, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium hydroxide, potassium hydroxide , Zinc-acetic acid, acetic acid, aqueous hydrochloric acid solution, trifluoroacetic acid, pyridinium P-toluenesulfonate, dichlorodicyanoquinone, enotanolamine, and hydrazine can be used in at least one solvent.
Further, the present invention can produce a taxane derivative by reacting with a baccatin III derivative, which is a compound of Formula 2, but provides a compound of Formula 3 that is a novel compound as a useful reactant.
The compound of Formula 3 is a phenyloxadinandione compound, and is produced from a propionic acid compound represented by Formula 5 below.
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ前記化学式３での定義と同じ意味を持ち、Ｒ２はＲ１と同様のｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルのアミン保護基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよい。 Wherein has the same meaning as defined in R 1 and R 3 each Formula 3, R 2 is an amine protecting group like t- butoxycarbonyl or benzoyl and R 1, R 1 and R 2 each They may be the same or different.
また、前記化学式５の化合物は新規化合物である。本発明は、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応して、タキサン誘導体の製造に有用な化学式３の化合物を製造することのできる、新規化合物たる化学式５の化合物を提供する。 In addition, the compound of Formula 5 is a novel compound. The present invention provides a compound of Formula 5 which is a novel compound capable of reacting with the baccatin III derivative, which is the compound of Formula 2, to produce a compound of Formula 3 useful for the production of a taxane derivative.
前記化学式５の化合物は、下記化学式６で表される化合物を出発物質として用いてジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、下記化学式７で表される化合物から製造される。 The compound of the chemical formula 5 is produced from a compound represented by the following chemical formula 7 by reacting with a di-t-butyl dicarbonate using a compound represented by the following chemical formula 6 as a starting material.
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ互いに同じでも異なってもよく、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンゾイルであり、Ｒ３はメトキシメチル、メチル、１−エトキシエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、アセチル、ビバロイル、トリクロロアセチル、２−メトキシアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルの中から選ばれ、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６のアルキルおよびベンジルラジカルの中から選ばれるカルボキシ基の保護基である。 In the formula, R 1 and R 2 may be the same or different from each other, and are t-butoxycarbonyl or benzoyl, and R 3 is methoxymethyl, methyl, 1-ethoxyethyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triethylsilyl , 2-tetrahydropyranyl, 4-methoxybenzyl, acetyl, bivaloyl, trichloroacetyl, 2-methoxyacetyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl, R 4 is A protecting group for a carboxy group selected from C 1 -C 6 alkyl and benzyl radicals.
前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体の製造に有用な新規化合物たる前記化学式３および化学式５の化合物を製造する概略的な製造方法を下記反応式２に示した。
反応式２
Reaction formula 2
本発明に係る前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応してタキサン誘導体の製造に有用な新規化合物たる前記化学式３の化合物は、出発物質である前記化学式６の化合物の２次アミン化合物をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、前記置換基Ｒ２で置換された３次アミンを有する前記化学式７の化合物を合成した後、水素化反応または加水分解反応を通じて置換基Ｒ４のカルボキシ基を脱保護して前記化学式５の酸性化合物を製造する。 The compound of Formula 3 which is a novel compound useful for the production of a taxane derivative by reacting with the baccatin III derivative which is the compound of Formula 2 according to the present invention is a secondary amine compound of the compound of Formula 6 which is a starting material. After reacting with di-t-butyl dicarbonate to synthesize the compound of Formula 7 having a tertiary amine substituted with the substituent R 2 , the carboxy group of the substituent R 4 through a hydrogenation reaction or a hydrolysis reaction Is deprotected to produce the acidic compound of Formula 5.
