JP2012232958A - Injection preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩を含有する持続性注射製剤に関する。 The present invention relates to a sustained injection formulation containing 7- [4- (4-benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof.
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩（以下、化合物（Ｉ）という）は、ドパミンＤ２受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ２受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα１受容体アンタゴニスト作用（α１受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併用することが知られており（特許文献１）、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。 7- [4- (4-Benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof (hereinafter referred to as Compound (I)) is represented by dopamine D 2 receptor partial agonist action (D 2 receptor partial agonist action), serotonin 5-HT 2A receptor antagonist action (5-HT 2A receptor antagonist action) and adrenergic α 1 receptor antagonist action (α 1 receptor antagonist action) In addition to these actions, it is known to use a serotonin uptake inhibitory action (or a serotonin reuptake inhibitory action) in combination (Patent Document 1), and for central nervous disease (especially schizophrenia) Have a broad therapeutic spectrum.
統合失調症等の中枢神経疾患において、長時間作用を有する薬物投与形態は、患者のコンプライアンスを増大させ、それによって治療における再発率を低下させることができる点で有用である。 In central nervous diseases such as schizophrenia, drug dosage forms with long-acting effects are useful in that they can increase patient compliance and thereby reduce the relapse rate in treatment.
本発明は、化合物（Ｉ）の長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも１週間、より好ましくは２、３又は４週間、さらに好ましくは６週間以上の期間、治療量で化合物（Ｉ）を放出する、持続性注射製剤を提供することを課題とする。 The present invention relates to a compound dosage form having a long-acting effect of Compound (I), wherein Compound (I) is administered in a therapeutic amount for a period of at least 1 week, more preferably 2, 3 or 4 weeks, still more preferably 6 weeks or more. It is an object of the present invention to provide a sustained injection formulation for release.
本発明者が上記課題に鑑み鋭意検討を行ったところ、特定の一次粒子の平均粒子径を有する化合物（Ｉ）を注射製剤として用いることにより、少なくとも１週間、好ましくは２、３又は４週間、さらに好ましくは６週間以上の期間、治療量で化合物（Ｉ）を放出することができることを見出した。本発明は上記知見に基づきさらに検討を重ねた結果完成されたものであり、下記に掲げるものである。 When the present inventor has intensively studied in view of the above problems, by using the compound (I) having an average particle size of specific primary particles as an injection preparation, at least 1 week, preferably 2, 3 or 4 weeks, More preferably, it has been found that compound (I) can be released in therapeutic amounts for a period of 6 weeks or longer. The present invention has been completed as a result of further studies based on the above findings, and is described below.
項１．一次粒子の平均粒子径が１〜５０μｍである７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩を有効成分として含む、注射製剤。 Item 1. 7- [4- (4-Benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H-quinolin-2-one or a salt thereof having an average primary particle diameter of 1 to 50 μm An injectable preparation containing as an active ingredient.
本発明によれば、化合物（Ｉ）の長時間作用を有する薬物投与形態として、少なくとも１週間、好ましくは２、３又は４週間、更に好ましくは６週間以上の期間、治療量で化合物（Ｉ）を放出する、持続性注射製剤として有用である。 According to the present invention, the long-acting drug dosage form of Compound (I) is a compound (I) in a therapeutic amount for a period of at least 1 week, preferably 2, 3 or 4 weeks, more preferably 6 weeks or more. It is useful as a sustained injection formulation that releases
本発明の注射製剤は、一次粒子の平均粒子径が約１〜約５０μｍである７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩（化合物（Ｉ））を有効成分として含む。なお、本発明の注射製剤は、注射用水を含む形態で用いられる懸濁液である。 The injection preparation of the present invention has 7- [4- (4-benzo [b] thiophen-4-yl-piperazin-1-yl) butoxy] -1H— in which the average particle size of primary particles is about 1 to about 50 μm. Quinolin-2-one or a salt thereof (compound (I)) is contained as an active ingredient. The injection preparation of the present invention is a suspension used in a form containing water for injection.
化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径が小さいほど、持続放出期間が短くなる。例えば、一次粒子の平均粒子径が約１μｍである場合、化合物（Ｉ）は、３週間未満、好ましくは２週間の期間、放出される。一次粒子の平均粒子径が約１μｍを超える場合、化合物（Ｉ）は、少なくとも２週間、好ましくは約３〜４週間、６週間以上（例えば、８週間）の期間、放出される。従って、本発明によれば、化合物（Ｉ）放出期間は、凍結乾燥製剤における化合物（Ｉ）の粒子径を変化させることによって変化させることができる。 The smaller the average particle size of the primary particles of compound (I), the shorter the sustained release period. For example, when the average particle size of the primary particles is about 1 μm, compound (I) is released for a period of less than 3 weeks, preferably 2 weeks. When the average particle size of the primary particles exceeds about 1 μm, compound (I) is released for a period of at least 2 weeks, preferably about 3-4 weeks, 6 weeks or more (eg, 8 weeks). Therefore, according to the present invention, the compound (I) release period can be changed by changing the particle size of the compound (I) in the lyophilized preparation.
