JP2012232963A - Absorption-enhancing composition containing composite of basic physiologically active protein and sophorolipid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッド含有製剤に関するものであり、塩基性生理活性タンパク質のキャリアとしてソホロリピッドを使用する。巨大なタンパク質分子は、生体内へ吸収されること、標的細胞内に取り込まれた後も活性を有すること、の二つを同時に実現するのは非常に困難であり、いずれか一方の性能を高めれば他方が損なわれるのが一般的である。本発明はこのように相反する２つの機能をともに損なわず、最適化された塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有する組成物に関する。 The present invention relates to a preparation containing a basic physiologically active protein and sophorolipid, and sophorolipid is used as a carrier of the basic physiologically active protein. It is extremely difficult to realize both of the large protein molecules that are absorbed into the living body and that they remain active after being taken into the target cell, and the performance of either one can be improved. In general, the other is damaged. The present invention relates to a composition containing an optimized basic physiologically active protein and sophorolipid without impairing both of the two contradictory functions.
「塩基性生理活性タンパク質」はアミノ酸の配列から計算される等電点（ｐＩ）が生体内のｐＨよりも高いものであり、より具体的にはｐＩとして７．５以上のものである。例えばラクトフェリン（Ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ；Ｌｆ）、上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）、ラクトペルオキシダーゼ（Ｌａｃｔｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ；ＬＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＦＧＦ）などが挙げられる。 The “basic physiologically active protein” has an isoelectric point (pI) calculated from the amino acid sequence higher than the pH in the living body, and more specifically has a pI of 7.5 or more. Examples thereof include lactoferrin (Lf), epidermal growth factor (EGF), lactoperoxidase (LPO), and fibroblast growth factor (FGF).
塩基性生理活性タンパク質としては上記以外に様々なものが存在し、その生体への利用には様々な工夫がなされているが、その中から、乳由来の多機能性タンパク質としてラクトフェリンを具体的な例として挙げる。 There are various basic physiologically active proteins in addition to the above, and various devices have been devised for use in the living body. Among them, lactoferrin is specifically used as a multifunctional protein derived from milk. Take as an example.
ラクトフェリンは健康食品、化粧品に利用されている他、医薬品への応用にも期待がかけられている多機能性の有用物質である。ラクトフェリンの様々な生理活性として、抗菌、抗炎症、免疫賦活、抗癌、抗ウィルス、乳酸菌増殖促進、骨代謝正常化、創傷治癒、脂質代謝促進などが示されており（非特許文献１）、皮膚に関する作用としては、皮膚線維芽細胞のコラーゲン合成、ヒアルロン酸合成を促進することが示されている（非特許文献２）。このようなラクトフェリンの有用性は医薬品、健康食品や化粧品に利用することが期待されているが、実際に生体へ作用させるためには安定性やターゲット細胞へ輸送されたときの機能性を担保することが課題であり、ラクトフェリンの多彩な機能が十分には利用されていないのが現状である。 Lactoferrin is a multifunctional useful substance that is expected to be applied to pharmaceuticals in addition to being used in health foods and cosmetics. As various physiological activities of lactoferrin, antibacterial, anti-inflammatory, immunostimulation, anticancer, antiviral, lactic acid bacteria growth promotion, bone metabolism normalization, wound healing, lipid metabolism promotion, etc. have been shown (Non-patent Document 1). As an action concerning the skin, it has been shown to promote collagen synthesis and hyaluronic acid synthesis of dermal fibroblasts (Non-patent Document 2). The usefulness of such lactoferrin is expected to be used in pharmaceuticals, health foods and cosmetics, but in order to actually act on the living body, stability and functionality when transported to target cells are ensured. The current situation is that the various functions of lactoferrin are not fully utilized.
従来からの技術として特許文献１に、胃液中で溶出せず、ペプシンによる分解が低減されるような特殊加工を施したラクトフェリン複合体及びその製法技術が報告されており、ラクトフェリンの生理活性を維持したまま腸管に到達させることができる。しかしながら、この技術では、ラクトフェリンと高分子酸の粉末をあらかじめ脂質皮膜でコーティングし、水溶液中に分散させ、加熱下で複合体を形成させた後に回収するため、非常に煩雑な工程を経る必要がある。特許文献１に限らず、従来からのラクトフェリン複合体の製法においては、調製方法の煩雑さが実用性を低下せしめているのが現状である。 As a conventional technique,
引用文献では、有効成分を生体内（の標的細胞）へ輸送する手法の一例として、リン脂質などの両親媒性物質の会合によって形成する二分子膜からなるリポソームと呼ばれるベシクルを利用したものがある。リポソームは薬物担体として脚光を集めたが、一般にベシクルは熱力学的に不安定であり、ベシクル粒子同士の凝集や融合、膜成分の結晶化による沈殿の生成、粒子径の増大などが起こり、効力の低下や外観変化による商品価値の損失が生じやすい。 In the cited literature, as an example of a method for transporting an active ingredient into a living body (target cell), there is a technique using a vesicle called a liposome composed of a bilayer formed by association of an amphiphile such as phospholipid. . Liposomes have attracted attention as drug carriers, but vesicles are generally thermodynamically unstable, causing aggregation and fusion of vesicle particles, formation of precipitates due to crystallization of membrane components, and increase in particle size. Loss of merchandise value is likely to occur due to deterioration of the product and appearance changes.