製造された前記化学式５の酸性化合物は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとジメチルホルムアミドを用いて環化反応を介して反応物質としての前記化学式３の化合物を製造することができ、こうして製造された化学式３の化合物は、無水物形態の活性化された構造であって、前記化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と非常に良い反応性を示す。
以上の段階を含む本発明に係るタキサン誘導体の製造方法は、反応条件が温和で反応時間が短いうえ、反応収率が優れるから、抗腫瘍治療剤の製造に有用に使用できる。
従来のタキサン誘導体の製造方法では２０〜５３％の低い収率を示したが、本発明の製造方法では、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と反応物質としての桂皮酸を用いて生成される化学式１のタキサン誘導体を８０％以上と非常に優れた収率で製造することができる。また、プロピオン酸を導入した後、２段階の脱保護化過程を行い、さらにＢＯＣで保護化する過程なしに１段階の工程で製造しても、優れた工程効率性を有する。
本発明の製造方法では、化学式２の化合物であるバッカチンＩＩＩ誘導体と化学式３の化合物との縮合反応は、従来の技術とは異なり、常温で１時間以内の短時間に反応を終結させることができる。また、縮合反応の後に最終化合物としてのタキサン誘導体を製造するために脱保護化する過程で多段階を経なければならないので収率が減少し且つ追加の原料が消耗する従来の製造方法とは異なり、本発明は、１段階の常温反応で短時間に最終化合物を製造することにより、収率に優れるうえ、時間および原料の消耗がなく、反応の後に生成される副産物がなく、人体および環境にも無害である。
The produced acidic compound of Formula 5 can produce the compound of Formula 3 as a reactant through a cyclization reaction using oxalyl chloride or thionyl chloride and dimethylformamide. This compound has an activated structure in an anhydrous form, and exhibits very good reactivity with the baccatin III derivative, which is the compound of Formula 2.
The method for producing a taxane derivative according to the present invention including the above steps can be usefully used for producing an antitumor therapeutic agent because the reaction conditions are mild, the reaction time is short, and the reaction yield is excellent.
Although the conventional taxane derivative production method showed a low yield of 20 to 53%, the production method of the present invention is produced using baccatin III derivative, which is a compound of Formula 2, and cinnamic acid as a reactant. The taxane derivative of Chemical Formula 1 can be produced in a very excellent yield of 80% or more. Moreover, even if it manufactures by the process of 1 step | paragraph without performing the process of protecting by BOC after introducing propionic acid and also performing the process of deprotection by BOC, it has the outstanding process efficiency.
In the production method of the present invention, the condensation reaction between the baccatin III derivative, which is the compound of Formula 2, and the compound of Formula 3, can be completed in a short time within 1 hour at room temperature, unlike the conventional technique. . Also, unlike the conventional production method in which the yield is reduced and additional raw materials are consumed because a multi-step process is required in the deprotection process to produce the taxane derivative as the final compound after the condensation reaction. In the present invention, the final compound is produced in a short time by a one-step room-temperature reaction, so that the yield is excellent, the time and raw materials are not consumed, there are no by-products generated after the reaction, and the human body and the environment. Is also harmless.
本発明は、タキサン誘導体の製造方法において、新規反応物質として、化学式３のフェニルオキサジナンジオン化合物と化学式５のプロピオン酸化合物を提供し、これをバッカチンＩＩＩ誘導体と反応する反応物質に導入することにより、簡便で温和な反応条件で短時間に優れた収率でタキサン誘導体を製造するのに有用に使用できる。 The present invention provides a phenyloxazinandione compound of Formula 3 and a propionic acid compound of Formula 5 as novel reactants in a method for producing a taxane derivative, and this is introduced into a reactant reacting with a baccatin III derivative. It can be usefully used to produce a taxane derivative with a yield excellent in a short time under simple and mild reaction conditions.
以下、本発明の実施例によって発明の内容を詳細に説明する。下記実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。 Hereinafter, the content of the invention will be described in detail by way of examples of the present invention. The following examples are merely illustrative of the invention and do not limit the scope of the invention.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を６７ｍＬ の塩化メチレンに溶かした後、０℃に冷却した。反応物にクロロメチルメチルエーテル１．５ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロピルエチルアミン４．７ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を常温で６時間攪拌して反応を終結させた後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶５．１ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），５．１２−５．２２（ｑ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４１６
２段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネート６００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた後、攪拌した。反応物に４−（ジメチルアミノ）ピリジン２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の温度で６時間攪拌した。反応終結の後に減圧濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。飽和食塩水で洗浄した後、減圧して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して６８０ｍｇ（９０％）の白色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３８（ｓ，１８Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．９９（ｑ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：５１６
３段階：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造（化学式５の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオネート２４０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を４ｍＬの酢酸エチルに溶かし、１０％パラジウムカーボン５０ｍｇ（２０％ｗ．ｔ）を加えた。常温で３０分間水素化反応して反応を終結させた後、セライトフィルターでパラジウムカーボンを除去して得た反応後の溶液を濃縮して１９０ｍｇ（９６％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３６（ｓ，１８Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４２６
４段階：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートの製造（化３）の製造
常温でジメチルホルムアミド５４６μＬ（７．１ｍｍｏｌ）を７．８ｍＬのアセトニトリルに溶かし、−２０℃に冷却した後、塩化オキサリル６１８μＬ（７．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、同一の温度で３０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）−３−フェニルプロピオン酸０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）とピリジン１０５μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を４．７ｍＬのアセトニトリルに溶かした後、攪拌し、−２０℃に冷却し、反応中の−２０℃のジメチルホルムアミドと塩化オキサリルの反応物に徐々に滴加した。同一の温度で２時間攪拌した後、１時間にわたって実温に昇温させ、４時間攪拌した。反応終結の後、酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して前記標題化合物０．３９ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４． ８９（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：３７４
５段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（メトキシメトキシ）プロピオネートの製造（化学式４の製造）
