JP2012503604A - 三環式カルバメートjak阻害剤 - Google Patents
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
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- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Abstract
Description
本願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、2008年9月23日に出願された、米国仮特許出願第61/099,507号の35USC§119(e)下の優先利益を主張する。
分野
本開示は、化合物、その薬学的に許容可能な塩、および該化合物または塩を含む薬学的組成物に関する。化合物は、JAK経路の調節物質として、またはJAKキナーゼ、特にJAK2、JAK3、もしくは両方の阻害剤として有用である。
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル変換プロセスの制御に関与する、構造的に関連する酵素の大きな族を構成する(例えば、Hardie and Hanks,The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA,1995(非特許文献1)を参照)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒作用の保存により、共通の先祖遺伝子から導出されたと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似する250〜300のアミノ酸触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、族に分類することができる(例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン/トレオニン、脂質等)。これらの族のそれぞれに概して対応する配列モチーフが特定されている(例えば、Hanks&Hunter,(1995),FASEB J.9:576−596、Knighton et al.,(1991),Science253:407−414、Hiles et al.,(1992),Cell70:419−429、Kunz et al.,(1993),Cell73:585−596、Garcia−Bustos et al.,(1994),EMBO J.13:2352−2361(非特許文献2〜6)を参照)。
の化合物、ならびにその互変異性体、N−酸化物、および塩を包含し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは、0または1であり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは、環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Yは、OまたはSであり、
Zは、O、S、またはNHであり、
Wは、水素、−SO2N(R4)R5、−alk−SO2N(R4)R5、−N(R4)SO2R5、または−alk−N(R4)SO2R5であり、
−alk−は、直鎖または分岐鎖のC1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換C1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
R1は、水素またはC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着されるか、または
R3は、水素もしくはC1〜3アルキルであり、
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびM+からなる群から選択され、M+は、K+、Na+、Li+、および+N(R8)4からなる群から選択される対イオンであり、式中、各R8は、独立して、水素またはアルキルであり、−SO2N(R4)R5または−N(R4)SO2R5の窒素は、N−であり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、それらが結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
概要
本開示は、一部において、三環式カルバメートでN2置換された2,4−ピリミジンジアミン、ならびにJAK経路の調節またはJAKキナーゼの阻害が治療上有用である病状の治療にこれらの化合物を使用する、組成物および方法に関する。
定義
とも表される)、つまり、単結合酸素ラジカルを指す。一例として、N−酸化物は、オキシラジカルを伴う窒素である。具体的な例は、R2a、R2b、R4a、およびR4bがメチルであり、nが1であり、R3がオキシラジカルであるものであり、つまり、R2a、R2b、R4a、R4b、およびR3を有する環が、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−酸化物である(TEMPOとして一般に既知である)ものである。
(i)哺乳類に、特に、そのような哺乳類が病状にかかりやすいが依然として病状があると診断されていない際に、疾病または病状が発生するのを予防すること、
(ii)疾病または病状を阻害すること、すなわち、その進行を抑止すること、
(iii)疾病または病状を緩和すること、すなわち、疾病または病状を退行させること、または
(iv) 疾病または病状を安定させることを含む。
化合物
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩に関し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Yは、OまたはSであり、
Zは、O、S、またはNHであり、
Wは、水素、−SO2N(R4)R5、−alk−SO2N(R4)R5、−N(R4)SO2R5、または−alk−N(R4)SO2R5であり、
−alk−は、直鎖または分岐鎖のC1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換C1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
R1は、水素またはC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着される。
R3は、水素もしくはC1〜3アルキルであり、
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびM+からなる群から選択され、M+は、K+、Na+、Li+、および+N(R8)4からなる群から選択される対イオンであり、式中、各R8は、独立して、水素またはアルキルであり、−SO2N(R4)R5または−N(R4)SO2R5の窒素は、N−であり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、それらが結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着される。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着される。
は、
である。
は、
である。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは、0または1であり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Wは、−SO2N(R4)R5、−alk−SO2N(R4)R5、−N(R4)SO2R5、または−alk−N(R4)SO2R5であり、
−alk−は、直鎖または分岐鎖のC1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換C1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着されるか、または
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびM+からなる群から選択され、M+は、K+、Na+、Li+、および+N(R8)4からなる群から選択される対イオンであり、式中、各R8は、独立して、水素またはアルキルであり、−SO2N(R4)R5または−N(R4)SO2R5の窒素は、N−であり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、それらに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは、0または1であり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Wは、−SO2N(R4)R5、−alk−SO2N(R4)R5、−N(R4)SO2R5、または−alk−N(R4)SO2R5であり、
−alk−は、直鎖または分岐鎖のC1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換C1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着されるか、または
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびM+からなる群から選択され、M+は、K+、Na+、Li+、および+N(R8)4からなる群から選択される対イオンであり、式中、各R8は、独立して、水素またはアルキルであり、−SO2N(R4)R5または−N(R4)SO2R5の窒素は、N−であり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、それらに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
nは、0または1であり、
pは、0、1、2、または3であり、
qは、1または2であり、
Xは、アルキルまたはハロであり、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着される。
に従う化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩を提供し、式中、
nは、0または1であり、
pは、0、1、2、または3であり、
qは、1または2であり、
Xは、アルキルまたはハロであり、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着される。
1:5−クロロ−N4−[4−[2−[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]エチル]フェニル]−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
2:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
3:N4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
4:5−メチル−N4−(4−メチル−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
5:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
6:5−メチル−N4−(4−プロピル−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
7:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
8:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
9:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
10:5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
11:N4−(2,2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
12:5−クロロ−N4−(2,2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
13:N4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
14:5−クロロ−N4−[3−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
15:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
16:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
17:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]−2−メチルフェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
18:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
19:5−クロロ−N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
20:N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
21:5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)2,4−ピリミジンジアミン、
22:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
23:N4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
24:N4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
25:5−クロロ−N4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソl−4−イル)−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
26:5−フルオロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
27:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
28:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
29:5−フルオロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
30:5−フルオロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
31:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
32:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
33:5−フルオロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
34:5−クロロ−N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
35:N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
36:5−クロロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)2,4−ピリミジンジアミン、
37:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
38:5−メチル−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
39:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−5−メチル−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、および
40:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミンからなる群から選択されるものが含まれる。
本明細書に開示される2,4−ピリミジンジアミン化合物は、市販される開始材料および/または従来の合成方法によって調製された開始材料を使用して、様々な異なる合成経路を介して合成され得る。本発明の2,4−ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に適応され得る好適な例示的な方法は、開示が参照することによって本明細書に組み込まれる、米国特許第5,958,935号に見られる。数多くの2,4−ピリミジンジアミン化合物、ならびにそのための中間体の合成を説明する具体的な実施例は、内容が参照することによって本明細書に組み込まれる、2003年1月31日に出願された、同時係属米国出願第10/355,543号(米国第2004/0029902A1号)に記載される。活性2,4−置換ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に使用および/または適応され得る好適な例示的な方法も、開示が参照することによって本明細書に組み込まれる、2003年1月31日に出願された、国際出願第PCT/US03/03022号(国際公開第03/063794号)、2003年7月29日に出願された、米国出願第10/631,029号、国際出願第PCT/US03/24087号(国際公開第2004/014382号)、2004年7月30日に出願された、米国出願第10/903,263号(米国第2005/0234049号)、および国際出願第PCT/US2004/24716号(国際公開第005/016893号)に見ることができる。本明細書に記載される化合物のすべては、これらの方法を日常的に適応することによって調製され得る。
スキーム(Ia)
スキーム(IIa)
スキーム(IIb)
スキーム(III)
スキーム(IV)
スキーム(V)
スキーム(VII)
本発明は、本明細書に記載される病状の療法に使用するための、本明細書に記載される、三環式カルバメートでN2置換された2,4−ピリミジンジアミン、その互変異性体、N−酸化物、塩を提供する。本発明は、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK2の阻害が治療上有用である、病状の治療のための薬剤の製造での本発明の化合物の使用をさらに提供する。その方法には、リンパ球、マクロファージ、または肥満細胞の作用が関与する病状が含まれる。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK2の阻害が治療上有用である病状には、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶(例えば、膵ランゲルハンス島移植片拒絶)、骨髄移植病状(例えば、移植片対宿主疾病))、自己免疫疾病(例えば、関節リウマチ)、炎症(例えば、喘息等)、骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF))、ならびに本明細書においてより詳細に記載される、もしくはJAK2活性に関連することが当業者に既知である他の疾病または病状が挙げられるが、これらに限定されない。
対象における増殖性疾患を治療または処置する一実施形態には、治療または予防に有効な量の異なる化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量の本明細書に開示されるJAK阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。ここで開示される化合物と組み合わせて使用するのに好適な化合物の例には、代謝拮抗物質、アルキル化剤、配位化合物、白金錯体、DNA架橋化合物、転写酵素の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNA副溝結合化合物、ビンカアルキロイド(vinca alkyloids)、タキサン、抗腫瘍抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、酵素、成長因子受容体抗体、サイトカイン、細胞表面マーカー抗体、HDAC阻害剤、HSP90阻害剤、BCL−2阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびモノクローナル抗体が挙げられる。