Ｋ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２０，２１１７−２１２２（２００４）ではアニオン系の界面活性剤（例えばオクチル硫酸ナトリウム）とカチオン系の界面活性剤（例えばセチルトリメチルアンモニウムブロマイド）の混合により熱力学的に安定なベシクルを形成することが報告されており、粒子同士の凝集、融合、膜成分の結晶化による沈殿、粒子径の増大がおこらず長期間安定である（非特許文献３）。しかしながら、カチオン系の界面活性剤は毒性を示すことから、生体への適用には適さない。また、調製に手間がかかることも実用性を低下させる問題点である。 K. Tsuchiya et al. , Langmuir 20, 2117-2122 (2004) forms a thermodynamically stable vesicle by mixing an anionic surfactant (eg, octyl sodium sulfate) and a cationic surfactant (eg, cetyltrimethylammonium bromide). It is stable for a long time without aggregation of particles, fusion, precipitation due to crystallization of membrane components, and increase in particle diameter (Non-patent Document 3). However, cationic surfactants are toxic and are not suitable for biological applications. In addition, it takes a lot of time to prepare, which is a problem that reduces practicality.
カチオン系の界面活性剤を用いない方法としては、ポリエチレングリコールとリン脂質を混合してベシクルを形成させる技術も開示されているが（特許文献２）、多成分系であるため、ベシクル形成の煩雑さが課題として残されている。 As a method not using a cationic surfactant, a technique for forming vesicles by mixing polyethylene glycol and phospholipid is also disclosed (Patent Document 2). However, since it is a multi-component system, complicated vesicle formation is required. Remains an issue.
ベシクル形成の煩雑さを改善する素材として、酵母や細菌が作る界面活性剤（バイオサーファクタント）を用いる方法が報告されており、マンノシルエリスリトールリピッドを利用した技術（特許文献３）やソホロリピッドを利用した技術（特許文献４）がある。マンノシルエリスリトールリピッドはマンノース骨格を有し、マンノース骨格の１位の水酸基に糖アルコールがグリコシド結合しているバイオサーファクタントであり、ソホロリピッドは、ソホロース（グルコースが２つ結合したもの）とヒドロキシ脂肪酸からなる両親媒性の糖脂質である。いずれの特許もこれらのバイオサーファクタントをキャリアとして用いることにより有効成分の経皮吸収性が上昇することを特徴としている。 As a material for improving the complexity of vesicle formation, a method using a surfactant (biosurfactant) produced by yeast or bacteria has been reported. A technology using mannosyl erythritol lipid (Patent Document 3) or a technology using sophorolipid. (Patent Document 4). Mannosyl erythritol lipid is a biosurfactant that has a mannose skeleton and a sugar alcohol is glycosidically bonded to the hydroxyl group at the 1-position of the mannose skeleton. Sophorolipid is a parent consisting of sophorose (two glucoses combined) and a hydroxy fatty acid. It is a medium glycolipid. All patents are characterized in that the transdermal absorbability of the active ingredient is increased by using these biosurfactants as carriers.
しかしながら、生体内へ輸送される有効成分の分子サイズは１ｋＤａ程度の化合物のデータが示されているのみであり、数十〜数百ｋＤａにも及ぶタンパク質を有効成分とする場合について皮膚への浸透性が十分に得られるかの検証がなされていない。更にタンパク質は界面活性剤による変性を起こすことが予想され、浸透性は高まっても有効性が失われる可能性が懸念される。 However, the molecular size of the active ingredient transported into the living body is only shown for compounds of about 1 kDa, and penetration into the skin in the case where a protein of several tens to several hundred kDa is used as the active ingredient. It has not been verified whether sufficient sex can be obtained. Furthermore, proteins are expected to be denatured by surfactants, and there is concern that the effectiveness may be lost even if the permeability is increased.
効率よく生体に吸収されて十分な生理活性を発揮することができ、食品、化粧品、医薬品、飼料などの製造において煩雑な加工工程を経ることなく利用しうるという特徴を備えた塩基性生理活性タンパク質とキャリア複合体組成物、及びその製法を提供すること。 A basic physiologically active protein that is capable of being efficiently absorbed into a living body and exhibiting sufficient physiological activity and can be used without complicated processing steps in the production of foods, cosmetics, pharmaceuticals, feeds, etc. And a carrier composite composition, and a method for producing the same.
塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドの複合体を含有する組成物 Composition comprising a complex of basic physiologically active protein and sophorolipid
塩基性生理活性タンパク質濃度０．００１％〜１０％、ソホロリピッド濃度０．０１％〜１０％、塩基性生理活性タンパク質対ソホロリピッドの濃度比率０．０００１〜１００、ｐＨ３〜８、に制御することを特徴とする［００１４］に記載の組成物 The basic physiologically active protein concentration is 0.001% to 10%, the sophorolipid concentration is 0.01% to 10%, the basic physiologically active protein to sophorolipid concentration ratio is 0.0001 to 100, and the pH is 3 to 8. And the composition according to [0014]
塩基性生理活性タンパク質濃度０．０１％〜０．５％、ソホロリピッド濃度０．１％〜１％、塩基性生理活性タンパク質対ソホロリピッドの濃度比率０．０１〜５、ｐＨ５〜７に制御することを特徴とする［００１４］に記載の組成物 The basic physiologically active protein concentration is 0.01% to 0.5%, the sophorolipid concentration is 0.1% to 1%, the basic physiologically active protein to sophorolipid concentration ratio is 0.01 to 5, and the pH is 5 to 7. [0014] The composition according to [0014]
塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドの複合体粒子のサイズを１ｎｍ〜３μｍであることを特徴とする［００１４］から［００１６］のいずれかに記載の組成物 The composition according to any one of [0014] to [0016], wherein the size of the complex particle of basic physiologically active protein and sophorolipid is 1 nm to 3 μm
本発明によれば、立体構造変化をほとんど起こさせず細胞間隙を浸透させるに十分な粒子径の塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドの複合体を形成することにより、複合体の生体吸収性は塩基性生理活性タンパク質単独の場合と比べ飛躍的に高まり、同時に塩基性生理活性タンパク質の様々な生理活性は複合体においても維持あるいは増進される。 According to the present invention, the bioabsorbability of the complex is determined to be basic by forming a complex of a basic physiologically active protein and sophorolipid with a particle size sufficient to penetrate the cell gap with little change in the three-dimensional structure. Compared to the case of the bioactive protein alone, the bioactivity is dramatically increased, and at the same time, various bioactivity of the basic bioactive protein is maintained or enhanced even in the complex.
本発明において「塩基性生理活性タンパク質」とは天然の塩基性生理活性タンパク質分子そのもののほか、遺伝子組み換え型タンパク質、及び塩基性生理活性タンパク質の活性フラグメントなどの塩基性生理活性タンパク質の機能的等価物をも包含し、由来する生物種を問わない。また、本発明において「塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有する組成物」は塩基性生理活性タンパク質を含有する組成物であって、食品、化粧品、医薬品、飼料などの他の製品の素材として使用されうるものであり、塩基性生理活性タンパク質の生理活性又は特徴をそれが使用された製品において発揮させることを少なくとも１つの目的として使用されるべき素材組成物を意味する。 In the present invention, the “basic bioactive protein” is a functional equivalent of a basic bioactive protein such as a natural recombinant bioactive protein molecule itself, a recombinant protein, and an active fragment of the basic bioactive protein. , And any species of organisms derived from it. Further, in the present invention, “a composition containing a basic physiologically active protein and sophorolipid” is a composition containing a basic physiologically active protein, and is used as a material for other products such as food, cosmetics, pharmaceuticals, and feeds. It means a raw material composition to be used for at least one purpose of exerting the physiological activity or characteristics of a basic physiologically active protein in the product in which it is used.
本発明において「ソホロリピッド」とはスタルメレラ属に属する微生物、Ｓｔａｒｍｅｒｅｌｌａ ｂｏｍｂｉｃｏｌａ、あるいはカンジダ属Ｃ．Ａｐｉｃｏｌａ、Ｃ．ｐｅｔｒｏｐｈｉｌｕｍ、Ｃ．ｂｏｇｏｒｉｅｎｓｉｓなどの酵母を培養することにより、その培地中に生産物として得ることができる。 In the present invention, the term “sophorolipid” refers to microorganisms belonging to the genus Starmerella, Starellaella bombicola, or Candida genus C. Apicola, C.I. petrophilum, C.I. By culturing yeast such as bogoriensis, it can be obtained as a product in the medium.
ソホロリピッドはソホロース又はヒドロキシル基が一部アセチル化したソホロースと、ヒドロキシ脂肪酸とからなる糖脂質である。なお、ソホロースとはβ１→２結合した２分子のブドウ糖からなる糖であり、ヒドロキシ脂肪酸はヒドロキシル基を有する脂肪酸である。ソホロリピッドは分子内のソホロースが結合したラクトン型と、ヒドロキシル脂肪酸のカルボキシル基が遊離した酸型とに大別され、ラクトン型ソホロリピッド、酸型ソホロリピッド、酸型ソホロリピッド塩が存在する。 Sophorolipid is a glycolipid composed of sophorose or sophorose partially hydroxylated with a hydroxyl group and a hydroxy fatty acid. Note that sophorose is a sugar composed of two molecules of glucose linked by β1 → 2, and hydroxy fatty acid is a fatty acid having a hydroxyl group. Sophorolipid is roughly classified into a lactone type in which sophorose in the molecule is bonded and an acid type in which the carboxyl group of hydroxyl fatty acid is liberated, and lactone type sophorolipid, acid type sophorolipid, and acid type sophorolipid salt exist.
塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドをそれぞれ、又は粉体混合後に水に溶解、または分散させ、各単独に分散または溶解させた場合はそれぞれの水溶液を混合し攪拌により均一な溶液とすることにより、最終濃度に調整する。 Each of the basic physiologically active protein and sophorolipid is dissolved or dispersed in water after powder mixing, and when each is dispersed or dissolved separately, the respective aqueous solutions are mixed and stirred to obtain a uniform solution. Adjust to density.