より具体的には、化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、化合物（Ｉ）の所望の放出制御特性を有する注射製剤を製造するために必須である。所望の放出制御を実現するために、注射製剤中、例えば、懸濁液を凍結乾燥後、再懸濁した場合であれば、再懸濁液中の化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、約１〜約５０μｍ、好ましくは約１〜約３０μｍ、より好ましくは約１〜約２０μｍを有する。 More specifically, the average particle size of the primary particles of compound (I) is essential for producing an injection formulation having the desired controlled release properties of compound (I). In order to achieve the desired controlled release, if the suspension is lyophilized after resuspension, for example, the average particle size of the primary particles of compound (I) in the resuspension Has from about 1 to about 50 μm, preferably from about 1 to about 30 μm, more preferably from about 1 to about 20 μm.
ここで、“一次粒子の平均粒子径”とは、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、一次粒子の平均粒子径は、粒度分布から計算される。 Here, “average particle diameter of primary particles” refers to a volume mean diameter when measured by a laser-light scattering (LLS) method. The particle size distribution is measured by the LLS method, and the average particle size of the primary particles is calculated from the particle size distribution.
本発明の注射製剤は、該製剤の単位体積当たりの高い薬物ローディング（drug loadings）を可能にし、従って、少ない注射体積で比較的高い用量の化合物（Ｉ）の送達を可能にする（１ｍＬの懸濁液当たり０．１〜６００ｍｇの薬物）。 The injectable formulation of the present invention allows for high drug loadings per unit volume of the formulation and thus allows the delivery of relatively high doses of Compound (I) with a small injection volume (1 mL of suspension). 0.1-600 mg of drug per suspension).
本発明において、水性溶媒系に懸濁された化合物（Ｉ）の懸濁液は、例えば筋肉内注射により投与された場合、実質的に一定の化合物（Ｉ）の薬物血中濃度を維持することができる。その際、大きな“バースト現象（burst phenomenon）”は観察されず、前記化合物（Ｉ）懸濁液を使用して、コンスタントな化合物（Ｉ）薬物血中濃度を１週間以上維持させることができる。経口投与される化合物（Ｉ）を含む製剤のための一日開始用量（daily starting dose）は、０．１５〜６ｍｇである。１週間以上の経口投与薬物量と等価の薬物用量を投与するためには、単回用量として、非常に大量の薬物量の投与を必要とする。本発明の化合物（Ｉ）を含む注射製剤は、患者にコンプライアンス問題を生じさせることなく、大量の薬物を送達するために、投与することが可能となる。 In the present invention, a suspension of compound (I) suspended in an aqueous solvent system maintains a substantially constant drug blood concentration of compound (I) when administered, for example, by intramuscular injection. Can do. At that time, a large “burst phenomenon” is not observed, and the compound (I) suspension can be used to maintain a constant blood concentration of the compound (I) drug for one week or more. The daily starting dose for formulations containing compound (I) to be administered orally is 0.15 to 6 mg. In order to administer a drug dose equivalent to an orally administered drug amount of one week or longer, it is necessary to administer a very large amount of drug as a single dose. An injectable formulation comprising Compound (I) of the present invention can be administered to deliver large amounts of drug without causing compliance problems in the patient.
本発明の化合物（Ｉ）を含む注射製剤は、化合物（Ｉ）の無水物又は溶媒和物（水和物）の結晶形態あるいは両方を含有する混合物を含み得る。 An injectable formulation comprising compound (I) of the present invention may comprise a crystalline form of an anhydride or solvate (hydrate) of compound (I) or a mixture containing both.
本発明の注射製剤は、水性レディー・トゥー・ユーズ懸濁液（aqueous ready-to-use suspension）として投与させることができる。 The injectable preparation of the present invention can be administered as an aqueous ready-to-use suspension.
本発明の注射製剤は、注射用水を含む注射製剤の総重量に対して約０．３〜約６０重量％、好ましくは約２〜約４０重量％、より好ましくは約５〜約２０重量％、さらに好ましくは約８〜約１５重量％の範囲内の含有量で化合物（Ｉ）を含む。 The injection formulation of the present invention is about 0.3 to about 60% by weight, preferably about 2 to about 40% by weight, more preferably about 5 to about 20% by weight, based on the total weight of the injection formulation including water for injection. More preferably, the compound (I) is contained in a content within the range of about 8 to about 15% by weight.
本発明の化合物（Ｉ）を含む注射製剤は、好ましくは以下の成分を含む：
（ａ）化合物（Ｉ）、
（ｂ）該化合物（Ｉ）のためのビヒクル、及び
（ｃ）注射用水。
An injectable preparation containing the compound (I) of the present invention preferably comprises the following components:
(A) Compound (I),
(B) a vehicle for the compound (I), and (c) water for injection.
