JP2012500839A - Smoアンタゴニストとしての飽和二環式複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
m及びnは、それぞれ独立して、1又は2であり;
w、y、及びzは、それぞれ独立して0、1、又は2であり;
xは、0又は1であり;
Aは、C3−7シクロアルキル又はフルオロC3−7シクロアルキルであり;
Lは、−(X=O)a(NR7)b(O)c(CR8R9)d(NR7)e−であり;
aは、0又は1であり;
bは、0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
eは、0又は1であり;
R1は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又は環(これは、C6−10アリール;C3−10シクロアルキル;オキセタニル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環;又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、7員ないし15員の、不飽和、部分的飽和、若しくは飽和の複素環である)であり;該環のいずれもが、R10から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよく;
R2は、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C2−10アルケニル、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;オキセタニル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環;又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、7員ないし15員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環である)であり;該環のいずれもが、R11から独立して選択される1個、2個、3個、又は4個の基により置換されていてもよく;
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、又はS(O)rNRaRbであり;
rは、0、1、又は2であり;
R7は、水素又はC1−6アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、又はハロC1−6アルキルであり;
各R10は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ORa、又はNRaRbであり;
各R11は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、ORa、NRaRb、NRaCORb、NRaS(O)rRb、NRaS(O)rNRaRb、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、S(O)rNRaRb、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールオキシ;C6−10アリールC1−6アルコキシ;C6−10アリールC1−6アルキル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;又は1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環)であり;該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよく;
Xは、C又はS=Oであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、又はC6−10アリールであり、該環のいずれもが、ハロゲン及びC1−6アルキルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、又はS(O)rNRaRbであり;
各R11は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、ORa、NRaRb、NRaCORb、NRaS(O)rRb、NRaS(O)rNRaRb、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、S(O)rNRaRb、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールオキシ;C6−10アリールC1−6アルコキシ;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;又は1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環である)であり;該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよく;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−10シクロアルキルである。
R2は、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環;又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、7員ないし15員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環である)であり;該環のいずれもが、R11から独立して選択される1個、2個、3個、又は4個の基により置換されていてもよく;並びに
各R11は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、ORa、NRaRb、NRaCORb、NRaS(O)rRb、NRaS(O)rNRaRb、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、S(O)rNRaRb、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールオキシ;C6−10アリールC1−6アルコキシ;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;又は1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環である)であり;該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい。
w、x、y、及びzは、それぞれ、0であり;
Lは、−(C=O)(NR7)であり;
mは、1又は2であり;
nは、1又は2であり;並びに
R1は、C6−10アリールであり、これは、R10から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい。
w、x、y、及びzは、それぞれ、0であり;
Lは、−(C=O)(NR7)であり;
mは、1又は2であり;
nは、1又は2であり;並びに
R2は、C3−10シクロアルキル、C6−10アリール、N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環、1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環、又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、8員ないし10員の、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環であり;該環のいずれもが、R11から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい。
w、y、及びzは、それぞれ、0であり、並びにxは1であり;
R4は、C1−6アルキルであり;
dは、0であり;
R7は、水素であり;
R2は、N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環であり、これは、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又はC6−10アリール(ハロゲン、C1−6アルキル、又はハロC1−6アルキルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい)から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい。
w、y、及びzは、それぞれ、0であり、並びにxは1であり;
m及びnは、それぞれ、1であり;
R1は、C6−10アリールであり、これは、R10から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい。
m、n、d、w、x、y、z、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、上記で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
qは、0、1、2、又は3であり;
m、n、d、w、x、y、z、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、上記で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
m、n、d、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、上記で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
d、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、上述で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
d、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、上述で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