塩基性生理活性タンパク質の濃度が０．００１％よりも少なくなると十分な生理作用を発揮することができなくなり、１０％よりも多くなるとソホロリピッドとの複合体形成及び粒子サイズを制御することが困難になる。また、価格的にも産業利用の上で非現実的な配合量となる。十分な生理活性が得られ、且つ複合体形成の制御を行いやすい塩基性生理活性タンパク質の最終溶液中濃度として０．０１％〜１％とすることが好ましい（図１）。 When the concentration of the basic physiologically active protein is less than 0.001%, sufficient physiological action cannot be exhibited, and when it is more than 10%, it is difficult to control complex formation with sophorolipid and particle size. Become. In addition, the amount is unrealistic in terms of industrial use in terms of price. It is preferable that the concentration of the basic physiologically active protein in the final solution is 0.01% to 1%, in which sufficient physiological activity is obtained and complex formation is easily controlled (FIG. 1).
次にソホロリピッドの濃度が０．０１％より低くなると生理作用を期待できる濃度の塩基性生理活性タンパク質との複合体形成が十分になされず、機能の面で不完全となり、１０％より多くなるとソホロリピッドの有する界面活性能により塩基性生理活性タンパク質の立体構造を変化させるリスクが高くなり、その結果として塩基性生理活性タンパク質の生理活性が損なわれてしまう。塩基性生理活性タンパク質との複合体形成に十分であり、かつ生理活性を損なわないためのソホロリピッド濃度としては０．１％〜１％とするのがより好ましい（図１）。 Next, when the concentration of sophorolipid is lower than 0.01%, complex formation with a basic physiologically active protein at a concentration at which physiological action can be expected is not sufficiently formed, and the function becomes incomplete, and when it exceeds 10%, sophorolipid is increased. The risk of changing the three-dimensional structure of the basic physiologically active protein is increased due to the surface active ability of the basic physiologically active protein, and as a result, the physiological activity of the basic physiologically active protein is impaired. The sophorolipid concentration is more preferably 0.1% to 1% in order to form a complex with a basic physiologically active protein and not impair the physiological activity (FIG. 1).
塩基性生理活性タンパク質対ソホロリピッド濃度比率が０．０００１以下となると、塩基性生理活性タンパク質過多のため、細胞間隙の浸透性が低くなり、標的細胞へ届けられる塩基性生理活性タンパク質輸送効率が著しく低下し、１００以上となるとソホロリピッド過多となり、塩基性生理活性タンパク質の変性に伴う生理活性の低下がおこる。塩基性生理活性タンパク質の輸送効率を上げ、生理活性を維持させるために塩基性生理活性タンパク質対ソホロリピッドの濃度比率は０．０１〜１０とするのがより好ましい（図１）。 When the ratio of basic bioactive protein to sophorolipid concentration is 0.0001 or less, the amount of basic bioactive protein is excessive, so that the permeability of the intercellular space is lowered and the transport efficiency of the basic bioactive protein delivered to the target cell is significantly reduced. However, when it is 100 or more, sophorolipid is excessive, and the physiological activity is reduced due to denaturation of the basic physiologically active protein. In order to increase the transport efficiency of basic physiologically active protein and maintain the physiological activity, the concentration ratio of basic physiologically active protein to sophorolipid is more preferably 0.01 to 10 (FIG. 1).
このような配合量、及び配合比率で形成させる塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドの複合体溶液のｐＨは３〜８の範囲に制御することが必要であり、より好ましくはｐＨを５〜７の範囲に制御することが望ましい。ｐＨが３よりも低くなると複合体の粒子サイズが大きくなりすぎて、細胞間隙を浸透させることが難しくなり、ｐＨが８を越えると塩基性生理活性タンパク質の等電点に近づくために、塩基性生理活性タンパク質の安定性が損なわれる。複合体粒子サイズを適正に制御し、塩基性生理活性タンパク質を安定な状態に保つためにｐＨは５〜７とするのがより好ましい（図１）。 It is necessary to control the pH of the complex solution of basic physiologically active protein and sophorolipid formed at such a blending amount and blending ratio in the range of 3-8, more preferably in the range of 5-7. It is desirable to control. When the pH is lower than 3, the particle size of the complex becomes too large and it becomes difficult to permeate the cell gap. When the pH exceeds 8, it approaches the isoelectric point of the basic physiologically active protein. The stability of the bioactive protein is impaired. In order to appropriately control the complex particle size and keep the basic physiologically active protein in a stable state, the pH is more preferably 5 to 7 (FIG. 1).
本発明の複合体は塩基性生理活性タンパク質を含有する粉末とソホロリピッドを含有する粉末とをそれぞれ別々に容器に収容しておき、必要なときにこれらを混合し、水性溶液と一緒にすることもできる。あるいは、塩基性生理活性タンパク質を含有する粉末とソホロリピッドを含有する粉末とを既に混合された状態で容器に収容しておき必要時には水性溶液と一緒にするだけの原料製品として提供してもよい。In the complex of the present invention, the powder containing the basic physiologically active protein and the powder containing the sophorolipid are separately accommodated in a container, and when necessary, these may be mixed and combined with an aqueous solution. it can. Alternatively, the powder containing the basic physiologically active protein and the powder containing the sophorolipid may be provided as a raw material product that is contained in a container in an already mixed state and is combined with an aqueous solution when necessary.