前記化合物（Ｉ）のためのビヒクルとしては、例えば、懸濁化剤（suspending agents）、バルキング剤（bulking agents）、浸透圧調整剤、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。 Examples of the vehicle for the compound (I) include suspending agents, bulking agents, osmotic pressure adjusting agents, stabilizing agents, buffering agents, pH adjusting agents and the like.
懸濁化剤（suspending agent）は、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約０．２〜約１０重量％、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲内の量で存在する。好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、並びにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））及びポリビニルピロリドンが挙げられ、これらは１種又は２種以上を使用してもよい。これらの懸濁化剤は特に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール類及びポリビニルピロリドンが好ましい。化合物（Ｉ）のためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、及び界面活性剤（非イオン性及びイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（carboxymethylcellulose calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）、スペリオン（superione）、及びトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；並びにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３））−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシド等が挙げられる。 The suspending agent is in an amount in the range of about 0.2 to about 10% by weight, preferably about 0.5 to about 5% by weight, based on the total weight of the injectable formulation including water for injection. Exists. Examples of suitable suspending agents include sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (eg, commercially available Tweens®, eg, Tween 20 (Registered trademark) and Tween 80 (registered trademark) (ICI Specialty Chemicals); polyethylene glycols (for example, Carbowax 3350 (registered trademark) and 1450 (registered trademark), and Carbopol 934 (registered trademark) (Union Carbide)) and polyvinyl A pyrrolidone is mentioned, These may use 1 type (s) or 2 or more types. These suspending agents are not particularly limited, but sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycols and polyvinyl pyrrolidone are preferable. Other suspending agents suitable for use in the vehicle for compound (I) include various polymers, low molecular weight oligomers, natural products, and surfactants (nonionic and ionic) Surfactants), for example, cetylpyridinium chloride, gelatin, casein, lecithin (phosphatide), dextran, glycerol, acacia gum, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, ceto Stearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan ester, polyoxyethylene alkyl ether (eg, macrogol ether such as cetomacrogol 1000), polyoxyethylene castor oil Conductor (polyoxyethylene castor oil derivatives), dodecyltrimethylammonium bromide, polyoxyethylene stearate, colloidal silicon dioxide, phosphate, sodium dodecyl sulfate, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose calcium (eg, HPC, HPC-SL, and HPC-L), methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate, amorphous cellulose, magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), ethylene oxide and formaldehyde 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenol polymer ( Lyloxapol, also known as superione, and triton), poloxamers (eg Pluronics F68® and F108®, which are blocks of ethylene oxide and propylene oxide) Poloxamine (also known as Tetronic 908®, Poloxamine 908®, which is a tetrafunctional block copolymer derived from the sequential addition of propylene oxide and ethylene oxide to ethylenediamine. (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N .; J. et al. )); Charged phospholipids such as dimyristoyl phosphatidylglycerol, dioctylsulfosuccinate (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialkyl esters of sodium sulfosuccinate ( For example, Aerosol OT®, which is a dioctyl ester of sodium sulfosuccinate (American Cyanamid)); Duponol P®, which is sodium lauryl sulfate (DuPont); Tritons X-200® ), Which is an alkylaryl polyether sulfonate (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, It is a mixture of sucrose stearate and sucrose distearate (Croda Inc.); also known as p-isononylphenoxypoly- (glycidol), Olin-10G® or Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); and SA9OHCO, which is C 18 H 37 CH 2 (CON (CH 3 )) — CH 2 (CHOH) 4 (CH 2 OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoyl-N-methylglucamide; n-decyl β-D-glucopyranoside; n-decyl β-D-maltopyranoside; n-dodecyl β-D-glucopyranoside; n-dode Β-D-maltoside; heptanoyl-N-methylglucamide; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n-heptyl β-D-thioglucoside; n-hexyl β-D-glucopyranoside; nonanoyl-N-methylgluca N-nonyl β-D-glucopyranoside; octanoyl-N-methylglucamide; n-octyl-β-D-glucopyranoside; octyl β-D-thioglucopyranoside and the like.
これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販されておりそして／又は当該分野において公知の技術によって製造することができる。 Most of these suspending agents are known pharmaceutical excipients and are described in detail in the Handbook of Pharmaceutical Excipients co-published by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain. (The Pharmaceutical Press, 1986), specifically incorporated by reference. Suspending agents are commercially available and / or can be prepared by techniques known in the art.
ここで、化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径が約１μｍ以上である場合は、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩が特に好ましい。 Here, when the average particle diameter of the primary particles of the compound (I) is about 1 μm or more, carboxymethyl cellulose or a sodium salt thereof is particularly preferable.
バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）は、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約１〜約１０重量％、好ましくは約３〜約８重量％、より好ましくは約４〜約５重量％の範囲内の量で存在する。本明細書中における使用に好適なバルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を使用してもよい。これらのバルキング剤は特に限定されず、化合物（I）の一次粒子の平均粒子径が約１μｍ以上である製剤のためには、マンニトールが好ましい。キシリトール及び／又はソルビトールは、所望の粒子径が達成及び維持されるように、薬物粒子の結晶成長及び凝集を阻害することによって、化合物（Ｉ）を含む製剤の安定性を増強させることができる。 A bulking agent (also called a cryogenic / lyophilize protecting agent) is about 1 to about 10% by weight, preferably about 3%, based on the total weight of the injectable formulation including water for injection. Present in an amount in the range of from about 8% by weight, more preferably from about 4% to about 5% by weight. Examples of bulking agents suitable for use herein include mannitol, sucrose, maltose, xylitol, glucose, starch, sorbitol, etc., and these may be used alone or in combination. These bulking agents are not particularly limited, and mannitol is preferred for a preparation in which the average particle size of the primary particles of compound (I) is about 1 μm or more. Xylitol and / or sorbitol can enhance the stability of the formulation containing Compound (I) by inhibiting crystal growth and aggregation of drug particles such that the desired particle size is achieved and maintained.
浸透圧調整剤は、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、約１〜約１０重量％の量で存在する。本明細書中における使用に好適な浸透圧調整剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール及びグリセリン等の非電解質タイプの浸透圧調整剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等の電解質タイプの浸透圧調整剤が挙げられ、これらは１種又は２種以上を使用してもよい。 The osmotic pressure adjusting agent is present in an amount of about 1 to about 10% by weight, based on the total weight of the injectable formulation including water for injection. Examples of osmotic pressure regulators suitable for use herein include non-electrolyte osmotic pressure regulators such as mannitol, sucrose, maltose, xylitol, glucose, starch, sorbitol and glycerin; sodium chloride, potassium chloride, Examples include electrolyte type osmotic pressure regulators such as sodium sulfate, and these may be used alone or in combination.
適切な安定化剤は、例えばアスコルビン酸誘導体（例えばアスコルビン酸、エリスロビン酸、アスコルビン酸ナトリウム）、メチオニンである。 Suitable stabilizers are, for example, ascorbic acid derivatives (eg ascorbic acid, erythrobinic acid, sodium ascorbate), methionine.
緩衝剤（buffer）は、化合物（Ｉ）を含む製剤の水性懸濁液のｐＨを、約６〜約８、好ましくは約７に調整する量で使用される。このようなｐＨを達成するために、通常、緩衝剤は、タイプに依存して、注射用水を含む注射製剤の総重量に基づいて、好ましくは約０．０２〜約２重量％、より好ましくは約０．０３〜約１重量％の範囲内、さらに好ましくは約０．０８〜約０．２重量％の量で使用される。本明細書中における使用のために好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、又はＴＲＩＳ緩衝剤が挙げられ、これらは１種又は２種以上を使用してもよい。これらの緩衝剤は特に限定されないが、リン酸ナトリウムが好ましい。 The buffer is used in an amount that adjusts the pH of the aqueous suspension of the formulation containing Compound (I) to about 6 to about 8, preferably about 7. In order to achieve such a pH, usually the buffer is preferably about 0.02 to about 2% by weight, more preferably based on the total weight of the injectable formulation including water for injection, depending on the type. It is used in an amount of about 0.03 to about 1% by weight, more preferably about 0.08 to about 0.2% by weight. Examples of suitable buffering agents for use herein include sodium phosphate, potassium phosphate, or TRIS buffer, which may use one or more. These buffering agents are not particularly limited, but sodium phosphate is preferable.
ｐＨ調整剤（pH adjusting agent）は、化合物（Ｉ）の水性懸濁液のｐＨを、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整する量で使用され、そして、化合物（Ｉ）の水性懸濁液のｐＨが、所望の約７の中性ｐＨに達するために上昇される必要があるのか、あるいは低下される必要があるのかに依存して、酸又は塩基が適宜選択される。従って、ｐＨが低下される必要がある場合、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸又は酢酸、好ましくは塩酸が使用される。ｐＨが上昇される必要がある場合、塩基性ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。 The pH adjusting agent is used in an amount to adjust the pH of the aqueous suspension of compound (I) to a range of about 6 to about 7.5, preferably about 7, and compound (I The acid or base is appropriately selected depending on whether the pH of the aqueous suspension of) needs to be raised or lowered to reach the desired neutral pH of about 7. The Thus, when the pH needs to be lowered, an acidic pH adjuster such as hydrochloric acid or acetic acid, preferably hydrochloric acid is used. If the pH needs to be raised, basic pH adjusters such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium carbonate, magnesium oxide or magnesium hydroxide, preferably sodium hydroxide are used.
上記化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）のためのビヒクルを注射用水に懸濁させることによって、均質な懸濁液が得られる。 A homogeneous suspension is obtained by suspending the compound (I) and the vehicle for the compound (I) in water for injection.
なお、本発明の注射製剤は、上記懸濁液をそのまま注射製剤として用いてもよく、また、当該懸濁液を後述のように凍結乾燥を行い、得られる凍結乾燥物を注射用液によって再懸濁し、再懸濁液として用いてもよい。 In the injectable preparation of the present invention, the above suspension may be used as an injectable preparation as it is, and the suspension is freeze-dried as described below, and the resulting lyophilized product is re-injected with an injectable solution. It may be suspended and used as a resuspension.
