JP2012501454A - 肝臓病学的有害事象のリスクのある患者を同定するためのスクリーニング法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願第61/092,686号(2008年8月28日出願)の利益を請求する。
本発明は、肝損傷のリスクのある患者、特に薬物の投与によって肝毒性を示すリスクが増加した患者を同定するスクリーニング法およびキットを提供する。方法およびキットは、薬物性肝障害のリスクのある患者を同定して、そのような患者を特定の治療プロトコールから除外するのに有用である。
本発明は、患者における特定のリポタンパク質のレベルを使用して、患者が薬物投与後に薬物性肝障害を発症するリスクを予測することができるという認識に基づいている。特に、血清中のアポリポタンパク質A1(ApoA1)のレベルがこのリスクに関連する。レドックスシグナル伝達経路は、肝臓を含む組織における正常なおよび病的な細胞機能の両方において重要な役割を果たす。多数の研究は、これらのシグナルの調節が、臨床的な肝疾患をもたらす分子的病因および生化学的病因の基礎をなしうることを示唆している。肝臓は有意な予備能力を有しているが、この予備能力は、2型糖尿病またはアテローム性動脈硬化症などの基礎疾患状態ならびに医薬品および環境毒素の両方への暴露を含む、多様なストレス状態により経時的に減少する可能性がある。これらの因子は、それぞれ単独で考えると、肝臓に対して明白な悪影響を有さない場合がある。しかし、同時に発生するストレス因子の組合せは、肝臓の予備能力を圧倒して、肝細胞損傷をもたらす場合がある。
本発明は、例えば、哺乳類被験者における肝臓反応の臨床スクリーニング、診断および予後のため、肝臓反応治療の結果をモニタリングするため、特定の治療処置に有害な反応を有する可能性が最も高い患者を同定するためならびに薬物スクリーニングおよび薬物開発のために有用な方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、薬物誘導肝毒性を発症するリスクのある患者を決定する方法を提供する。開示の明確さのためであり、限定としてではなく、本発明は、血液または肝組織試料の分析に関して記載される。しかし、当業者は理解するように、本開示に基づいて、本明細書に記載されるアッセイおよび技術を、体液(例えば、血液または血清もしくは血漿もしくは両方を含む血液画分、髄液、尿または唾液)、肝臓反応を有するまたは発生するリスクのある被験者からの組織試料(例えば、肝生検などの生検)またはこれらのホモジェネートを含む、リポタンパク質を含有する他の種類の試料に適用することができる。
本発明は、疾患または他の医学的状態の治療に使用される薬物、化合物または他の治療剤がインビボにおいて肝毒性作用、例えば特異的肝毒性を有する可能性があるかどうかを決定または予測する方法を包含する。理想的には、そのような方法は、患者または患者集団への薬物(または薬物の組合せ)の投与前に実施される。
特定の実施形態において、アポリポタンパク質のレベルは、患者の血清または血漿または他の体液試料において測定することができる。アポリポタンパク質レベルは、任意の適切な手段により測定することができるが、例えば、アポリポタンパク質のエピトープの抗体を使用して測定することができる。幾つかの実施形態において、アポリポタンパク質のレベルは、ELISAなどの抗体アッセイを使用して測定される。血漿または血清試料における天然および組み換えヒトアポリポタンパク質の定量法のためのELISAキットは、Mabtech ABなどにより市販されている。そのようなキットは、モノクローナル抗体などの捕捉Ab、標識検出mAb、ストレブトアビジン−酵素複合体HRPおよび基準として精製アポリポタンパク質を含有することができる。
本発明は、また、薬物、化合物または他の治療剤の投与の前または間に、患者または患者集団において肝毒性をインビボで決定または予測するためのキットを提供する。そのようなキットは、臨床または前臨床設定において有用であり、患者における試験の多様な段階において同時に使用することができる。
真性糖尿病の患者の統合データセットにおいて3×から≦5×ULNのATLのピーク上昇を有する36人の患者が存在した。治療群別のデータのまとめを表1に示す。この範囲のALTの上昇の発生率は、AGI−1067群およびプラセボ治療群の患者で同等であった。したがって、ALTレベルは肝毒性の可能性を評価するには限定された価値しか値を有さないと思われる。
ALT>5×ULN+TBL<2×ULNまたはALT>3×ULN+TBL>2×ULNの基準のいずれかの基準を使用して肝事象を有した24人の患者が、統合データセットに存在した。表2は、治療群別およびAGI−1067の用量別に患者をまとめる。無作為化の際、患者の57%はAGI−1067群であり、43%はプラセボ群であり、AGI−1067とプラセボの比の1.3をもたらした。24件の肝事象のうち、17件はAGI−1067治療患者において生じ、7件はプラセボ治療患者において生じた。
Claims (20)
- 患者を、肝毒性を誘導する可能性がある薬理学的作用物質により治療する方法であって、
a)患者の体液中のアポリポタンパク質のレベルを測定すること;および
b)試料中のアポリポタンパク質の測定レベルを患者集団の基準値と比較すること
を含み、
c)測定値が基準値以下である場合に、患者に薬理学的作用物質が投与される
方法。 - 薬理学的作用物質が、糖尿病の治療のためにそれを必要とする患者に投与される、請求項1の方法。
- 薬理学的作用物質が、心血管疾患の治療のためにそれを必要とする患者に投与される、請求項1の方法。
- 理学的作用物質がプロブコールのモノエステルである、請求項3の方法。
- アポリポタンパク質が、Apo A−I、Apo A−II、Apo A−IV、Apo B−100、Apo B−48、Apo C−I、Apo C−II、Apo C−IIIまたはApo Eから選択される、請求項1の方法。
- アポリポタンパク質がApoA1である、請求項5の方法。
- ApoA1の基準値が約155から195mg/dLの間である、請求項6の方法。
- ApoA1の基準値が165mg/dLである、請求項7の方法。
- 患者におけるALTレベルおよび患者における総ビリルビンレベルの少なくとも1つを測定すること、ならびに測定レベルを集団のALTの基準値または総ビリルビンの基準レベルと比較することを更に含む、請求項1の方法。
- 薬理学的作用物質が、ALTの測定レベルが基準値の少なくとも2倍である場合または総ビリルビンの測定レベルが基準値の少なくとも1倍を超える場合にのみ患者に投与される、請求項9の方法。
- 体液が、血液、血漿、粘液、唾液、血清または尿から選択される、請求項1の方法。
- a)患者試料中のアポリポタンパク質のレベルを測定する検出系;およびb)測定レベルを集団の予め決定された正常な上限(ULN)と比較する系を含む、薬物性肝障害のリスクのある患者を同定するためのキット。
- 検出系が固体支持体に固定されている、請求項12のキット。
- 検出系がアポリポタンパク質の抗体を含む、請求項13のキット。
- キットが、試料中のアポリポタンパク質のレベルがULNの1.0倍を超える場合の目視読取りシグナルを含む、請求項12のキット。
- アポリポタンパク質がApoA1である、請求項12のキット。
- 試料中のALTのレベル、試料中の総ビリルビンのレベルおよび試料中のALTと総ビリルビンの組合せから選択されるレベルを測定し、および測定レベルを集団におけるALTまたは総ビリルビンのULNと比較する系を更に含む、請求項12のキット。
- ALTのレベルがALTのULNの約2倍を超える場合または総ビリルビンのレベルが総ビリルビンのULNの約1倍を超える場合の目視読取りシグナルを含む、請求項17のキット。
- ApoA1のULNが約155から195mg/dLの間である、請求項16のキット。
- ApoA1のULNが165mg/dlである、請求項16のキット。
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