本発明の複合体は複合体を形成させた後、そのままの形態、すなわちコロイド状の沈殿物、ゾル、又はゲルなどの形態で使用することができるが、形成された複合体をさらに処理して、粉末、乳化懸濁液などの別の形態にしてもよい。たとえば、複合体を形成させたあと、遠心分離などで処理し、この複合体をさらに凍結乾燥し、粉砕加工して粉末状にすることもできる。 The complex of the present invention can be used as it is after forming the complex, that is, in the form of colloidal precipitate, sol, gel, etc., but the complex formed can be further processed. Other forms such as powder and emulsified suspension may be used. For example, after forming a complex, it can be processed by centrifugation or the like, and the complex can be further freeze-dried and pulverized into a powder.
本発明の複合体組成物は、上記のような形態の複合体そのままであってもよく、また、複合体に付加的な成分を加えて、又は加えずに、錠剤、顆粒、丸薬などの任意の形態にして利用することができる。このような形態への加工の方法は製剤技術の分野において公知である。 The complex composition of the present invention may be a complex in the form as described above, or any tablet, granule, pill, etc. with or without additional components added to the complex. It can be used in the form of Methods for processing into such forms are known in the field of pharmaceutical technology.
本発明の組成物には塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドに加えて、一般的に使用されているその他の付加的な成分を含むことができ、そのような成分の種類、添加量の選択は製造しようとする具体的な組成物の形態、用途など及び組成物を適用しようとする製品の性質などに応じて適宜行うことができる。 In addition to the basic physiologically active protein and sophorolipid, the composition of the present invention can contain other commonly used additional components. It can be carried out as appropriate depending on the form and use of the specific composition to be applied and the properties of the product to which the composition is to be applied.
付加的な成分とは、例えば、可塑剤、賦形剤、乳化剤、安定剤、ビタミン類、ミネラル類、ＥＰＡ，ＤＨＡ，コエンザイムＱ１０など脂溶性又は水溶性の一般的栄養成分、モルヒネなどの薬効成分、乳酸菌類、抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症剤、血行促進剤、美白剤、肌荒れ防止剤、老化防止剤、発毛促進剤、保湿剤、ホルモン剤、色素、たんぱく質、脂質などが挙げられる。 Additional ingredients include, for example, plasticizers, excipients, emulsifiers, stabilizers, vitamins, minerals, EPA, DHA, coenzyme Q10 and other general fat-soluble or water-soluble nutritional ingredients, and medicinal ingredients such as morphine , Lactic acid bacteria, antioxidants, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, blood circulation promoters, whitening agents, skin roughening agents, anti-aging agents, hair growth promoters, moisturizers, hormone agents, pigments, proteins, lipids, etc. .
具体的な成分名としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ種子油、ヤシ油、パーム油、マカデミアナッツ油、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、アクリル酸、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、グアガム、カラギーナン、アラビアガム、ペクチン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、コラーゲン、コラーゲン誘導体、エラスチン、エラスチン誘導体、ヒアルロン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、卵黄レシチン、水添卵黄レシチン、大豆レシチン、水添大豆レシチン、羅漢果配糖体、ステビオサイド、グリチルリチン、グリチルリチン酸２カリウム、イソフラボン配糖体、アスタキサンチンなどを挙げることができる。 Specific component names include, for example, olive oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba seed oil, coconut oil, palm oil, macadamia nut oil, waxes, liquid paraffin, squalane, pristane, paraffin, ceresin, Oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, acrylic acid, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, dipropylene Glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, guar gum, carrageenan, gum arabic, Kuching, xanthan gum, curdlan, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, collagen, collagen derivative, elastin, elastin derivative, hyaluronic acid, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin , Soybean lecithin, hydrogenated soybean lecithin, Rahan fruit glycoside, stevioside, glycyrrhizin, dipotassium glycyrrhizinate, isoflavone glycoside, astaxanthin and the like.
本発明を以下に実施例によって説明するが、これら実施例は例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定しない。本発明の範囲内の他の局面、利点、および改変は、本発明の当業者には明らかである。 The present invention will now be illustrated by the following examples, which are intended to be illustrative only and do not limit the scope of the invention. Other aspects, advantages, and modifications within the scope of the invention will be apparent to those skilled in the art.
（性能確認試験１）塩基性生理活性タンパク質−ソホロリピッド複合体形成の確認塩基性生理活性タンパク質としてラクトフェリンを使用したソホロリピッドとラクトフェリンの複合体形成に関しては動的光散乱式粒度分布測定装置による粒度分布測定をおこなった。測定温度は２５℃、粒度分布は体積基準（ｄ４，３）で表した。(Performance Confirmation Test 1) Confirmation of Formation of Basic Bioactive Protein-Sophorolipid Complex Concerning the formation of sophorolipid and lactoferrin complex using lactoferrin as the basic bioactive protein, particle size distribution measurement using a dynamic light scattering particle size distribution analyzer I did it. The measurement temperature was 25 ° C., and the particle size distribution was expressed on a volume basis (d 4,3 ).
図２に示されるとおり、ソホロリピッド単独溶液における粒子の直径はｐＨ条件に応じて４０ｎｍ〜２μｍであり、ｐＨが低いほど粒子の直径が大きくなる傾向が認められた。ラクトフェリンはｐＨ条件によらず、直径約１０ｎｍの粒子サイズであったが、ソホロリピッド、ラクトフェリン混合溶液では、それぞれの粒子サイズがシフトした。
ｐＨ５ではラクトフェリン単独で見られた粒子サイズが消失し、ソホロリピッドの粒子サイズへシフトし、ｐＨ７ではソホロリピッド単独で見られた粒子サイズが消失し、ラクトフェリンの粒子サイズへシフトした。以上の結果より、ラクトフェリン−ソホロリピッドの複合体が形成されることが示されたAs shown in FIG. 2, the particle diameter in the sophorolipid single solution is 40 nm to 2 μm depending on the pH condition, and it was recognized that the particle diameter tends to increase as the pH decreases. Although lactoferrin had a particle size of about 10 nm in diameter regardless of pH conditions, the particle size of each mixed solution was shifted in the sophorolipid and lactoferrin mixed solution.