本発明の注射製剤に用いられる、化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）のためのビヒクルは、凍結乾燥物であっても、粉末混合物であってもよい。凍結乾燥物である場合には、化合物（Ｉ）、及び該化合物（Ｉ）のためのビヒクルを、水に懸濁させた後、該懸濁液を凍結乾燥させることによって得られる。なお、凍結乾燥物又は粉末混合物中の化合物（Ｉ）及びビヒクルの含有割合は、その後注射用水を加えることによって上記の含有割合となるように、適宜調製される。 The compound (I) and the vehicle for the compound (I) used in the injection preparation of the present invention may be a lyophilized product or a powder mixture. In the case of a lyophilized product, the compound (I) and the vehicle for the compound (I) are suspended in water, and then the suspension is freeze-dried. In addition, the content ratio of the compound (I) and the vehicle in the lyophilized product or the powder mixture is appropriately adjusted so that the above content ratio is obtained by adding water for injection thereafter.
前記凍結乾燥物又は粉末混合物は、使用時に注射用水を加えることによって、注射製剤とすることができる。 The lyophilized product or powder mixture can be made into an injection preparation by adding water for injection at the time of use.
本発明の化合物（Ｉ）を含む注射製剤は、２〜６週間の投薬のために、２．５ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬの容積中に、送達される約３〜約４００ｍｇの化合物（Ｉ）が提供される量の注射用水が使用される。 An injectable formulation comprising Compound (I) of the present invention comprises about 3 to about 400 mg of Compound (I) delivered in a volume of 2.5 mL or less, preferably 2 mL, for dosing for 2 to 6 weeks. The amount of water for injection provided is used.
本発明の注射製剤の製造方法としては、以下の工程によって製造される方法が挙げられる：
（ａ）所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物（Ｉ）原末を調製する工程、
（ｂ）該化合物（Ｉ）原末のためのビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該化合物（Ｉ）原末と該ビヒクルを混合する工程。
Examples of the method for producing the injection preparation of the present invention include a method produced by the following steps:
(A) a step of preparing compound (I) bulk powder having an average particle size of desired primary particles;
(B) preparing a vehicle for the compound (I) bulk powder;
(C) A step of mixing the compound (I) bulk powder and the vehicle.
前記工程において、化合物（Ｉ）原末と該ビヒクルを混合し、懸濁液を調製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥物を再懸濁する場合には、以下の工程によって製造される。 In the above step, compound (I) bulk powder and the vehicle are mixed to prepare a suspension, followed by lyophilization and resuspension of the lyophilized product, which is produced by the following steps.
なお、凍結乾燥前の懸濁液と、凍結乾燥後の凍結乾燥物を再懸濁した再懸濁液での化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、実質的に変化しない。そのため、凍結乾燥前の懸濁液中における化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、凍結乾燥後の凍結乾燥物を再懸濁したものと同じものを用いればよい。
（ａ）所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物（Ｉ）原末を調製する工程、
（ｂ）該化合物（Ｉ）原末のためのビヒクルを調製する工程、
（ｃ）該化合物（Ｉ）原末と該ビヒクルを混合する工程、
（ｄ）該懸濁液を凍結乾燥して、所望の多型形態（無水物、溶媒和物（水和物）、又は両方の混合物）を含む化合物（Ｉ）を有する凍結乾燥物を得る工程。
In addition, the average particle diameter of the primary particles of compound (I) in the suspension before lyophilization and the resuspension in which the lyophilized product after lyophilization is resuspended does not substantially change. Therefore, the average particle diameter of the primary particles of compound (I) in the suspension before lyophilization may be the same as that obtained by resuspending the lyophilized product after lyophilization.
(A) a step of preparing compound (I) bulk powder having an average particle size of desired primary particles;
(B) preparing a vehicle for the compound (I) bulk powder;
(C) mixing the compound (I) bulk powder and the vehicle;
(D) lyophilizing the suspension to obtain a lyophilizate having compound (I) containing the desired polymorphic form (anhydrous, solvate (hydrate), or a mixture of both). .
上記方法を行う際に、所望の一次粒子の平均粒子径を有する、化合物（Ｉ）原末を調製する方法としては、メディアを用いる湿式ボールミリング法、メディアを用いない湿式粉砕（マントンゴーリー等）等の湿式粉砕法、ジェットミル粉砕法などの乾式粉砕法が使用される。 When performing the above method, the method for preparing the compound (I) bulk powder having the desired average particle size of primary particles includes wet ball milling using a medium, wet pulverization without using a medium (Manton Gorey, etc.) A dry pulverization method such as a wet pulverization method such as a jet mill pulverization method is used.