患者における増殖性疾患を治療または処置する方法の別の実施形態には、治療または予防に有効な量の、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、メカプトプリン(mecaptopurine)、フルダラビン、クラドリビン、チオグアニン、アザチオプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、コルヒチン、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ブレオマイシン,L−アスパラギナーゼ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、プレドニゾン、デキサメタゾン、アミノグルテチミド、フォルメスタン、アナストロゾール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、タモキシフェン、アムサクリン、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトセシン、アキシチニブ(axtinib)、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタルチニブ(lestaurtinib)、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、バンデタニブ、バタラニブ、抗Her2抗体、インターロイキン−2、GM−CSF、抗CTLA−4抗体、リツキシマブ、抗CD33抗体、MGCD0103、ボリノスタット、17−AAG、サリドマイド、レナリドマイド、ラパマイシン、CCI−779、ソラフェニブ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、メルファラン、ボルテゾミブ、NPI052、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨード−131トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、および抗TRAIL死受容体抗体から選択される、1つ以上の化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量のJAK2阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。
対象における増殖性疾患を治療または処置するための方法の別の実施形態では、それを必要とする対象は、治療または予防に有効な量の、パクリタキセル、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、およびイマチニブから選択される、1つ以上の化学療法剤の投与と組み合わせて、治療または予防に有効な量のJAK阻害剤が投与される。
本明細書に記載される2,4−ピリミジンジアミン(またはその互変異性体、N−酸化物、塩)を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。組成物は、薬学的に使用することができる、活性化合物の調製剤への処理を容易にする、1つ以上の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用する、従来の方法で製剤化することができる。
aq.=水溶液
TFA=トリフルオロ酢酸
HPLC=高圧液体クロマトグラフィ
DMSO=ジメチルスルホキシド
g=グラム
h=時間
HCl=塩酸
L=リットル
LC=液体クロマトグラフィ
MS=質量スペクトル
mL=ミリリットル
m/e=質量電荷比
rt=室温
s=シングレット
d=ダブレット
t=トリプレット
dd=ダブレットのダブレット
IC50=インビトロで酵素を50%阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度
2−クロロピリミジンおよび三環系アミノのSNAr反応のための一般的手順:
2−プロパノール(40mg当たり2mL)中の、(4−アミノ置換)−2−クロロピリミジン(1等価物)および5−アミノ−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オンまたは6−アミノ−2,3,4,4a,9a−テトラヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン(1.3〜1.5当量)を、触媒量のTFA(2−プロパノールの7%)と共に、密閉管(100℃)内またはマイクロ波反応装置(130℃)内のいずれかで加熱した。2−クロロピリミジンが所望の生成物に完全に変換された後、反応混合物を、調製HPLCによって濃縮し、精製した。K2CO3水溶液を用いた塩形態の生成物の中和により、懸濁液を得た。所望の生成物を得るために、水性懸濁液を濾過し、採集した固体を乾燥させた。スキームI〜VIIに記載される一般合成方法を使用することによって、(4−アミノ置換)−2−クロロピリミジンが得られた。
(3aR,8aS)−5−アミノ−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オン:
(3aR,8aS)−5−ニトロ−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オン(1.3g、5.45ミリモル)を、EtOH(50mL)中に溶解し、Parr水素化フラスコに移した。Pd/C(450mg)を上記のフラスコに移し、30PSIで2時間水素化した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、濾過ケーキをEtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(50〜100%のEtOAc:ヘキサン)によって精製し、白色固体として(3aR,8aS)−5−アミノ−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オン(720mg、69%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.23(s、1H)、6.90(d、1H、J=8.2Hz)、6.52〜4.49(m、2H)、5.20(app t、1H、J=6.1および7.0Hz)、5.04(br s、2H)、4.91(d、1H、J=7.0Hz)、3.13(dd、1H、J=6.7および17.0Hz)、2.89(d、1H、J=17.0Hz)。LCMS:純度:99%、MS(m/e):191(MH+)。
0℃の無水CH2Cl2(20mL)中で5分間、(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オール(1.3g、6.70ミリモル)およびトリホスゲン(0.8g、2.69ミリモル)の撹拌溶液にトリエチルアミン(1.87mL、1.36g、13.44ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。LC/MSで監視して、(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールが完全に消費された後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を水(25mL)で希釈し、2N HCl水溶液(10mL)で処理して、懸濁液を得た。次いで、懸濁液を濾過し、採集した固体をNaHCO3水溶液を用いて中和し、再び濾過した。濾過の後に得られた白色固体をP2O5上、真空下で乾燥し、(3aR,8aS)−5−ニトロ−3,3a,8,8a−テトラヒドロインデノ[1,2−d]オキサゾール−2−オン(1.3g、88%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.33(s、1H)、8.22(s、1H)、8.19(dd、1H、J=2.0および8.2Hz)、7.58(d、1H、J=8.20Hz)、5.37(app t、1H、J=6.1および7.0Hz)、5.21(d、1H、J=7.0Hz)、3.46(dd、1H、J=6.1および18.0Hz)、3.24(d、1H、J=18.0Hz)。LCMS:純度:98%、MS(m/e):221(MH+)。
(4aR,9aS)−6−ニトロ−2,3,4,4a,9a−テトラヒドロインデノインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン(350mg、1.49ミリモル)を、EtOH(50mL)中に懸濁し、Parr水素化フラスコに移した。Pd/C(100mg)を上記のフラスコに移し、40PSIで1時間水素化した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、濾過ケーキをEtOHで洗浄した。得られた濾液を濃縮すると、オフホワイトの固体(274mg、90%)が得られた。1H NMR(DMSO−d6):δ8.77(s、1H)、6.85(d、1H、J=8.2Hz)、6.59(s、1H)、6.42(d、1H、J=8.2Hz)、5.05(br s、2H)、4.49(app t、1H、H=4.4Hz)、4.36(t、1H、J=4.4Hz)、3.87(AB qt、2H、J=16.0Hz)、2.95(dd、1、J=4.4および16.1Hz)、2.66(d、1H、J=16.1Hz)。LCMS:純度:98%、MS(m/e):205(MH+)。
(4aR,9aS)−6−ニトロ−2,3,4,4a,9a−テトラヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン:
無水THF(10mL)中の−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデノ−1−イル]アセトアミド(0.567g、2.1ミリモル)を、注射器を用いて、0℃のTHF(10mL)中のNaH(鉱油中に60%の分散液、0.16g、4.0ミリモル)の予冷撹拌溶液に滴下液滴添加した。反応の進行を、LC/MSおよびシリカゲルTLC(40%EtOAc/ヘキサン)によって監視した。反応混合物を、1.3時間後に水(5mL)および2N HCl(5mL)水溶液で連続して反応停止させた。反応停止させた混合物を濃縮して懸濁液を得、この懸濁液を濾過して、乾燥後に固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる粗固体の精製によって、(4aR,9aS)−6−ニトロ−2,3,4,4a,9a−テトラヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−3(2H)−オン(390mg、79%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.92(s、1H)、8.35(s、1H)、8.12(d、1H、J=8.5Hz)、7.52(d、1H、J=8.5Hz)、4.78(app t、1H、J=4.1Hz)、4.55(t、1H、J=4.1Hz)、3.94(AB qt、2H、J=13.8Hz)、3.28(dd、1H、J=4.4および17.5Hz)、2.98(d、1H、J=17.4Hz)。LCMS:純度:98%、MS(m/e):235(MH+)。
2−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデノ−1−イル]アセトアミド:
塩化クロロアセチル(0.24mL、0.34g、3.01ミリモル)を、N2下で、室温の無水THF(20mL)中の(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オール(0.5g、2.57ミリモル)およびNa2CO3(0.8g、5.66ミリモル)の撹拌溶液に添加した。塩化クロロアセチルが添加された後、反応混合物を、(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールが消費されるまで、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)を用いて抽出した。混合した有機層を水およびブラインで連続して洗浄した。通常の反応後処理およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製によって、粘稠液として2−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデノ−1−イル]アセトアミド(0.62g、89%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.40(d、1H、J=8.5Hz)、8.10(dd、1H、J=2.0および8.5Hz)、7.91(s、1H)、7.54〜7.50(m、1H)、5.37(d、1H、J=4.5Hz)、5.26(app qt、1H、J=4.5Hz)、4.50(qt、1H、J=4.4Hz)、4.27(AB qt、2H、J=13.8Hz)、3.17(dd、1H、J=4.4および17.4Hz)、2.90(d、1H、J=17.4Hz)。LCMS:純度:98%、MS(m/e):271(MH+)。
(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールおよび(1S,2R)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールは、(1R,2R)−トランス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールの調製に使用されたもの(Kozhushkov,S.I.,Yufit,D.S and Meijere,A.D.Adv.Synth.Catal.2005,347,255−265)と同様の合成手順を採用することによって調製される。
(1R,2S)−シス−1−アミノインダン−2−オール硝酸塩:
硝酸水溶液(69%、3.38mL、1当量)を、水(25mL)中の(1R,2S)−シス−1−アミノインダン−2−オール(6.65g、44.57ミリモル)の撹拌懸濁液に20分間滴下添加した。不均一な反応混合物が、徐々に透明な溶液に変化した。内容物を35℃より高い温度に加熱することなく、反応混合物を減圧下で濃縮した。粘稠性の粗残渣をEt2O(100mL)で処理し、続いて水(0.5mL)を添加し、内容物を撹拌し、きれいな白色の結晶性固体が形成された。形成された固体を濾過によって採集し、P2O5上で、真空下で乾燥して、(1R,2S)−シス−1−アミノインダン−2−オール硝酸塩(9.2g、97%)を得た。
硫酸モノ−[(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−イル)エステル:
外部から氷/塩混合物を用いて−15℃に維持された濃縮H2SO4の活発に撹拌している溶液(40mL)に、(1R,2S)−シス−1−アミノインダン−2−オール硝酸塩(9.2g、43.35ミリモル)を、20分間に渡り分割充填した。外部温度は、塩の添加の過程中、終始−10℃未満に維持され、塩の添加後、10℃で1時間、および0℃で1時間、内容物を活発に撹拌し続けた。透明な粘稠溶液を、砕いた氷の上に注いだ。得られた微細沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、P2O5上で24時間、真空下で乾燥して、無色の白色粉末として硫酸モノ−[(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−イル)エステル(8.62g、72%)を得た。
(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オール:
硫酸モノ−[(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−イル)エステル(8.68g)および6NHCl水溶液(100mL)を、還流冷却器を備えた単首丸底フラスコ内で撹拌し、加熱した(外部温度125℃)。不均一な混合物は、1時間の加熱後、均一な混合物に変化した。反応混合物を氷中で冷却し、形成した結晶性固体を濾過し、P2O5上で、真空下で乾燥して、(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールHClの結晶性固体を得た。1H NMR(D2O):δ8.17(s、1H)、8.13(d、1H、J=8.2Hz)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、4.75〜4.71(m、2H)、3.26(dd、1H、J=4.5および17.8Hz)、2.95(dd、1H、J=3.2および17.8Hz)。LCMS:純度:99%、MS(m/e):195(MH+−HCl)。(1R,2S)−シス−1−アミノ−6−ニトロインダン−2−オールHClの水溶液を、NH4OH水溶液を用いて中和し、濾過し、得られた固体が沈殿した。採集した固体を真空乾燥した(4.28g、70%)。1H NMR(DMSO−d6):δ8.13(s、1H)、8.03(d、1H、J=8.2Hz)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、4.90(br s、1H)、2.29(d、1H、J=4.7Hz)、4.11(d、1H、J=4.7Hz)、3.03(dd、1H、J=4.7および17.0Hz)、2.83(d、1H、J=17.0Hz)、1.98(br s、2H)。LCMS:純度:99%、MS(m/e):195(MH+)。
LCMS:純度:100%、MS(m/e):542(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.32(s、1H)、8.78(s、1H)、8.26(s、1H)、8.08(s、1H)、7.55〜7.53(m、3H)、7.46(d、1H、J=8.2Hz)、7.19〜7.13(m、3H)、7.01(d、1H、J=7.7Hz)、5.27(app t、1H、J=6.8Hz)、4.98(d、1H、J=7.3Hz)、3.20〜3.16(m、3H)、3.00(d、1H、J=17.6Hz)、2.77(t、2H、J=6.2Hz)、2.52〜2.51(m、1H)、0.91〜0.88(m、4H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):487(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.01(s、1H)、8.30(s、1H)、8.26(s、1H)、7.85(s、1H)、7.58(m、2H)、7.40〜7.38(m、2H)、7.01(d、1H、J=8.0Hz)、6.92(d、1H、J=8.5Hz)、5.27(app t、1H、J=6.0および7.3Hz)、4.98(d、1H、J=7.3Hz)、3.26(dd、1H、J=6.0および7.3Hz)、3.19(s、3H)、3.00(d、1H、J=7.3Hz)、2.13(s、3H)、1.40(s、6H)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):474(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ11.24(s、1H)、10.37(s、1H)、9.81(s、1H)、8.30(s、1H)、7.93(s、1H)、7.43(d、1H、J=8.2Hz)、7.32(app d、2H、J=7.9Hz)、7.17(d、1H、J=7.9Hz)、5.30(app t、1H、J=6.0および7.3Hz)、5.00(d、1H、J=7.3Hz)、3.28(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、3.00(d、1H、J=17.3Hz)、2.13(s、3H)、1.40(s、6H)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):475(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.70(s、1H)、8.28(s、1H)、7.91(s、1H)、7.46(s、1H)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、7.32〜7.26(m、2H)、7.15(d、1H、J=8.5Hz)、5.29(app t、1H、J=6.0および7.3Hz)、4.98(d、1H、J=7.3Hz)、3.53(s、2H)、3.28(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、3.08(s、3H)、3.00(d、1H、J=17.3Hz)、2.16(s、3H)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):488(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.15(s、1H)、9.30(s、2H)、7.94(s、1H)、7.83(d、1H、J=8.5Hz)、7.69(s、1H)、7.53(d、1H、J=8.5Hz)、7.38(d、1H、J=8.5Hz)、7.11(d、1H、J=8.5Hz)、5.28(app t、1H、J=6.2)、5.01(d、1H、J=7.3Hz)、3.35(s、3H)、3.23(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、2.99(d、1H、J=17.3Hz)、2.13(s、3H)、1.43(s、6H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):487(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.04(s、1H)、8.36(s、1H)、8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.57(s、1H)、7.51(d、1H、J=8.8Hz)、7.41(d、1H、J=8.8Hz)、7.36(d、1H、J=8.8Hz)、7.35(s、1H)、7.05(d、1H、J=8.8Hz)、6.96(d、1H、J=8.8Hz)、5.26(app t、1H、J=6.4Hz)、4.97(d、1H、J=7.3Hz)、4.60(s、2H)、3.75〜3.62(m、2H)、3.24(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、3.29(d、1H、J=17.3Hz)、2.10(s、3H)、1.51(hex、2H、J=7.3Hz)、0.80(t、3H、J=7.3Hz)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):503(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.11(s、1H)、8.41(s、1H)、8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.64〜7.53(m、4H)、7.28(d、1H、J=8.5Hz)、7.04(d、1H、J=8.5Hz)、5.27(app t、1H、J=7.3Hzおよび6.4H)、4.97(d、1H、J=7.3Hz)、3.26〜3.22(m、4H)、3.02(d、1H、J=17.3Hz)、2.11(s、3H)、1.33(s、6H)。