At
（性能確認試験２）ラクトフェリンの経皮吸収性の測定
ラクトフェリン単独、及びラクトフェリンとソホロリピッド複合体を３次元培養皮膚（東洋紡績株式会社：ＴＥＳＴＳＫＩＭ）の表皮側に作用させ、３０，６０，１２０分後に真皮側の下層溶液を回収し、ラクトフェリンの量をＥＬＩＳＡキット（ＢＥＴＨＹＬ社製）にて定量した。(Performance Confirmation Test 2) Measurement of transdermal absorbability of lactoferrin Lactoferrin alone and lactoferrin and sophorolipid complex are allowed to act on the epidermis side of three-dimensional cultured skin (Toyobo Co., Ltd .: TESTSKIM), after 30, 60, 120 minutes The lower layer solution on the dermis side was collected, and the amount of lactoferrin was quantified using an ELISA kit (manufactured by BETHYL).
図３に示されるとおり、ソホロリピッドと複合体を形成させることにより、ラクトフェリンの経皮吸収性が飛躍的に上昇することが示された。As shown in FIG. 3, it was shown that the transdermal absorbability of lactoferrin was dramatically increased by forming a complex with sophorolipid.
ラクトフェリンの標的細胞への生理作用を評価するために、ヒト皮膚真皮線維芽細胞にラクトフェリン、ソホロリピッド単独及び複合体溶液を作用させ、細胞増殖促進効果を評価した。培養３日目・４日目それぞれについて、バッファーのみを加えた群に対するその他の群における細胞増殖率を図４に示した。In order to evaluate the physiological action of lactoferrin on target cells, lactoferrin, sophorolipid alone and complex solution were allowed to act on human dermal fibroblasts to evaluate the effect of promoting cell proliferation. FIG. 4 shows the cell proliferation rate in the other groups with respect to the group to which only the buffer was added for each of the third and fourth days of culture.
培養３日後には、今回試験を行ったすべての濃度において細胞賦活活性が認められ、バッファー群と比較してラクトフェリン０．０１％により３６．８％、ラクトフェリン０．０３％により２７．３％、ラクトフェリン０．０５％により２２．９％、それぞれ有意に細胞増殖率が上昇していた（ｐ＜０．０１，図４）。これと同濃度のラクトフェリンに関して、ソホロリピッド０．０１％と混合することによって形成させたラクトフェリン−ソホロリピッド複合体で線維芽細胞を処理した場合、ソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０１％における細胞増殖率の上昇は３５．２％、ソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０３％では３２．５％、ソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０５％は２２．４％であり、バッファー群との比較においては有意な細胞増殖率の上昇を認めたが（ｐ＜０．０１，図４）、いずれの濃度においても、ラクトフェリン単独で作用させた場合と有意な差はなかった（Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定による）。培養４日後においても、細胞増殖率の増加幅がやや異なるものの、培養３日目における結果とほぼ同じ傾向を示した。従って、ｐＨ＝７におけるソホロリピッドとラクトフェリンの複合体形成は、ラクトフェリンによる線維芽細胞の増殖促進効果に関して影響がないことが示された。After 3 days of culture, cell activation activity was observed at all concentrations tested in this test, and compared with the buffer group, lactoferrin 0.01% was 36.8%, lactoferrin 0.03% was 27.3%, The cell growth rate was significantly increased by 22.9% with 0.05% lactoferrin (p <0.01, FIG. 4). For the same concentration of lactoferrin, when fibroblasts were treated with a lactoferrin-sophorolipid complex formed by mixing with sophorolipid 0.01%, the cell growth rate at 0.01% sophorolipid + 0.01% lactoferrin Increase of 35.2%, sophorolipid 0.01% + lactoferrin 0.03% 32.5%, sophorolipid 0.01% + lactoferrin 0.05% 22.4%, compared with the buffer group Showed a significant increase in cell growth rate (p <0.01, FIG. 4), but at any concentration, there was no significant difference from the case of acting with lactoferrin alone (by Tukey-Kramer test). . Even after 4 days of culture, the increase in cell proliferation rate was slightly different, but showed almost the same tendency as the result on the 3rd day of culture. Therefore, it was shown that the formation of a complex of sophorolipid and lactoferrin at pH = 7 has no effect on the effect of promoting the growth of fibroblasts by lactoferrin.
