JP2012500261A - 疲労した対象のためのｄ−リボースの使用 - Google Patents

Abstract

疲労を自覚している４５〜６５歳のベビーブーマーにおいて、低用量のＤ−リボースが健康状態レベルを向上させ、疲労の知覚を減少させる。用量は、０．１００〜３．０グラムを１日２回、１日合計０．２００〜６．０グラムである。Ｄ−リボース投与で、心肺パラメータの客観測定から健康状態の向上が確認され、アンケートからクオリティ・オブ・ライフ及び精神状態の向上が確認される。

Description

本願は、２００８年８月２０日付で提出された米国仮特許出願第６１／１８９，４９８号及び２００９年２月２０付で提出された同第６１／２０８，１２２号の優先権を主張するものである。

心虚血、うっ血性心不全、肺機能低下等の状態によりＡＴＰレベルが低くなっている人のエネルギーレベルの回復に天然の五炭糖であるＤ−リボースの経口投与又は静脈内投与が有益であることが過去２０年間の多くの研究で示されてきた。激しい運動をしている人のようにエネルギー必要量が高くなっている健常者にもＤ−リボースの補給は有益である。

細胞のエネルギー通貨はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）である。同化作用中、栄養素の代謝に由来するエネルギーがＡＴＰの高エネルギーリン酸結合に変換される。この結合中のエネルギーは、エネルギー消費期間中に消費される。エネルギー消費中、ＡＴＰは高エネルギー結合を１個失ってＡＤＰを形成し、これはＡＭＰへと加水分解され得る。ＡＭＰ及びその代謝物質であるアデニン、ヒポキサンチン、キサンチン、及びイノシンは筋肉細胞から自由に拡散でき、サルベージ経路を介したＡＴＰの再合成に利用できないことがある。エネルギー蓄積工程は、細胞内で２つの基本的プロセス中に起こる。酸化的リン酸化は、酸素を最終電子受容体としてクレブストリカルボン酸回路を介して循環脂肪酸、グルコース、並びに筋肉内のグリコーゲン及びトリグリセリドを分解及びリン酸化することでＡＴＰを補充する。嫌気的リン酸化は、ミオキナーゼ反応等のキナーゼ反応を介する循環グルコース及び筋肉内グリコーゲンに由来するエムデン・マイヤーホフ解糖経路を介してＡＴＰを提供する。乳酸が嫌気的解糖の最終産物である。

ＡＴＰの高エネルギーリン酸結合の生成が酸化的であるか嫌気的であるかに関わらず、また、生成に用いられる基質に関係なく、ＡＴＰ分子の前駆体自体が利用できなければＡＴＰを合成することはできない。ＡＴＰ分子の再合成は、新生経路又はサルベージ経路で起こり得る。新生経路による合成はゆっくりである。リボースは通常の食事中には非常に少量であり、体内でペントースリン酸回路を介してグルコースから合成される。新生合成経路では、リボースは、５−ホスホリボシル−１−リン酸ピロリン酸（ＰＲＰＰ）へとリン酸化され、アデノシンと縮合して中間体のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を形成する。ＡＭＰは高エネルギー結合を介して更にリン酸化されてアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）及びＡＴＰを形成する。通常、ＡＭＰ合成は主にサルベージ経路により起こると考えられるが、分解産物が細胞から拡散する無酸素症又は虚血の後では新生経路の活性が増加する。

ヌクレオチドサルベージ経路を介したＡＴＰ合成では、組織中に存在し得るヌクレオチド前駆体がＡＭＰに変換され、更にＡＴＰへとリン酸化される。アデノシンは直接リン酸化されてＡＭＰになり、一方、分解産物であるキサンチン及びイノシンは最初にＰＲＰＰによってリボシル化され、次いでＡＭＰに変換される。ＡＭＰは、高エネルギー結合を介して更にリン酸化されてアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）及びＡＴＰを形成する。

ＡＴＰは、筋収縮、脳機能、消化等の全ての身体機能に必要である。ＡＴＰの不足は、疲労感、思考力（ｍｅｎｔａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ）の低下、「気力（ｇｅｔ ｕｐ ａｎｄ ｇｏ）」の欠如、及びクオリティ・オブ・ライフの低下を招き得る。疾病又は疾患がなければ、十分な栄養状態にあるほとんどの人は長時間の又は極度の運動中にだけ疲労を経験する。公知の心血管障害、肺障害、又は代謝障害のない疲労した対象は、通常の機能に十分なＡＴＰレベルを有していると考えられる。