d、q、w、x、y、z、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、上述で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
d、q、w、y、z、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、上述で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
m、n、d、w、x、y、z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、及びR9は、上述で定義された通りである]の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
本発明からの化合物は、ピペラジン−2−カルボン酸誘導体のような適切に保護された環から調製してもよい。これらのピペラジンと、イソシアナートとの反応により、中間体尿素が得られ、これは、第3アミン塩基(例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン)の存在下、トルエン中、還流にて、所望の二環式ヒダントインに環化してもよい。或いは、尿素はまた、室温にて、酸性条件下(例えば、ジオキサン中の4M HCl)で環化して、所望の二環式骨格を得てもよい。これらの後者の条件下、酸に不安定な保護基(例えば、Boc−基)は、環化反応の間に除去してもよい。他の窒素原子の誘導体化は、イソシアナート基との反応により達成してもよく、所望の尿素が得られる。或いは、市販されていない場合、イソシアナートは、溶媒(例えば、DCM)中でアミン及びトリホスゲンからインサイチュで調製してもよい。二環式系はまた、80℃にて、MeCN中でのアミンとカルボニルジイミダゾールとの反応から得られたアシルイミダゾール中間体と反応し、二環式ヒダントインと縮合し、次いで所望の尿素が得ることができる。或いは、アミンは、溶媒(例えば、DCE)中でクロロギ酸フェニルと予め活性化して、対応する炭酸フェニルを得ることができ、これを次いで、二環式骨格と反応させて、Smoアンタゴニストとして所望の尿素を得ることができる。この後者の反応は、典型的に、室温にて、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン塩基の存在下、DCMのような溶媒中で行われる。これらの化合物は、鏡像異性的に純粋なピペラジン−2−カルボン酸誘導体からキラル的にスタートして調製してもよく、又はキラルSFC、若しくは他の分離技術を使用して分離してもよい。
本発明の化合物の右側を変化させる代替の合成ストラテジーとしては、1当量のHClの存在下、水及びジオキサン中での、ピペラジン−2−カルボン酸誘導体のような環と、シアン酸カリウムとの反応による、二環式ヒダントイン骨格の生成が挙げられる(スキーム2)。次いで、得られた二環式骨格は、Eur.J.Org.Chem.2000、1507.に記載のように、触媒性Na2PdCl4の存在下、還流にて、未希釈の酢酸ビニルと反応してもよい。次いで、水及びDMF中、90℃にて、LiBr及びNaOAcの存在下、Pd(OAc)2を使用した、パラジウム触媒ヘック(Heck)反応により、J.Org.Chem.2006、71、8610において記載されるように、N−(2−アリール)ビニル誘導体が得られる。ジクロロエタン中の、クロロヨードメタン及びジエチル亜鉛を使用する、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2007、46、4069において記載される、これらのエナミドのシモンズ−スミスシクロプロパン化は、次いでトランス−シクロプロパンに、第二級アミンの相補的な脱保護を提供し、次いで、これは官能化状態にされて、所望のSmoアンタゴニストを得る。
一旦、二環式骨格が調製されると、これはさらなる合成修飾を受けてもよい。例えば、適切に予測される中心骨格は、THFのような溶媒中、−78℃にて、LDAのような強力な塩基を使用して脱プロトン化されてもよい。得られたアニオンは、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤で急冷されて、反応を−78℃から室温に加温して、首尾よいアルキル化を確実にしてもよい。得られた官能化された骨格は、次いで、以前に記載されるように操作してもよい。
アッセイは、ホタル及びウミシイタケ(Renilla)のルシフェラーゼを、同一のウェル中で測定するべくデザインした。
アッセイプロトコール:
1日前:60,000個のShh−Light II細胞を、アッセイ培地75μL/ウェルにて、DMSO/阻害剤の存在下で播種する。
0日目:37℃、10% CO2で一晩インキュベートした後、水中3uMのプルモルファミン(Purmorphamine)(カルビオケム(Calbiochem) 540220)を添加する。
1日目:37℃、10% CO2で30時間のインキュベーションの後、増殖培地中の細胞に対し、アッセイを直接展開する。
・ デュアルグロー(DualGlow)ルシフェラーゼ試薬(プロメガ(Promega)、E2940)75μlを添加。
・ 暗中で、10分間インキュベート。
・ ルミノメーター(トップカウント(TopCount)、パーキンエルマー(PerkinElmer)による)で、プレートを読み取る。
・ デュアルグロー(DualGlow)ストップ・アンド・グロー(Stop&Glow)75μlを添加。
・ 暗中で、10分間インキュベート。
・ ルミノメーター(トップカウント、パーキンエルマーによる)で、プレートを読み取る。
・ アウトプットは、ホタル/ウミシイタケのカウント間の比率である。
増殖培地:
増殖用:
DMEM:0.11G/L Pyr入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地(ギブコ(GIBCO)カタログ番号:41966−029)。培地に、10% FCS(ウシ胎児血清)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(10mg/ml)(ギブコ、15140−114)、及び1% L−グルタミン 200MM(100x)(ギブコ、3042190)、及び0.4mg/mlのG418(ロシュ(Roche))、及び0.15mg/mlのゼオシン(Zeocyne)(インビトロジェン(Invitrogen) R−250−01)を補足した。細胞を、10% CO2下で培養した。
アッセイ用:
DMEM:0.11G/L Pyr入り、ピリドキシン入りの、ダルベッコ変法イーグル培地(ギブコ(GIBCO)カタログ番号:21063−045)、フェノールレッドなし。培地に、2% FCS(ウシ胎児血清)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(10mg/ml)(ギブコ、15140−114)、及び1% L−グルタミン 200MM(100x)(ギブコ、3042190)を補足した。細胞を、10% CO2下で培養した。DMSO 0.25%。
感染したCos7細胞において、本発明者らは、SMOリガンド シクロパミン−ボディピー(Cyclopamine−bodipy)の結合を測定し得る。
アッセイプロトコール:
1日前:3,500,000個のCos 7細胞を、10cmのペトリ皿に播種する。
0日目:細胞を、リポフェクタミン(Lipofectamine)2000(インビトロジェン)及びプラスミドpSMO−Mycでトランスフェクトする。5時間後、細胞を、96ウェルプレートにて、増殖用DMEM(10% FCS)中に播種する;100μlのウェル当たり15,000細胞。
1日目:トランスフェクションの24時間後、培地をアッセイ用DMEM(フェノールレッドなし、2% FCS)で交換し、そして化合物/DMSO 0.5%を添加する。
37℃、5% CO2でインキュベートする。
2日目:16時間後、シクロパミン−ボディピー(トロント・リサーチ・ケミカル(Toronto Research Chemical)、B674800)を、最終濃度50nMで添加する。37℃、5% CO2で、4時間インキュベートする。次に細胞を、3.5% ホルムアルデヒド 100μl/ウェルで、10分間固定する。細胞をPBSで3回洗浄し、1.5uM ヨウ化プロピジウムで染色する。アキューメン・エクスプロラー(Acumen Explorer)で読み取る。
増殖培地:
増殖用:
DMEM:0.11G/L Pyr入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地(ギブコ、41966−029)。培地に、10% FCS(ギブコ、10106−169)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(10mg/ml)(ギブコ、15140−114)、及び1% L−グルタミン 200MM(100x)(ギブコ、3042190)を補足した。細胞を、5% CO2下で培養した。
アッセイ用:
DMEM:0.11G/L Pyr入り、ピリドキシン入りの、ギブコダルベッコ変法イーグル培地(ギブコ、21063−045)、フェノールレッドなし。培地に、2% FCS(ギブコ、10106−169)、1% ペニシリン−ストレプトマイシン(10mg/ml)(ギブコ、15140−114)、及び1% L−グルタミン 200MM(100x)(ギブコ、3042190)を補足した。細胞を、5% CO2下で培養した。DMSO 0.5%。
1−tert−ブチル 3−メチル(3S)−1,3−ピペラジンジカルボキシラート(AA3)
工程1:(2S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペラジンカルボン酸(AA1)
これを、Molecular Discovery 1998、4、221−232において記載されるように、わずかな改変を伴って、(2S)−2−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩から調製した。