LCMS:純度:94%、MS(m/e):528(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.58(s、1H)、9.08(s、1H)、8.30(s、1H)、8.15(s、1H)、7.65〜7.58(m、3H)、7.51(s、1H)、7.45(d、1H、J=8.2Hz)、7.32(d、2H、J=8.5Hz)、7.13(d、1H、J=8.2Hz)、5.31(app t、1H、J=6.0および7.3Hz)、5.02(d、1H、J=7.3Hz)、4.17(d、2H、J=6.2Hz)、3.26(dd、1H、J=6.0および17.3Hz)、3.02(d、1H、J=17.3Hz)、2.45(m、1H)、0.90〜0.86(m、4H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):487(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.42(s、1H)、9.75(s、1H)、8.28(s、1H)、7.87(s、1H)、7.41(d、1H、J=8.2Hz)、7.25(s、1H)、7.19〜7.17(m、2H)、7.07(d、1H、J=8.2Hz)、6.99(d、1H、J=8.5Hz)、5.28(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.98(d、1H、J=7.3Hz)、3.24(dd、1H、J=6.4および17.0Hz)、3.06(s、3H)、2.99(d、1H、J=17.0Hz)、2.14(s、3H)、1.40(s、6H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):507(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.49(s、1H)、9.01(s、1H)、8.28(s、1H)、8.13(s、1H)、7.50(d、1H、J=8.2Hz)、7.45(s、1H)、7.33(s、1H)、7.32(d、1H、J=8.2Hz)、7.02(d、1H、J=8.5Hz)、6.95(d、1H、J=8.2Hz)、5.26(app t、1H、J=6.7)、4.96(d、1H、J=6.7Hz)、3.24(dd、1H、J=6.4および17.5Hz)、3.12(s、3H)、3.00(d、1H、J=17.5Hz)、1.40(s、6H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):501(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、9.65(s、1H)、8.28(s、1H)、7.86(s、1H)、7.41(d、1H、J=8.5Hz)、7.22(app d、3H、J=8.8)、7.08(d、1H、J=8.8Hz)、6.99(d、1H、J=8.5Hz)、5.28(app t、1H、J=7.3Hz)、4.98(d、1H、J=7.3Hz)、3.80〜3.64(m、2H)、3.25(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、3.03(d、1H、J=17.8Hz)、2.15(s、3H)、1.39(s、6H)、1.01(t、3H、J=7.3Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):521(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.72(s、1H)、9.25(s、1H)、8.29(s、1H)、8.18(s、1H)、7.47(d、1H、J=8.5Hz)、7.41(s、1H)、7.35(d、1H、J=8.2Hz)、7.29(s、1H)、7.04(d、1H、J=8.2Hz)、6.96(d、1H、J=8.5Hz)、5.27(app t、1H、J=6.7Hz)、4.96(d、1H、J=6.7Hz)、3.84〜3.67(m、2H)、3.24(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、3.02(d、1H、J=17.8Hz)、1.39(s、6H)、1.05(t、3H、J=7.3Hz)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):473(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.73(s、1H)、10.24(s、1H)、9.67(s、1H)、8.28(s、1H)、7.83(s、1H)、6.44(d、1H、J=8.2Hz)、7.20(s、1H)、7.13(d、1H、J=8.2Hz)、7.07(d、1H、J=8.2Hz)、6.95〜6.92(m、2H)、5.28(app t、1H、J=6.7および7.3Hz)、4.99(d、1H、J=7.3Hz)、3.27(dd、1H、J=6.7および17.3Hz)、3.04(d、1H、J=17.3Hz)、2.11(s、3H)、1.39(s、6H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):530(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.38(s、1H)、9.14(s、1H)、8.29(s、1H)、8.16(s、1H)、8.07〜8.05(m、2H)、7.54〜7.48(m、5H)、7.10(d、1H、J=7.9Hz)、5.27(app t、1H、J=6.7Hz)、4.99(d、1H、J=7.0Hz)、3.25(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、3.02(d、1H、J=17.8Hz)、1.09(s、9H)。
LCMS:純度:96%、MS(m/e):507(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.43(s、1H)、9.76(s、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.68(t、1H、J=6.1Hz)、7.51〜7.48(m、2H)、7.39〜7.29(m、4H)、7.20(d、1H、J=8.5Hz)、5.30(app t、1H、J=6.4および7.1Hz)、5.02(d、1H、J=7.1Hz)、4.19(d、2H、J=6.1Hz)、3.29(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、3.08(d、1H、J=17.3Hz)、2.14(s、3H)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):528(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.80(s、1H)、9.31(s、1H)、8.31(s、1H)、8.19(s、1H)、7.65(t、1H、J=6.4Hz)、7.57(d、2H、J=8.2Hz)、7.46〜7.38(m、2H)、7.34〜7.25(m、3H)、7.14(d、1H、J=8.2Hz)、5.28(t、1H、J=6.4および7.0Hz)、5.01(d、1H、J=7.0Hz)、4.19(d、2H、J=6.2Hz)、3.26(dd、1H、J=6.1および17.8Hz)、3.03(d、1H、J=17.8Hz)、2.47〜2.46(m、1H)、0.89〜0.85(m、4H)。
LCMS:純度:96%、MS(m/e):542(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.32(s、1H)、8.73(s、1H)、8.22(s、1H)、8.06(s、1H)、7.65(t、1H、6.4Hz)、7.39(s、1H)、7.33〜7.30(d、2H、J=8.2Hz)、7.24〜7.21(m、2H)、6.97(d、1H、J=8.5Hz)、5.24(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.92(d、1H、J=6.4Hz)、4.18(d、2H、J=6.4Hz)、3.19(dd、1H、J=6.4および18.2Hz)、2.97(d、1H、J=18.2Hz)、2.53〜2.52(m、1H)、2.15(s、3H)、0.90〜0.88(m、4H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):520(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.72(s、1H)、8.25(s、1H)、7.84(s、1H)、7.69(t、1H、6.4Hz)、7.28(s、3H)、7.21(d、1H、J=8.5Hz)、7.14(s、1H)、7.06(d、1H、J=8.5Hz)、5.27(app t、1H、J=6.7および7.0Hz)、4.92(d、1H、J=6.4Hz)、4.21(d、2H、J=6.4Hz)、3.22(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、3.03(d、1H、J=18.2Hz)、2.53〜2.52(m、1H)、2.15(s、6H)、0.91〜0.84(m、4H)。
LCMS:純度:94%、MS(m/e):434(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.31(s、1H)、8.64(s、1H)、8.20(s、1H)、8.06(s、1H)、7.43〜7.41(m、2H)、7.25〜7.12(m、3H)、6.93(d、1H、J=8.5Hz)、5.25(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.93(d、1H、J=6.4Hz)、3.21(dd、1H、J=6.4および17.6Hz)、2.97(d、1H、J=17.6Hz)、2.88(t、2H、J=7.3Hz)、2.74〜2.67(m、2H)、1.91(q、2H、J=7.3Hz)。