湿式粉砕手法は、好ましくは、湿式ボールミリング（wet ball milling）である。化合物（Ｉ）の所望の一次粒子の平均粒子径が約１μｍを超える場合、一次懸濁液（混合された化合物（Ｉ）−ビヒクル）は、約５〜約１５Ｌ／時間、好ましくは約８〜約１２Ｌ／時間、より好ましくは約１０Ｌ／時間で、単一回（シングルパス）、湿式ボールミルを通過せしめられ、化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径を所望の範囲内、例えば、約１〜約５μｍに縮小させる。 The wet milling technique is preferably wet ball milling. When the desired primary particle size of compound (I) exceeds about 1 μm, the primary suspension (mixed compound (I) -vehicle) is about 5 to about 15 L / hour, preferably about 8 to Passed through a wet ball mill a single pass (single pass) at about 12 L / hour, more preferably about 10 L / hour, and the average particle size of the primary particles of Compound (I) is within a desired range, for example, about 1 Reduce to ~ 5 μm.
ボールミル（例えば、Ｄｙｎｏミル）に加えて、他の低エネルギーミル及び高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）を使用することができ、そして高エネルギーミルとしては、例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈミル、ＤＣミル及びＰｌａｎｅｔａｒｙミルが使用される。 In addition to ball mills (eg, Dyna mills), other low energy mills and high energy mills (eg, roller mills) can be used, and high energy mills include, for example, Netzsch mills, DC mills and Planetary mills Is used.
使用可能な粒子径減少のための他の技術としては、制御された晶析法（aseptic controlled crystallization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）、高圧ホモジナイゼーション（high pressure homogenization）及びマイクロフルイダイゼーション（microfluidization）が挙げられる。 Other techniques for particle size reduction that can be used include aseptic controlled crystallization, high shear homogenization, high pressure homogenization and microfluidics. Examples include microfluidization.
このような化合物（Ｉ）の粒子径減少のための方法を行うことにより、前述の注射製剤の化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径を有する微粒子化化合物（Ｉ）が得られる。 By performing such a method for reducing the particle size of the compound (I), the micronized compound (I) having the average particle size of the primary particles of the compound (I) of the aforementioned injection preparation can be obtained.
本発明の凍結乾燥した化合物（Ｉ）を含む製剤の製造方法を行う際に、全てが無菌状態であることが要求される。すなわち、無菌の化合物（Ｉ）及び無菌ビヒクルが無菌的に混合されて無菌懸濁液が形成され、そして無菌懸濁液が無菌凍結乾燥粉末又はケーキを形成するように凍結乾燥されることが好ましい。 When performing the manufacturing method of the formulation containing the freeze-dried compound (I) of this invention, it is required that all are aseptic conditions. That is, aseptic compound (I) and a sterile vehicle are aseptically mixed to form a sterile suspension, and the sterile suspension is preferably lyophilized to form a sterile lyophilized powder or cake. .
無菌の微粒子化された化合物（Ｉ）原末を得る方法としては、電子線又はγ線による電離放射線照射、ＵＶ照射、オートクレーブ等による滅菌、エチレンオキサイドもしくは過酸化水素によるガス滅菌、懸濁粒子ろ過滅菌や、クリーンベンチ内での無菌操作が使用される。 Methods for obtaining sterile finely divided compound (I) bulk powder include ionizing radiation irradiation with electron beam or γ-ray, UV irradiation, sterilization with autoclave, etc., gas sterilization with ethylene oxide or hydrogen peroxide, suspended particle filtration Sterilization or aseptic operation in a clean bench is used.
懸濁化剤、バルキング剤、緩衝液、必要に応じてｐＨ調整剤及び水を含む化合物（Ｉ）原末のためのビヒクルは、調製され、そしてオートクレーブやろ過等により滅菌される。その後、化合物（Ｉ）原末及びビヒクルは、無菌的に混合されて、無菌懸濁液が形成される。 A vehicle for Compound (I) bulk powder containing a suspending agent, bulking agent, buffer, optionally pH adjusting agent and water is prepared and sterilized by autoclaving, filtration or the like. Thereafter, Compound (I) bulk powder and vehicle are aseptically mixed to form a sterile suspension.
凍結乾燥サイクルは、適当な冷却速度で約−４０℃まで製剤を冷却することを包含するべきである。一次乾燥は、約０℃未満の温度並びに適当な真空及び期間で行われる。 The lyophilization cycle should include cooling the formulation to about −40 ° C. at an appropriate cooling rate. Primary drying is performed at a temperature of less than about 0 ° C. and an appropriate vacuum and duration.
得られる凍結乾燥した化合物（Ｉ）を含む懸濁液を含むバイアルは、大気圧又は部分真空下で無菌的に栓をされ、そして密封される。 The resulting vial containing the suspension containing the lyophilized compound (I) is aseptically stoppered and sealed under atmospheric pressure or partial vacuum.
化合物（Ｉ）は、総注射製剤に基づいて、約０．３〜約６０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約２〜約４０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約５〜約２０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは約８〜約１５％（ｗ／ｖ）の範囲内の量で、水性注射製剤中に存在する。 Compound (I) is about 0.3 to about 60% (w / v), preferably about 2 to about 40% (w / v), more preferably about 5 to about 20%, based on the total injection formulation Present in an aqueous injectable formulation in an amount in the range of (w / v), more preferably from about 8 to about 15% (w / v).