TMS−ジアゾメタン(Et2O中2.0M、4.0当量)の溶液を、トルエン−MeOH混合液(2:1)中のAA1 0.16M撹拌溶液に添加した。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、20%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を、92%の収率、SFCにより97%eeにおいて得た。[α]D20−10.6(c 1.00、CHCl3)。1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ7.37(5H,m)、5.18(2H,m)、4.79−4.57(2H,m)、4.10−3.90(2H,m)、3.75(1.5H,s)、3.70(1.5H,s)、3.34−3.30(1H,m)、3.10(1H,dd,J=13.6,4.4Hz)、2.86(1H,m)、1.45(9H,s).MS(ES+)C19H26N2O6要求値378,実測値:401(M+Na)+。
10%Pd−C(0.2当量)を、室温にて、MeOH中のAA2の撹拌溶液(0.1M)に添加し、そして混合物を、室温にて3時間、H2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発し、表題の化合物を89%の収率において得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ4.05(1H,m)、3.76(3H,s)、3.74−3.68(1H,m)、3.44(1H,dd,J=8.6,3.5Hz)、3.30−3.12(1H,m)、3.10−3.00(2H,m)、2.75(1H,m)、2.17−1.74(1H,m)、1.47(9H,s).MS(ES+)C11H20N2O4要求値244,実測値:267(M+Na)+。
[(1R,2S)−2−イソシアナトシクロプロピル]ベンゼン(BB1)
トリホスゲン(0.33当量)を、DCM及びNaHCO3飽和水溶液の混合液(1:1)中の0℃に冷却された、(2S,3S)−2,3−ジヒドロキシコハク酸及び(1S,2R)−2−フェニルクロロプロパンアミン(1:1)(Newman「化学化合物のための光学分割手順」における第1章 アミン及び関連の化合物 第120ないし122頁に従って調製した)の0.053M撹拌混合液に添加し、そして反応混合物を0℃にて1時間撹拌した。反応を分離用漏斗に注ぎ、そして層を分離した。水層をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて、表題の化合物を、定量的収率において、無色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ7.30(2H,t,J=7.0Hz)、7.21(1H,t,J=7.0Hz)、7.05(2H,d,J=7.0Hz)、2.92(1H,ddd,J=7.4,4.3,3.3Hz)、2.20(1H,ddd,J=9.8,6.8,3.3Hz)、1.33−1.20(2H,m)。
4−クロロ−2−メトキシピリジン−3−アミン(CC1)
アルゴン下の乾燥MeOH中の2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−アミン(US2002/0119982において記載されるように調製した)(1.0当量)の撹拌溶液(0.25M)に、NaOMe(MeOH中25重量%、1.5当量)の溶液を添加し、そして反応混合物を1時間還流し、さらなるNaOMe(MeOH中の25重量%、1.5当量)を添加し、そして反応混合物をさらに2時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、2%ないし10% EtOAc/石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ7.33(1H,d,J=5.5Hz)、6.88(1H,d,J=5.5Hz)、5.13(2H,bs)、3.89(3H,s).MS(ES)C6H7ClN2O要求値:158,実測値:159,161(M+H)+。
4−クロロ−2−メチルピリジン−3−アミン(DD1)
WO2005/016892において報告される改変合成手順に従って、1,4−ジオキサン:H2O 10:1溶液中の、2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−アミン(US2002/0119982において記載されるように調製した)(1.0当量)、トリメチルボロキシン(1.05当量)、K2CO3(3.5当量)、及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.1当量)の混合物(0.28M)を、小さな磁性撹拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム/テフロン(登録商標)クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を1時間120℃にて、100Wの照射力を使用して照射した。反応の完了後、バイアルを空気ジェットで50℃に冷却し、冷却した後にこれを開栓した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてソルカ フロック(Solca Floc)(登録商標)200FCCのパッド上で濾過した。粗生成物を、5%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を紫色の油として得た。MS(ES)C6H7ClN2要求値:142,実測値:143,145(M+H)+。
4−クロロ−2−エチルピリジン−3−アミン(EE1)
J.Org.Chem.2006、71、7322において報告される改変合成手順に従って、アルゴン下、乾燥THF中の、2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−アミン(US2002/0119982において記載されるように調製した)(1.0当量)、及びPd(Ph3P)4(0.05当量)の撹拌溶液(0.05M)に、Me3Al(ヘキサン中の1.0M、2.0当量)を滴下添加し、そして反応混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、5%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を橙色の油として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ7.67(1H,d,J=5.2Hz)、7.11(1H,d,J=5.2Hz)、5.26(2H,br.s)、2.69(2H,q,J=7.3Hz)、1.73(3H,t,J=7.3Hz).MS(ES)C7H9ClN2要求値:156,実測値:157,159(M+H)+。
2−シクロプロピル−4−メチルピリジン−3−アミン(FF1)
J.Org.Chem.2003、68、5534において報告される改変合成手順に従って、THF:H2O 10:1溶液中の、2−ブロモ−4−メチルピリジン−3−アミン(1.0当量)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(2.0当量)、CS2CO3(3.0当量)、及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.1当量)の混合物(0.14M)を、小さな磁性撹拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム/テフロン(登録商標)クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を80℃にて一晩加熱した。反応の完了後、バイアルを室温に冷却した後、これを開栓した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてソルカ フロック(登録商標)200FCCのパッド上で濾過した。粗生成物を、10%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を茶色の油として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ7.55(1H,d,J=4.7Hz)、6.75(1H,d,J=4.7Hz)、4.89(2H,br.s)、2.13−2.04(4H,m)、0.85−0.68(4H,m).MS(ES)C9H12N2要求値:148,実測値:149(M+H)+。
実施例1
N−ビフェニル−2−イル−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(A6)
工程1:1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(A1)
1:1 ジオキサン−水混合液中の0.164Mの2−ピペラジンカルボン酸二塩酸塩溶液を、50% NaOH水溶液で塩基性(pH11)にした。ジオキサン中のBOC−ON 0.68M溶液(1.1当量)を、上記の混合物に室温にて滴下添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を、Et2O(×3)で抽出し、そして濃HClでpH2に酸性化した。水層をEtOAC(×3)で抽出した。水溶液を50% NaOHでpH10に塩基性化した。ジオキサン中のN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.1当量)0.59M溶液を0℃にて混合物に添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。塩基性溶液を、Et2O(×2)で抽出し、次いで濃HClでpH1に酸性化し、そしてEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を次の工程でそのまま使用した。