一方、クエン酸バッファー、（ｐＨ５）を用いた場合、図５に示したように、培養３日後にはラクトフェリン０．０１％により１４．９％、０．０３％により１７．２％と、リン酸バッファー、（ｐＨ７）よりは弱いものの有意な細胞増殖率の上昇が認められた（ｐ＜０．０１，図５）。しかし、ラクトフェリン０．０５％では、細胞増殖率に有意な変化がみられなかった。これと同濃度のラクトフェリンに関して、ソホロリピッド０．０１％と混合することによって形成させたラクトフェリン−ソホロリピッド複合体で線維芽細胞を処理した場合、ソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０３％のみで１２．５％の細胞増殖率の上昇（ｐ＜０．０５，図５）を認めたが、ソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０１％およびソホロリピッド０．０１％＋ラクトフェリン０．０５％では、細胞増殖率の上昇は有意な変化とはいえなかった（上昇率はそれぞれ１０．９％，０．６％）。培養４日後のラクトフェリンによる細胞増殖促進効果は、濃度０．０１％で２４．４％、０．０３％で１７．２％、０．０５％で１０．７％と、いずれの濃度においても有意な増殖促進効果が認められた（ｐ＜０．０１，図５）。On the other hand, when citrate buffer (pH 5) was used, as shown in FIG. 5, after 3 days of culture, lactoferrin 0.01% was 14.9%, 0.03% was 17.2%, Although it was weaker than the acid buffer (pH 7), a significant increase in cell growth rate was observed (p <0.01, FIG. 5). However, at lactoferrin 0.05%, there was no significant change in cell proliferation rate. For the same concentration of lactoferrin, when fibroblasts were treated with a lactoferrin-sophorolipid complex formed by mixing with sophorolipid 0.01%, sophorolipid 0.01% + lactoferrin 0.03% only 12. A 5% increase in cell growth rate (p <0.05, FIG. 5) was observed, but cell growth was observed with sophorolipid 0.01% + lactoferrin 0.01% and sophorolipid 0.01% + lactoferrin 0.05%. The rate increase was not a significant change (the rate of increase was 10.9% and 0.6%, respectively). The effects of lactoferrin on cell growth after 4 days of culture were significant at any concentration: 24.4% at 0.01%, 17.2% at 0.03%, and 10.7% at 0.05%. The effect of promoting proliferation was recognized (p <0.01, FIG. 5).
しかしながら、クエン酸バッファー系（ｐＨ＝５）においては、評価を行ったすべてのラクトフェリン濃度について、ラクトフェリン−ソホロリピッドによる細胞賦活性は、ラクトフェリン単独で作用させた場合の細胞賦活性よりも有意に低下していた（図５、ソホロリピッドを含まない同濃度のラクトフェリン群との比較で＃ｐ＜０．０５，＃＃ｐ＜０．０１）。However, in the citrate buffer system (pH = 5), the cell activation by lactoferrin-sophorolipid is significantly lower than that in the case of acting with lactoferrin alone for all the lactoferrin concentrations evaluated. (FIG. 5, #p <0.05, ## p <0.01 in comparison with the lactoferrin group at the same concentration without sophorolipid).
図４、及び図５で示されたとおり、皮膚真皮由来の線維芽細胞におけるラクトフェリンの細胞増殖促進効果はソホロリピッド共存下でも保持された。しかし、ｐＨ、ラクトフェリン濃度、ソホロリピッド濃度によって複合体の細胞増殖促進効果が異なることも示唆された。As shown in FIG. 4 and FIG. 5, the effect of lactoferrin on cell proliferation in fibroblasts derived from skin dermis was maintained even in the presence of sophorolipid. However, it was also suggested that the cell growth promoting effect of the complex differs depending on the pH, lactoferrin concentration, and sophorolipid concentration.
化粧品ローションとしての実施例
実施例１ 比較例１
ラクトフェリン ０．２％ ０．２％
ソホロリピッド ０．２％ −
１，３−ブチレングリコール ４．０％ ４．０％
ジプロピレングリコール １．０％ １．０％
セタノール ２．０％ ２．０％
ＰＯＥ硬化ヒマシ油 ０．２％ ０．２％
スクワラン ０．５％ ０．５％
エタノール ５．０％ ５．０％
ｐＨ調整剤 適量（６．０）適量（６．０）
防腐剤 適量 適量
水 残量 適量Examples of cosmetic lotions
Example 1 Comparative Example 1
Lactoferrin 0.2% 0.2%
Sophorolipid 0.2% −
1,3-butylene glycol 4.0% 4.0%
Dipropylene glycol 1.0% 1.0%
Cetanol 2.0% 2.0%
POE hydrogenated castor oil 0.2% 0.2%
Squalane 0.5% 0.5%
Ethanol 5.0% 5.0%
pH adjuster appropriate amount (6.0) appropriate amount (6.0)
Preservative appropriate amount appropriate amount water remaining amount appropriate amount
実施例２：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有する顆粒形態の素材組成物
ラクトフェリン５ｇ、ソホロリピッド５ｇ、エリスリトール２０ｇ、デキストリン７０ｇ、ｐＨ調整剤適量（ｐＨ６．５となるように調整）を流動層造粒機にいれ、イオン交換水１００ｇを噴霧して造粒し、顆粒形態の素材組成物を得た。この素材組成物は顆粒状食品、医薬品、飼料に適用できる。Example 2: Granule-form material composition containing basic physiologically active protein and sophorolipid 5 g lactoferrin, 5 g sophorolipid, 20 g erythritol, 70 g dextrin, and a proper amount of pH adjuster (adjusted to pH 6.5). Into a granulator, 100 g of ion-exchanged water was sprayed and granulated to obtain a raw material composition in the form of granules. This material composition can be applied to granular foods, pharmaceuticals, and feeds.