「ベビーブーマー」とは、１９４６〜１９６４年に生まれた人と定義され、現在、その数は約８千万人である。この集団に含まれる米国人の約２０％が、特に多くの人がその職業で成功し、成功に必要な要求が大きくなった時、日常の正常なライフスタイルに影響し得る疲労を訴える。疲労の知覚は曖昧であり、疲れ（ｔｉｒｅｄｎｅｓｓ）、眠気（ｄｒｏｗｓｉｎｅｓｓ）、嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ）、不快感（ｍａｌａｉｓｅ）、脱力感（ｗｅａｋｎｅｓｓ）、エネルギー不足等の症状が含まれる。多くのベビーブーマーが、高いレベルのキャリアを続けるため及び将来をクオリティ・オブ・ライフの高い真の「老後（ｇｏｌｄｅｎ ｙｅａｒｓ）」にするために、より高いエネルギー状態を取り戻そうとしている。現在高齢化しているベビーブーマーのような健康であるが座っている時間の長い（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ）高齢者に栄養補助が有益であることを推定させる理論的根拠はない。

公知の心血管障害、肺障害、若しくは代謝障害又は公知の運動若しくは肉体労働によるエネルギー消費増加のない、疲労した高齢対象に、１．５又は３．０グラムのＤ−リボースを１日２回（ｂｉｄ）、２週間経口投与した。１日にＤ−リボースを６グラムの高用量対象は、心血管系のパラメータの有意な向上を示した。すなわち、適度な運動に対する心仕事量の減少、有酸素能力、呼吸効率、及びＯ₂摂取効率の向上により評価される健康状態レベルが改善された。対象が自覚する疲労レベルは平均で５０％低減された。

Ｄ−リボースを１．５グラムで１日２回、すなわち１日３．０グラムの用量の対象は、第２週での向上は高用量の場合より少なかったが、更に２週間投与を続けたところ、客観評価及び主観評価の両方で正の傾向が見られた。

Ｄ−リボースは白色の粉末であり、少量の水に含めて投与したが、ロゼンジ、錠剤、又は徐放性錠剤に配合してもよく、食物に振りかけてもよい。単一生成物としての投与に加えて、Ｄ−リボースは他の栄養補助食品、医薬品、食品、飲料と組み合わせて投与してもよい。

低用量の対象で、測定したパラメータの向上レベルが第１週から第２週、第４週へと増加したことから、慢性的に又は長期間、向上が増大すること及びＤ−リボースサプリメントが投与されるべきであることが示差される。用量の回数及び量と、１日に摂取されるＤ−リボースの合計量との両方が重要である。各用量は、少なくとも１日２回反復の０．１００〜３．０グラムであり得る。低用量で与える場合、Ｄ−リボースの１日摂取合計量は１．０〜６．０グラムであるべきである。

無酸素性作業閾値の検出の典型例を示す図である。 Ｄ−リボース経口投与２週間後の無酸素性作業閾値の変化を示す図である。 無酸素性作業閾値におけるＭＥＴＳに対する心拍数の割合を示す図である。 無酸素性作業閾値における純エネルギー消費を示す図である。 ＳＦ−３６アンケートの概要を図表で表した図である。 疲労アンケートを要約した図である。 疲労軽減傾向を示す図である。

多くの人は、加齢と共に、動作が遅くなり、運動が減り、同じ量の食事をし、体重が増加する。このサイクルは負のスパイラルに入り（ｓｅｌｆ−ｆｅｅｄｉｎｇ）、心疾患、糖尿病等の健康問題を招き得る。多くの人にとって座り仕事である仕事の日の終りには、活動的に定期的な運動をしようとする人はわずかであり、多くの人は、運動するためのエネルギーが不足し、運動への熱意又は動機がほとんどなくなっており、疲労及び疲れを訴える。理論的には、これらの人はおそらく、望ましくない基礎代謝指数（ＢＭＩ）値及びエネルギー産生経路の「ダウンレギュレーション」によりデコンディショニングされており、これがサイクルに入り、不活動性が持続されてしまっている。４５歳を超えるベビーブーマーの加齢によるこれらの負の影響は、対象が職業的成功を収め、エネルギーを増大させクオリティ・オブ・ライフを向上させるために副作用のない自然な手段を見つけたい時に現れる。以下の研究は、疲労状態を改善し、それに伴う全ての利点と共に、更なる身体的活動を促進することさえできるほどにＤ−リボースの補給が座りがちなサイクルを打破する助けとなるかどうかが調べられるように計画した。

