JP2012235899A - Microneedle array chip for delivering large amount of target substance into skin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、溶解性マイクロニードル・アレイ・チップのマイクロニードル本体部分以外に、マイクロニードル・アレイを構築するための基盤用の錠剤チップの表面あるいは表層面にも目的物質を含有させることにより、溶解性マイクロニードル本体部分に含有されている目的物質よりもより多くの目的物質を皮膚内へデリバリーすることを可能としたマイクロニードル・アレイ・チップに関する。 In addition to the microneedle body portion of the soluble microneedle array chip, the present invention dissolves by incorporating the target substance into the surface or surface of the base tablet chip for constructing the microneedle array. The present invention relates to a microneedle array chip that can deliver more target substance into the skin than the target substance contained in the main part of the conductive microneedle.
マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針であり、皮膚の最も外側に位置して外界からの細菌やウィルスの進入から体内を防御している角質層を物理的に突破して、従来の技術では経皮的に投与を行っても吸収が望めない薬物、化粧品用化合物あるいは吸収率が極めて低い薬物、化粧品用化合物の吸収率を改善する製剤技術である。 Microneedles are finely sized needles that do not feel pain when stabbed into the skin, and physically protect the stratum corneum that is located on the outermost side of the skin and protects the body from the entry of bacteria and viruses from the outside world. It is a formulation technique that improves the absorption rate of drugs, cosmetic compounds, or drugs with a very low absorption rate, which cannot be absorbed even when administered transdermally by conventional techniques.
複数のマイクロニードルを整然と林のように構築したマイクロニードル・アレイは、中空構造を持つ金属製のマイクロニードル・アレイで薬液を注入するタイプであったり、ポリ乳酸などの生分解性高分子物質製のマイクロニードル・アレイであったりする。さらに、水溶性物質を基剤とする溶解性マイクロニードルも開発されている。すなわち、水溶性物質の基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入した後、基剤が皮膚内の水分により溶解することにより、目的物質を経皮的に投与することができる。例えば、麦芽糖、低分子コラーゲン、温度感受性樹脂、ゼラチンを基剤とするマイクロニードルが開示されている（特許文献１）。 A microneedle array with multiple microneedles organized like a forest is a type that injects a chemical solution with a metal microneedle array with a hollow structure, or a biodegradable polymer material such as polylactic acid. Or a microneedle array. Furthermore, soluble microneedles based on water-soluble substances have also been developed. That is, the target substance can be administered transcutaneously by holding the target substance in a base of a water-soluble substance and inserting it into the skin, and then the base dissolves with moisture in the skin. For example, a microneedle based on maltose, low molecular weight collagen, temperature sensitive resin, and gelatin is disclosed (Patent Document 1).
本発明者はコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストランなど注射剤として臨床的に用いられている水溶性の洩糸性高分子物質を基剤とする溶解性マイクロニードルを特許出願した（特許文献２および３）。当該発明は、遺伝子組み換え蛋白薬、ワクチン、遺伝子ＤＮＡなどの高分子薬、水溶性の難・低経皮吸収性薬物など皮膚透過性が低いために従来の経皮投与では十分な効果が期待できない薬物の皮膚透過性を高めたものである。 The inventor has applied for a patent on a soluble microneedle based on a water-soluble leaky polymer substance that is clinically used as an injection such as sodium chondroitin sulfate and dextran (Patent Documents 2 and 3). Since the invention has low skin permeability such as genetically modified protein drugs, vaccines, high molecular weight drugs such as genetic DNA, water-soluble difficult / low transdermal absorbable drugs, sufficient effects cannot be expected with conventional transdermal administration. Increases skin permeability of drugs.