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのトルエンに溶かした後、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３σ−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン０．６４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加え、常温で攪拌した。反応物に４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間攪拌して反応を終結させ、室温に冷却した後、減圧濃縮して得た反応物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。希釈された反応物を飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．５５ｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１２２４
６段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（メトキシメトキシ）プロピオネート２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶かした後、−３０℃に冷却した。トリメチルシリルブロミド０．８８ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、同一の温度で１時間攪拌した後、０℃で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を終結させた後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物１．３ｇ（７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１１８０
７段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネート０．５ｇを１０ｍＬのメチルアルコールに溶かした後、１０ｍＬの酢酸を加えて攪拌した。反応物に亜鉛１ｇを加え、６０℃で３０分間攪拌して反応を終結させた後、減圧濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和クエン酸水溶液で洗浄した。飽和食塩水で洗浄し減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．２５ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：８３０
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (methoxymethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate
Step 1: Preparation of (2R, 3S) -benzyl-3- (t-butoxycarbonylamino ) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionate (2R, 3S) -benzyl-3- (t-butoxycarbonyl Amino) -2-hydroxy-3-phenylpropionate (5 g, 13.5 mmol) was dissolved in 67 mL of methylene chloride, and then cooled to 0 ° C. Chloromethyl methyl ether (1.5 mL, 20 mmol) was added to the reaction, and diisopropylethylamine (4.7 mL, 26 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 6 hours to complete the reaction, washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give an oil. Purification by column chromatography gave 5.1 g (91%) of white crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 4.37 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 5.12-5.22 (q, 2H), 5.30 (d, 1H), 5.53 (d, 1H), 7.19-7.36 (m, 10H)
Mass (M + 1): 416
Two steps: Preparation of (2R, 3S) -benzyl- 3- (bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionate (2R, 3S) -benzyl-3- (t -Butoxycarbonylamino) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionate 600 mg (1.4 mmol) was dissolved in 3 mL of acetonitrile, and 1.9 g (3.6 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added. , Stirred. To the reaction product, 20 mg (0.14 mmol) of 4- (dimethylamino) pyridine was added and stirred at a temperature of 60 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent, diluted with ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous citric acid solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After washing with saturated brine, the compound obtained under reduced pressure was purified by column chromatography to obtain 680 mg (90%) of white crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 18H), 3.28 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.86-4.99 (q, 2H), 5. 06 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 6H), 7.37 (m, 2H)
Mass (M + 1): 516
Three steps: Production of (2R, 3S) -3- (bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionic acid (Production of Chemical Formula 5)
(2R, 3S) -Benzyl-3- (bis- (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionate 240 mg (0.47 mmol) was dissolved in 4 mL of ethyl acetate and 10% 50 mg (20% wt) of palladium on carbon was added. The reaction was terminated by hydrogenation at room temperature for 30 minutes, and then the reaction solution obtained by removing palladium carbon with a celite filter was concentrated to obtain 190 mg (96%) of a white solid.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (s, 18H), 3.28 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.97 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.36 (m, 2H)
Mass (M + 1): 426
Four steps: Preparation of (4S, 5R) -t-butyl-5- (methoxymethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate Preparation of (Chemical Formula 3) <br /> 546 μL (7.1 mmol) of dimethylformamide was dissolved in 7.8 mL of acetonitrile at room temperature, cooled to −20 ° C., and then 618 μL (7.1 mmol) of oxalyl chloride was gradually added dropwise at the same temperature for 30 minutes. Stir. (2R, 3S) -Benzyl-3- (bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (methoxymethoxy) -3-phenylpropionic acid 0.5 g (1.2 mmol) and pyridine 105 μL (1.3 mmol) were added. After dissolving in 4.7 mL of acetonitrile, the mixture was stirred, cooled to −20 ° C., and gradually added dropwise to the reaction product of -20 ° C. dimethylformamide and oxalyl chloride. After stirring at the same temperature for 2 hours, the temperature was raised to the actual temperature over 1 hour and stirring was performed for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.39 g (95%) of the title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 3.45 (s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4. 89 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 7.23 to 7.36 (m, 5H)
Mass (M + Na): 374
5 steps: 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy] -11-taxene- Production of 13α-yl- (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3- (4-methylphenyl) -2- (methoxymethoxy) propionate (Production of Chemical Formula 4)
1 g (2.8 mmol) of (4S, 5R) -t-butyl-5- (methoxymethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was dissolved in 14 mL of toluene. 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1,13σ-dihydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy] -11-taxene 0.64 g (0.7 mmol) was added and stirred at room temperature. 4- (Dimethylamino) pyridine (0.41 g, 3.4 mmol) was added to the reaction, and the reaction was terminated by stirring at 80 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, 50 mL Diluted with ethyl acetate. The diluted reaction product was washed with saturated aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure. The resulting compound was purified by column chromatography to give 0.55 g (65%) of white solid title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.70 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3. 90 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.58 (d, 1H) ), 4.62 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.38. (D, 1H), 5.58 (t, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (m, 4H) 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 1H) 8.10 (d, 2H)