この工程をTetrahedron Letters 30(39)、1989、5193−5196において記載される手順を使用して行った。アセトン中のA1 0.5M溶液を、K2CO3(1.3当量)及びMe2SO4(1.2当量)で処理し、そして混合物を6時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中に溶解し、そしてNaHCO3飽和水溶液、そして食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発させた。残渣を20%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を90%の収率において得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,300K)δ7.35(5H,m)、5.17(2H,m)、4.77−4.50(2H,m)、4.10−3.85(1H,m)、3.74(1.5H,s)、3.64(1.5H,s)、3.30(1H,m)、3.10(1H,dd,J13.6,4.4)、2.86(1H,m)、1.45(9H,s).MS(ES+)C19H26N2O6要求値378,実測値:401(M+Na)+。
10% Pd−C(0.2当量)を、MeOH中のA2 0.1Mの室温の撹拌溶液に添加し、そして混合物を、室温にて3時間、H2雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、MeOHで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を95%の収率において得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ4.02(1H,m)、3.74(3H,s)、3.70(1H,m)、3.43(1H,m)、3.20(1H,m)、3.04(2H,m)、2.75(1H,m)、2.14(1H,m)、1.47(9H,s).MS(ES+)C11H20N2O4要求値244,実測値:267(M+Na)+。
トルエン中のA3(0.4M)に、トランス−2−フェニルシクロプロピルイソシアナート(1.05当量)を滴下添加した。混合物を一晩室温にて撹拌した。DIPEA(1.5当量)を添加し、そして混合物を20時間還流した。有機相をリン酸緩衝液(2×200mL、0.75M NaH2PO4、pH約4.5)で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を20%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を60%の収率において得た。MS(ES+)C20H25N3O4要求値371,実測値:394(M+Na)+。
DCM中のA4溶液(0.5M)を、0℃に冷却し(氷浴)、そしてTFA(9当量)を添加し、そして反応を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をEt2O(20mL)及びHCl(1N、12mL)で処理した。2つの層を分離し、そして有機相を水(2×15mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物に、pH9ないし10になるまで、固体K2CO3を小分けして添加した。混合物をDCMで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥しそして減圧下で蒸発させて、所望の化合物を得(100%)、これをそのまま次の工程において使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ7.29−7.20(5H,m)、3.90(1H,m)、3.78(1H,m)、3.15(1H,m)、2.85(3H,m)、2.65(1H,m)、2.50−2.30(3H,m)1.5(1H,m)、1.35(1H,m).MS(ES+)C15H17N3O2要求値271,実測値:272(M+H)+。
[1,1’−ビフェニル]−2−イル−イソシアナート(1.1当量)を、DCM(0.09M)中の、A5及びDIPEA(3.0当量)の撹拌溶液に添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を10%ないし80% EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を76%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.36(1H,s)、7.43−7.38(4H,m)、7.33−7.27(7H,m)、7.20(3H,m)、4.19(1H,m)、3.93(1H,m)、3.85−3.77(2H,m)、2.86(1H,m)、2.74(2H,d,J=9.3Hz)、2.67(1H,m)、2.40−2.30(1H,m)、1.58−1.48(1H,m)、1.43−1.37(1H,m).MS(ES+)C28H26N4O3要求値466,実測値:467(M+H)+。
N−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(B1)
化合物B1を実施例1において報告した手順に従って調製した。収率86%。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.80(1H,s)、7.43(2H,m)、7.35−7.28(3H,m)、7.23−7.18(3H,m)、4.35(1H,m)、4.14−4.09(2H,m)、3.93(1H,m)、3.04−2.92(3H,m)、2.69(1H,m)、2.42−2.35(1H,m)、1.64−1.50(1H,m)、1.41(1H,m).MS(ES+)C22H20Cl2N4O3要求値458,460,実測値:459,461(M+H)+。
N−ビフェニル−2−イル−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(ジアステレオマー1)、(8aS)−N−ビフェニル−2−イル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド、N−ビフェニル−2−イル−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(ジアステレオマー2)、及びN−ビフェニル−2−イル−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(ジアステレオマー3)(C1、C2、C3、及びC4)
(A6)(実施例1)のジアステレオマーを、SFC系を使用する2つの連続した分離で分離した。
(8aS)−N−(2,3−ジクロロフェニル)−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(D3)
工程1:1−tert−ブチル 3−メチル(3S)−4−({[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−ピペラジンジカルボキシラート(D1)
DCM中の1−tert−ブチル 3−メチル(3S)−1,3−ピペラジンジカルボキシラート(AA3)の溶液(0.17M)を、DCM中の[(1R,2S)−2−イソシアナトシクロプロピル]ベンゼン(1.0当量)の撹拌溶液(0.17M)に添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ES+)C21H29N3O5要求値403,実測値:404(M+H)+。
ジオキサン中の4N HCl溶液(44当量)を、室温にてD1に添加した。得られた0.1M溶液を室温にて1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエン(×3)で共蒸発させ、そしてこれをさらなる精製を伴わずに、次の工程でそのまま使用した。MS(ES+)C15H17N3O2要求値271,実測値:272(M+H)+。
2,3−ジクロロフェニルイソシアナート(1.1当量)を、DCM中の、D2及びDIPEA(3.0当量)の撹拌溶液(0.09M)に添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、10%ないし80% EtOAc/石油エーテルで溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を67%の収率、SFCにより92%deにおいて得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.80(1H,s)、7.45−7.42(2H,m)、7.34−7.28(3H,m)、7.23−7.18(3H,m)、4.35(1H,dd,J=12.9,4.2Hz)、4.14−4.09(2H,m)、3.92(1H,dd,J=13.0,2.7Hz)、3.07−2.99(2H,m)、2.91(1H,td,J=12.6,3.0Hz)、2.68(1H,m)、2.39(1H,ddd,J=9.8,6.8,3.2Hz)、1.51(1H,ddd,J=9.5,5.7,4.3Hz)、1.41(1H,dd,J=14.0,7.1Hz).MS(ES+)C22H20Cl2N4O3要求値458,460,実測値:459,461(M+H+)。
(8aS)−N−2−ビフェニリル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(C2)
表題の化合物を、[1,1’−ビフェニル]−2−イル−イソシアナート(1.1当量)を使用して、実施例4において記載されるように調製して、所望の化合物を67%の収率で、SFCにより92%deで得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.36(1H,s)、7.43−7.38(4H,m)、7.33−7.27(7H,m)、7.20(3H,app.d,J=7Hz)、4.19(1H,dd,J=13.0,4.1Hz)、3.92(1H,d,J=9.8Hz)、3.82(1H,dd,J=11.3,4.9Hz)、3.78(1H,d,J=10.4Hz)、2.86(1H,dd,J=13.0,11.3Hz)、2.79−2.70(2H,m)、2.66(1H,m)、2.37(1H,ddd,J=9.8,6.7,3.3Hz)、1.51(1H,ddd,J=9.9,5.7,4.4Hz)、1.39(1H,dd,J=13.6,6.8Hz).MS(ES+)C28H26N4O3要求値466,実測値:467(M+H+)。
N−シクロヘキシル−1,3−ジオキソ−2−[トランス−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド (E1)