パイロット研究は４５歳〜６５歳の健常な高齢者に注目した。登録された対象は６５歳以下であったが、４５歳から更なる高齢までの全ての高齢者に補給が推奨される。

実施例１：対象の選択及び評価
疲労の原因となる激しい運動又は肉体労働をしておらず、少なくとも１ヶ月間、通常の日常的状態と同じように疲労及び疲れを自覚している４５歳を超える高齢対象２０人を登録してパイロット研究を行った。以下の選択基準で更に詳細に記載しているように、対象はいずれも心臓／肺又は代謝／内分泌の疾患病歴がない。高齢対象の疲労の原因は未知である。健康の認知及び感覚の低下も高齢者に共通しているので、原因は精神的なものであると仮説を立てることができる。不健康な人又は激しい運動をする人に関する前述の研究で、ＡＴＰレベルの上昇又は維持に、用量５〜８グラムのＤ−リボースを１日２〜４回摂取することが推奨されることが見出された。本研究のような低量がこれらの対象に十分であることは分かっていなかった。本研究では、健康であるが座っている時間の長い高齢対象では、対象のＡＴＰレベルは既に最適レベルであると予想された。Ｄ−リボースでＡＴＰレベルを上昇させることが疲労の改善にいくらか有益であるという仮説を試験するために、２種類の用量、１．５グラム又は３．０グラムで１日２回（ｂｉｄ）のＤ−リボース経口投与を選択した。各対象は、少量の水に溶解させたＤ−リボースを経口で２週間摂取した。実験評価は、ベースライン並びに試験期間中の第１週及び第２週に行った。低用量実験は更に２週間続けた。主観評価及び客観評価のパラメータには、最大下運動の成績、安静時エネルギー消費及び最大下エネルギー消費、ＳＦ−３６クオリティ・オブ・ライフ評価、並びに疲労を評価するための主観的アンケートが含まれる。

Ａ．選択基準
研究に選択できるのは、肺障害、心障害、又は代謝障害の臨床診断を過去に受けたことのない４５〜６５歳の男女の対象とした。対象は、心肺分析法を用いた最大下漸増トレッドミル運動を行える必要があった。軽度の未処置の高血圧前症（ｐｅｒ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（１２０／７０より高いが１４０／９０より低い。）は許容可能である。用法、繰り返しの臨床訪問、及び研究アンケートの記入に協力することについて対象の承諾を得た。対象は、研究前の少なくとも一ヶ月間及び研究期間中、クレアチン、カルニチン等の別のアデニンヌクレオチド増強サプリメントを摂取していないべきである。以前の実験における不承諾又は妊娠を更なる除外基準とした。

Ｂ．評価
ベースライン及び２週間の処置期間中、対象が感じた疲労活性レベルをモニターした。対象者に以下の質問に対して１０段階評価（１＝死にそう〜１０＝素晴らしい）をお願いした：あなたのエネルギーはどうですか（１＝エネルギーなし、１０＝素晴らしい）；睡眠はどうですか（１＝睡眠なし、１０＝目を覚ますことなく８時間）；精神の明瞭さ（ｍｅｎｔａｌ ｃｌａｒｉｔｙ）はどうですか（１＝「ぼんやりする（ｂｒａｉｎ ｆｏｇ）」、１０＝良好な明瞭さ）；痛みはどれだけひどいですか：全体的な健康感はどうですか。第１週及び第２週に、ベースラインでの症状と比べた疲労症状の全体的な評価の記載も対象にお願いした。５段階尺度は、とても良い、やや良い、変化なし、やや悪い、とても悪い、である。研究者らは、第１週及び第２週に対象が同じままであるか改善されているかを決定するために、いくつかの評価の終点を選択した。その結果を疲労に対する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で表した。

ＳＦ−３６クオリティ・オブ・ライフアンケートも用いた。対象が参加した普段の活動に関するアンケートに記入するように対象にお願いした。これらの活動には、家事、散歩、庭仕事、及び対象者が日常的に階段を使用したかどうかが含まれる。更に、過去１週間のうち気分が良かった日数；疲労のために抜かした仕事又は日常的な雑用；どれだけ疲れていると感じたか；及び朝起床時の状態を対象に尋ねた。