マイクロニードルの大きさに関しては数多くの研究が行われており、本発明者も洩糸性を有する水溶性高分子物質であるコンドロイチン硫酸ナトリウムやデキストランを用いて種々の長さの溶解性マイクロニードルを作成し、研究を行ってきた。操作性および皮膚への突刺時における強度の点から鑑みて、先端角度が約３０度の円錐状のマイクロニードル・アレイの場合には、実用上、長さ約５００μｍ、底部の直径約３００μｍのマイクロニードルがほぼ最適であるとの結論に至った。皮膚の生理学的構造として、ヒトの角質層の厚さは10-20μｍ、表皮層の厚さは50-150μｍであるといわれている（非特許文献１）。また、真皮層は皮膚の表面から数mmの深さまで存在する。 Numerous studies have been conducted on the size of microneedles, and the present inventor has also made soluble microneedles of various lengths using chondroitin sulfate sodium and dextran, which are water-soluble polymeric substances having leaky properties. Have made and researched. In view of operability and strength at the time of piercing the skin, in the case of a conical microneedle array having a tip angle of about 30 degrees, a micrometer having a length of about 500 μm and a bottom diameter of about 300 μm is practically used. It was concluded that the needle was almost optimal. As the physiological structure of the skin, it is said that the thickness of the human stratum corneum is 10-20 μm and the thickness of the epidermis layer is 50-150 μm (Non-patent Document 1). The dermis layer exists to a depth of several millimeters from the skin surface.
２層性の溶解性マイクロニードルは、皮膚への突刺部分に相当する先端部に薬物などの目的物質を局在して配置したものであり、高い効率で目的物質を皮膚内へデリバリーするのに適した製剤である。我々の研究によれば、先端角度が約３０度、長さ約500μｍ、底部の直径約３００μｍの円錐状のマイクロニードルを外径1.7ｃｍのチップ上に225〜300本構築したマイクロニードル・アレイをラットおよびヒトの皮膚に突刺したところ、先端から約半分の部分まで皮膚内に突刺することが出来た。 A two-layer soluble microneedle is a device in which a target substance such as a drug is located locally at the tip corresponding to the puncture part of the skin, and can deliver the target substance into the skin with high efficiency. It is a suitable formulation. According to our research, a microneedle array in which 225 to 300 conical microneedles having a tip angle of about 30 degrees, a length of about 500 μm, and a bottom diameter of about 300 μm are constructed on a chip having an outer diameter of 1.7 cm. When stabbed into the skin of rats and humans, it was possible to stab into the skin from the tip to about half.
仮に先端角が約３０度、長さ500μｍ、底部の直径300μｍの円錐状のマイクロニードルの先端から２００μmまでの部分が皮膚内に突刺するものとすると、マイクロニードル１本当たり皮膚内に突刺する容積は75.36 x 10-8 cm3と計算される。２層性の溶解性マイクロニードルの作成にはコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストランなど洩糸性を有する水溶性高分子物質を基剤に用いる。これらの基剤の比重を1．０と仮定すると、１cm3を占有する重量は1gになるので、皮膚に突刺する先端から２００μｍの円錐の容積に相当する重量は75.4 x 10-5mgすなわち0.754μgとなる。水溶性の曵糸性高分子物質から成る基剤に対して目的物質を配合できる割合を最大５０％と仮定すると、２層性の溶解性マイクロニードル１本あたりで皮膚内に投与できる薬物量は0.377μgとなる。外径１．７ｃｍのチップ上にマイクロニードルの２５０本をアレイとして形成したチップであれば、１チップ当たりの薬物含量は94.3μgになる。１チップのサイズを大きくしてマイクロニードルの５００本をアレイとして形成したとすると、１チップ当たりの薬物含量は188.5μgとなる。 Assuming that the tip from the tip of a conical microneedle having a tip angle of about 30 degrees, a length of 500 μm, and a diameter of 300 μm at the bottom to 200 μm pierces into the skin, the volume pierced into the skin per microneedle. Is calculated to be 75.36 x 10 -8 cm 3 . For the preparation of a two-layer soluble microneedle, a water-soluble polymer substance having a leaking property such as sodium chondroitin sulfate or dextran is used as a base. Assuming that the specific gravity of these bases is 1.0, the weight occupying 1 cm 3 is 1 g, so the weight corresponding to the volume of a cone of 200 μm from the tip that pierces the skin is 75.4 x 10 -5 mg or 0.754 μg. Assuming that the ratio of the target substance to a base composed of a water-soluble spinnable polymer substance is 50% at maximum, the amount of drug that can be administered into the skin per two-layer soluble microneedle is 0.377 μg. In the case of a chip in which 250 microneedles are formed as an array on a chip having an outer diameter of 1.7 cm, the drug content per chip is 94.3 μg. If the size of one chip is increased and 500 microneedles are formed as an array, the drug content per chip is 188.5 μg.