好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）は、約１０〜約５００ｍｇ／製剤２ｍＬ、好ましくは約３０〜約２００ｍｇ／製剤１ｍＬを提供するために、水性注射製剤中に存在する。 In a preferred embodiment, Compound (I) is present in an aqueous injection formulation to provide about 10 to about 500 mg / 2 mL of formulation, preferably about 30 to about 200 mg / mL of formulation.
本発明の化合物（Ｉ）を含む製剤は、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害（例えば、双極性障害及び痴呆）を治療するために使用される。本発明の注射製剤のために使用される好ましい投薬量は、１ヶ月当たり１〜２回で与えられる、化合物（Ｉ）の量、約１０〜約４００ｍｇ／ｍＬを含有する単回注射又は複数注射である。注射製剤は、好ましくは筋肉内投与されるが、皮下注射も同様に許容される。 Formulations comprising Compound (I) of the present invention are used to treat schizophrenia and related disorders (eg, bipolar disorder and dementia) in human patients. Preferred dosages used for the injectable formulations of the invention are single or multiple injections containing about 10 to about 400 mg / mL of Compound (I), given in 1-2 doses per month. It is. Injectable preparations are preferably administered intramuscularly, but subcutaneous injections are acceptable as well.
本発明の注射製剤は、化合物（Ｉ）の体内への持続放出期間が一定に保持されるため、デポ剤（持効性注射製剤）として有用である。また、刺激性も小さく、凍結乾燥物としての安定性にも優れている。 The injection preparation of the present invention is useful as a depot (long-acting injection preparation) because the sustained release period of compound (I) into the body is kept constant. In addition, it is less irritating and excellent in stability as a lyophilized product.
本発明の注射製剤によれば、治療が必要な患者へ、治療量の上述の持続性注射製剤を投与することができ、統合失調症及び関連疾患の治療を行うことができる。 According to the injection preparation of the present invention, a therapeutic amount of the above-mentioned continuous injection preparation can be administered to a patient in need of treatment, and schizophrenia and related diseases can be treated.
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
・実施例１〜７
＜１．懸濁液の調製＞
マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を、注射用水に加え、攪拌し溶解させた後、０．２２μｍのフィルターを用いて滅菌濾過により無菌化した。
-Examples 1-7
<1. Preparation of suspension>
Mannitol, sodium carboxymethylcellulose and sodium dihydrogen phosphate dihydrate were added to water for injection, stirred and dissolved, and then sterilized by sterile filtration using a 0.22 μm filter.
前記溶液とは別に、無菌条件下で湿式ボールミリング法による湿式粉砕（実施例１〜４）又はジェットミル粉砕法による乾式粉砕（実施例５〜７）を行い、各微粒子化化合物（Ｉ）を得た。 Separately from the solution, wet pulverization by wet ball milling (Examples 1 to 4) or dry pulverization by jet mill pulverization (Examples 5 to 7) is performed under aseptic conditions. Obtained.
得られた前記溶液に、無菌各微粒子化化合物（Ｉ）をそれぞれ添加し、無菌条件下でホモジナイザーを用いて懸濁化し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ７．０になるようにそれぞれ調整した。攪拌下に注射用水を用いて全量を１００ｍＬとし、均質な懸濁液をそれぞれ得、以下の化合物（Ｉ）を含む懸濁液を調製した（％（ｗ／ｖ））。 To each of the obtained solutions, each sterilized compound (I) is added, suspended under aseptic conditions using a homogenizer, and adjusted to pH 7.0 using 1N sodium hydroxide solution. did. The total amount was adjusted to 100 mL using water for injection under stirring, and homogeneous suspensions were obtained, respectively, and suspensions containing the following compound (I) were prepared (% (w / v)).
化合物（Ｉ） １０％
マンニトール ４．１６％
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．８３２％
リン酸二水素ナトリウム二水和物 ０．０８４％
水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ ｐＨを７．０とする量
注射用水 １００ｍＬとする量
なお、各懸濁液中の化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径を、粒子径測定を（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＡＬＤ−３１００)により測定した。化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、それぞれ、１．５μｍ（実施例１）、１．９μｍ（実施例２）、２．２μｍ（実施例３）、３．５μｍ（実施例４）、７．８μｍ（実施例５）、１０．２μｍ（実施例６）、１６．０μｍ（実施例７）であった。
Compound (I) 10%
Mannitol 4.16%
Sodium carboxymethylcellulose 0.832%
Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.084%
Sodium hydroxide solution 1N pH to 7.0 Amount to make water for injection 100 mL Note that the average particle size of the primary particles of compound (I) in each suspension is measured by Shimadzu Corporation This was measured by a laser diffraction particle size analyzer (Laser Diffraction Particle Size Analyzer SALD-3000J or SALD-3100). The average particle diameter of the primary particles of compound (I) is 1.5 μm (Example 1), 1.9 μm (Example 2), 2.2 μm (Example 3), and 3.5 μm (Example 4), respectively. 7.8 μm (Example 5), 10.2 μm (Example 6), and 16.0 μm (Example 7).