LCMS:純度:93%、MS(m/e):414(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ8.93(s、1H)、8.20(s、1H)、8.02(s、1H)、7.81(s、1H0、7.52(s、1H)、7.49(d、1H、J=8.2Hz)、7.26(d、1H=7.6Hz)、7.14(t、1H、J=7.6Hz)、7.08(app d、1H、J=8.5Hz)、6.92(d、1H、J=8.2Hz)、5.25(app t、1H、J=6.7Hz)、4.94(d、1H、J=7.3Hz)、3.21(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、2.96(d、1H、J=17.8Hz)、2.88(t、2H、J=17.6Hz)、2.71(t、2H、J=7.6Hz)、2.07(s、3H)、1.91(q、2H、J=7.6Hz)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):448(MH+)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):428(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ8.87(s、1H)、8.18(s、1H)、7.91(s、1H)、7.77(s、1H)、7.46〜7.44(m、2H)、7.19〜7.10(m、2H)、6.98(d、1H、J=7.3Hz)、6.88(d、1H、J=8.8Hz)、5.24(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.92(d、1H、J=7.0Hz)、3.20(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、2.95(d、1H、J=17.3Hz)、2.75(br s、2H)、2.57〜2.54(m、2H)、2.06(s、3H)、1.64(br s、4H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):452(MH+)。
LCMS:純度:95%、MS(m/e):432(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.32(s、1H)、9.58(s、1H)、8.24(s、1H)、7.86(s、1H)、7.39(d、1H、J=8.5Hz)、7.17(s、1H)、7.02(d、1H、J=8.2Hz)、7.01〜6.95(m、1H)、6.94〜6.88(m、2H)、5.28(app t、1H、J=6.7および7.4Hz)、4.98(d、1H、J=7.4Hz)、4.15〜4.09(m、4H)、3.26(dd、1H、J=6.7および18.8Hz)、3.04(d、1H、J=18.8Hz)、2.12(s、3H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):474(MH+)
LCMS:純度:99%、MS(m/e):485(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.80(s、1H)、9.69(s、1H)、8.61(d、1H、J=5.0Hz)、8.29(s、1H)、8.11(d、1H、J=4.4Hz)、7.91(t、1H、J=7.9Hz)、7.62〜7.56(m、3H)、7.48〜7.40(m、3H)、7.13(d、1H、J=8.2Hz)、7.00(d、2H、J=9.1Hz)、5.29(t、1H、J=6.7Hz)、5.21(s、2H)、5.00(d、1H、J=7.0Hz)、3.29(dd、1H、J=6.7および17.6Hz)、3.05(d、1H、J=17.6Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):481(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.25(s、1H)、9.68(s、1H)、8.85(d、1H、J=4.5Hz)、8.28(s、1H)、7.86(dt、1H、J=1.7および9.1Hz)、7.81(s、1H)、7.54(d、1H、J=7.9Hz)、7.43〜7.35(m、4H)、7.23(s、1H)、7.13(d、1H、J=7.9Hz)、7.04(d、2H、J=8.8Hz)、5.31(t、1H、J=6.7および7.2Hz)、5.21(s、2H)、4.98(d、1H、J=7.2Hz)、3.29(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、(s、1H)、3.07(d、1H、J=17.8Hz)、2.13(s、3H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):481(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.26(s、1H)、9.68(s、1H)、8.59(d、1H、J=4.9Hz)、8.28(s、1H)、7.87(dt、1H、J=1.7および9.1Hz)、7.81(s、1H)、7.54(d、1H、J=7.9Hz)、7.43〜7.35(m、4H)、7.23(s、1H)、7.13(d、1H、J=7.9Hz)、7.04(d、1H、J=8.8Hz)、5.31(app t、1H、J=6.7および7.2Hz)、5.21(s、2H)、4.98(d、1H、J=6.7Hz)、3.29(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、3.07(d、1H、J=17.8Hz)、2.13(s、3H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):483(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.41(s、1H)、9.36(s、1H)、8.74(s、1H)、8.72(s、1H)、8.72(s、1H)、8.28(s、1H)、8.09(d、1H、J=3.7Hz)、7.82(s、1H)、7.81(s、1H)、7.68(d、2H、J=7.9Hz)、7.61(s、1H)、7.50(d、1H、J=8.2Hz)、7.18(d、2H、J=8.8Hz)、5.30(t、1H、J=6.7および7.0Hz)、5.02(d、1H、J=7.0Hz)、3.28(dd、1H、J=6.7および17.5Hz)、3.15(t、2H、J=7.3Hz)、3.10(d、1H、J=17.5Hz)、3.01(dd、2H、J=7.3および16.2Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):485(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.74(s、1H)、9.63(s、1H)、8.62(d、1H、J=4.7Hz)、8.29(s、1H)、8.11(d、1H、J=4.7Hz)、7.91(t、1H、J=7.9Hz)、7.63〜7.56(m、3H)、7.49〜7.39(m、3H)、7.13(d、1H、J=8.5Hz)、7.00(d、2H、J=8.8Hz)、5.29(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、5.21(s、2H)、5.00(d、1H、J=7.0Hz)、3.29(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、3.05(d、1H、J=17.8Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):481(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.35(s、1H)、9.69(s、1H)、8.79(s、1H)、8.65(s、1H)、8.28(s、1H)、8.12〜8.10(m、1H)、7.83(s、1H)、7.66〜7.63(m、1H)、7.46〜7.37(m、3H)、7.25(s、1H)、7.15〜7.13(m、1H)、7.07〜7.04(m、2H)、5.30(m、1H)、5.23(s、2H)、4.98(s、1H)、3.30(d、1H、J=17.3Hz)、3.08(d、1H、J=17.3Hz)、2.13(s、3H)、(s、2H)、4.98(d、1H、J=7.2Hz)、3.29(dd、1H、J=6.7および17.8Hz)、(s、1H)、3.07(d、1H、J=17.8Hz)、2.13(s、3H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):481(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.23(s、1H)、9.66(s、1H)、8.74(s、1H)、8.61(d、1H、J=4.7Hz)、8.28(s、1H)、8.00(d、1H、J=7.9Hz)、7.81(s、1H)、7.55(d、1H、J=1.7および8.2Hz)、7.43(d、2H、J=8.5Hz)、7.35(d、1H、J=7.9Hz)、7.25(s、1H)、7.14(d、1H、J=8.2Hz)、7.05(d、2H、J=8.5Hz)、5.30(app t、1H、J=6.4および7.3Hz)、5.20(s、2H)、4.99(d、1H、J=7.3Hz)、3.31(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、3.07(d、1H、J=17.3Hz)、2.13(s、3H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):483(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.42(s、1H)、9.37(s、1H)、8.74(s、1H)、8.72(s、1H)、8.28(s、1H)、8.09(d、1H、J=3.8Hz)、7.82(s、1H)、7.81(s、1H)、7.68(d、2H、J=8.5Hz)、7.61(s、1H)、7.50(d、1H、J=8.5Hz)、7.18(d、2H、J=8.5Hz)、7.11(d、1H、J=8.2Hz)、5.30(app t、1H、J=6.4および7.3Hz)、5.02(d、1H、J=7.0Hz)、3.28(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、3.15(t、2H、J=7.3Hz)、3.10(d、1H、J=17.8Hz)、2.99(dd、2H、J=7.3および16.2Hz)。