Mass (M + Na): 1224
Six steps: 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy] -11-taxene- Preparation of 13α-yl- (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3- (4-methylphenyl) -2-hydroxypropionate 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy- 1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis [(2,2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy] -11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonylamino-3 2 g (1.7 mmol) of-(4-methylphenyl) -2- (methoxymethoxy) propionate in 20 mL of dichloromethane After However, it cooled to -30 ℃. Trimethylsilyl bromide 0.88 mL (6.7 mmol) was gradually added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour, and then stirred at 0 ° C. for 3 hours. The reaction was terminated with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then washed with water and saturated brine, and the compound obtained by distillation under reduced pressure was purified by column chromatography to obtain 1.3 g (70%) of a white solid title compound. It was.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.70 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3. 90 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.62 (b, 1H), 4.75 (s, 2H) ), 4.85 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.58 (t, 1H), 5.65 (D, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 1H) , 8.10 (d, 2H)
Mass (M + Na): 1180
Seven steps: 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1,7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonyl Preparation of amino-3- (4-methylphenyl) -2-hydroxypropionate 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis [(2 , 2,2-trichloroethoxy) carbonyloxy] -11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-3- (4-methylphenyl) -2-hydroxypropionate After 5 g was dissolved in 10 mL of methyl alcohol, 10 mL of acetic acid was added and stirred. 1 g of zinc was added to the reaction product and the reaction was terminated by stirring at 60 ° C. for 30 minutes, then concentrated under reduced pressure, diluted with 20 mL of ethyl acetate, and then washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated aqueous citric acid solution. did. The compound obtained by washing with saturated brine and distilled under reduced pressure was purified by column chromatography to obtain 0.25 g (84%) of the title compound as a white solid.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.70 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3. 35 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.92 (d, 1H) ), 5.21 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.35. (M, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.10 (d, 2H)
Mass (M + Na): 830
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにヨウ化メチルを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記１）で製造された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−メトキシ−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート化合物を用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにトリブロモボランを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5-methoxy-2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Chloroform in one step of Example 1 (4S, 5R) -t-Butyl-5-methoxy-2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane--in the same manner as in Example 1 using methyl iodide instead of methyl methyl ether 3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 3.62 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.23-7. 36 (m, 5H)
2) Example 1 using the (4S, 5R) -t-butyl-5-methoxy-2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate compound prepared in 1) above The docetaxel was produced in the same manner as in Example 1 except that tribromoborane was used in place of trimethylsilyl bromide.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階と同様の方法でクロロメチルメチルエーテルの代わりにヨウ化メチルを用いて（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｑ，３Ｈ），４．８５（ｑ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記１）で製造された（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（１−エトキシエトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに０．５Ｎの塩酸水溶液を使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (1-ethoxyethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 1 (4S, 5R) -t-butyl-5- (1-ethoxyethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-, using methyl iodide instead of chloromethyl methyl ether in the same manner as in Step 1. 1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.60 (q, 3H), 4.85 (q, 2H), 5.05 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H)
2) Using (4S, 5R) -t-butyl-5- (1-ethoxyethoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate prepared in 1) above In the same manner as in Example 1, docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1 except that 0.5N hydrochloric acid aqueous solution was used instead of trimethylsilyl bromide in the six steps of Example 1.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにトリメチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．０８（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）
２）（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (trimethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 1 (4S, 5R) -t-butyl-5- (trimethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1 using trimethylsilyl chloride in place of chloromethyl methyl ether in the same manner as in Example 1. , 3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 4.85 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H)