表題の化合物を、実施例4において記載されるように調製した。検査後、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCにより粗生成物を精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を44%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ7.31−7.18(5H,m)、6.51(1H,bs)、4.28−4.24(1H,m)、4.02−3.95(2H,m)、3.83(1H,m)、3.41(1H,m)、2.80(1H,m)、2.77(1H,m)、2.67(2H,m)、2.40−2.29(1H,m)、1.79−1.65(4H,m)、1.61−1.47(2H,m)、1.38(1H,m)、1.25−1.15(4H,m)、1.09(1H,m).MS(ES+)C22H28N4O3要求値396,実測値:397(M+H)+。
(8aS)−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(F2)
合成A
工程1:1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(F1)
5−アミノ−4−カルボエトキシ−1−フェニルピラゾール(1当量)を、36% HCL溶液(30当量)中に溶解し、そして反応混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ、そしてNH4OHで塩基性にした。混合物をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を94%の収率において淡黄色の油として得た。MS(ES+)C9H9N3要求値159,実測値:160(M+H)+。
F1(1.0当量)を、MeCN(0.1M)中に溶解し、そしてCDI(1.0当量)を添加した。反応を80℃にて5時間撹拌した。室温への冷却後、MeCN中の、(D2)(0.5当量)及びTEA(0.6当量)の溶液(0.2M)を滴下添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を33%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.91(1H,s)、7.62(1H,d,J=1.7Hz)、7.54−7.47(4H,m)、7.37(1H,m)、7.30(2H,m)、7.22−7.20(3H,m)、6.31(1H,d,J=1.7Hz)、4.24(1H,m)、4.02−3.96(2H,m)、3.87(1H,m)、2.97(1H,m)、2.84(2H,m)、2.67(1H,m)、2.38(1H,m)、1.52−1.48(1H,m)、1.40(1H,m).MS(ES+)C25H24N6O3要求値456,実測値:457(M+H+)。
工程1:フェニル(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート(F3)
1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(1当量)を、DCE(0.1M)中に溶解し、クロロギ酸フェニル(1.1当量)を添加した。反応を1時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、定量的収率において生成物を得た。
実施例4、D2(1当量)をDCM(0.1M)中に溶解し、F3(1.5当量)及びTEA(1.5当量)を添加し、そして反応を室温にて6時間撹拌した。反応をDCMで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、10−100% EtOAc/石油エーテルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を85%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.91(1H,s)、7.62(1H,d,J=1.7Hz)、7.54−7.47(4H,m)、7.37(1H,m)、7.30(2H,m)、7.22−7.20(3H,m)、6.31(1H,d,J=1.7Hz)、4.24(1H,m)、4.02−3.96(2H,m)、3.87(1H,m)、2.97(1H,m)、2.84(2H,m)、2.67(1H,m)、2.38(1H,m)、1.52−1.48(1H,m)、1.40(1H,m).MS(ES+)C25H24N6O3要求値456,実測値:457(M+H+)。
(8aS)−N−[2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(G3)
工程1:2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−アミン(G1)
DME中の2−ブロモピリジン−3−アミンの溶液(0.1M)に、2M Na2CO3水溶液(2当量)及び(3−クロロフェニル)ボロン酸(1.1当量)を添加した。混合物を脱気し、そしてアルゴン雰囲気下においた。PdCl2(dppf)(0.02 当量)を添加し、そして反応を還流にて一晩、アルゴン下で加熱した。冷却後、反応をEtOAcで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、表題の化合物を得、これを次の工程でそのまま使用した。MS(ES+)C11H9ClN2要求値204,206,実測値:205,207(M+H)+。
G1(1当量)を、DCM中に溶解し(0.1M)、そしてDIPEA(4当量)を添加した。この溶液をゆっくりと、DCM中のトリホスゲン(0.33当量)の溶液(1M)に添加した。反応を30分間撹拌し、そして次の工程でそのまま使用した。
DCM中のG2(2当量)の溶液を、DCE中の、D2(1.0当量)及びDIPEA(1.1当量)の溶液(0.1M)に滴下添加した。反応を4時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用して、分離用RP−HPLCにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を40%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.75(1H,s)、8.49(1H,d,J=3.5Hz)、7.77(1H,d,J=7.88)、7.66(1H,bs)、7.61(1H,d,J=7.08)、7.49−7.38(3H,m)、7.32−7.28(2H,m)、7.21(3H,m)、4.26(1H,dd,J=12.7,3.9Hz))、3.96−3.86(3H,m)、2.96(1H,m)、2.83(2H,m)、2.68(1H,m)、2.39(1H,m)、1.52(1H,m)、1.41(1H,m).MS(ES+)C27H24ClN5O3要求値501,503実測値:502,504(M+H+)。
(8aS)−N−ビフェニル−2−イル−2−[トランス−2−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(H5)
工程1:tert−ブチル(8aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキシラート(H1)
1,4−ジオキサン中の、1−tert−ブチル 3−メチル(3S)−ピペラジン−1,3−ジカルボキシラート(AA3)(1.0当量)及び6N HCl水溶液(1.0当量)の撹拌溶液(1M)に、H2O中のKOCN(2.0当量)の溶液(2M)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで有機溶媒を減圧下で除去した。所望の生成物を、H2Oから沈殿し:これを濾過して取り出し、冷却水で洗浄し、そして高圧ポンプで乾燥した。母液をEtOAcで抽出し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、10%ないし100%EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(HI)を白色粉末として得、これを先に単離された沈殿と合わせた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ10.95(1H,bs)、4.15−4.00(2H,m)、3.97−3.75(2H,m)、2.97−2.67(3H,m)、1.42(9H,s).MS(ES)C11H17N3O4要求値:255,実測値:256(M+H)+。
酢酸ビニル(60当量)中の(H1)溶液(1.0当量)を、アルゴン下で脱気し、次いでNa2PdCl4(0.2当量)を添加し、そして反応混合物を還流に18時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、ソルカ フロック(登録商標)200 FCCのパッド上で濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、橙色の粘着性の固体を得、これを、10%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(H2)を白色の粉末として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ6.60(1H,dd,J=9.7及び16.3Hz)、5.84(1H,d,J=16.3Hz)、4.96(1H,d,J=9.7Hz)、4.22−4.07(2H,m)、4.00−3.83(2H,m)、3.13−2.75(3H,m)、1.43(9H,s).MS(ES)C13H19N3O4要求値:281,実測値:304(M+Na)+。