また、より速くかつ強くマイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に押し当てることにより先端から２５０μｍの長さまでマイクロニードルを皮膚内に刺したと仮定すると、突刺した円錐の容積に相当する重量は１４７．２ x 10-5mgすなわち1.472μgとなる。基剤に対して目的物質を配合できる割合を最大５０％と仮定すると、２層性の溶解性マイクロニードル１本あたりで皮膚内に投与できる薬物量は0.736μgとなる。１チップ当たりにマイクロニードルをアレイとして２５０本形成したチップであれば、１チップ当たりの薬物含量は184μgとなる。１チップのサイズを大きくしてマイクロニードルを５００本構築したとすると、１チップ当たりの薬物含量は３６８μgとなる。 Assuming that the microneedle is stabbed into the skin to a length of 250 μm from the tip by pressing the microneedle array chip faster and stronger against the skin, the weight corresponding to the volume of the pierced cone is 147.2. x 10 -5 mg or 1.472 μg. Assuming that the maximum proportion of the target substance that can be added to the base is 50%, the amount of drug that can be administered into the skin per two-layered soluble microneedle is 0.736 μg. If 250 chips are formed as an array per chip, the drug content per chip is 184 μg. If the size of one chip is increased and 500 microneedles are constructed, the drug content per chip is 368 μg.
ペプチド・蛋白薬の一例としてインターフェロンアルファの臨床用量は１５〜３０μg、ホルモン薬の一例としてソマトレリン酢酸塩の臨床用量は５０〜１００μgであるので、先端部にこのような薬物を含有する２層性の溶解性マイクロニードルを経皮的デリバリーシステムとして利用することは可能である。しかし、臨床用量が数ｍｇ〜数十ｍｇの薬物に溶解性マイクロニードルを適用しようという場合には、先端部に薬物を搭載した２層性の溶解性マイクロニードルでは保持できる量に限界がある。 The clinical dose of interferon alpha as an example of a peptide / protein drug is 15 to 30 μg, and the clinical dose of somatrelin acetate as an example of a hormone drug is 50 to 100 μg. Therefore, a bilayer containing such a drug at the tip is used. Dissolvable microneedles can be used as a transdermal delivery system. However, when applying a soluble microneedle to a drug having a clinical dose of several mg to several tens of mg, there is a limit to the amount that can be held by the two-layered soluble microneedle having the drug loaded on the tip.
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、本発明を完成した。
すなわち、円錐状の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に押し当ててその先端部により一旦皮膚の角質層に物理的に穿孔（ピアース）を開け、先端部に含有する目的物質を皮膚内へデリバリーした後、マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚から剥がすことなく引き続いて貼付しておくことにより、皮膚内に突刺しないマイクロニードル本体の根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤である錠剤チップの表面あるいは表面に近い部分から溶け出した目的物質が角質層に形成された穿孔を通じて吸収され、数ミリグラム以上の目的物質を吸収させることができることを見い出した。
The present inventor has intensively studied to solve the above problems and completed the present invention.
That is, a conical dissolvable microneedle array chip is pressed against the skin, and the tip of the tip is used to physically pierce the stratum corneum of the skin, and the target substance contained in the tip is brought into the skin. After delivery, the microneedle array chip is continuously stuck without peeling off the skin, so that the base part of the microneedle body that does not pierce into the skin and the tablet chip that is the base on which the microneedle array is built It has been found that the target substance dissolved from the surface or a part close to the surface is absorbed through the perforations formed in the stratum corneum, and can absorb several milligrams or more of the target substance.
より具体的には、本発明の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップは、
マイクロニードルの本体部分に薬物などの目的物質を配置するとともに、それ以外にも、マイクロニードルを構築するための基盤用錠剤チップの表面および表面に近い部分にも目的物質を配置し、かつ基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とした溶解性マイクロニードル・アレイ・チップであり、マイクロニードルおよびアレイ状にマイクロニードルを構築した基盤用錠剤チップから溶出した目的物質がマイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通って吸収されることにより数ミリグラム以上の目的物質を経皮的にデリバリーすることを可能としたマイクロニードル・アレイ・チップである。
More specifically, the soluble microneedle array chip of the present invention is:
In addition to placing the target substance such as a drug in the main part of the microneedle, the target substance is also placed on the surface of the tablet chip for the base for constructing the microneedle and the part close to the surface. This is a dissolvable microneedle array chip that enables the tablet chip to adhere to the skin, and the target substance eluted from the microneedle and the tablet chip for the substrate in which the microneedle is constructed in an array is pierced at the tip of the microneedle Is a microneedle array chip capable of transdermally delivering a target substance of several milligrams or more by being absorbed through perforations formed in the stratum corneum of the skin.