2) Trimethylsilyl in 6 steps of Example 1 using (4S, 5R) -t-butyl-5- (trimethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate Docetaxel was produced in the same manner as in Example 1 using tetrabutylammonium fluoride instead of bromide.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレーを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Implementation (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) was prepared in the same manner as in Example 1 except that t-butyldimethylsilyl chloride was used in place of chloromethyl methyl ether in one step of Example 1. -2,6-Dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 4.78 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H)
2) Example 1 using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate The docetaxel was produced in the same manner as in Example 1 except that tetrabutylammonium fluoride was used in place of trimethylsilyl bromide.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりにトリエチルシリルクロリドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．５１−０．７２（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．９８（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリエチルシリルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに酢酸を使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (triethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 1 (4S, 5R) -t-Butyl-5- (triethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-methylate in the same manner as in Example 1 using triethylsilyl chloride instead of chloromethyl methyl ether in one step. Phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.51-0.72 (m, 6H), 0.89-0.98 (m, 9H), 1.44 (s, 9H), 4.78 (d, 1H ), 5.38 (d, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H)
2) Six steps of Example 1 using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (triethylsilyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate Thus, docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1 using acetic acid instead of trimethylsilyl bromide.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにピリジニウムＰ−トルエンスルホネートを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-tetrahydropyranyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Implementation (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-tetrahydropyrani) was prepared in the same manner as in Example 1 except that 3,4-dihydro-2H-pyran was used in place of chloromethyl methyl ether in one step of Example 1. (Luoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 2H), 3.55 (m, 1H) ), 4.03 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H)
2) Example 1 using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-tetrahydropyranyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate The docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1 except that pyridinium P-toluenesulfonate was used in place of trimethylsilyl bromide.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例１の１段階でクロロメチルメチルエーテルの代わりに４−メトキシベンジルブロミドを用いて実施例１と同様の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４． ８９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，７Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにジクロロジシアノキノンを使用して実施例１と同様の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (4-methoxybenzyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Examples (4S, 5R) -t-butyl-5- (4-methoxybenzyloxy) -2, using 4-methoxybenzyl bromide in place of chloromethyl methyl ether in the same manner as in Example 1. 6-Dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4. 89 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.23-7.41 (m, 7H)
2) Using the above (4S, 5R) -t-butyl-5- (4-methoxybenzyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate Docetaxel was produced in the same manner as in Example 1 using dichlorodicyanoquinone instead of trimethylsilyl bromide in 6 steps.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート３ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの塩化メチレンに溶かした後、無水酢酸０．９１ｍＬ（９．７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。反応物にピリジン１．３ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、 常温で４時間攪拌した。反応終結の後、水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮してオイルを得た。カラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶３．０ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），５．１２−５．２２（ｑ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１０Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４１４
２段階：（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネートの製造
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネート２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の２段階と同一の方法で反応を終結させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２．３ｇ（９３％）の白色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４１（ｓ，１８Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．０２（ｑ，２Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：５１４
３段階：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオン酸の製造（化学式５の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピオネート２．３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を実施例１の３段階と同一の方法で水素化反応して反応を終結させた後、セライトフィルターでパラジウムカーボンを除去して得た反応後の溶液を濃縮することにより、２ｇ（９８％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３８（ｓ，１８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：４２４
４段階：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートの製造（化学式３の製造）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（アセトキシ）−３−フェニルプロピン酸２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の４段階と同一の方法で反応を終結させた。反応物を酢酸エチルで希釈した後、水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮して前記標題化合物１．６ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３５０
５段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン−１３α−イル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（アセトキシ）プロピオネートの製造（化学式４の製造）
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（アセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレート２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのアニソールに溶かした後、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３σ−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン１．２ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０１８ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間攪拌した。反応終結の後、減圧濃縮して得た反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物２．４ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：１１６２