DMF:H2O溶液(10:1、0.078M)中の、(H2)(1.0当量)、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(2.0当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)、NaOAc(3.0当量)、及びLiBr(6.0当量)の混合物を、密閉したバイアル中に入れ、そして90℃にて18時間、アルゴン下で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、10%ないし100%EtOAc/石油エーテルで溶出した、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(H3)を、黄色の粉末として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ7.57−7.47(2H,m)、7.46−7.33(3H,m)、7.10(1H,d,J=15.2Hz)、4.30−4.10(2H,m)、4.05−3.85(2H,m)、3.15−2.75(3H,m)、1.44(9H,s).MS(ES)C19H22ClN3O4要求値:391,393,実測値:414,416(M+Na)+。
分子ふるい(4Å)及びCH2ClI(10.0当量)を、無水DCE中の(H3)(1.0当量)の溶液(0.1M)に添加し、そして得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、ジエチル亜鉛(ヘキサン中の1.0M、5.0当量)を、注意深く滴下添加した。撹拌を、室温にて18時間継続した。反応混合物を、MeOHで希釈し、そして粗生成物を、アイソルート(Isolute)(登録商標) SCXカートリッジにより精製して、表題の化合物を、ジアステレオマーの混合物として得、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程において使用した。MS(ES)C15H16ClN3O2要求値:291,293実測値:292,294(M+H)+。
無水DCE(0.25M)中の(H4)(1.0当量)の撹拌溶液に、Et3N(1.1当量)及び[1,1’−ビフェン]−2−イル イソシアナート(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して乾燥した。粗生成物を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物(H5)を、ジアステレオマーの混合物として、淡黄色の粉末として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.36(1H,bs)、7.42−7.20(13H,m)、4.25−4.15(1H,m)、3.99−3.87(1H,m)、3.84−3.72(2H,m)、2.89−2.78(1H,m)、2.78−2.67(2H,m)、2.67−2.61(1H,m)、2.40−2.28(1H,m)、1.60−1.46(1H,m)、1.43−1.34(1H,m).MS(ES)C28H25ClN4O3要求値:500,502実測値:501,503(M+H)+。
N−(ビフェニル−2−イル)−8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−ヘキサヒドロイミダゾ−[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(I3)並びに対応するジアステレオマー:(8aS)−N−ビフェニル−2−イル−8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド、及び(8aR)−N−ビフェニル−2−イル−8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(I3a及びI3b)
工程1:tert−ブチル 8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ−[1,5a]−ピラジン−7(1H)−カルボキシラート(I1)
(A4)(実施例1)を、THF(0.1M)中に溶解し、そして−78℃に冷却した。次いで、LDA(3.0当量、THF中の2.0M)を、ゆっくりと添加した。1時間後、MeI(5.0当量)を添加し、そして反応を室温にゆっくり加温した。次いで、反応をNH4Cl飽和水溶液で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。残渣を、10%ないし30% EtOAc/石油エーテルを使用した、シリカゲル上のフラッシュカラムにより精製して、所望の(I1)を発泡体として、48%の収率において得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ 7.32−7.24(4H,m)、7.23−7.18(1H,m)、4.30−4.10(2H,m)、4.03(1H,dd,J=13.6,3.6Hz)、3.10−3.00(1H,m)、2.80−2.70(3H,m)、2.60−2.50(1H,m)、1.65−1.60(1H,m)、1.48(9H,s)、1.48−1.40(1H,m)、1.44(3H,s).MS(ES+)C21H27N3O4要求値385,実測値:408(M+Na)+。
I2を、実施例1工程5において報告される手順に従って調製し、そして粗生成物をIST アイソルート(ISOLUTE)(登録商標) SPEカラムSCX(MeOH中に負荷;MeOH中の3N NH3で溶出)を使用して精製した。収率=100%。 1H NMR(400MHz,CD3OD,300K)δ 7.32−7.24(4H,m)、7.22−7.16(1H,m)、3.90(1H,dd,J=13.6,3.6Hz)、3.10−2.90(3H,m)、2.72−2.62(2H,m)、2.60−2.50(1H,m)、2.50−2.40(1H,m)、1.60−1.50(1H,m)、1.49(3H,s)、1.43−1.40(1H,m).MS(ES+)C16H19N3O2要求値285,実測値:286(M+H)+。
最初に溶出されたジアステレオマー(I2a):tret=3.24分:収率31%:1H NMR(400MHz,CD3CN,300K)δ7.35−7.30(2H,m)、7.27−7.22(3H,m)、3.83(1H,dd,J=13.6,3.6Hz)、2.97(1H,td,J=12.6,3.6Hz)、2.92−2.86(2H,m)、2.70−2.65(1H,m)、2.62(1H,d,J=12.4Hz)、2.50(1H,td,J=12.4,3.8Hz)、2.41(1H,ddd,J=10.0,6.6,3.6Hz)、1.59(1H,ddd,J=10.4,6.0,4.4Hz)、1.47(3H,s)、1.40(1H,dd,J=13.8,6.9Hz).MS(ES+)C16H19N3O2要求値285,実測値:286(M+H)+。
化合物I3を、実施例1工程6において報告される手順に従って調製し、そして粗生成物を、50% EtOAc/石油エーテルを使用した、SiO2上のフラッシュカラムにより精製して、所望の(I3)を、白色の粉末として、77%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.25(1H,s)、7.43−7.38(4H,m)、7.35−7.26(7H,m)、7.20(3H,d,J=7.3Hz)、4.02−3.90(1H,m)、3.96−3.90(1H,d,J=13.6Hz)、3.80(1H,d,J=13.6Hz)、2.92−2.80(2H,m)、2.78−2.73(1H,m)、2.70−2.65(1H,m)、2.38−2.30(1H,m)、1.54(1H,ddd,J=10.4,6.0,4.4Hz)、1.38(1H,dd,J=14.0,6.8Hz)、1.09(3H,s).MS(ES+)C29H28N4O3要求値480,実測値:481(M+H)+。
8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(J1)並びに対応するジアステレオマー:(8aS)−8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド、及び(8aR)−8a−メチル−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド (J1a及びJ1b)
化合物J1を、実施例7工程2において報告される手順に従って、I2から調製し、そして粗生成物を、30%ないし80% EtOAc/石油エーテルを使用した、SiO2上のフラッシュカラムにより精製して、所望の(J1)を、79%の収率において、白色の粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ8.75(1H,s)、7.61(1H,d,J=2.2Hz)、7.56−7.44(4H,m)、7.40−7.32(1H,m)、7.30−7.25(2H,m)、7.25−7.18(3H,m)、6.27(1H,d,J=2.2Hz)、4.10−3.93(2H,m)、3.84(1H,d,J=12.6Hz)、3.03(1H,d,J=13.4Hz)、2.96−2.90(1H,m)、2.83(1H,d,J=12.3Hz)2.74−2.66(1H,m)、2.40−2.30(1H,m)、1.58−1.48(1H,m)、1.40(1H,dd,J=13.5,6.9Hz)、1.18(3H,s).MS(ES+)C26H26N6O3要求値470,実測値:471(M+H)+。
1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(4−フェニルイソオキサゾール−5−イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(K1)
4−フェニルイソオキサゾール−5−アミン(2当量)を、THF(0.1M)中に溶解し、そしてLiHMDS(0.1N、2当量)で処理し、1時間の撹拌後、CDI(1当量)を添加した。懸濁液を、さらに2時間撹拌し、次いでA5(1当量、0.1M)を添加し、そして反応を5時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液で急冷し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を30%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO,300K)δ9.68(1H,s)、9.00(1H,s)、7.54(2H,m)、7.43(2H,m)、7.30(3H,m)、7.23(3H,m)、4.35(1H,m)、4.16−4.06(2H,m)、3.17−2.88(3H,m)、2.69(1H,m)、2.42−2.31(1H,m)、1.61−1.49(1H,m)、1.45−1.39(1H,m).MS(ES+)C25H23N5O4要求値457,実測値:458(M+H)+。