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて用いる基剤は洩糸性を有する水溶性高分子物質である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。 The base used in the soluble microneedle array chip is a soluble microneedle array chip, which is a water-soluble polymer substance having a leaky property.
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて用いる洩糸性を有する水溶性高分子物質基剤が医療用の高分子物質であるコンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン、ヒアルロン酸である溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。 Further, a soluble microneedle array in which the water-soluble polymer substance having a leakage property used in the soluble microneedle array chip is a medical polymeric substance, sodium chondroitin sulfate, dextran, or hyaluronic acid.・ Tip.
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とするために、基盤の周辺部に医薬品製剤で一般的に用いられている粘着剤を塗布した溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。 In addition, in order to allow adhesion of the tablet chip for the substrate in which the microneedle array is constructed in the soluble microneedle array chip to the skin, it is generally used in the pharmaceutical preparation in the peripheral part of the substrate. It is a soluble microneedle array chip to which an adhesive is applied.
また、前記溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいてマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの皮膚への接着を可能とするために、基盤の裏側に基盤よりも大きいサイズの医療用の接着テープを貼り付けた溶解性マイクロニードル・アレイ・チップである。 In addition, in order to allow adhesion of the tablet chip for the substrate, in which the microneedle array is constructed in the soluble microneedle array chip, to the skin, a medical adhesive tape having a size larger than the substrate is provided on the back side of the substrate. Is a soluble microneedle array chip to which is attached.
前記の溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて、目的物質が薬物、化粧品用物質であるマイクロニードル・アレイ・チップである。 In the above-described soluble microneedle array chip, the target substance is a microneedle array chip in which the target substance is a drug or a cosmetic substance.
溶解性マイクロニードル・アレイ・チップにおいて、マイクロニードルの本体部分以外に、マイクロニードル・アレイを構築するための基盤となる錠剤チップの表面および表面付近の部分に目的物質を配置すれば、マイクロニードルを皮膚に突刺した後に引き続いてマイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に貼り付けておくことにより、皮膚に突刺せずに皮膚表面に残留しているマイクロニードルの根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップから目的物質が溶出し、マイクロニードルの先端部の突刺により皮膚の角質層に形成された穿孔を通じて皮膚内に１ミリグラム以上の大量の目的物質をデリバリーすることが可能となる。 In the soluble microneedle array chip, in addition to the main part of the microneedle, if the target substance is placed on the surface of the tablet chip that is the basis for constructing the microneedle array and the part near the surface, the microneedle The base of the microneedle base and the microneedle array that remain on the skin surface without sticking into the skin by sticking the microneedle array chip to the skin after the skin has been pierced The target substance is eluted from the tablet chip for use, and a large amount of the target substance of 1 milligram or more can be delivered into the skin through the perforations formed in the stratum corneum of the skin by the puncture of the tip of the microneedle.
以下に実施例をあげて具体的な実施形態を説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Specific embodiments will be described below with reference to examples. Of course, the present invention is not limited to the following examples.