LCMS:純度:97%、MS(m/e):434(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.36(s、1H)、8.71(s、1H)、8.20(s、1H)、8.08(s、1H)、7.43〜7.41(m、2H)、7.25〜7.12(m、3H)、6.93(d、1H、J=9.1Hz)、5.25(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.94(d、1H、J=7.0Hz)、3.21(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、2.97(d、1H、J=17.8Hz)、2.88(t、2H、J=7.3Hz)、2.74〜2.70(m、2H)、1.91(q、2H、J=7.0Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):414(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.27(s、1H)、9.69(s、1H)、8.22(s、1H)、(s、1H)、7.84(s、1H)、7.52(s、1H)、7.49(d、1H、J=8.2Hz)、7.26(d、1H=7.6Hz)、7.14(t、1H、J=7.6Hz)、7.08(app d、1H、J=8.5Hz)、6.92(d、1H、J=8.2Hz)、5.25(app t、1H、J=6.7Hz)、4.94(d、1H、J=7.3Hz)、3.21(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、2.96(d、1H、J=17.8Hz)、2.88(t、2H、J=17.6Hz)、2.71(t、2H、J=7.6Hz)、2.07(s、3H)、1.91(q、2H、J=7.6Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):448(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.27(s、1H)、9.69(s、1H)、8.22(s、1H)、(s、1H)、7.84(s、1H)、7.52(s、1H)、7.49(d、1H、J=8.2Hz)、7.26(d、1H=7.6Hz)、7.14(t、1H、J=7.6Hz)、7.08(app d、1H、J=8.5Hz)、6.92(d、1H、J=8.2Hz)、5.25(app t、1H、J=6.7Hz)、4.94(d、1H、J=7.3Hz)、3.21(dd、1H、J=6.4および17.8Hz)、2.96(d、1H、J=17.8Hz)、2.88(t、2H、J=17.6Hz)、2.71(t、2H、J=7.6Hz)、2.07(s、3H)、1.91(q、2H、J=7.6Hz)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):428(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.28(s、1H)、9.57(s、1H)、8.21(s、1H)、7.83(s、1H)、7.29〜7.23(m、2H)、7.19〜7.10(m、2H)、6.98(d、1H、J=7.3Hz)、6.88(d、1H、J=8.8Hz)、5.24(app t、1H、J=6.4および7.0Hz)、4.92(d、1H、J=7.0Hz)、3.20(dd、1H、J=6.4および17.3Hz)、2.95(d、1H、J=17.3Hz)、2.75(br s、2H)、2.57〜2.54(m、2H)、2.06(s、3H)、1.64(br s、4H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):501(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ10.07(s、1H)、9.47(s、1H)、8.81(d、1H、J=3.8Hz)、7.83(s、1H)、7.37(d、1H、J=8.5Hz)、7.31(d、1H、J=1.8Hz)、7.25(s、1H)、7.20(dd、1H、J=1.8および8.8Hz)、7.03(d、1H、J=8.8Hz)、6.92(d、1H、J=8.5Hz)、4.62(app t、1H、J=4.4Hz)、4.46(t、1H、J=4.4Hz)、3.95(AB qt、2H、J=16.2Hz)、3.09〜3.04(m、4H)、2.74(d、1H、J=16.4Hz)、2.13(s、3H)、1.39(s、6H)。
LCMS:純度:98%、MS(m/e):521(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.92(s、1H)、9.35(s、1H)、8.82(s、1H)、7.81(s、1H)、7.61(t、1H、J=6.4Hz)、7.56(d、2H、J=8.5Hz)、7.37(d、1H、J=8.5Hz)、7.30〜7.28(m、3H)、7.17(d、1H、J=8.5Hz)、4.66(app t、1H、J=3.8Hz)、4.48(t、1H、J=3.8Hz)、4.16(d、2H、J=6.4Hz)、3.92(AB qt、2H、J=16.2Hz)、3.13(dd、1H、J=3.8および16.9Hz)、2.84(d、1H、J=16.9Hz)、2.44〜2.41(m、1H)、2.13(s、3H0、0.88〜0.84(m、4H)。
LCMS:純度:99%、MS(m/e):542(MH+)、1H NMR(DMSO−d6):δ9.26(s、1H)、8.76(d、1H、J=3.5Hz)、8.74(s、1H)、8.09(s、1H)、7.67(d、2H、J=8.2Hz)、7.58(t、1H、J=6.2Hz)、7.47(d、2H、J=8.5Hz)、7.26(d、2H、J=8.2Hz)、7.08(d、1H、J=8.2Hz)、4.62(app t、1H、J=4.5Hz)、4.44(t、1H、J=4.5Hz)、4.15(d、2H、J=6.2Hz)、3.91(AB qt、2H、J=16.4Hz)、3.08(dd、1H、J=4.5および16.4Hz)、2.79(d、1H、J=16.4Hz)、2.43〜2.42(m、1H)、0.89〜0.85(m、4H)。
増殖アッセイ
試薬および緩衝液
ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma−Aldrich、カタログ番号D2650)(対照)
IscoveのDMEM、ATCCカタログ#30−2005
1MのHEPES、Cellgroカタログ#25−060−CI(100mL)
100mMのピルビン酸ナトリウム、Cellgroカタログ#25−000−CI(100mL)
ペニシリン/ストレプトマイシン、各10000U/mL、Cellgroカタログ#30−002−CI(100mL)
RPMI1640(Cellgro、カタログ番号10−040−CM)
ウシ胎仔血清(JRH、カタログ番号12106−500M)
ドナーウマ血清、Hycloneカタログ#SH30074.02(100mL)
50μMのヒドロコルチゾン溶液、Sigmaカタログ#H6909−10mL(10mL)
BaF3 V617F細胞を、10%のFBSと共にRPMI内に維持し、平板培養する。これらの細胞の平板培養密度は、1×105細胞/mLである。
細胞を、要求される細胞密度(上記を参照)で対応する媒体中に再懸濁した。平底96ウェル白色プレートの各ウェルに、100μLの細胞懸濁液を添加した。化合物を5mMから3倍希釈で、連続してDMSO中で希釈し、次いで5%のFBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640媒体中に1:250で希釈した。100μLの得られた2×化合物溶液を、二重に、ウェル毎に添加し、細胞を37℃で72時間増殖させた。
IL−2で刺激された原発性ヒトT−細胞またはマウスT−細胞白血病CTLL−2細胞を使用したpSTAT5アッセイ
インターロイキン−2(IL−2)を用いた事前活性化原発性ヒトT−細胞またはマウスCTLL−2細胞の刺激は、それらの直ぐ下流の標的である転写因子STAT5をリン酸化するようにJAK−1およびJAK−3チロシンキナーゼにシグナルを伝達する。次いで、効果は、FACSを使用して定量化することができる。
未刺激ヒト赤白血病細胞SET2およびヒトV617F JAK2キナーゼを発現するマウス前B Ba/F3細胞のpSTAT5アッセイ
両方の細胞株が、酵素の擬似キナーゼ領域内に突然変異V617Fを含有する、構成的に活性形態のJAK2を発現し、いかなる刺激の不在下でも、STAT5転写因子の構成的なリン酸化反応をもたらす。
Claims (33)
- 化学式I:
の化合物、その互変異性体、N−酸化物、または塩であって、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
nは、0または1であり、
環Aが単環式アリールもしくはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、または3であり、あるいは環Aが二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリールである際に、pは0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され、
Yは、OまたはSであり、
Zは、O、S、またはNHであり、
Wは、水素、−SO2N(R4)R5、−alk−SO2N(R4)R5、−N(R4)SO2R5、または−alk−N(R4)SO2R5であり、
−alk−は、直鎖または分岐鎖のC1〜6アルキレン基、および直鎖または分岐鎖の置換C1〜6アルキレン基からなる群から選択され、
R1は、水素またはC1〜3アルキルであり、
各R2は、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニルオキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)オキシ、ニトロ、ハロ、およびオキソからなる群から選択され、R2がオキソである場合、前記オキソ置換基は、環Aの非芳香族部分に付着されるか、または
R3は、水素またはC1〜3アルキルであり、
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、およびM+からなる群から選択され、M+は、K+、Na+、Li+、および+N(R8)4からなる群から選択される、対イオンであり、各R8は、独立して、水素またはアルキルであり、−SO2N(R4)R5または−N(R4)SO2R5の前記窒素は、N−であり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、およびアシルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、それに結合される介在原子と共に、複素環式基または置換複素環式基を形成する、化合物。 - R1は、水素である、請求項1に記載の化合物。