＜２．凍結乾燥物の調製＞
２ｍＬの上記懸濁液を、滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、次いでこれを、滅菌した栓で無菌的に部分的に栓をした。バイアルを凍結乾燥装置（ＬｙｏＳｔａｒＩＩ）に搬入し、以下のサイクルに従って凍結乾燥した。
a) 熱処理
プロダクトを、−４０℃で凍結させ、少なくとも４時間、−４０℃で維持した。
b) コンデンサー
コンデンサーを−５０℃以下に冷却した。
c) 一次乾燥
プロダクト温度を約２時間を要して−５℃へ上昇させ、少なくとも４０時間一次乾燥を継続した。
d) 無菌窒素を使用して、大気圧又は部分真空下で、バイアルに栓をし、凍結乾燥装置から取り出した。
e) トレイよりバイアルを取り出し、キャップを用いて、巻き締め密栓をした。
<2. Preparation of freeze-dried product>
2 mL of the above suspension was aseptically filled into sterile vials which were then aseptically capped with a sterile stopper. The vial was loaded into a lyophilizer (LyoStar II) and lyophilized according to the following cycle.
a) Heat treatment The product was frozen at −40 ° C. and kept at −40 ° C. for at least 4 hours.
b) Condenser The condenser was cooled to -50 ° C or lower.
c) Primary drying The product temperature was raised to -5 ° C over about 2 hours and primary drying was continued for at least 40 hours.
d) The vial was capped and removed from the lyophilizer using sterile nitrogen under atmospheric pressure or partial vacuum.
e) The vial was taken out of the tray, and it was tightened and sealed with a cap.
＜３．注射製剤の調製＞
前記各凍結乾燥物が封入されたバイアルに、滅菌された注射用液を１．６７ｍＬ加え、再懸濁化させ、注射製剤を調製した。得られた注射製剤中における化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径は、＜１．懸濁液の調製＞で得られた懸濁液中の化合物（Ｉ）の一次粒子の平均粒子径と同じであった。
<3. Preparation of injection formulation>
1.67 mL of a sterilized injection solution was added to the vial in which each lyophilized product was sealed, and the suspension was resuspended to prepare an injection preparation. The average particle size of primary particles of compound (I) in the obtained injection preparation is <1. The average particle size of the primary particles of compound (I) in the suspension obtained in <Preparation of suspension> was the same.
・試験例１
実施例１〜７において調製された化合物（Ｉ）を含む各注射製剤を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で、雄性ラットの大腿筋中へ注射した。投与後の化合物（Ｉ）の血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後６時間並びに１、３、６、９、１４、２１、２８、４２、及び５６日後に採取し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した。
Test example 1
Each injection formulation containing Compound (I) prepared in Examples 1-7 was injected into the thigh muscle of male rats at a dose of 25 mg / kg. Blood samples were collected 6 hours after administration and 1, 3, 6, 9, 14, 21, 28, 42, and 56 days after administration for evaluation of compound (I) in the blood after administration. Compound (I) concentration was measured.
図１に、平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。 FIG. 1 shows the mean plasma concentration-time profile.
図１より、化合物（Ｉ）水性懸濁液は、少なくとも４週間（２８日）は安定した血漿中濃度を示した。また、粒子径が大きくなるにしたがって、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が持続することが示された。 From FIG. 1, the aqueous suspension of Compound (I) showed a stable plasma concentration for at least 4 weeks (28 days). It was also shown that the plasma concentration of compound (I) persisted as the particle size increased.
・試験例２
実施例３において調製された化合物（Ｉ）を含む注射製剤を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、イヌの大腿筋中へ注射した。投与後の化合物（Ｉ）の血中移行性評価のために、血液サンプルを投与後１時間、６時間、並びに１、４、７、１１、１４、２１、２８、及び３２日後に採取し、血漿中化合物（Ｉ）濃度を測定した。
Test example 2
An injection formulation comprising Compound (I) prepared in Example 3 was injected into the thigh muscle of a dog at a dose of 10 mg / kg. Blood samples were collected 1 hour, 6 hours after administration, and 1, 4, 7, 11, 14, 21, 28, and 32 days after administration for evaluation of compound (I) migration into the blood after administration, Plasma concentration of Compound (I) was measured.
図２に、平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す。 FIG. 2 shows the mean plasma concentration-time profile.
図２より、化合物（Ｉ）水性懸濁液は、少なくとも３〜４週間（２８日）は安定した血漿中濃度を示した。また、粒子径が大きくなるにしたがって、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が持続することが示された。 As shown in FIG. 2, the aqueous suspension of Compound (I) showed a stable plasma concentration for at least 3 to 4 weeks (28 days). It was also shown that the plasma concentration of compound (I) persisted as the particle size increased.
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