（実施例１）
目的物質としては皮膚透過性の低い水溶性薬物の代表として眼科用診断薬フルオレセインを用いた。フルオレセインナトリウム（ナカライテスク）500ｍｇを基剤であるデキストラン７０（名糖産業株式会社）の５００mｇと混和し、精製水６５０μlを加えて粘調液を作成した。１平方センチメートルあたりに深さ約５００ミクロン、開口部直径約３００ミクロンの逆円錐状の２２５ヶの細孔を有するシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。樹脂基盤の表面に残った粘調液を取り除いた後、サランラップ（クレハ化学）を被せて卓上遠心分離器（クボタ4000）を用いて毎分2500回転で樹脂基盤ごと５分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填を行った。サランラップを取り除いてさらに同条件で30分間遠心力をかけて乾燥を行った。樹脂基盤の上に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム（株式会社マルハニチロ食品）の1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。単発打錠器（市橋精機、ＨＡＮＤＴＡＢ１００）の臼に先ず酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの10：1の混和物の約０．５ｇを入れ、約１０ｋＮの打錠圧で直径１．５ｃｍ、厚さ約２．０ｍｍの基盤用錠剤チップを作成した。錠剤基盤の表面にコンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、乾燥の終わった樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を樹脂基盤から引き離した。錠剤基盤チップの裏面に直径５ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、先端部にフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
Example 1
As a target substance, an ophthalmic diagnostic agent fluorescein was used as a representative water-soluble drug having low skin permeability. 500 mg of fluorescein sodium (Nacalai Tesque) was mixed with 500 mg of the base dextran 70 (Meito Sangyo Co., Ltd.), and 650 μl of purified water was added to prepare a viscous liquid. It was coated on a silicon resin substrate having 225 pores in an inverted cone shape with a depth of about 500 microns per square centimeter and an opening diameter of about 300 microns. After removing the viscous liquid remaining on the surface of the resin substrate, cover the saran wrap (Kureha Chemical) and rotate the resin substrate at 2500 rpm for 5 minutes using a tabletop centrifuge (Kubota 4000). Filling was performed under load by using. The Saran wrap was removed and drying was performed by applying a centrifugal force for 30 minutes under the same conditions. A viscous liquid prepared by adding 1 ml of purified water to 1 g of extraordinary sodium chondroitin sulfate (Maruha Nichiro Foods, Inc.) on the resin base was applied. The resin base was rotated at 2500 rpm for 30 minutes using a tabletop centrifuge, and filled and dried under load using centrifugal force. First, about 0.5 g of a 10: 1 mixture of cellulose acetate and hydroxypropyl cellulose is put into a mortar of a single tableting machine (Ichihashi Seiki, HANDTAB100), and a diameter of about 1.5 cm and a thickness of about 10 kN with a tableting pressure. A 2.0 mm base tablet chip was prepared. A viscous liquid prepared by adding 1 ml of purified water to 1 g of sodium chondroitin sulfate on the surface of the tablet base was applied, placed on the resin base after drying, and dried under load. After 6 hours, the tablet base was pulled away from the resin base. A microneedle array chip containing sodium fluorescein at the tip was obtained by pasting a circular adhesive tape having a diameter of 5 cm on the back surface of the tablet base chip.
（実施例２）
フルオレセインナトリウムの５００ｍｇを基剤であるデキストラン７０の５００mｇと混和し、精製水7５0μlを加えて粘調液を作成した。実施例１と同様にシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥後、再度、フルオレセインナトリウムの粘調液を塗り、卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥の終わった樹脂製基盤の上に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、錠剤基盤を樹脂基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を引き離した。錠剤基盤チップの裏面に直径5ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、マイクロニードル全体がフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
(Example 2)
500 mg of sodium fluorescein was mixed with 500 mg of dextran 70 as a base, and 750 μl of purified water was added to prepare a viscous liquid. In the same manner as in Example 1, it was applied on a silicon resin substrate. The resin base was rotated at 2500 rpm for 30 minutes using a tabletop centrifuge, and filled and dried under load using centrifugal force. After drying, the fluorescein sodium viscous liquid was applied again, and the resin base was rotated at 2500 rpm for 30 minutes using a table centrifuge, and filled and dried under load using centrifugal force. . Apply a viscous liquid prepared by adding 1 ml of purified water to 1 g of extraordinary sodium chondroitin sulfate on a resin base that has been dried, cover the tablet base on the resin base, and dry under load. It was. The tablet base was pulled away after 6 hours. By attaching a circular adhesive tape having a diameter of 5 cm on the back surface of the tablet base chip, a microneedle array chip in which the entire microneedles contained sodium fluorescein was obtained.