Ｃ．心肺運動負荷試験
ＣＰＸをベースにしたソフトウェアに組み込まれた標準式を用いて安静時（ＢＭＲ）及び無酸素性作業閾値（ＡＴ）の両方においてエネルギー消費を計算した。対象のＡＴで計算された値から安静時の値を引くことで純エネルギー消費を求めた。更に、完全な活動のログを用いて、Ｄ−リボース摂取中の第１週及び第２週を通した累積的な（１日及び１週間の）エネルギー消費の潜在的変化を決定した。更に、無酸素性作業閾値でコンピュータで計算したように有酸素パワーの逆数又はＷＲに対するＶＯ₂の割合を計算することで仕事効率を求めた。図１は、運動プログラム及びＡＴ点の例を示す図である。

組織の酸素灌流を減少させる酸素消費の増大によるエネルギー代謝が酸化的リン酸化から嫌気的リン酸化にシフトする特定の運動段階を表すＡＴの最初の段階で対象は定常状態を維持できることが分かっているので、無酸素性作業閾値でのエネルギー消費の計算式は、一部、実際に測定された安静時エネルギー消費（ＲＥＲ）及びその運動レベルにおけるＶＯ₂に基づく。ＡＴの間隔は体調及びトレーニングに応じて人によって異なる。訓練されていない、比較的デコンディショニングされている個体は、高いＡＴを有する持久力の必要な選りすぐりの運動選手に比べて、ＡＴが低い。ＡＴでは、骨格筋代謝のための燃料がいくらかのバランスで混在している。この点は、得られる最大ＶＯ₂の４０〜６０％で生じる。例えば、ＡＴ開始直前にＲＥＲが０．８５で等量の脂肪と炭水化物が酸化されると仮定すると、１リットルの酸素消費に対して式：ＶＯ₂（Ｌ／ｍｉｎ）×４．８６２ｋｃａｌ／ｍｉｎを用いてエネルギー消費を計算できる。同様に、定常状態下で個体のＲＥＲが０．８９であれば、Ｌ／ｍｉｎで表した絶対ＶＯ₂に因子４．９１１を掛ける。純エネルギー消費は、対象の安静時エネルギー消費（ＲＥＥ）又はＢＭＲを引いて計算される。ＡＴにおける対象の活動レベルを表すためにＭＥＴＳ又は純代謝等量も用いた。

Ｄ．最大下トレッドミル運動負荷プロトコール
本研究では、ｒａｍｐ漸増トレッドミル運動負荷プロトコールをその後行った。患者がボルグスケール６〜２０で１４を超えるきつさのレベルをつけるまで、トレッドミル速度を０．３ｍｐｈ毎分で漸増させ、傾斜を毎分２％増加させた。６分間の試験時間中、トレッドミル運動は０ｍｐｈから３．０ｍｐｈまで増加させ、高さは０％から１２％まで増加させた。感じたきつさの指標であるボルグスケールは、７（非常に非常に楽）から、１３（ややきつい）、１９（非常に非常にきつい）である。どの患者にもボルグスケールで１４を超えて運動するようにはお願いせず、その時点で運動を止め、ボルグスケール１４に到達した時間を記録した。

本願中で評価した種々のパラメータのより詳細な説明は米国特許出願第１１／１１８，６１３号に記載されており、その教示を参照により本明細書に援用する。

実施例２：パイロット研究
提唱されている評価プロトコールを試験するための研究を行った。２０人の対象に１．５グラム又は３．０グラムのＤ−リボースを１日２回、２週間経口投与した。以下の結果は、３．０グラムのＤ−リボースを１日２回、すなわち１日合計６グラム投与された対象において２週間の終わりに測定されたパラメータの上昇又は低下を示す。
１）ＡＴ開始時の純エネルギー消費は３２％上昇した。ｐ＜０．０００５。
２）ＡＴ開始時における安静時エネルギー消費は８．２％上昇した。
３）ＡＴ開始時のＶＯ₂は１８％上昇した。ｐ＜０．００１。
４）ＡＴ開始時の心拍数は９．２％上昇した。ｐ＝０．０１２。

図２に、Ｄ−リボース補給２週間後のＡＴ開始のシフト及びパラメータの改善を示す。表１にパラメータの変化をまとめる。

これらの結果は、この短期間の間でさえ、エネルギー効率が改善されたことを示している。ほとんどの対象でＡＴでの脂肪基質から燃焼された平均カロリーは有意に変化しなかったが、５人の対象では脂肪燃焼カロリーが事実上増加していた。