６段階：４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシプロピオネートの製造
４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−ビス−（トリクロロアセトキシ）−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチルフェニル）−２−（アセトキシ）プロピオネート０．５５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールに溶かした後、０．４ｍＬのヒドラジンを滴加した。常温で１時間攪拌して反応を終結させた後、減圧濃縮し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。減圧蒸留して得た化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体標題化合物０．３３ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：８３０
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (acetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate
Step 1: Preparation of (2R, 3S) -benzyl-3- (t-butoxycarbonylamino ) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionate (2R, 3S) -benzyl-3- (t-butoxycarbonylamino) After 3 g (8.1 mmol) of 2-hydroxy-3-phenylpropionate was dissolved in 30 mL of methylene chloride, 0.91 mL (9.7 mmol) of acetic anhydride was added and cooled to 0 ° C. To the reaction product, pyridine 1.3 mL (16 mmol) was gradually added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the mixture was washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. Purification by column chromatography gave 3.0 g (91%) of white crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 5.12-5.22 (q, 2H), 5.35 (d, 1H), 5. 41 (d, 1H), 7.19-7.36 (m, 10H)
Mass (M + 1): 414
Two steps: Preparation of (2R, 3S) -benzyl- 3- (bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionate (2R, 3S) -benzyl-3- (t- 1. Using butoxycarbonylamino) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionate (2 g, 4.8 mmol), the reaction was terminated in the same manner as in Step 2 of Example 1, and purified by column chromatography. 3 g (93%) of white crystals were obtained.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 18H), 2.15 (s, 3H), 4.90-5. 02 (q, 2H), 5.68 (d, 1H), 6. 05 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 6H), 7.37 (m, 2H)
Mass (M + 1): 514
Three steps: Production of (2R, 3S) -3- (bis- (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionic acid (Production of Chemical Formula 5)
2.3 g (4.5 mmol) of (2R, 3S) -benzyl-3- (bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionate is identical to the three steps of Example 1. After the hydrogenation reaction by the method to terminate the reaction, the reaction solution obtained by removing palladium carbon with a celite filter was concentrated to obtain 2 g (98%) of a white solid.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 18H), 2.11 (s, 3H), 5.75 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.45 (m, 2H)
Mass (M + 1): 424
Step 4: Preparation of (4S, 5R) -t-butyl-5- (acetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate (Production of Chemical Formula 3)
(2R, 3S) -3- (Bis (t-butoxycarbonyl) amino) -2- (acetoxy) -3-phenylpropionic acid 2 g (4.7 mmol) was used in the same manner as in Step 4 of Example 1. The reaction was terminated. The reaction was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure to give 1.6 g (94%) of the title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 5.58 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 3H)
Mass (M + 1): 350
5 steps: 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis- (trichloroacetoxy) -11-taxen-13α-yl- (2R, 3S) Production of -3-t-butoxycarbonylamino-3- (4-methylphenyl) -2- (acetoxy) propionate (Production of Chemical Formula 4)
After dissolving 2 g (5.7 mmol) of (4S, 5R) -t-butyl-5- (acetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate in 14 mL of anisole 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1,13σ-dihydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis- (trichloroacetoxy) -11-taxene 1.2 g (1.4 mmol) and 4 0.018 g (0.14 mmol) of-(dimethylamino) pyridine was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction product obtained by concentration under reduced pressure was diluted with 100 mL of ethyl acetate, washed with saturated aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure. The resulting compound was purified by column chromatography to give 2.4 g (89%) of a white solid title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.73 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2. 70 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.21 (s, 1H) ), 5.25 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.35. (M, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.10 (d, 2H)
Mass (M + Na): 1162
Six steps: 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1,7β, 10β-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-t-butoxycarbonyl Preparation of amino-3- (4-methylphenyl) -2-hydroxypropionate 4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7β, 10β-bis- (trichloro Acetoxy) -11-taxen-13α-yl (2R, 3S) -3-tert-butoxycarbonylamino-3- (4-methylphenyl) -2- (acetoxy) propionate 0.55 g (0.48 mmol) After dissolving in ethanol, 0.4 mL of hydrazine was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour to complete the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with 20 mL of ethyl acetate, and then washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine. The compound obtained by distillation under reduced pressure was purified by column chromatography to obtain 0.33 g (85%) of a white solid title compound.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.70 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 2.26 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3. 35 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.92 (d, 1H) ), 5.21 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.20 (t, 1H), 7.35. (M, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.10 (d, 2H)
Mass (M + Na): 830