（実施例３）
フルオレセインナトリウムの500ｍｇを基剤である局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの500mｇと混和し、精製水650μlを加えて粘調液を作成した。実施例１で用いたのと同様のシリコン樹脂製基盤の上に塗布した。卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。乾燥後、再度、フルオレセインナトリウムを含有する粘調液を塗り、卓上遠心分離器を用いて毎分2500回転で樹脂製基盤ごと３０分間回転させ、遠心力を利用して加重下、充填・乾燥を行った。打錠機の臼の部分に先ず酢酸セルロースとヒドロキシプロピルセルロースの10：1の混和物の約０．５ｇを入れた。その後、フルオレセインナトリウムの１０ｍｇを混和した酢酸セルロースを単発打錠機の臼の中の混和物の上に均一に広げて置いた。約１０ｋｇで加圧して基盤チップとなる錠剤を作成した。基盤用錠剤チップの表面に局外規コンドロイチン硫酸ナトリウムの1ｇおよびフルオレセインナトリウムの０．５ｇに精製水1ｍｌを加えて作成した粘調液を塗布し、樹脂製基盤の上に被せ、加重下で乾燥を行った。6時間後に錠剤基盤を引き離した。マイクロニードル・アレイが構築された基盤用錠剤チップの外周部にハイビスワコー１０３（和光純薬）を蒸留水で溶解して作った粘着液を塗布した。錠剤基盤チップの裏面に直径5ｃｍの円形の粘着テープを貼ることにより、マイクロニードル・アレイの全体のみならずマイクロニードル・アレイを構築した基盤用錠剤チップの表面および表層部までがフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを得た。
(Example 3)
500 mg of sodium fluorescein was mixed with 500 mg of external standard chondroitin sulfate as a base, and 650 μl of purified water was added to prepare a viscous liquid. This was applied on the same silicon resin substrate as used in Example 1. The resin base was rotated at 2500 rpm for 30 minutes using a tabletop centrifuge, and filled and dried under load using centrifugal force. After drying, apply a viscous liquid containing sodium fluorescein again, rotate the resin substrate for 30 minutes at 2500 rpm with a table centrifuge, and fill and dry under load using centrifugal force. went. First, about 0.5 g of a 10: 1 mixture of cellulose acetate and hydroxypropylcellulose was placed in the mortar portion of the tableting machine. Thereafter, cellulose acetate mixed with 10 mg of sodium fluorescein was spread evenly on the mixture in the die of the single-punch tablet machine. The tablet which becomes a base chip by pressurizing at about 10 kg was prepared. Apply a viscous liquid made by adding 1 ml of purified water to 1 g of extraordinary sodium chondroitin sulfate and 0.5 g of sodium fluorescein on the surface of the tablet chip for the base, cover it on a resin base, and dry under load Went. The tablet base was pulled away after 6 hours. An adhesive solution prepared by dissolving Hibiswako 103 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) with distilled water was applied to the outer periphery of the tablet chip for the substrate on which the microneedle array was constructed. By attaching a circular adhesive tape with a diameter of 5 cm to the back of the tablet substrate chip, not only the entire microneedle array but also the surface and surface layer of the substrate tablet chip that built the microneedle array contain fluorescein sodium. A microneedle array chip was obtained.
（実施例４）
体重約３３０グラムの雄性ラットにペントバルビタール麻酔をかけ、手術台の上に仰向けに固定した。腹部の体毛を除去した後、手術台に固定した。頸静脈より血液約０．１ｍＬを採取した後、実施例１、２および３で作製したフルオレセインナトリウムを含有するマイクロニードル・アレイ・チップを除毛したラットの腹部皮膚に押し当てることにより投与した。投与後、マイクロニードル・アレイ・チップを皮膚に貼りつけたまま６時間にわたり頸静脈より採血を行った。遠心分離により血漿サンプルを得、除蛋白操作を行った後、フルオロスキャン（ラボシステムズ社製）を用いて血漿中フルオレセイン（FL）濃度を測定した。以下、４匹のラットにおける血漿中FL濃度の測定値（μg/ml）の平均値を示す。
実施例１の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、０．３６μg/ml（３０分後）、０．２２μg/ml（１時間後）、０．１０（２時間後）、０．０６（４時間後）、０．０５（６時間後）であった。
実施例２の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、１．３４μg/ml（３０分後）、０．９４μg/ml（１時間後）、０．５３（２時間後）、０．３０（４時間後）、０．１９（６時間後）であった。
実施例３の製剤を投与した後の血漿中FL濃度は、０μg/ml（投与前）、４．６７μg/ml（３０分後）、３．８１μg/ml（１時間後）、３．５７（２時間後）、４．４７（４時間後）、２．５１（６時間後）であった。
Example 4
Male rats weighing approximately 330 grams were anesthetized with pentobarbital and fixed supine on the operating table. After removing the abdominal hair, it was fixed to the operating table. About 0.1 mL of blood was collected from the jugular vein and then administered by pressing the microneedle array chip containing sodium fluorescein prepared in Examples 1, 2, and 3 against the abdominal skin of the rat after hair removal. After administration, blood was collected from the jugular vein for 6 hours with the microneedle array chip attached to the skin. A plasma sample was obtained by centrifugation, and after deproteinization, the plasma fluorescein (FL) concentration was measured using Fluoroscan (Lab Systems). The average value of the measured plasma FL concentration (μg / ml) in 4 rats is shown below.