ＭＥＴＳに対する心拍数の割合は１１．７％低下し、換気効率の勾配は８．５％低下した。吸気力（ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｒｉｖｅ）に連動する酸素脈は８．９％低下し、このことは一回心仕事量が小さくなったことを示している可能性がある。ＡＴでの酸素脈の変化と吐かれたＣＯ₂との積は６０．８％上昇し、これはかなりの効率改善を示す測定値であり得る。図３は、これらの結果を図表で示したものであり、ＡＴでのＭＥＴＳに対する心拍数の割合の低下を示しており、このことはＡＴにおいて同じ量の仕事をするために心臓がさほど激しく働く必要がないことを示している。この細胞レベルでのエネルギー利用の測定は、健康状態レベルの向上を反映している。図４も、ＡＴにおける純エネルギー消費を示し、これは行われた仕事の目安となる。したがって、Ｄ−リボースを２週間補給した後の身体はエネルギー利用がより効率的である。

図５は、ＳＦ−３６アンケートの分析結果を示す図である。ベースラインのアンケートは、クオリティ・オブ・ライフの低下が頻繁に起こっていることを示していた。最も大きく改善された症状は「活力」であり、社会生活機能、心の健康、精神的健康、及び思考力の向上は、心血管疾患を有する対象又は適度を超える強い強度の運動をしている健康な対象を用いた以前の研究でも見られておらず、予想されていなかった。

９人の対象が疲れの主観評価であるＶＡＳ用紙を記入した。０（疲労なし）から１０（非常に疲れた）の尺度で、平均スコアはベースラインでは４７、第２週では２０であった。複数の観察結果が興味深いものであった：対象の１人は８０から２０への改善を報告し；別の１人の対象は評価５０のままであり；最初の評価が低い対象では変化がなかった。図６に、これらの結果と全参加者の合成スコアを棒グラフに要約する。

低用量のＤ−リボースを投与された対象は複数のパラメータで正の傾向を示した。第２週の疲労アンケートは、高用量のＤ−リボースほどではないが、わずかに疲労の減少を示した。そこで、Ｄ−リボースの投与を更に２週間続けた。図７に示すように、継続的な改善が見られた。ＳＦ−３６アンケートへの回答は、第４週において、全体的健康感、活力、及び精神的見通し（ｍｅｎｔａｌ ｏｕｔｌｏｏｋ）の症状で改善を示していた。客観測定は主観測定ほどの結果は示さなかったが、明らかなＣＰＸパラメータの正の傾向があり、これは第２週から第４週にかけて大きくなった。これらの結果に基づけば、０．１００グラムという低用量でさえ、Ｄ−リボースの１日合計量が１．０〜６．０グラムであれば、対象の疲労症状を軽減できることが予想される。例えば、対象が０．１００グラムの用量を摂取する場合、対象は補給の効果を得るために１日に１０用量分を摂ることになる。

Ｄ−リボースの摂取は、鼓腸、下痢等の胃腸の痛みを引き起こす可能性があることが知られており、また、血糖を低下させ得る。本研究中の対象では、高用量、低用量のいずれでも、Ｄ−リボース投与の副作用はなかった。

要約すると、健康であるが座っている時間が長い４５歳を超える高齢のベビーブーマーにＤ−リボースを投与すると、対象の活力及びクオリティ・オブ・ライフが向上した。驚くべきことに、対象は精神機能の向上を報告した。

Claims (11)

1. 疲労を経験している高齢対象に有効量のＤ−リボースを経口投与することを含み、疲労症状が軽減される、方法。
2. 前記Ｄ−リボースの有効量が、０．１〜３グラムを少なくとも１日２回投与するものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｄ−リボースの有効量が、１日０．２〜６グラムである、請求項１に記載の方法。
4. 前記疲労症状が、疲れ、眠気、嗜眠、不快感、及び／又は脱力感を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記有効量のＤ−リボースが、単一生成物として又は他の栄養補助食品、医薬品、又は食品と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記有効量のＤ−リボースが、ロゼンジ、錠剤、又は徐放性錠剤に配合されているか、水に溶解されている、請求項５に記載の方法。
7. 前記有効量のＤ−リボースが、食物に振りかけられる、請求項１に記載の方法。
8. クオリティ・オブ・ライフの低下を経験している高齢対象に有効量のＤ−リボースを経口投与することを含み、クオリティ・オブ・ライフの低下の症状が軽減される、方法。
9. 前記Ｄ−リボースの有効量が、０．１〜３グラムを少なくとも１日２回投与するものである、請求項１に記載の方法。
10. 前記Ｄ−リボースの有効量が、１日に１〜６グラムである、請求項１に記載の方法。
11. 前記クオリティ・オブ・ライフの低下が、活力、社会生活機能、精神的健康、及び／又は思考力の低下を含む、請求項７に記載の方法。

Images