(8aS)−N−(4−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(L2)
工程1:4−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−3−アミン(L1)
J.Org.Chem.2003、68、5534において報告される改変合成手順に従って、10:1溶液 THF:H2O中の、2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−アミン(US2002/0119982において記載されるように調製した)(1.0当量)、シクロプロピルボロン酸(2.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)、及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.1当量)の混合物(0.14M)を、小さな磁性撹拌棒を備えた10mLのガラスバイアル中に入れた。反応容器に、ゴム隔膜を取り付け、真空にし、そしてアルゴンで充填し直し、そしてアルミニウム/テフロン(登録商標)クリンプトップで密閉した。次いで、反応混合物を1時間120℃にて、100Wの照射力を使用して照射した。反応の完了後、バイアルを空気ジェットで50℃に冷却し、冷却した後にこれを開栓した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてソルカ フロック(登録商標)200FCCのパッド上で濾過した。粗生成物を、5%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ7.59(1H,d,J=5.1Hz)、7.04(1H,d,J=5.1Hz)、5.42(2H,br.s)、2.24−2.15(1H,m)、0.92−0.82(4H,m).MS(ES)C8H9ClN2要求値:168,実測値:169,171(M+H)+。
DCM中のL1(1.0当量)及びDIPEA(5.0当量)(0.1M)を、DCM中のトリホスゲン(0.33当量)の氷***液(0.1M)にゆっくり添加した。反応混合物を30分間室温にて撹拌し、そしてDCE中の、実施例4、D2(0.5当量)及びDIPEA(0.5当量)の溶液(0.1M)にゆっくり添加した。反応混合物を3時間室温にて撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCにより精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の粉末として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)δ8.80(1H,br.s)、8.24(1H,d,J=5.1Hz)、7.34(1H,d,J=5.1Hz)、7.32−7.26(2H,m)、7.25−7.17(3H,m)、4.39(1H,dd,J=4.1及び13.0Hz)、4.17−4.06(2H,m)、3.97−3.90(1H,m)、3.12−2.88(3H,m)、2.72−2.65(1H,m)、2.43−2.35(1H,m)、2.30−2.20(1H,m)、1.55−1.47(1H,m)、1.45−1.38(1H,m)、0.98−0.90(4H,m).MS(ES)C24H24ClN5O3要求値:465,実測値:466,468(M+H)+。
(8aS)−N−[(E)−1−アセチル−4−フェニルピロリジン−3−イル]−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(M3)
工程1:tert−ブチル(1−アセチル−4−フェニルピロリジン−3−イル)カルバメート(M1)
乾燥DCM中のtert−ブチル(4−フェニルピロリジン−3−イル)カルバメート((2E)−3−フェニル−2−プロペン酸から開始して、J.Med.Chem.1993、36、4139において記載されるように調製した)(1.0当量)の氷冷撹拌溶液(0.1M)に、塩化アセチル(4.0当量)及びDIPEA(4.0当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を1時間、室温にて撹拌し、次いでDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、5%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出し、次いで、0%ないし10% MeOH/EtOAcで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。MS(ES)C17H24N2O3要求値:304,実測値:305(M+H)+。
10% TFA/DCM中のM1(1.0当量)の撹拌溶液(0.1M)を、1時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物をSCX アイソルート(登録商標)カートリッジにより精製して、表題の化合物を黄色の油として得た。MS(ES)C12H16N2O要求値:204,実測値:205(M+H)+。
DCM中の、M2(1.0当量)及びDIPEA(3.0当量)の溶液(0.1M)を、DCM中のトリホスゲン(0.33当量)の氷***液(0.1M)にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温にて30分間撹拌し、そしてDCE中の実施例4、D2(0.5当量)及びDIPEA(0.5当量)の溶液(0.1M)にゆっくりと添加した。反応混合物を3時間、室温にて撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、5%ないし100% EtOAc/石油エーテルで溶出し、次いで、0%ないし10% MeOH/EtOAcで溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色の粉末として得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ7.38−7.15(10H,m)、7.06−6.90(1H,m)、4.45−4.12(2H,m)、4.02−3.68(4.5H,m)、3.62−3.20(3H,m 水のシグナルにオーバーラップ)、3.14−3.03(0.5H,m)、2.91−2.60(4H,m)、2.42−2.30(1H,m)、1.96(3H,s)、1.56−1.44(1H,m)、1.44−1.32(1H,m).MS(ES)C28H31N5O4要求値:501,実測値:502(M+H)+。
(8aS)−7−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(N1)
DMF中の実施例4、D2(1当量)の0.2M溶液に、1−メチルシクロプロパンカルボン酸(1.1当量)、DIPEA(2.5当量)、及びTBTU(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌した。粗生成物を、H2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCにより精製し、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)δ:7.27−7.09(5H,m)、4.42−4.32(1H,m)、4.19(1H,d,J=9.3Hz)、4.05−3.95(1H,m)、3.91−3.82(1H,m)、2.97−2.81(3H,m)、2.65−2.57(1H,m)、2.36−2.26(1H,m)、1.49−1.40(1H,m)、1.39−1.30(1H,m)、1.18(3H,s)、0.83−0.76(2H,m)、0.54−0.48(2H,m).MS(ES)C20H23N3O3要求値:353,実測値:354(M+H)+。
(8aS)−7−(2,2−ジメチルプロピル)−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]テトラヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(O1)
DCM中の、実施例4、D2(1当量)及びTEA(1.1当量)の撹拌溶液(0.08M)に、塩化ピバロイル(2.1当量)を添加し、そして反応混合物を25℃にて2時間撹拌した。粗生成物を、溶出液としてH2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCによって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)7.48−7.18(5H,m)、4.75−4.63(1H,m)、4.42−4.33(1H,m)、4.05−3.93(2H,m)、3.15−2.80(3H,m)、2.72−2.63(1H,m)、2.50−2.38(1H,m)、1.58−1.51(1H,m)、1.48−1.38(1H,m)、1.35(9H,s).MS(ES)C20H25N3O3要求値:354実測値:355(M+H)+。
(8aS)−N−(1−アセチル−3−フェニルピペリジン−4−イル)−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド(P2)
工程1:4−({[(8aS)−1,3−ジオキソ−2−[(1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル]ヘキサヒドロイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルピペリジニウムトリフルオロ酢酸(P1)