The plasma FL concentrations after administration of the preparation of Example 1 were 0 μg / ml (before administration), 0.36 μg / ml (30 minutes later), 0.22 μg / ml (1 hour later), 0.10 ( 2 hours later), 0.06 (after 4 hours), and 0.05 (after 6 hours).
The plasma FL concentration after administration of the preparation of Example 2 was 0 μg / ml (before administration), 1.34 μg / ml (30 minutes later), 0.94 μg / ml (1 hour later), 0.53 ( 2 hours later), 0.30 (after 4 hours), and 0.19 (after 6 hours).
The plasma FL concentration after administration of the preparation of Example 3 was 0 μg / ml (before administration), 4.67 μg / ml (30 minutes later), 3.81 μg / ml (1 hour later), 3.57 ( 2 hours later), 4.47 (after 4 hours), and 2.51 (after 6 hours).
マイクロニードル・アレイ・チップ中のフルオレセインナトリウムの含有部位を先端部のみ（実施例1の製剤）、マイクロニードル全体（実施例２の製剤）、マイクロニードル全体および基盤用錠剤チップの表面および表層部（実施例３の製剤）と拡大するに従って、血漿中FL濃度は高くなった。投与後６時間目までの血漿中FL濃度-時間曲線下面積AUC（０−６ｈ）を算出したところ、実施例１の製剤では0.67μｇ・h／ｍｌ、実施例２の製剤では2.95μｇ・h／ｍｌ、実施例３の製剤では22.00μｇ・h／ｍｌという値となった。FLをラットに静脈内注射にて投与した後のＡＵＣ(0-6h)の値と比較することにより各製剤からのＦＬの吸収量を推定したところ、実施例１では0.16ｍｇ、実施例２では0.72ｍｇ、実施例３では5.31ｍｇであった。 The fluorescein sodium-containing site in the microneedle array chip is the tip portion only (formulation of Example 1), the entire microneedle (formulation of Example 2), the entire microneedle and the surface and surface portion of the base tablet chip ( The plasma FL concentration increased as it expanded with the preparation of Example 3. The area AUC (0-6h) under the plasma FL concentration-time curve up to 6 hours after administration was calculated. As a result, the formulation of Example 1 was 0.67 μg · h / ml, and the formulation of Example 2 was 2.95 μg · h. / Ml, the value of 22.00 μg · h / ml for the preparation of Example 3. When the amount of FL absorbed from each preparation was estimated by comparing the value of AUC (0-6h) after intravenous administration of FL to rats, 0.16 mg in Example 1, and in Example 2, It was 0.72 mg and 5.31 mg in Example 3.
臨床における投与量が数ミリグラムから数十ミリグラムの薬物を溶解性マイクロニードル・アレイにより経皮的に投与しようとすると、皮膚に突刺するマイクロニードルの先端部にのみ薬物を含有する溶解性マイクロニードルでは目的を達成できない。本発明により、溶解性マイクロニードルの先端部で一旦皮膚の角質層に物理的に穿孔（ピアース）を開け、先端部に含有する薬物などの目的物質を皮膚内へデリバリーした後、マイクロニードルの皮膚に突刺しない根元部分およびマイクロニードル・アレイを構築した基盤の表面あるいは表層部から溶け出した目的物質が角質層に形成された穿孔を通じて吸収されることにより、数ミリグラム以上の目的物質を経皮的にデリバリーすることが可能となった。 When a drug with a clinical dosage of several to tens of milligrams is to be administered transcutaneously through a soluble microneedle array, a soluble microneedle containing the drug only at the tip of the microneedle that pierces the skin The goal cannot be achieved. According to the present invention, after the perforation (pierce) is physically opened in the stratum corneum of the skin once at the tip of the soluble microneedle and the target substance such as a drug contained in the tip is delivered into the skin, the skin of the microneedle The target substance dissolved from the base part and the surface layer part where the microneedle array is constructed is absorbed through the perforations formed in the stratum corneum, thereby transcuting several milligrams of the target substance percutaneously. It became possible to deliver to.
Claims (6)
2. The microneedle array chip according to claim 1, wherein the target substance is a drug or a cosmetic substance.
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