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ピバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに塩化ピバロイルを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ビバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ビバロイルオキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (pivaloyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) One step of Example 9 (4S, 5R) -t-butyl-5- (bivaloyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane in the same manner as in Example 9 using pivaloyl chloride instead of acetic anhydride -3-Carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 5.55 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 3H)
2) Using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (bivaloyloxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate in 6 steps of Example 1 Docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1, except that tetrabutylammonium hydroxide was used in place of trimethylsilyl bromide and hydrazine was used in place of zinc and acetic acid in 7 steps.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに無水トリクロロ酢酸を用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），７．２３〜７．３６（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（トリクロロアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、 実施例９と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (trichloroacetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 9-1 (4S, 5R) -tert-butyl-5- (trichloroacetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1, in the same manner as in Example 9 using trichloroacetic anhydride instead of acetic anhydride in the step 3-Oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 5.65 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.23 to 7.36 (m, 5H)
2) The same as Example 9 using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (trichloroacetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate The docetaxel was manufactured by the method.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにメトキシアセチルクロリドを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．１８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２−メトキシアセトキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにエタノールアミノンを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-methoxyacetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 9 (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-methoxyacetoxy) -2,6-dioxo-4-methylate in the same manner as in Example 9 using methoxyacetyl chloride instead of acetic anhydride in one step of Phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 5.55 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 3H)
2) Using (4S, 5R) -t-butyl-5- (2-methoxyacetoxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate as described in Example 1 Docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1, except that ethanolaminone was used in place of trimethylsilyl bromide in 6 steps and hydrazine was used in place of zinc and acetic acid in 7 steps.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにエチルクロロホルメートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．３５（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｑ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（エトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに水酸化カリウムを使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Preparation of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (ethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 9-1 (4S, 5R) -tert-butyl-5- (ethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1 in the same manner as Example 9 using ethyl chloroformate instead of acetic anhydride in the step , 3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 4.28 (q, 2H), 5.65 (q, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.36 (m, 3H)
2) Six steps of Example 1 using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (ethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate In Example 7, docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1, except that potassium hydroxide was used in place of trimethylsilyl bromide and hydrazine was used in place of zinc and acetic acid in 7 steps.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりにジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，１８Ｈ），５．８２（ｄ，２Ｈ），６．０１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（ｔ−ブトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりにトリフルオロ酢酸を使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) Example 9 (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butoxycarboxy) -2,6- in the same manner as in Example 9 using di-t-butyldicarbonate instead of acetic anhydride in one step of Dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate was prepared.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 18H), 5.82 (d, 2H), 6.01 (d, 2H), 7.21 (m, 5H)
2) Using (4S, 5R) -t-butyl-5- (t-butoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate as described in Example 1 Docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1, except that trifluoroacetic acid was used in place of trimethylsilyl bromide in 6 steps and hydrazine was used in place of zinc and acetic acid in 7 steps.
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いたドセタキセルの製造
１）実施例９の１段階で無水酢酸の代わりに２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートを用いて実施例９と同一の方法で（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．４４（ｓ，９Ｈ），４．７５（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ）
２）前記（４Ｓ，５Ｒ）−ｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボキシ）−２，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３−オキサジナン−３−カルボキシレートを用いて、実施例１の６段階でトリメチルシリルブロミドの代わりに亜鉛と酢酸を使用し、７段階で亜鉛と酢酸の代わりにヒドラジンを使用して実施例１と同一の方法でドセタキセルを製造した。
Production of docetaxel using (4S, 5R) -t-butyl-5- (2,2,2-trichloroethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate 1) (4S, 5R) -t-Butyl-5- (2) in the same manner as in Example 9 using 2,2,2-trichloroethyl chloroformate instead of acetic anhydride in one step of Example 9. , 2,2-trichloroethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 4.75 (q, 2H), 5.65 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 7.21 (m, 5H)