実施例３：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有する液状形態の組成物
ラクトフェリン０．５ｇ、ソホロリピッド０．２５ｇ、エリスリトール５ｇ、スクラロース０．３ｇ、ｐＨ調整剤適量（ｐＨ３．５となるように調整）、防腐剤適量、残量をイオン交換水で総量１００ｇとし、７５℃まで昇温し、プロペラ攪拌機により１５分間分散溶解させ、液状形態の組成物を得た。本組成物は清涼飲料、飼料として適用できる。Example 3: Composition in liquid form containing basic physiologically active protein and sophorolipid 0.5 g of lactoferrin, 0.25 g of sophorolipid, 5 g of erythritol, 0.3 g of sucralose, appropriate amount of pH adjuster (adjusted to pH 3.5) ), An appropriate amount of preservative and the remaining amount was made up to 100 g with ion-exchanged water, heated to 75 ° C., and dispersed and dissolved for 15 minutes with a propeller stirrer to obtain a liquid composition. The composition can be applied as a soft drink or a feed.
実施例４：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有する固形状の錠剤
ラクトフェリン２．５ｇ、ソホロリピッド１ｇ、マルチトール３３ｇ、ソルビトール３３ｇ、エリスリトール１５ｇ、クエン酸４ｇ、香料２ｇ、ステアリン酸カルシウム３ｇ、ミルクカルシウム６ｇ、スクラロース０．５ｇで総量１００ｇとし、打錠装置を用いて固形状形態の錠剤を得た。本錠剤は食品サプリメント、飼料に適用できる。Example 4: Solid tablet lactoferrin containing basic physiologically active protein and sophorolipid 2.5 g, sophorolipid 1 g, maltitol 33 g, sorbitol 33 g, erythritol 15 g, citric acid 4 g, flavor 2 g, calcium stearate 3 g, milk calcium 6 g The total amount was 100 g with 0.5 g of sucralose, and a tablet in a solid form was obtained using a tableting device. This tablet can be applied to food supplements and feed.
実施例５：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有するクリーム
油相成分としてホホバ油５ｇ、プロピルパラベン０．１ｇ、ソホロリピッド２．５ｇ、スクワラン１０ｇを８０℃で加温溶解した。水相成分として、イオン交換水７０ｇ、カルボキシビニルポリマー０．４ｇ、グリセリン５ｇ、ラクトフェリン０．５ｇ、メチルパラベン０．２ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０、０．２５ｇ、ｐＨ調整剤適量（最終ｐＨ６．５に調整）を８０℃で加温溶解した。油相分散液を攪拌しながら水相溶解液を加え１０分間攪拌し、トリエタノールアミン０．４ｇとイオン交換水残量を加え、総量１００ｇに調整し、攪拌しながら３５℃まで冷却し、クリームを得た。Example 5 As a cream oil phase component containing a basic physiologically active protein and sophorolipid, 5 g of jojoba oil, 0.1 g of propylparaben, 2.5 g of sophorolipid, and 10 g of squalane were heated and dissolved at 80 ° C. As an aqueous phase component, 70 g of ion-exchanged water, 0.4 g of carboxyvinyl polymer, 5 g of glycerin, 0.5 g of lactoferrin, 0.2 g of methyl paraben,
実施例６：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有するゲル状組成物
カルボキシビニルポリマーの２重量％水溶液を１０ｇ、キサンタンガム１０ｇ、ヘキシレングリコール１０ｇ、ソホロリピッド１ｇ、グリセリン１ｇ、フェノキシエタノール０．５ｇ、ラクトフェリン０．５ｇ、エタノール５ｇ、アスコルビン酸０．１ｇ（ｐＨ６前後）、ビタミンＥ０．０００１ｇ、香料０．０１ｇ、イオン交換水残量を加え、総量１００ｇに調整し、ゲル状組成物を得た。ゲル状化粧品基材（美白剤など）として適用できる。Example 6: Gel composition containing basic physiologically active protein and sophorolipid 10 g of 2% by weight aqueous solution of carboxyvinyl polymer, 10 g of xanthan gum, 10 g of hexylene glycol, 1 g of sophorolipid, 1 g of glycerin, 0.5 g of phenoxyethanol,
実施例７：塩基性生理活性タンパク質とソホロリピッドを含有するゾル状組成物
パラチノース８ｇ、キシリトール２ｇ、ラクトフェリン０．２ｇ、ソホロリピッド０．２ｇ、クエン酸ナトリウム０．１２ｇ、クエン酸０．２２ｇ、香料０．２ｇ、キサンタンガム０．５ｇ、イオン交換水残量で全量１００ｇに調整し、加温攪拌溶解し、ゾル状組成物を得た。食品、飼料として適用する。Example 7: Sol-form composition containing basic physiologically active protein and sophorolipid 8g, xylitol 2g, lactoferrin 0.2g, sophorolipid 0.2g, sodium citrate 0.12g, citric acid 0.22g,
本発明のラクトフェリン−ホロリピッド複合体を含有する製剤は化粧品、医薬品、食品、飼料、及びそれらの添加剤として好適に使用することが可能である。The preparation containing the lactoferrin-hololipid complex of the present invention can be suitably used as cosmetics, pharmaceuticals, foods, feeds, and additives thereof.
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