- ZおよびYのそれぞれは、Oであり、R3は、水素である、請求項2に記載の化合物。
- Wは、水素である、請求項3に記載の化合物。
- 環Aは、二環式ヘテロアリールである、請求項5または6のうちのいずれかに記載の化合物。
- Xは、アルキルまたはハロである、請求項7に記載の化合物。
- Xは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- 環Aは、単環式または二環式アリールである、請求項5または6のうちのいずれかに記載の化合物。
- Xは、アルキルまたはハロである、請求項11に記載の化合物。
- Xは、メチル、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 環Aは、フェニルである、請求項15または16のうちのいずれかに記載の化合物。
- Xは、アルキルまたはハロである、請求項17に記載の化合物。
- Xは、メチルまたはクロロである、請求項18に記載の化合物。
- Wは、−alk−N(R4)SO2R5である、請求項19に記載の化合物。
- alkは、−CH2−または−CH2CH2−である、請求項20に記載の化合物。
- pは、1であり、R2は、メチルである、請求項22または23のうちのいずれかに記載の化合物。
- Wは、−SO2N(R4)R5である、請求項21に記載の化合物。
- 1:5−クロロ−N4−[4−[2−[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]エチル]フェニル]−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
2:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
3:N4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
4:5−メチル−N4−(4−メチル−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
5:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−5−ピリド[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
6:5−メチル−N4−(4−プロピル−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
7:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
8:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
9:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
10:5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
11:N4−(2,2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
12:5−クロロ−N4−(2,2−ジメチル−4−エチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
13:N4−(2,2−ジメチル−3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
14:5−クロロ−N4−[3−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
15:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
16:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
17:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]−2−メチルフェニル]−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
18:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
19:5−クロロ−N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
20:N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
21:5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)2,4−ピリミジンジアミン、
22:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
23:N4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−5−クロロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
24:N4−(1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
25:5−クロロ−N4−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソl−4−イル)−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
26:5−フルオロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
27:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
28:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
29:5−フルオロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
30:5−フルオロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
31:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
32:5−メチル−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
33:5−フルオロ−N2−[(3aS,8aR)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−[4−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル]−2,4−ピリミジンジアミン、
34:5−クロロ−N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
35:N4−(インダン−4−イル]−5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、
36:5−クロロ−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)2,4−ピリミジンジアミン、
37:5−メチル−N2−[(3aR,8aS)−2−オキソ−3,3a,8,8a−テトラヒドロ−2H−インデノ[1,2−d]オキサゾール−5−イル]−N4−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタリン−1−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
38:5−メチル−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−N4−(2,2,4−トリメチル−3−オキソ−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−2,4−ピリミジンジアミン、
39:N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−5−メチル−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミン、および
40:5−クロロ−N4−[4−[[N−(シクロプロピルスルホニル)アミノ]メチル]フェニル]−N2−[(4aR,9aS)−3−オキソ−2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロインデノ[2,1−b][1,4]オキサジン−6−イル]−2,4−ピリミジンジアミンからなる群から選択される、化合物。 - 請求項1〜26のうちのいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的製剤。
- JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記JAKキナーゼの活性を阻害するために、前記JAKキナーゼを、ある量の請求項1〜26のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項27に記載の前記薬学的製剤と接触させることを含む、方法。
- 前記JAKキナーゼは、JAK2キナーゼである、請求項28に記載の方法。
- JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記JAKキナーゼの活性を阻害するために、前記JAKキナーゼを、ある量の請求項1〜26のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項27に記載の前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、方法。
- JAK2キナーゼを前記化合物または前記薬学的製剤とインビトロで接触させることを含む、請求項30に記載の方法。
- 対象におけるJAK2活性に関連する疾病または病状を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項1〜26のうちのいずれか一項に記載の化合物、または請求項27に記載の薬学的製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- JAK2活性に関連する前記疾病または病状は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、移植片拒絶反応、骨髄移植適用、自己免疫疾病、炎症、骨髄増殖性疾患、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
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