表題の化合物を、tert−ブチル4−アミノ−3−フェニルピペリジン−1−カルボキシラートから出発して、実施例4において記載されるように調製した。調製後、粗生成物を、DCM:TFA(1:1、0.1M)の混合物で処理し、そして反応混合物を30分間室温にて攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗生成物を、溶出液としてH2O(0.1%TFA)及びMeCN(0.1%TFA)を溶出液として使用した、分離用RP−HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題の化合物を33%の収率において得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,300K)(配座異性体の混合物)δ9.08−8.75(1H,m)、8.58−8.35(1H,m)、7.30−7.07(10H,m)、6.68(0.5H,d,J=8.7Hz)、6.48(0.5H,t,J=8.6Hz)、4.25(0.5H,m)、4.15−3.88(1.5H,m)、3.86−3.50(3.5H,m)、3.30−2.88(5.5H,部分的に水のシグナル下,m)、2.78−.2.49(2.5H,m)、2.34−2.14(1.5H,m)、2.05−1.90(1H,m)、1.80−1.57(1H,m)、1.39(1H,m)、1.30(1H,m).MS(ES+)C27H31N5O3要求値473,実測値:474(M+H)+。
DCM中の、P1(1当量)及びDIPEA(2当量)の溶液(0.1M)に、0℃にて、塩化アセチル(4当量)及びDIPEA(4当量)を添加した。30分間室温での撹拌後、反応をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)及び水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、1:1 CH3CN/H2O混合物から凍結乾燥して、表題の化合物を68%の収率において得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6,300K)(配座異性体の混合物)δ7.38−7.28(5H,m)、7.27−7.19(5H,m)、6.63(0.5H,d,J=8.7Hz)、6.40−6.49(0.5H,m)、4.51(0.25H,d,J=12.8Hz)、4.41(0.25H,d,J=11.4Hz)、4.28−3.40(7H,m)、3.36−3.24(m,1H)、3.23−3.18(m,0.25H)、3.08−3.00(m,0.25H)、2.85−2.56(5H,部分的に溶媒のシグナル下,m)、2.43−2.28(1.3H,m)、2.10(2.3H,m)、2.00(0.7H,s)、1.96−1.84(0.7H,m)、1.83−1.62(1H,m)、1.52(1H,m)、1.42(1H,m).MS(ES+)C29H33N5O4要求値515,実測値:516(M+H)+。
Claims (15)
- 構造式I:
m及びnは、それぞれ独立して、1又は2であり;
w、y、及びzは、それぞれ独立して0、1、又は2であり;
xは、0又は1であり;
Aは、C3−7シクロアルキル又はフルオロC3−7シクロアルキルであり;
Lは、−(X=O)a(NR7)b(O)c(CR8R9)d(NR7)e−であり;
aは、0又は1であり;
bは、0又は1であり;
cは、0又は1であり;
dは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
eは、0又は1であり;
R1は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、又は環(これは、C6−10アリール;C3−10シクロアルキル;オキセタニル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環;又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、7員ないし15員の、不飽和、部分的飽和、若しくは飽和の複素環)であり;該環のいずれもが、R10から独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよく;
R2は、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C2−10アルケニル、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;オキセタニル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環;又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子を含有する、7員ないし15員の、飽和、部分的飽和、若しくは不飽和の複素環)であり;該環のいずれもが、R11から独立して選択される1個、2個、3個、又は4個の基により置換されていてもよく;
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立して、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、カルボキシ、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、又はS(O)rNRaRbであり;
rは、0、1、又は2であり;
R7は、水素又はC1−6アルキルであり;
R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、又はハロC1−6アルキルであり;
各R10は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ORa、又はNRaRbであり;
各R11は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、カルボキシ、ニトロ、ORa、NRaRb、NRaCORb、NRaS(O)rRb、NRaS(O)rNRaRb、CO2Ra、CONRaRb、S(O)rRa、S(O)rNRaRb、又は環(これは、C3−10シクロアルキル;C6−10アリール;C6−10アリールオキシ;C6−10アリールC1−6アルコキシ;C6−10アリールC1−6アルキル;アゼチジニル;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、若しくは3個のヘテロ原子を含有する、5員若しくは6員の、飽和若しくは部分的飽和の複素環;N、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環;又は1個、2個、若しくは3個のN原子を含有する、6員の芳香族複素環)であり;該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよく;
Xは、C又はS=Oであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、又はC6−10アリールであり、該環のいずれもが、ハロゲン及びC1−6アルキルから独立して選択される1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい]の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。 - R2が、C1−8アルキル、C1−6アルキルメルカプトC1−6アルキル、C2−6アルケニル、又は環(これは、フェニル、シクロヘキシル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、シクロプロピル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はビシクロへプチルである)であり;該環のいずれもが、R11から独立して選択される、1個、2個、又は3個の基により置換されていてもよい、前項のいずれかに記載の化合物。
- R11が、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−10アルケニル、ハロC1−6アルキル、ORa、NRaRb 、CO2Ra、S(O)rRa、又は環(これは、C6−10アリール、C6−10アリールC1−6アルコキシ、又はN、O、及びSから独立して選択される、1個、2個、3個、若しくは4個のヘテロ原子(該ヘテロ原子のうち2個以上がO又はSであることはない)を含有する5員の芳香族複素環である)であり、該環のいずれもが、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、及びハロC1−6アルコキシから独立して選択される、1個、2個、又は3個の基で置換されていてもよい、前項のいずれかに記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体とともに、前項のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体を含有する、医薬組成物。
- 同時の、別々の、又は連続の投与のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体と、抗癌剤との組合せ。
- 治療における使用のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
- Smo拮抗作用により改善され得る状態の治療又は予防における使用のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 癌の治療又は予防における使用のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体。
- 癌が、基底細胞癌腫、髄芽腫、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、小細胞肺癌、肉腫、リンパ腫、白血病、消化管癌、多発性骨髄腫、神経膠腫、肝細胞癌、散発性及び家族性基底細胞癌腫、散発性髄芽腫、髄膜腫、乳癌腫、食道扁平上皮癌腫、及び膀胱癌から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 癌の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
- 癌を治療又は予防するための方法であって、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載の化合物を含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる該方法。
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