2) Using the (4S, 5R) -t-butyl-5- (2,2,2-trichloroethoxycarboxy) -2,6-dioxo-4-phenyl-1,3-oxazinane-3-carboxylate Docetaxel was prepared in the same manner as in Example 1, except that zinc and acetic acid were used in place of trimethylsilyl bromide in 6 steps of Example 1 and hydrazine was used in place of zinc and acetic acid in 7 steps.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080094529A KR101014438B1 (en) | 2008-09-26 | 2008-09-26 | The process for preparing taxane derivatives |
| KR10-2008-0094529 | 2008-09-26 | ||
| PCT/KR2009/005279 WO2010035985A2 (en) | 2008-09-26 | 2009-09-17 | Method for producing taxane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012503646A true JP2012503646A (en) | 2012-02-09 |
| JP5552489B2 JP5552489B2 (en) | 2014-07-16 |
Family
ID=42060243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011528922A Expired - Fee Related JP5552489B2 (en) | 2008-09-26 | 2009-09-17 | Method for producing taxane derivative |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5552489B2 (en) |
| KR (1) | KR101014438B1 (en) |
| WO (1) | WO2010035985A2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03232869A (en) * | 1989-11-14 | 1991-10-16 | Univ Florida | Preparation of taxole using oxazinone |
| JPH08506568A (en) * | 1992-12-15 | 1996-07-16 | ジ・アップジョン・カンパニー | 7-halo- and 7β, 8β-methano-taxol, use as antineoplastic agent and pharmaceutical composition containing it |
| WO1998017656A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| JPH1192468A (en) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | New taxane derivative |
| US20050288520A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8417170D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds |
| FR2604337B1 (en) * | 1986-09-26 | 1989-01-06 | Stela Inox | PROCESS FOR TREATING FISH BY CUTTING OUT AND DEVICE FOR CARRYING OUT THIS METHOD |
| US5099000A (en) * | 1989-12-22 | 1992-03-24 | Abbott Laboratories | Derivatives and analogues of monoethylglycinexylidide and their production and use |
| FR2687150B1 (en) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES. |
-
2008
- 2008-09-26 KR KR1020080094529A patent/KR101014438B1/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-09-17 JP JP2011528922A patent/JP5552489B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-17 WO PCT/KR2009/005279 patent/WO2010035985A2/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03232869A (en) * | 1989-11-14 | 1991-10-16 | Univ Florida | Preparation of taxole using oxazinone |
| JPH08506568A (en) * | 1992-12-15 | 1996-07-16 | ジ・アップジョン・カンパニー | 7-halo- and 7β, 8β-methano-taxol, use as antineoplastic agent and pharmaceutical composition containing it |
| WO1998017656A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
| JPH1192468A (en) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | New taxane derivative |
| US20050288520A1 (en) * | 2004-06-25 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010035985A2 (en) | 2010-04-01 |
| JP5552489B2 (en) | 2014-07-16 |
| KR101014438B1 (en) | 2011-02-14 |
| WO2010035985A3 (en) | 2010-06-17 |
| KR20100035261A (en) | 2010-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3394284B2 (en) | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones | |
| EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
| HU225914B1 (en) | Process for producing of new metal alkoxides | |
| JPH0830050B2 (en) | Taxol manufacturing method | |
| JP3492367B2 (en) | Preparation of taxane derivatives and .BETA.-lactam intermediates therefor | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| HU210187B (en) | Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives | |
| CZ125598A3 (en) | Intermediates for hemisynthesis of taxanes and process for preparing thereof | |
| EP2003124B1 (en) | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III | |
| JP6584696B2 (en) | Process for producing 3-((2S, 5S) -4-methylene-5- (3-oxopropyl) tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivative and intermediate therefor | |
| KR100847331B1 (en) | Method of preparing docetaxel and intermediates used therein | |
| JP5552489B2 (en) | Method for producing taxane derivative | |
| KR100921036B1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| CZ293508B6 (en) | Phenyl isoserinate esters of silyl baccatin III | |
| CN1252788A (en) | Process for preparing pharmaceutical compounds | |
| KR100225535B1 (en) | Process for preparing paclitaxel | |
| KR20130114074A (en) | Preparation of tesetaxel and related compounds and corresponding synthesis intermediate | |
| KR101032761B1 (en) | A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same | |
| US6583292B2 (en) | Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents | |
| JP3808735B2 (en) | Intermediates for synthesizing vinblastine, methods for producing them, and methods for synthesizing vinblastine | |
| SK280576B6 (en) | Method of stereoselective preparation of a derivative of b-phenylisoserine, n-carbonylamine as an intermediate for preparing, and the use of b-phenylisoserine in the preparation of taxane derivatives | |
| KR970006471B1 (en) | Method of producing amino butene derivatives | |
| KR101003822B1 (en) | A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same | |
| KR101003820B1 (en) | A method for preparing docetaxel and new intermediates for preparing the same | |
| JP2922943B2 (en) | Imidazolidinone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120905 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121114 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140114 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140327 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20140327 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20140407 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140409 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140327 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140507 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140526 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5552489 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150610 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150611 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D03 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |