JP2012229185A - Aniline derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アニリン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、神経栄養因子活性化作用、糖代謝改善作用、神経細胞死抑制作用、神経分化促進作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、ベータ（β）アミロイド低下作用、タウおよびリン酸化タウ低下作用、認知機能改善作用等の優れた医薬作用を有し、特に中枢神経系疾患等の予防又は治療用の医薬として有効な化合物に関する。 The present invention relates to an aniline derivative and a medicament containing the same. More specifically, neurotrophic factor activation action, glucose metabolism improvement action, nerve cell death inhibition action, nerve differentiation promotion action, neurogenesis promotion action, nerve regeneration promotion action, beta (β) amyloid lowering action, tau and phosphorylated tau The present invention relates to a compound having an excellent pharmaceutical action such as a lowering action and a cognitive function improving action and particularly effective as a medicine for preventing or treating central nervous system diseases.
神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。 A neurodegenerative disease is a progressive disease that causes destructive damage called neuronal cell death. Known neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), central nervous system diseases such as Huntington's disease, and peripheral neuropathy represented by diabetic neuropathy. . Many of them are related to aging, and the onset actually increases with aging, but sometimes onset from middle to younger ages.
脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはいまだ未知の部分が多い。パーキンソン病においては、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるＬ−ドーパが神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、Ｌ−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性・脱落と共にＬ−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞やモノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落し、老人斑の沈着や神経原線維変化が起こる疾患である。これに対する薬として、コリンエステラーゼの阻害薬やNMDA拮抗薬であるメマンチンが上市されているが、パーキンソン病におけるＬ−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。 As a result of research on the structure and function of the brain, the role of neurotransmitters and neurotrophic factors is gradually being elucidated, but the cause of neurodegenerative diseases is still unknown. In Parkinson's disease, an association with a specific neurotransmitter, that is, dopamine, has been clarified, and L-dopa, a precursor of dopamine, is used as a drug that reduces neurological symptoms and restores function. However, L-dopa does not suppress the progression of neurodegeneration, and the effect of L-dopa is gradually lost as the disease progresses, that is, the dopaminergic degeneration / dropout. Alzheimer's disease is a disease in which various types of nerve cells such as acetylcholine neurons and monoamine neurons degenerate and drop out, causing senile plaque deposition and neurofibrillary tangles. As a drug against this, cholinesterase inhibitor and NMDA antagonist memantine are on the market, but like L-dopa in Parkinson's disease, it is not in the range of symptomatic treatment that temporarily improves neurological symptoms. Thus, no drug has been reported that protects neurons from the toxicity of factors that cause cell death, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and suppresses the progression of neurodegenerative diseases.
また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、４０から４３個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞の初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており［非特許文献１参照］、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている［非特許文献２および３参照］。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、１）βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、２）βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、３）βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI（ＴＰＫ−Ｉ）／グリコーゲン シンターゼ キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３β）を活性化し、タウのリン酸化が亢進される、４）βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒が分泌される等が考えられている。近年になって、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、ＧＤＮＦ（グリヤ細胞株由来神経栄養因子）等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制することが知られており、栄養因子シグナルカスケードの機能不全が起こることにより細胞死（アポトーシス）に至ることが示唆されている[非特許文献４参照]。中でもIGF-1(Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １)シグナルは、ホスファチジルイノシトール-3'-キナーゼ（PI3 kinase: PI3K）を介してプロテインキナーゼB (PKB) とも呼ばれるAktをリン酸化し、活性化されたAktが、Badやグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(Glycogen synthase kinase 3b: GSK-3β) などの基質をリン酸化することにより、神経細胞死を抑制することが報告されており、そのメカニズムとしてＰＩ−３キナーゼの活性化によるＧＳＫ−３βの阻害が関与することが明らかとなっている［非特許文献５〜７参照］。βアミロイドによってＰＩ−３キナーゼが阻害され、ＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素（ＰＤＨ）の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致する。逆にＰＩ−３キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。さらにＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる［非特許文献８および９参照］。また、脳内糖代謝と認知機能の関連についても報告されており［非特許文献１０参照］、脳内の糖代謝を改善ずることは認知機能を改善することが期待されている。 In addition, cell death in neurodegenerative diseases is considered to be caused by toxicity of factors peculiar to each disease. For example, endogenous β-amyloid is considered as a factor causing cell death in Alzheimer's disease. β-amyloid is a protein that constitutes senile plaques, which are neuropathological features found in the brain of Alzheimer's disease patients, and consists of 40 to 43 amino acids. It has been clarified that neuronal cell death occurs when this β-amyloid is added to the primary culture system of hippocampal neurons [see Non-Patent Document 1], and that β-amyloid aggregation is essential for its toxic expression, etc. [See Non-Patent Documents 2 and 3]. Regarding the toxicity expression mechanism of β amyloid, 1) β amyloid forms an ion channel and allows calcium ions to flow in. 2) β amyloid promotes the generation of free radicals. 3) β amyloid is tau protein kinase I (TPK). -I) / Glycogen synthase Kinase 3 beta (GSK-3β) is activated, phosphorylation of tau is enhanced, 4) β amyloid activates microglia, and neurotoxin is secreted from microglia. Yes. In recent years, neurotrophic factors such as IGF-1 (insulin-like growth factor), NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) have become β-amyloid It is known to suppress apoptosis of neurons due to the above, and it has been suggested that dysfunction of a trophic factor signal cascade leads to cell death (apoptosis) [see Non-Patent Document 4]. Among them, IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) signal phosphorylates Akt, also called protein kinase B (PKB), via phosphatidylinositol-3'-kinase (PI3 kinase: PI3K), and activates Akt. Has been reported to suppress neuronal cell death by phosphorylating a substrate such as Bad or Glycogen synthase kinase 3b (GSK-3β). It has been clarified that inhibition of GSK-3β by the activation of [see Non-Patent Documents 5 to 7]. When PI-3 kinase is inhibited by β-amyloid and TPK-I / GSK-3β is activated, inhibition of pyruvate dehydrogenase (PDH) affects the acetylcholine synthesis reaction system and the content of acetylcholine is also reduced. To do. This is consistent with the reduced content of acetylcholine in the brains of Alzheimer's disease patients. Conversely, activation of PI-3 kinase is expected to not only prevent neuronal cell death but also increase acetylcholine content in the brain and improve neurological symptoms. Furthermore, an increase in the glucose utilization rate in the brain, which is decreased in Alzheimer's disease, can also be expected due to inhibition of TPK-I / GSK-3β [see Non-Patent Documents 8 and 9]. In addition, the relationship between brain glucose metabolism and cognitive function has also been reported [see Non-Patent Document 10], and improving brain glucose metabolism is expected to improve cognitive function.
中枢神経系疾患や脳疾患の予防又は治療のために有用な化合物として、アミノピリジン系化合物、アニリン系化合物、ベンゾフラン系化合物等が公知である［特許文献１〜９参照、非特許文献１１参照］。
特許文献１には以下の化合物が記載されている[特許文献１〜９の化合物を示す式における略号の定義については、各特許文献の明細書を参照のこと]。
特許文献２には以下の化合物が記載されている。
特許文献３には以下の化合物が記載されている。
特許文献４には以下の化合物が記載されている。
特許文献５には以下の化合物が記載されている。
特許文献６には以下の化合物が記載されている。
特許文献７には以下の化合物が記載されている。
特許文献８には以下の化合物が記載されている。
特許文献９には以下の化合物が記載されている。
非特許文献１１には以下の化合物が記載されている。
Aminopyridine compounds, aniline compounds, benzofuran compounds, and the like are known as compounds useful for the prevention or treatment of central nervous system diseases and brain diseases [see Patent Documents 1 to 9, Non-patent Document 11]. .
Patent Document 1 describes the following compounds [for the definitions of the abbreviations in the formulas indicating the compounds of Patent Documents 1 to 9, see the specifications of each patent document].
Patent Document 2 describes the following compounds.
Patent Document 3 describes the following compounds.
Patent Document 4 describes the following compounds.
Patent Document 5 describes the following compounds.
Patent Document 6 describes the following compounds.
Patent Document 7 describes the following compounds.
Patent Document 8 describes the following compounds.
Patent Document 9 describes the following compounds.
Non-Patent Document 11 describes the following compounds.
優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、好ましくは、安全性や薬物動態などが改善された医薬の提供が望まれている。 It is desirable to provide a medicine that has excellent neuroprotective action, nerve differentiation promotion action, neurogenesis (regeneration) promotion action, cognitive function improvement action, etc., preferably improved safety and pharmacokinetics, etc. ing.
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（I）で表されるアニリン誘導体が、優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕
式（Ｉ）：
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有していてもよい６員芳香環；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
なお、式（Ｉ）中の環ＡはＸに結合していてもよい。
この場合において、（１）環Ａは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよく、（２）環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。
但し、
（ｉ）環Ａまたは環Ｄがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよく、
（ｉｉ）１−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタノン、４−（２−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタンチオイル）モルホリン、（６−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）メタノール、および３−（２’−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドールを除く。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）。
〔２〕上記〔１〕記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔３〕神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬である上記〔２〕記載の医薬。
〔４〕中枢神経系疾患の予防または治療薬である上記〔２〕記載の医薬。
〔５〕アルツハイマー病の予防または治療薬である上記〔２〕記載の医薬。
〔６〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、神経分化促進方法、ＩＧＦ−１シグナル調節方法、またはプロテインキナーゼＢ活性化方法。
〔７〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、中枢神経系疾患の予防または治療方法。
〔８〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。
〔９〕神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔１０〕中枢神経系疾患の予防または治療薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔１１〕アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔１２〕神経分化促進、ＩＧＦ−１シグナル調節、またはプロテインキナーゼＢ活性化における使用のための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔１３〕中枢神経系疾患の予防または治療における使用のための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔１４〕アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
In light of the above problems, the present inventors have conducted extensive studies, and as a result, the aniline derivative represented by formula (I) has an excellent neuroprotective action, nerve differentiation promoting action, neurogenesis (regeneration) promoting action, It has been found that it has a cognitive function improving action, and has completed the present invention.
That is, the present invention
[1]
Formula (I):
[Where,
Ring A is an aromatic hydrocarbon ring or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring, each optionally having a substituent;
Ring B may further have a substituent;
Ring D is an optionally substituted 6-membered aromatic ring;
X represents —O—, —NR a —, or an optionally substituted methylene group;
R a represents a hydrogen atom or a substituent;
n is 1 or 2;
R 1 to R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or an optionally substituted amino group. group, which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent group other than optionally substituted C 3-6 cycloalkoxy group or a carboxy group, C 1-6 alkyl group.
Ring A in formula (I) may be bonded to X.
In this case, (1) Ring A may be further condensed to form a condensed ring which may have a substituent, and (2) Ring D may be further condensed to have a substituent. And may form a naphthalene ring, an indole ring, a benzofuran ring, a dihydrobenzofuran ring, a benzothiophene ring, a quinoline ring or an isoquinoline ring.
However,
(I) When ring A or ring D is a pyrimidine ring, the pyrimidine ring may have a substituent other than an oxo group,
(Ii) 1- (6- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanone, 4- (2- (6- (4-phenylpiperazine-1) -Yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanethioyl) morpholine, (6-fluoro-3-methyl-2- (2-methyl-2 ′-(4-phenylpiperazin-1-yl) ) Biphenyl-4-yl) quinolin-4-yl) methanol and 3- (2 ′-(4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl) biphenyl-4-yl) -2- ( (4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) -1H-indole is excluded. ]
Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)).
[2] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above.
[3] The medicament of the above-mentioned [2], which is a neuronal differentiation promoter, an IGF-1 signal modulator, or a protein kinase B activator.
[4] The medicament of the above-mentioned [2], which is a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases.
[5] The medicament of the above-mentioned [2], which is a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease.
[6] A method for promoting neuronal differentiation, a method for regulating IGF-1 signal, or a method for activating protein kinase B, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
[7] A method for preventing or treating central nervous system diseases, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
[8] A method for preventing or treating Alzheimer's disease, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
[9] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a neuronal differentiation promoter, an IGF-1 signal modulator, or a protein kinase B activator.
[10] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases.
[11] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease.
[12] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for use in promoting neural differentiation, regulating IGF-1 signal, or activating protein kinase B.
[13] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of central nervous system diseases.
[14] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of Alzheimer's disease.
本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経新生促進作用及び神経細胞再生促進作用を有し、例えば、ＩＧＦ−１シグナル調節剤、プロテインキナーゼＢ活性化剤、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病等）の予防又は治療剤として有用である。 The compound of the present invention, a salt thereof or a prodrug thereof has an excellent neurogenesis promoting action and nerve cell regeneration promoting action, and includes, for example, an IGF-1 signal modulator, a protein kinase B activator, a central nervous system disease ( For example, it is useful as a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease and the like.
以下、式（Ｉ）の化合物の置換基の定義について説明する。 Hereinafter, the definition of the substituent of the compound of Formula (I) is demonstrated.
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
好ましくはＣ１−３アルキルである。
In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, examples of “C 1-6 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
Preferably it is C1-3 alkyl.
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ４で表される「カルボキシ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」における「カルボキシ基以外の置換基」としては、以下（１）〜（６１）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、１〜５個、好ましくは１〜３個である。
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル等）、
（７）カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル等）、
（９）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（１０）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、
（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、
（１５）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、
（１６）メルカプト、
（１７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１８）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、
（１９）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、
（２０）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換基を有していてもよいアミノ、
（２１）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（２２）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（２３）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（２４）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（２５）ホルミル、
（２６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２７）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等）、
（２８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（２９）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（３０）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、
（３１）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（３２）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、
（３３）５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、
（３４）カルバモイル、
（３５）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３６）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３７）モノ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３８）５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、
（３９）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（４０）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（４１）ホルミルアミノ、
（４２）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（４３）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４６）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４８）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５０）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５１）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）モノＣ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）ニコチノイルオキシ、
（５４）５〜７員飽和環状アミノ（例：ピペリジノ、置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピロリジニル等）、
（５５）５〜１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（５６）スルホ、
（５７）モルホリノ、
（５８）酸素が付加されていてもよいチオモルホリノ、
（５９）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピラゾリル、
（６０）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいイミダゾリル、および
（６１）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいモノスピロ二環基。
好ましくは、上記置換基は、（１）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル等である。
In the present specification, the “substituent other than the carboxy group” in the “C 1-6 alkyl optionally having a substituent other than the carboxy group” represented by R 1 to R 4 includes the following (1): The substituent selected from-(61) is mentioned. The number of substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
(1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
(2) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.),
(3) Nitro,
(4) cyano,
(5) C 1-6 alkyl which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),
(6) C 2-6 alkenyl which may be halogenated (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine) 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl, etc.),
(7) Carboxy-C 2-6 alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.),
(8) C 2-6 alkynyl which may be halogenated (eg, 1-to-5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine may be 2-butyne-1- Yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl, etc.),
(9) C 3-8 cycloalkyl which may be halogenated (eg, cyclopropyl, cyclobutyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.),
(10) C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.),
(11) C 1-6 alkoxy which may be halogenated (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.),
(12) C 1-6 alkoxy-carbonyl-C 1-6 alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.),
(13) hydroxy,
(14) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.),
(15) C 7-16 aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.),
(16) Mercapto,
(17) C 1-6 alkylthio which may be halogenated (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.)
(18) C 6-14 arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.),
(19) C 7-16 aralkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.),
(20) amino optionally having substituent (s) (eg, methyl, ethyl, benzyl etc.),
(21) mono-C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.),
(22) mono-C 6-14 arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.),
(23) di-C 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.),
(24) Di-C 6-14 arylamino (eg, diphenylamino etc.),
(25) Formyl,
(26) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.),
(27) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl, etc.),
(28) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.),
(29) C 6-14 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
(30) C 7-16 aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.),
(31) C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.),
(32) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.),
(33) 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, etc.)
(34) Carbamoyl,
(35) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.),
(36) Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.),
(37) mono-C 6-14 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.),
(38) 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.),
(39) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.),
(40) C 6-14 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.),
(41) formylamino,
(42) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.),
(43) C 6-14 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.),
(44) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.),
(45) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.),
(46) C 6-14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.),
(47) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.),
(48) C 6-14 aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.),
(49) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.),
(50) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.),
(51) di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.),
(52) Mono C 6-14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.),
(53) Nicotinoyloxy,
(54) 5- to 7-membered saturated cyclic amino (eg, piperidino, pyrrolidinyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl etc.)),
(55) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl) 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b ] Thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.)
(56) Sulfo,
(57) Morpholino,
(58) Thiomorpholino to which oxygen may be added,
(59) pyrazolyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.),
(60) imidazolyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.), and (61) monospiro bicyclic optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.) Group.
Preferably, the substituent is (1) a halogen atom, (3) nitro, (6) optionally halogenated C 2-6 alkenyl, (7) carboxy-C 2-6 alkenyl, (8) halogen. C 2-6 alkynyl and the like which may be formed.
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、具体的には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−３アルコキシである。
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ４で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」における「置換基」としては、以下（１）〜（６２）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、１〜５個、好ましくは１〜３個である。
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、
（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル等）、
（７）カルボキシ−Ｃ２−６アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよい２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル等）、
（９）ハロゲン化されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（１０）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、
（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、
（１５）Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、
（１６）メルカプト、
（１７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、
（１８）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、
（１９）Ｃ７−１６アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、
（２０）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換基を有していてもよいアミノ、
（２１）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（２２）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（２３）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（２４）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、
（２５）ホルミル、
（２６）カルボキシ、
（２７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２８）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等）、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（３０）Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、
（３２）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、
（３３）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、
（３４）５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、
（３５）カルバモイル、
（３６）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３７）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３８）モノ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、
（３９）５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、
（４０）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
（４１）Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（４２）ホルミルアミノ、
（４３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、
（４４）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４７）Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４９）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（５０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５１）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５２）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）モノＣ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５４）ニコチノイルオキシ、
（５５）５〜７員飽和環状アミノ（例：ピペリジノ、置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピロリジニル等）、
（５６）５〜１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
（５７）スルホ、
（５８）モルホリノ、
（５９）酸素が付加されていてもよいチオモルホリノ、
（６０）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいピラゾリル、
（６１）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいイミダゾリル、および
（６２）置換基（例：メチル、エチル、ベンジル等）で置換されていてもよいモノスピロ二環基。
好ましくは、上記置換基は、（１）ハロゲン原子、（３）ニトロ、（４）シアノ等である。
In the present specification, specific examples of “C 1-6 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
Preferably, it is C 1-3 alkoxy.
In the present specification, the “substituent” in “C 1-6 alkoxy optionally having substituent (s)” represented by R 1 to R 4 is a substituent selected from the following (1) to (62) Groups. The number of substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
(1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
(2) C 1-3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.),
(3) Nitro,
(4) cyano,
(5) C 1-6 alkyl which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),
(6) C 2-6 alkenyl which may be halogenated (eg, vinyl, propenyl, isopropenyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine) 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, 5-hexen-1-yl, etc.),
(7) Carboxy-C 2-6 alkenyl (eg, 2-carboxyethenyl, 2-carboxy-2-methylethenyl, etc.),
(8) C 2-6 alkynyl which may be halogenated (eg, 1-to-5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine may be 2-butyne-1- Yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl, etc.),
(9) C 3-8 cycloalkyl which may be halogenated (eg, cyclopropyl, cyclobutyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.),
(10) C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl, etc.),
(11) C 1-6 alkoxy which may be halogenated (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.),
(12) C 1-6 alkoxy-carbonyl-C 1-6 alkoxy (eg, ethoxycarbonylmethyloxy, etc.),
(13) hydroxy,
(14) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, etc.),
(15) C 7-16 aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.),
(16) Mercapto,
(17) C 1-6 alkylthio which may be halogenated (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.)
(18) C 6-14 arylthio (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.),
(19) C 7-16 aralkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.),
(20) amino optionally having substituent (s) (eg, methyl, ethyl, benzyl etc.),
(21) mono-C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.),
(22) mono-C 6-14 arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.),
(23) di-C 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.),
(24) Di-C 6-14 arylamino (eg, diphenylamino etc.),
(25) Formyl,
(26) carboxy,
(27) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.),
(28) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl, etc.),
(29) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.),
(30) C 6-14 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.),
(31) C 7-16 aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, etc.),
(32) C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.),
(33) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.),
(34) 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl, furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, etc.),
(35) Carbamoyl,
(36) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.),
(37) di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.),
(38) Mono-C 6-14 aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.),
(39) 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.),
(40) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.),
(41) C 6-14 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.),
(42) formylamino,
(43) C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.),
(44) C 6-14 aryl-carbonylamino (eg, benzoylamino, naphthoylamino, etc.),
(45) C 1-6 alkoxy-carbonylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.),
(46) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.),
(47) C 6-14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.),
(48) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.),
(49) C 6-14 aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.),
(50) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.),
(51) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.),
(52) di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.),
(53) Mono C 6-14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.),
(54) Nicotinoyloxy,
(55) 5-7 membered saturated cyclic amino (eg, piperidino, pyrrolidinyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.)),
(56) 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl) 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b ] Thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.)
(57) Sulfo,
(58) Morpholino,
(59) Thiomorpholino to which oxygen may be added,
(60) pyrazolyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.),
(61) imidazolyl optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.), and (62) monospiro bicyclic optionally substituted with a substituent (eg, methyl, ethyl, benzyl, etc.) Group.
Preferably, the substituent is (1) a halogen atom, (3) nitro, (4) cyano, or the like.
本明細書中、「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
好ましくは、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、５又は６員複素環カルボニル等である。
これらのうち、特に、アセチル、プロピオニルが好ましい。
In the present specification, examples of “acyl” include formyl, carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C 3-6 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentyl). Carbonyl, cyclohexylcarbonyl, etc.), C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C 6-14 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2 -Naphthoyl, etc.), C 7-16 aralkyl-carbonyl (eg, phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.), C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (Eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.) 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, etc.), mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethyl) carbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), C 6-14 aryl - carbamoyl (e.g., phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl etc.), thiocarbamoyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbamoyl (e.g., 2-pyrid Carbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl, etc.), C 1-6 alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C 6-14 arylsulfonyl (e.g., Phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C 1-6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), C 6-14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2 -Naphthylsulfinyl etc.) etc. are mentioned.
Preferred are formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-6 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl, and the like.
Of these, acetyl and propionyl are particularly preferable.
本明細書中、「Ｃ3−６シクロアルキル」とは、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。本明細書中、Ｒ１〜Ｒ４における「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、具体的には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。本明細書中、Ｒ１〜Ｒ４における「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルコキシ」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１〜Ｒ4における「置換基を有していてもよいアミノ」としては、例えば、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例：ジフェニルアミノ等）、アシルアミノ等が挙げられる。該アシルアミノとしては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
好ましくは、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ等である。
In the present specification, specific examples of “C 3-6 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. In the present specification, examples of the “substituent” in the “C 3-6 cycloalkyl optionally having substituents” in R 1 to R 4 may include the above-mentioned “substituents”. Examples thereof include those similar to the “substituent” of “C 1-6 alkoxy”.
In the present specification, specifically, “C 3-6 cycloalkoxy” includes cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. In the present specification, examples of the “substituent” in the “C 3-6 cycloalkoxy optionally having substituent (s)” in R 1 to R 4 include the above-mentioned “substituent (s)”. Examples thereof include those similar to the “substituent” of “C 1-6 alkoxy”.
In the present specification, examples of “optionally substituted amino” in R 1 to R 4 include amino, mono-C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), mono -C 6-14 arylamino (eg, phenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino, etc.), di-C 1-6 alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, etc.), di-C 6-14 aryl Examples include amino (eg, diphenylamino), acylamino and the like. Examples of the acylamino include formylamino, C 1-6 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, etc.), C 6-14 aryl-carbonylamino (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, etc.), C 1-6. Alkoxy-carboquinylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarnylamino, butoxycarbonylamino, etc.), C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C 6-6 14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.) and the like.
Preferred are amino, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino, and the like.
本明細書中、−ＮＲａ−におけるＲａは、水素原子または置換基であり、当該置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられる。Ｘが−ＮＲａ−であり、式（Ｉ）中の環ＡがＸに結合しているとき、Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ基である。 Ｒａは、好ましくは、式（Ｉ）中の環Ａ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル等である。 In the present specification, R a in —NR a — is a hydrogen atom or a substituent, and examples of the substituent include cyano, hydroxy, and optionally halogenated C 1-6 alkyl (eg, fluorine, chlorine). , Bromine and iodine which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogen reduction by C 1-6 alkoxy optionally (e.g., fluorine, chlorine, bromine and 1-5 iodine (preferably 1 to 3) which may have methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), optionally substituted with a substituent (eg benzyl etc.) Amino, di -C 1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, propionyl, etc.), an optionally hydroxylated C 1- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) -OH ), C 1-6 alkyl optionally substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl optionally having 1 to 5 (preferably 1 to 3) —CN, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). When X is —NR a — and ring A in formula (I) is bonded to X, R a is a ring A group in formula (I). R a is preferably a ring A group in the formula (I), C 1-6 alkyl which may be halogenated, and the like.
本明細書中、Ｘにおける「置換基を有していてもよいメチレン」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等から選ばれる置換基で、１または２置換されていてもよいメチレン基が挙げられる。または、式（Ｉ）中の環Ａのみ、もしくは、環Ａと上記から選ばれる１つの置換基が同時に当該メチレン基に結合していてもよい。
好ましくは、式（Ｉ）中の環Ａが結合したメチレン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルで１または２置換されたメチレン等である。
In the present specification, the “optionally substituted methylene” in X is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, or optionally halogenated C 1-6 alkyl (eg, fluorine, chlorine, 1 to 5 (preferably 1 to 3) bromine and iodine (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), halogenated C 1-6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine, Isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), substituted with a substituent (eg benzyl etc.) There amino, di -C 1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), C 1-6 alkyl - carbonyl (e.g., acetyl, propionyl, etc.), optionally C 1 be hydroxylated -6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) -OH) Etc.), C 1-6 alkyl which may be cyanated (eg, 1 to 5 (preferably 1 to 3) -CN which may have methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) , Sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) And the like. Alternatively, only ring A in formula (I), or ring A and one substituent selected from the above may be bonded to the methylene group at the same time.
Preferred are methylene to which ring A in formula (I) is bonded, methylene substituted 1 or 2 with optionally substituted C 1-6 alkyl, and the like.
本明細書中、「芳香族炭化水素環」としては、例えば、６〜１４員芳香族炭化水素環基が挙げられ、具体的にはベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。特にベンゼン環が好ましい。
本明細書中、「５員若しくは６員芳香族複素環」基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば、１〜４個）を含む５または６員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、フラザン環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などの５〜６員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、好ましくは、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環等である。
In the present specification, examples of the “aromatic hydrocarbon ring” include a 6 to 14-membered aromatic hydrocarbon ring group, and specifically include a benzene ring, a naphthalene ring, and an anthracene ring. A benzene ring is particularly preferable.
In the present specification, examples of the “5-membered or 6-membered aromatic heterocycle” group include one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (for example, 1 to 4). 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing
Specifically, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,4 -Oxadiazole ring, 1,3,4-oxadiazole ring, furazane ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,4-thiadiazole ring, 1,3,4-thiadiazole ring, 1,2 , 3-triazole ring, 1,2,4-triazole ring, tetrazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazine ring, etc. Preferred are a furan ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring and the like.
本明細書中、「６員芳香環」基としては、例えば、６員芳香族炭化水素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜４個）を含む６員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などの６員の単環式芳香族複素環基等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等である
In the present specification, examples of the “6-membered aromatic ring” group include a 6-membered aromatic hydrocarbon ring group or one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (for example, , 1-4) and a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
Specific examples include 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as a benzene ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and a triazine ring, preferably a benzene ring, a pyridine ring, and a pyrimidine. Ring etc.
本明細書中、環Ａおよび環Ｄにおける「それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環」または「置換基を有していてもよい６員芳香環」の「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等）、置換基（例：ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、置換基（例：Ｃ１−６アルキル、ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ−カルボニル（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）、ヒドロキシ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＯＨを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、シアノ化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、−ＣＮを１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を１〜５個（好ましくは１〜３個）有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）等から選ばれる置換基を、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、置換基（例：Ｃ１−６アルキル、ベンジル等）で置換されていてもよいアミノ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ等である。
In the present specification, each of the ring A and the ring D may be “has an aromatic hydrocarbon ring or 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle which may have a substituent” or “has a substituent. As the “substituent” of the “6-membered aromatic ring”, a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, optionally halogenated C 1-6 alkyl (eg 1 to 5 fluorine, chlorine, bromine and iodine ( (Preferably 1 to 3) methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like which may have), C 1-6 which may be halogenated Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isooxy which may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) fluorine, chlorine, bromine and iodine Butoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, pentoxy, hexyloxy, etc.), substituent (eg amino which may be substituted with benzyl or the like), di -C 1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, ethyl Methylamino and the like), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), amino-carbonyl optionally substituted with a substituent (eg, C 1-6 alkyl, benzyl, etc.) (eg, carbamoyl, Methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.), C 1-6 alkyl optionally substituted (eg, methyl, ethyl, propyl optionally having 1 to 5 (preferably 1 to 3) —OH), Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), cyanated C 1-6 alkyl (eg can have, 1-5 a -CN (preferably 1 to 3) which may have methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- Butyl, pentyl, hexyl, etc.), C 7-16 aralkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.), optionally halogenated C 1-6 alkylthio (eg, fluorine, chlorine, bromine and iodine) 5 (preferably 1 to 3) methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), C 1-6 alkyl- Examples of substituents selected from carbonylamino (eg, acetylamino, etc.) at substitutable positions 1-5 words, preferably, may have 1 to 3.
Preferably, a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl which may be halogenated, C 1-6 alkoxy which may be halogenated, di-C 1-6 alkylamino, a substituent (eg, C 1 -6 alkyl, benzyl and the like), optionally substituted amino-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy, optionally halogenated C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkyl-carbonylamino and the like.
なお、環Ａは、「さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成」してもよく、ここで環Ａが「さらに縮合」するとは、環Ａ上の置換基が、環Ａと一体となって、置換基を有していてもよい縮合環を形成することを意味し、具体的には上記「芳香族炭化水素環」基がさらに単環式複素環と縮合し、縮合環を形成すること、または「５員若しくは６員芳香族複素環」基が、さらに単環式芳香族炭素環や単環式複素環と縮合し、縮合環を形成することを意味し、該縮合環としては、具体的にはインドール環、インドリン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環等が挙げられる。なお、該縮合環がジヒドロベンゾフラン環となる場合には、常にジヒドロベンゾフラン環のベンゼン環上の任意の位置から環Ｂと結合する。
また、環Ｄは、「さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成」してもよく、これは、環Ｄ上の置換基が、環Ｄと一体となって、置換基を有していてもよい上記の縮合環を形成することを意味し、これらの縮合環は、常に上記縮合環の６員芳香環側から式（Ｉ）中の置換フェニルと結合する。
さらにまた、上記縮合環は、環Ａおよび環Ｄにおける「それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環」または「置換基を有していてもよい６員芳香環」の「置換基」と同様のものが挙げられ、縮合環の各環の置換可能な位置に、例えば全体として１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基を有していてもよい。
Ring A may be “further condensed to form a condensed ring which may have a substituent”. Here, ring A is “further condensed” when the substituent on ring A is , Meaning that it forms a condensed ring which may have a substituent together with ring A. Specifically, the above “aromatic hydrocarbon ring” group is further condensed with a monocyclic heterocyclic ring. Meaning that a condensed ring is formed, or that a “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring” group is further condensed with a monocyclic aromatic carbocyclic ring or a monocyclic heterocyclic ring to form a condensed ring. Specific examples of the condensed ring include indole ring, indoline ring, benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, and benzimidazole ring. When the condensed ring is a dihydrobenzofuran ring, it is always bonded to ring B from any position on the benzene ring of the dihydrobenzofuran ring.
Ring D may be “further condensed to form a naphthalene ring, indole ring, benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring or isoquinoline ring, which may have a substituent”. Well, this means that the substituents on ring D together with ring D form the above condensed ring optionally having a substituent, and these condensed rings are always above The substituted phenyl in the formula (I) is bonded from the 6-membered aromatic ring side of the condensed ring.
Furthermore, the condensed ring has an “aromatic hydrocarbon ring or 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle each optionally having a substituent” or “having a substituent” in ring A and ring D. The same as the “substituent” of the “optional 6-membered aromatic ring” may be mentioned, and for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substitutions may be made at each substitutable position of the condensed ring. It may have a group.
本明細書中、環Ｂにおける「さらに置換基を有していてもよい」とは、式（Ｉ）において、環Ｂ中の、置換フェニルが結合する窒素原子および、任意の位置に結合する環Ａとの結合原子以外で、Ｘを除く置換可能な位置に、さらに置換基を有していてもよく、そのような「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいメチレン」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に例えば１〜５個、好ましくは、１〜３個有していてもよい。
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環を示す。また、環Ａは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよい。
環Ａとしては、好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはナフタレン環、または置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環もしくはピリミジン環が好ましい。環Ａとしては、特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはナフタレン環である。
環Ａがさらに縮合して置換基を有していてもよい縮合環を形成する場合は、置換基を有していてもよい、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、インドール環またはインドリン環が好ましい。
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい。好ましくは、環Ｂは、さらなる置換基を有しない。ここで、「さらなる置換基を有しない」とは、環Ｂ中のＸ、および式（Ｉ）中の環Ａが結合する環Ｂ上の任意の炭素原子以外の置換可能な位置に、置換基を有さないことを意味する。
In the present specification, “optionally substituted” in ring B means that in formula (I), the nitrogen atom to which substituted phenyl is bonded in ring B and the ring bonded to any position In addition to the bonding atom to A, a substituent may be further present at a substitutable position excluding X. As such a “substituent”, for example, the above-mentioned “having a substituent” The same as the “substituent” of “may be methylene” and the like may be mentioned, and 1 to 5, preferably 1 to 3, may be present at substitutable positions.
As described above, in compound (I), ring A represents an aromatic hydrocarbon ring or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring, each optionally having a substituent. Ring A may be further condensed to form a condensed ring which may have a substituent.
Ring A is preferably a benzene ring or naphthalene ring which may have a substituent, or a furan ring, thiophene ring, thiazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, pyridine ring which may have a substituent. Or a pyrimidine ring is preferable. Ring A particularly has a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, and C 1-6 alkylthio. It may be a benzene ring or a naphthalene ring.
When ring A is further condensed to form a condensed ring which may have a substituent, the benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, benzimidazole ring, indole which may have a substituent A ring or an indoline ring is preferred.
As described above, in compound (I), ring B may further have a substituent. Preferably, ring B has no further substituents. Here, “having no further substituent” means that a substituent is present at a substitutable position other than X in ring B and any carbon atom on ring B to which ring A in formula (I) is bonded. It means not having.
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、環Ｄは、置換基を有していてもよい６員芳香環を示す。また、環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。
好ましくは、環Ｄとしては、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環であり、特に、（１）ハロゲン原子、（２）フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）Ｃ１−６アルキル基、（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（５）シアノ、（６）カルバモイルおよび（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環が好ましい。また、環Ｄがさらに縮合する場合は、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環が好ましい。
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。また、Ｘが−Ｏ−以外のとき、式（Ｉ）中の環Ａは、Ｘに結合していてもよい。Ｘとしては、−Ｏ−または−ＮＲａ−（Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ基）が好ましい。
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、Ｒａは、水素原子または置換基を示す。Ｒａとしては、式（Ｉ）中の環Ａ基が好ましい。
化合物（Ｉ）において、ｎは、１または２を示す。ｎとしては、１が好ましい。
前述のとおり、化合物（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１〜Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基が好ましい。Ｒ１としては、水素原子が好ましい。
Ｒ２としては、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
但し、化合物（Ｉ）において、環Ａまたは環Ｄがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよい。
As described above, in compound (I), ring D represents a 6-membered aromatic ring which may have a substituent. Ring D may be further condensed to form a naphthalene ring, indole ring, benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring or isoquinoline ring which may have a substituent.
Preferably, the ring D is a benzene ring or a pyridine ring which may have a substituent, and in particular, has a substituent selected from (1) a halogen atom, (2) phenyl and a halogen atom. C 1-6 alkoxy group, (3) C 1-6 alkyl group, (4) di-C 1-6 alkylamino, (5) cyano, (6) carbamoyl and (7) C 1-6 alkyl- A benzene ring or a pyridine ring which may have a substituent selected from carbonylamino is preferable. When ring D is further condensed, a naphthalene ring, an indole ring or an isoquinoline ring is preferable.
As described above, in compound (I), X represents —O—, —NR a —, or a methylene group which may have a substituent. In addition, when X is other than —O—, ring A in formula (I) may be bonded to X. X is preferably —O— or —NR a — (R a is a ring A group in formula (I)).
As described above, in compound (I), R a represents a hydrogen atom or a substituent. R a is preferably a ring A group in the formula (I).
In the compound (I), n represents 1 or 2. n is preferably 1.
As described above, in compound (I), R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, or a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, optionally substituted amino group, which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent C 3-6 cycloalkoxy group or other carboxyl groups, It may have a substituent represents a C 1-6 alkyl group.
R 1 to R 4 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group. R 1 is preferably a hydrogen atom.
R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group.
R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
R 4 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
However, in compound (I), when ring A or ring D is a pyrimidine ring, the pyrimidine ring may have a substituent other than an oxo group.
化合物（Ｉ）として、好ましくは、
環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはナフタレン環、または置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環もしくはピリジン環、オキソ基以外の置換基を有していてもよいピリミジン環、または環Ａはさらに縮合して、置換基を有していてもよいベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、インドール環もしくはインドリン環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、または、環Ｄはさらに縮合して、置換基を有していてもよいナフタレン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、キノリン環もしくはイソキノリン環；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−（Ｒａは、水素原子、置換基または式（Ｉ）中の環Ａ基）、置換基を有していてもよいメチレン基または式（Ｉ）中の環Ａが結合したメチレン基；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基；
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
但し、１−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタノン、４−（２−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタンチオイル）モルホリン、（６−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）メタノール、および３−（２’−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドールを除く。；である化合物またはその塩が挙げられる。
As compound (I), preferably,
Ring A is an optionally substituted benzene ring or naphthalene ring, or an optionally substituted furan ring, thiophene ring, thiazole ring, pyrazole ring, imidazole ring or pyridine ring, other than an oxo group The pyrimidine ring which may have a substituent or ring A may be further condensed to form a benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, benzimidazole ring, indole ring or indoline which may have a substituent. ring;
Ring B may further have a substituent;
Ring D may have an optionally substituted benzene ring or pyridine ring, or Ring D may be further condensed to have an optionally substituted naphthalene ring, benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene A ring, an indole ring, a quinoline ring or an isoquinoline ring;
X is —O—, —NR a — (R a is a hydrogen atom, a substituent or a ring A group in formula (I)), a methylene group which may have a substituent, or in formula (I) A methylene group to which ring A is bonded;
n is 1 or 2;
R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or a substituted, An amino group optionally having a group;
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
However, 1- (6- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanone, 4- (2- (6- (4-phenylpiperazine-1-yl) Yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethaneoyl) morpholine, (6-fluoro-3-methyl-2- (2-methyl-2 ′-(4-phenylpiperazin-1-yl)) Biphenyl-4-yl) quinolin-4-yl) methanol and 3- (2 ′-(4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl) biphenyl-4-yl) -2-(( 4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) -1H-indole is excluded. Or a salt thereof.
また、本発明の医薬としては、式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩を含有する医薬が好ましく、更に神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬である医薬が好ましく、特にアルツハイマー病の予防または治療薬が好ましい。 The medicament of the present invention is preferably a medicament containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof, and further a medicament which is a neuronal differentiation promoter, an IGF-1 signal modulator, or a protein kinase B activator. Are particularly preferred, and preventive or therapeutic agents for Alzheimer's disease are particularly preferred.
化合物（Ｉ）として、更に好ましくは、
環Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または、置換基を有していてもよいナフタレン環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環；
Ｘは、−ＮＲａ−（Ｒａは置換基または式（Ｉ）中の環Ａ基）；
ｎは、１または２；
Ｒ１は、水素原子；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基；
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基；
但し、１−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタノン、４−（２−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタンチオイル）モルホリン、（６−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）メタノール、および３−（２’−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドールを除く。；である化合物またはその塩が挙げられる。
As compound (I), more preferably,
Ring A is an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted naphthalene ring;
Ring B may further have a substituent;
Ring D is an optionally substituted benzene ring or pyridine ring;
X is, -NR a - (R a ring A group in the substituent or formula (I));
n is 1 or 2;
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or a substituted, An amino group optionally having a group;
R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
R 4 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
However, 1- (6- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanone, 4- (2- (6- (4-phenylpiperazine-1-yl) Yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethaneoyl) morpholine, (6-fluoro-3-methyl-2- (2-methyl-2 ′-(4-phenylpiperazin-1-yl)) Biphenyl-4-yl) quinolin-4-yl) methanol and 3- (2 ′-(4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl) biphenyl-4-yl) -2-(( 4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) -1H-indole is excluded. Or a salt thereof.
また、化合物（Ｉ）としては、
環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはナフタレン環；
環Ｂは、さらなる置換基を有しない；
環Ｄは、（１）ハロゲン原子、（２）フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）Ｃ１−６アルキル基、（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（５）シアノ、（６）カルバモイルおよび（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環；
Ｘは、−Ｏ−、または−ＮＲａ−（Ｒａは、式（Ｉ）中の環Ａ基）；
ｎは、１；
Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基。
この場合において、環Ｄは、さらに縮合して、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環を形成してもよい。；
である化合物またはその塩が好ましい。
In addition, as compound (I),
Ring A has a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, and C 1-6 alkylthio. A benzene ring or a naphthalene ring;
Ring B has no further substituents;
Ring D is (1) a C 1-6 alkoxy group optionally having a substituent selected from a halogen atom, (2) phenyl and a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group, (4) di -C 1-6 alkylamino, (5) cyano, (6) carbamoyl and (7) C 1-6 alkyl - which may have a substituent group selected from carbonylamino, a benzene ring or a pyridine ring;
X is —O— or —NR a — (R a is a ring A group in formula (I));
n is 1;
R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group.
In this case, ring D may be further condensed to form a naphthalene ring, an indole ring or an isoquinoline ring. ;
Or a salt thereof is preferred.
なかでも、式（Ｉ）の化合物としては、
環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはナフタレン；
環Ｂは、さらなる置換基を有しない；
環Ｄは、（１）ハロゲン原子、（２）フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（３）Ｃ１−６アルキル基、（４）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（５）シアノ、（６）カルバモイルおよび（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環；
Ｘは、−Ｏ−、または−ＮＲａ−（Ｒａは式（Ｉ）中の環Ａ基）；
ｎは、１；
Ｒ１は、水素原子；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基；
この場合において、環Ｄは、さらに縮合して、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環を形成してもよい。；
である化合物またはその塩が好ましい。
Among them, as the compound of the formula (I),
Ring A has a substituent selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, and C 1-6 alkylthio. Benzene or naphthalene;
Ring B has no further substituents;
Ring D is (1) a C 1-6 alkoxy group optionally having a substituent selected from a halogen atom, (2) phenyl and a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group, (4) di -C 1-6 alkylamino, (5) cyano, (6) carbamoyl and (7) C 1-6 alkyl - which may have a substituent group selected from carbonylamino, a benzene ring or a pyridine ring;
X is —O— or —NR a — (R a is a ring A group in formula (I));
n is 1;
R 1 is a hydrogen atom;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group;
R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group;
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
In this case, ring D may be further condensed to form a naphthalene ring, an indole ring or an isoquinoline ring. ;
Or a salt thereof is preferred.
また、化合物（Ｉ）のうち、下記式（Ｉａ）
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有する、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有していてもよい６員芳香環；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択され、残りは水素原子である。
この場合において、（１）環Ａは、さらに縮合して、置換基を有する縮合環を形成してもよく、（２）環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩、が好ましい。
Among the compounds (I), the following formula (Ia)
[Where,
Ring A is an aromatic hydrocarbon ring or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle, each having a substituent;
Ring B may further have a substituent;
Ring D is an optionally substituted 6-membered aromatic ring;
n is 1 or 2;
At least one of R 1 to R 4 is selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, and the remainder is a hydrogen atom.
In this case, (1) Ring A may be further condensed to form a condensed ring having a substituent, and (2) Ring D may be further condensed to have a substituent. , Naphthalene ring, indole ring, benzofuran ring, dihydrobenzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring or isoquinoline ring. ]
Or a salt thereof is preferred.
化合物（Ｉ）として、より具体的には、後述の実施例に記載の化合物またはその塩が好ましい。 More specifically, the compound (I) is preferably a compound or a salt thereof described in Examples described later.
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。なお、後記の化合物（Ｉａ’）〜（Ｉｉ）は、すべて化合物（Ｉ）に含まれる。化合物（Ｉ）は一般有機合成法を用いることにより、製造することができる。以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。また、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基により保護し、反応後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシ基、アミノ基などを挙げられる。それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の保護基を挙げることができる。保護基は反応条件に応じて適宜選択することができる。 Below, the manufacturing method of compound (I) is described. The compounds (Ia ′) to (Ii) described later are all included in the compound (I). Compound (I) can be produced by using a general organic synthesis method. Each symbol of the compound in the schematic diagram of the following reaction formula is as defined above. The compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include the same salts as the salt of compound (I). Depending on the type of functional group, the functional group can be protected with an appropriate protective group at the stage of the raw material or intermediate, and after the reaction, the protective group can be removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such functional groups include a hydroxyl group, a carboxy group, and an amino group. Examples of these protecting groups include protecting groups described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)” by Greene and Wuts. The protecting group can be appropriately selected depending on the reaction conditions.
反応式１
反応式１中、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式１に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（２）と式：
で表される、化合物（３）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物（３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
Reaction formula 1
In Reaction Scheme 1, E is a leaving group, and other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 1, Compound (I) is converted to Compound (2) with the formula:
If desired, the compound (3) is produced by reacting in the presence of a base. A transition metal such as copper or palladium and a ligand may be used as necessary.
Compound (3) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
The amount of compound (3) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (2).
Examples of the “leaving group” represented by E include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and N-ethyldiisopropyl. Tertiary amines such as amine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, potassium hydride, etc. Alkali metal hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, gold such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Alkoxides, and the like.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (2).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
Examples of the “copper” include copper, copper halides such as copper chloride and copper bromide, and copper oxide.
The amount of copper to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (2).
Examples of the “palladium” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine). Palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) 2-Imidazolidinylidene] palladium or the like is used.
The amount of palladium to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.02 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (2).
Examples of the “ligand” include triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′. 4,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene and the like are used.
The amount of the ligand to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.05 to about 1 mol, per 1 mol of compound (2).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
反応式２
反応式２中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式２に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（４）と式：
で、表される化合物（５）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
Reaction formula 2
In Reaction Scheme 2, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, and other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 2, compound (I) is converted to compound (4) with the formula:
The compound (5) is also produced by reacting in the presence of a base, if desired.
Compound (5) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” for E 1 and E 2 include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy ( Examples, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (5) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
反応式３
反応式３中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、Ｘ１は酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１およびｎ２はそれぞれ１または２であり（ただしｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
反応式３に従って、化合物（Ｉａ’）は、化合物（６ａ）と式：
で、表される化合物（７）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（７）の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（６ａ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
Reaction formula 3
In Reaction Scheme 3, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, X 1 is oxygen or nitrogen (having a hydrogen atom as appropriate depending on the bonding mode), n 1 and n 2 are 1 or 2, respectively. (However, the case where n 1 and n 2 are both 2), the other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 3, compound (Ia ′) is converted to compound (6a) with the formula:
The compound (7) is also produced by reacting in the presence of a base, if desired.
Compound (7) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” for E 1 and E 2 include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy ( Examples, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (7) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (6a).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (6a). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (6a).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (6a).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
反応式４
反応式４中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、Ｘ１は酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１およびｎ２はそれぞれ１または２であり（ただしｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
反応式４に従って、化合物（Ｉｂ）は、化合物（６ｂ）と式：
で、表される化合物（８）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（８）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（８）の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（６ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
Reaction formula 4
In Reaction Scheme 4, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, X 1 is oxygen or nitrogen (having a hydrogen atom as appropriate depending on the bonding mode), and n 1 and n 2 are 1 or 2, respectively. (However, the case where n 1 and n 2 are both 2), the other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 4, compound (Ib) is converted to compound (6b) with the formula:
The compound (8) is also produced by reacting in the presence of a base, if desired.
Compound (8) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” for E 1 and E 2 include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy ( Examples, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (8) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (6b).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (6b). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (6b).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (6b).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
反応式５
反応式５中、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式５に従って、化合物（Ｉｃ）は、化合物（９）と式：
で、表される化合物（１０）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物（１０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（１０）の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．５〜約１０.０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（９）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
Reaction formula 5
In Reaction Scheme 5, E is a leaving group, and other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 5, compound (Ic) is transformed with compound (9) and formula:
The compound (10) is optionally reacted in the presence of a base. A transition metal such as copper or palladium and a ligand may be used as necessary.
Compound (10) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced by a method known per se.
The amount of compound (10) to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (9).
Examples of the “leaving group” represented by E include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, N-ethyldiisopropylamine, Tertiary amines such as butylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, potassium hydride, etc. Alkali metal hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, gold such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Alkoxides, and the like.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (9).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
Examples of the “copper” include copper, copper halides such as copper chloride and copper bromide, and copper oxide.
The amount of copper to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (9).
Examples of the “palladium” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine). Palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) 2-Imidazolidinylidene] palladium or the like is used.
The amount of palladium to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.02 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (9).
Examples of the “ligand” include triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′. 4,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene and the like are used.
The amount of the ligand to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.05 to about 1 mol, per 1 mol of compound (9).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
反応式６
反応式６中、Ｅは脱離基、ＧはＢ（ＯＲ５）２（式中、Ｒ５は独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ５が結合してＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、他の記号は前記と同意義である。
２つのＲ５が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン鎖としては例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−等が挙げられる。
反応式６に従って、化合物（Ｉ）は、化合物（１１）と式：
で、表される化合物（１２）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することによっても製造される。
化合物（１２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
化合物（１２）の使用量は、化合物（１１）１モルに対し約０．５〜約１０.０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１１）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホスなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（１１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（１１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
Reaction formula 6
In Reaction Scheme 6, E is a leaving group, G is B (OR 5 ) 2 (wherein R 5 independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or 2 R 5 may combine to form a C 2-6 alkylene chain), and other symbols are as defined above.
Examples of the C 2-6 alkylene chain formed by combining two R 5 groups include —CH 2 —CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —C (CH 3 ) 2 —, and —CH 2 —CH. 2 -CH 2 -, and -CH 2 -C (CH 3) 2 -CH 2 - and the like.
According to Reaction Scheme 6, compound (I) is converted to compound (11) with the formula:
The compound (12) is also produced by a Suzuki-Miyaura coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Compound (12) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
Examples of the functional group represented by B (OR 5 ) 2 include boronic acid and boronic acid ester (eg, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl). It is done.
The amount of compound (12) to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (11).
Examples of the “leaving group” represented by E include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, N-ethyldiisopropylamine, Tertiary amines such as butylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium Examples thereof include metal alkoxides such as tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (11).
Examples of the “transition metal catalyst” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenyl). Phosphine) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) -2-imidazolidinylidene] palladium, etc. A palladium catalyst or the like is used, and a ligand such as triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, xanthophos may be added as desired.
The amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.02 to about 0.2 mol, per 1 mol of compound (11).
The amount of the ligand to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.05 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (11).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, carbonization such as benzene, toluene, carbon disulfide, cyclohexane and hexane. Hydrogens, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally 0 to 250 ° C, preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
反応式７
反応式７中、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の環Ｂを構成する原子団となるための０から３の整数、Ｍは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式７に従い、化合物（Ｉｄ）は、化合物（１３）と、式：
で表される有機金属化合物（１４）と反応させることによっても製造できる。
有機金属化合物（１４）としては、対応するグリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましく、容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
有機金属化合物（１４）の使用量は、化合物（１３）1モルに対し、約０．８〜約３０モル、好ましくは、約１．０〜約１０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
さらに、反応式７に従い、化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）を還元剤で還元することによっても製造できる。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２-メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、トリエチルシラン等のシラン類等が用いられ、所望により塩酸や臭化水素酸などの鉱酸、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸、四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｄ）１モルに対し約０．８〜約２０．０モル、好ましくは約１.０〜約１０.０モルである。
酸の使用量は、化合物（Ｉｄ）１モルに対し約０．１〜約１００００モル、好ましくは約１〜約２０００モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
Reaction formula 7
In Reaction Scheme 7, n 1 and n 2 are integers of 0 to 3 to form an atomic group constituting ring B of compounds (Id) and (Ie) that are 6-membered or 7-membered, and M is a metal The other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 7, compound (Id) is converted to compound (13) and the formula:
It can manufacture also by making it react with the organometallic compound (14) represented by these.
As the organometallic compound (14), a corresponding Grignard reagent or organolithium reagent is preferable, and a commercially available product can be easily obtained, or it can be produced by a method known per se.
The amount of the organometallic compound (14) to be used is about 0.8 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 10 mol, per 1 mol of compound (13).
This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, Solvents such as carbon chlorides, halogenated carbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.
Furthermore, according to Reaction Scheme 7, compound (Ie) can also be produced by reducing compound (Id) with a reducing agent.
Examples of the “reducing agent” include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, borane tetrahydrofuran Complexes, metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, silanes such as triethylsilane, and the like, mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc. Organic acids, Lewis acids such as titanium tetrachloride and ytterbium trifluoromethanesulfonate may be added.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.8 to about 20.0 mol, preferably about 1.0 to about 10.0 mol, per 1 mol of compound (Id).
The amount of the acid to be used is about 0.1 to about 10,000 mol, preferably about 1 to about 2000 mol, per 1 mol of compound (Id).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
反応式８
反応式８中、ｎ１およびｎ２は、６員または７員である化合物（Ｉｆ）の環Ｂを構成する原子団となるための０から３の整数、Ｅは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式８に従って、化合物（Ｉｆ）は、化合物（１３）と式：
で、表される化合物（１５）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応させることによっても製造される。
化合物（１５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１５）の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（１３）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０〜２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
Reaction formula 8
In Reaction Scheme 8, n 1 and n 2 are integers of 0 to 3 to form an atomic group constituting ring B of 6-membered or 7-membered compound (If), E is a leaving group, The symbol of is as defined above.
According to reaction scheme 8, compound (If) is converted to compound (13) and formula:
The compound (15) is also produced by reacting in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Compound (15) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” represented by E include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyl). Oxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (15) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (13).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, N-ethyldiisopropylamine, Tertiary amines such as butylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium Examples thereof include metal alkoxides such as tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (13).
Examples of the “transition metal catalyst” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenyl). Phosphine) palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropyl) Phenyl) -2-imidazolidinylidene] palladium catalysts such as palladium are used, and if desired, triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, 4,5'-bis (diphenylphosphino) -9,9 A ligand such as' -dimethylxanthene may be added.
The amount of the transition metal catalyst used is approximately 0.001 to approximately 3 mol, preferably approximately 0.02 to approximately 0.2 mol, with respect to 1 mol of the compound (13).
The amount of the ligand to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.05 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (13).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, carbonization such as benzene, toluene, carbon disulfide, cyclohexane and hexane. Hydrogens, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally 0 to 250 ° C, preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
反応式９
反応式９中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式９に従って、化合物（Ｉｇ）は、化合物（１６）と式：
で、表される化合物（１７）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（１７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１７）の使用量は、化合物（１６）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１６）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１６）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１６）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
Reaction formula 9
In Reaction Scheme 9, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, and other symbols are as defined above.
According to Reaction Scheme 9, compound (Ig) is converted to compound (16) and the formula:
The compound (17) is also produced by reacting in the presence of a base, if desired.
Compound (17) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” for E 1 and E 2 include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy ( Examples, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (17) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (16).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base used is approximately 0.5 to approximately 10.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 3.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (16). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt used is approximately 0.1 to approximately 3.0 mol, preferably approximately 0.5 to approximately 1.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (16).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (16).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
反応式１０
反応式１０中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１は１または２（ｎ１が２つとも２の場合を除く）、Ｒ６は置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式１０に従って、化合物（Ｉｈ）は、化合物（１８）と式：Ｒ６−ＮＨ２で、表される化合物（１９）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（１９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅ１およびＥ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１９）の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．８〜約５．０モル、好ましくは約１．０〜約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１８）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
Reaction formula 10
In Reaction Scheme 10, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, n 1 is 1 or 2 (except when both n 1 is 2), R 6 is an optionally substituted alkyl, or An aryl which may be substituted is shown. Other symbols are as defined above.
According to reaction scheme 10, compound (Ih) can also be produced by reacting compound (18) with the compound represented by formula: R 6 —NH 2 (19), optionally in the presence of a base.
Compound (19) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” for E 1 and E 2 include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy ( Examples, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (19) to be used is about 0.8 to about 5.0 mol, preferably about 1.0 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (18).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, Tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, Examples thereof include metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (18). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (18).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (18).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
反応式１１
反応式１１中、記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉｉ）は、環Ｂ上にオキソ基を有し、化合物（Ｉ）に包含される化合物である。
化合物（Ｉ）は化合物（Ｉｉ）を還元剤で還元することによっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チタンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉｉ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物（Ｉｉ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、式：
で表される本発明の化合物（Ｉ）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ｂを構成する置換可能な原子に結合する、環Ａ以外の置換基、環Ａおよび環Ｄ上の置換基は、通常の有機反応、例えば、還元反応、酸化反応、置換反応、アルキル化反応、加水分解反応、アルキルリチウム試薬やグリニャール試薬による付加反応、アルドール反応、鈴木−宮浦カップリング反応やＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応などパラジウム触媒などを用いるカップリング反応、エステル化やアミド化など脱水縮合反応、還元的アルキル化反応等により変換することができる。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（２）、（４）は、自体公知の方法、またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、化合物（２）に包含される化合物（２ａ）、および化合物（４）は以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 11
In reaction formula 11, the symbols are as defined above.
Compound (Ii) has an oxo group on ring B and is included in compound (I).
Compound (I) can also be produced by reducing compound (Ii) with a reducing agent.
Examples of the “reducing agent” include metal hydrides such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, borane tetrahydrofuran complex, diisobutylaluminum hydride, and the like. A Lewis acid such as titanium tetrachloride or aluminum chloride may be added.
The amount of the reducing agent to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ii).
The amount of the Lewis acid to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ii).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about −20 to about 200 ° C., preferably about 0 to about 120 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Also the formula:
Substituent R 1 , R 2 , R 3 , R 4 of the compound (I) of the present invention represented by the formula: Substituents on D are ordinary organic reactions such as reduction reactions, oxidation reactions, substitution reactions, alkylation reactions, hydrolysis reactions, addition reactions with alkyllithium reagents and Grignard reagents, aldol reactions, Suzuki-Miyaura coupling reactions. Or a Buchwald amination reaction using a palladium catalyst or the like, a dehydration condensation reaction such as esterification or amidation, a reductive alkylation reaction, or the like.
The product can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
Compounds (2) and (4) are produced by a method known per se or a method analogous thereto.
Moreover, the compound (2a) included in the compound (2) and the compound (4) are also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１２
反応式１２中、Ｅ１およびＥ２は同一または異なるハロゲン原子、ＧはＢ（ＯＲ５）２（式中、Ｒ５は独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ５が結合してＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（２１）は、化合物（２０）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
化合物（２０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（２０）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくは酸もしくは鉄、またはそれら３つのうちの２つ以上の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２０）１モルに対し約０．８〜約１０モルである。
「酸」としては、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物（２０）１モルに対し約０.０１〜約５モルである。
「鉄」の使用量は、化合物（２０）１モルに対し約０．０１〜約５モルである。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−２０〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（４）は、化合物（２１）と化合物（２２）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（２２）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
化合物（２２）の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（２１）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２３）は、化合物（４）を、酸性溶液中、亜硝酸類と反応することにより製造される。
「亜硝酸類」としては、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸エチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等が用いられる。亜硝酸類の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（４）１モルに対し約１〜約１０００モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約２４時間、好ましくは約１０分〜約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２ａ）は、化合物（２３）とハロゲン化銅との、ザンドマイヤー反応により製造される。
「ハロゲン化銅」としては、塩化銅や臭化銅等が用いられる。ハロゲン化銅の使用量は、化合物（２３）１モルに対し約０．８〜約２０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
本反応は、所望により、酸の存在下で行われる。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（２３）１モルに対し約１〜約１０００モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−５０〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約１０分〜約２４時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 12
In Reaction Scheme 12, E 1 and E 2 are the same or different halogen atoms, G is B (OR 5 ) 2 (wherein R 5 is independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) Or two R 5 may combine to form a C 2-6 alkylene chain, and the other symbols are as defined above.
Compound (21) is produced by reacting compound (20) with a halogenating reagent.
Compound (20) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
As the “halogenating reagent”, chlorine, bromine, iodine, imides such as N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide, and halogen adducts such as benzyltrimethylammonium tribromide are used. The amount of the halogenating reagent to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (20).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene , Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, aromatic amines such as pyridine, lutidine and quinoline, or A mixed solvent of these can be used.
This reaction is optionally carried out in the presence of a base or acid or iron, or two or more of the three.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, sodium acetate and potassium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, And tertiary amines such as tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol per 1 mol of compound (20).
Examples of the “acid” include organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as iron chloride, aluminum chloride, and boron trifluoride. The amount of the acid to be used is about 0.01 to about 5 mol per 1 mol of compound (20).
The amount of “iron” to be used is about 0.01 to about 5 mol per 1 mol of compound (20).
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about −20 to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (4) is produced by subjecting compound (21) and compound (22) to a Suzuki-Miyaura coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Compound (22) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se. Examples of the functional group represented by B (OR5) 2 include boronic acid and boronic acid ester (eg, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl). .
The amount of compound (22) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (21).
Examples of the “base” include alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-ethyldiisopropylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine and the like are used. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (21).
“Transition metal catalysts” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) ) Palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) ) -2-Imidazolidinylidene] palladium catalysts such as palladium are used, and if desired, triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino)- 1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9 ′ -You may add ligands, such as a dimethylxanthene.
The amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.02 to about 0.2 mol, per 1 mol of compound (21).
The amount of the ligand used is approximately 0.001 to approximately 3 mol, preferably approximately 0.05 to approximately 0.5 mol, with respect to 1 mol of the compound (21).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, carbonization such as benzene, toluene, carbon disulfide, cyclohexane, and hexane. Hydrogens, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (23) is produced by reacting compound (4) with nitrous acid in an acidic solution.
As the “nitrites”, nitrous acid, sodium nitrite, ethyl nitrite, amyl nitrite, isoamyl nitrite and the like are used. The amount of nitrous acid to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “acid” include hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like. The amount of the acid to be used is about 1 to about 1000 mol per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as water, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene , Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 24 hours, preferably about 10 minutes to about 12 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (2a) is produced by a Sandmeyer reaction between compound (23) and copper halide.
As the “copper halide”, copper chloride, copper bromide or the like is used. The amount of copper halide to be used is about 0.8 to about 20.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (23).
This reaction is optionally performed in the presence of an acid.
Examples of the “acid” include hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like. The amount of the acid to be used is about 1 to about 1000 mol per 1 mol of compound (23).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as water, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, benzene , Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is generally about −50 to about 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 10 minutes to about 24 hours.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compounds (6a) and (6b) are produced by a method known per se or a method analogous thereto.
Compounds (6a) and (6b) can also be produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１３
反応式１３中、Ｅは脱離基、Ｘ１は置換されていても良い酸素または窒素（結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。）、ｎ１は１または２であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（６ａ）、（６ｂ）は、それぞれ化合物（２４）、（２５）と化合物（４）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（２４）、（２５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｅで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２４）、（２５）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（６ａ）、（６ｂ）にそれぞれ包含される、化合物（６ａ１）、（６ｂ２）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 13
In Reaction Scheme 13, E is a leaving group, X 1 is oxygen or nitrogen which may be substituted (having a hydrogen atom as appropriate depending on the bonding mode), n 1 is 1 or 2, and other symbols are The meaning is the same as above.
Compounds (6a) and (6b) are produced by reacting compounds (24) and (25) with compound (4), respectively, optionally in the presence of a base.
Compounds (24) and (25) are easily commercially available, and can also be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” represented by E include hydroxy, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyl). Oxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compounds (24) and (25) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Moreover, the compounds (6a1) and (6b2) included in the compounds (6a) and (6b), respectively, are also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１４
反応式１４中、記号は前記と同意義である。
化合物（６ａ１）、（６ｂ２）は、それぞれ化合物（２６）、（２７）と化合物（４）とを、所望により酸の存在下反応させることにより製造される。
化合物（２６）、（２７）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（２６）、（２７）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「酸」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸や塩化コバルトやテトライソプロポキシチタン等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．０１〜約１０．０モル、好ましくは約０．０５〜約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（９）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 14
In reaction formula 14, the symbols are as defined above.
Compounds (6a1) and (6b2) are produced by reacting compounds (26), (27) and compound (4), respectively, in the presence of an acid, if desired.
Compounds (26) and (27) can be easily obtained as commercial products, and can also be produced by a method known per se.
The amount of compounds (26) and (27) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “acid” include proton acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as cobalt chloride and tetraisopropoxytitanium.
The amount of the acid to be used is about 0.01 to about 10.0 mol, preferably about 0.05 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (9) is produced by a method known per se or a method analogous thereto.
Compound (9) is also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１５
反応式１５中、Ｅ、Ｅ１、Ｅ２は同一または異なる脱離基、Ｐはアミノ基の保護基であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（２９）は、化合物（２）と化合物（２８ａ）とを、塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物（２８ａ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（２８ａ）の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．５〜約２０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
Ｅで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｐで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．８〜約１０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２．０モルである。
「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０２〜約０．５モルである。
「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対し約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０５〜約１モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（２９）は、化合物（４）と化合物（２８ｂ）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（２８ｂ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｐで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１〜３個程度である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２８ｂ）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、化合物（２９）の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
反応時間は通常約１０分〜約７２時間、好ましくは１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（９）は、化合物（４）と化合物（２８ｃ）とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物（２８ｃ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（２８ｃ）の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１１）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１１）に包含される化合物（１１ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 15
In Reaction Scheme 15, E, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, P is an amino-protecting group, and other symbols are as defined above.
Compound (29) is produced by reacting compound (2) with compound (28a) in the presence of a base. A transition metal such as copper or palladium and a ligand may be used as necessary.
Compound (28a) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (28a) to be used is about 0.5 to about 20 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (2).
Examples of the “leaving group” represented by E include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like), C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent, and the like.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Examples of the “protecting group” represented by P include formyl or C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.) each optionally having a substituent, phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy. -Carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), trityl and the like are used. As these substituents, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro, etc. are used. Is about 1-3.
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and N-ethyldiisopropylamine. , Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, alkalis such as sodium hydride and potassium hydride Metal hydrides, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide Rukokishido, and the like can be mentioned.
The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (2).
As “copper”, copper, copper halides such as copper chloride and copper bromide, copper oxide and the like are used.
The amount of copper to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (2).
“Palladium” includes palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium. Bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl)- 2-Imidazolidinylidene] palladium or the like is used.
The amount of palladium to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.02 to about 0.5 mol, per 1 mol of compound (2).
Examples of the “ligand” include triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene and the like are used.
The amount of the ligand to be used is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.05 to about 1 mol, per 1 mol of compound (2).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, Hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, acetonitrile, A solvent such as a nitrile such as propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 48 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (29) can also be produced by reacting compound (4) and compound (28b) in the presence of a base, if desired.
Compound (28b) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
Examples of the “protecting group” represented by P include formyl or C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.) each optionally having a substituent, phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy. -Carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), trityl and the like are used. As these substituents, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro, etc. are used. Is about 1-3.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (28b) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane , Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (9) is produced by removing the protecting group of compound (29).
As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate A processing method or a reduction reaction is used.
The reaction time is usually about 10 minutes to about 72 hours, preferably 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (9) can also be produced by reacting compound (4) with compound (28c), optionally in the presence of a base.
Compound (28c) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (28c) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane , Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (11) is produced by a method known per se or a method analogous thereto.
The compound (11a) included in the compound (11) is also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１６
反応式１６中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、Ｒ７はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、または置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（１１ａ）は、化合物（３０）と化合物（３１）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３０）、（３１）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３１）の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（３０）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１３）に包含される化合物（１３ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 16
In Reaction Scheme 16, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, R 7 is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (Eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), or C 6-10 arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.) which may have a substituent, The symbols are as defined above.
Compound (11a) is produced by reacting compound (30) with compound (31) in the presence of a base, if desired.
Compounds (30) and (31) are easily commercially available, and are also produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (31) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (30).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (30). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (30).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (30).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, Hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane , Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (13) is produced by a method known per se or a method analogous thereto.
Compound (13a) included in compound (13) is also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１７
反応式１７中、Ｅは脱離基、ｎ１は０〜２、ＧはＢ（ＯＲ５）２（式中、Ｒ５は独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ５が結合してＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（３４）は、化合物（３２）と化合物（３３）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３２）、（３３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３３）の使用量は、化合物（３２）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約０．１〜約３．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３２）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３ａ）は、化合物（３４）と化合物（３５）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（３５）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
化合物（３５）の使用量は、化合物（３４）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（３４）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（３４）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（３４）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３）に包含される化合物（１３ｂ）、（１３ｃ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 17
In Reaction Scheme 17, E is a leaving group, n 1 is 0 to 2, G is B (OR 5 ) 2 (wherein R 5 is independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl. Represents a group, or two R 5 may be bonded to form a C 2-6 alkylene chain), and other symbols are as defined above.
Compound (34) is produced by reacting compound (32) and compound (33) in the presence of a base, if desired.
Compounds (32) and (33) can be easily obtained as commercial products, and can also be produced by a method known per se.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
The amount of compound (33) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 0.1 to about 3.0 moles compared to 1 mole of the compound (32).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (32).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (13a) is produced by subjecting compound (34) and compound (35) to a Suzuki-Miyaura coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Compound (35) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se. Examples of the functional group represented by B (OR 5 ) 2 include boronic acid and boronic acid ester (eg, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl). It is done.
The amount of compound (35) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (34).
Examples of the “base” include alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-ethyldiisopropylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine and the like are used. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (34).
“Transition metal catalysts” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) ) Palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) ) -2-Imidazolidinylidene] palladium catalysts such as palladium are used, and if desired, triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino)- 1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9 ′ -You may add ligands, such as a dimethylxanthene.
The amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.02 to about 0.2 mol, per 1 mol of compound (34).
The amount of the ligand used is approximately 0.001 to approximately 3 mol, preferably approximately 0.05 to approximately 0.5 mol, with respect to 1 mol of the compound (34).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, carbonization such as benzene, toluene, carbon disulfide, cyclohexane, and hexane. Hydrogens, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compounds (13b) and (13c) included in compound (13) are also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１８
反応式１８中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１は０または１、ＧはＢ（ＯＲ５）２（式中、Ｒ５は独立して水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、あるいは２つのＲ５が結合してＣ２−６アルキレン鎖を形成してもよい）を示し、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（３７）は、化合物（３６）とヒドロキシアミンとを、所望により酸または塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（３６）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物（３６）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約０．１〜約３．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（３６）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
「酸」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸や四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（３６）１モルに対し約０．０１〜約１０．０モル、好ましくは約０．０５〜約３．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（３８）は、化合物（３７）を、所望により添加剤の存在下、ベックマン転位することにより製造される。
「添加剤」としては、酸または五塩化リンや塩化チオニルが用いられる。また、所望により塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いても良い。
五塩化リンや塩化チオニルの使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
ｐ−トルエンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
「酸」としては、塩酸、硫酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．０１〜約１００．０モル、好ましくは約０．１〜約１０．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３７）１モルに対し約０．８〜約３０．０モル、好ましくは約１．０〜約１０．０モルである。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３ｂ）は、化合物（３８）と化合物（３９）とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物（３９）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。Ｂ（ＯＲ５）２で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル（例、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル等）等が挙げられる。
化合物（３９）の使用量は、化合物（３８）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物（３８）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１.０〜約５.０モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン））パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム、フェニルアリルクロロ−［１，３−ビス（ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（３８）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
配位子の使用量は、化合物（３８）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０５〜約０．５モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１３ｃ）は、化合物（１３ｂ）と化合物（４０）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４０）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４０）の使用量は、化合物（１３ｂ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１３ｂ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（１３ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（１３ｂ）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１６）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１６）に包含される化合物（１６ａ）、（１６ｂ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 18
In Reaction Scheme 18, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, n 1 is 0 or 1, G is B (OR 5 ) 2 (wherein R 5 is independently a hydrogen atom or substituted. It may represent a C 1-6 alkyl group, or two R 5 may combine to form a C 2-6 alkylene chain, and the other symbols are as defined above.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Compound (37) is produced by reacting compound (36) with hydroxyamine, optionally in the presence of an acid or a base.
Compound (36) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of hydroxylamine to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 0.1 to about 3.0 moles compared to 1 mole of the compound (36).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (36).
Examples of the “acid” include proton acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and Lewis acids such as titanium tetrachloride and ytterbium trifluoromethanesulfonate.
The amount of the acid to be used is about 0.01 to about 10.0 mol, preferably about 0.05 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (36).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (38) is produced by Beckmann rearrangement of compound (37), optionally in the presence of an additive.
As the “additive”, an acid, phosphorus pentachloride or thionyl chloride is used. If desired, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, or the like may be used in the presence of a base.
The amount of phosphorus pentachloride or thionyl chloride to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (37).
The amount of p-toluenesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonic anhydride to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (37). .
Examples of the “acid” include hydrochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The amount of the acid to be used is about 0.01 to about 100.0 mol, preferably about 0.1 to about 10.0 mol, per 1 mol of compound (37).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 30.0 mol, preferably about 1.0 to about 10.0 mol, per 1 mol of compound (37).
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (13b) is produced by subjecting compound (38) and compound (39) to a Suzuki-Miyaura coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base.
Compound (39) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se. Examples of the functional group represented by B (OR 5 ) 2 include boronic acid and boronic acid ester (eg, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl). It is done.
The amount of compound (39) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (38).
Examples of the “base” include alkali metal or alkaline earth metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-ethyldiisopropylamine, triethylenediamine, 4-methylmorpholine and the like are used. The amount of the base to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (38).
“Transition metal catalysts” include palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) ) Palladium, bis (tri (tert-butylphosphine)) palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene] palladium, phenylallylchloro- [1,3-bis (diisopropylphenyl) ) -2-Imidazolidinylidene] palladium catalysts such as palladium are used, and if desired, triphenylphosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino)- 1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl, 4,5′-bis (diphenylphosphino) -9,9 ′ -You may add ligands, such as a dimethylxanthene.
The amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.02 to about 0.2 mol, per 1 mol of compound (38).
The amount of the ligand used is approximately 0.001 to approximately 3 mol, preferably approximately 0.05 to approximately 0.5 mol, with respect to 1 mol of the compound (38).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, carbonization such as benzene, toluene, carbon disulfide, cyclohexane, and hexane. Hydrogens, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (13c) is produced by reacting compound (13b) with compound (40) in the presence of a base, if desired.
Compound (40) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (40) to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (13b).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (13b). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt used is approximately 0.1 to approximately 3.0 mol, preferably approximately 0.5 to approximately 1.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (13b).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (13b).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (16) is produced by a method known per se or a method analogous thereto.
The compounds (16a) and (16b) included in the compound (16) are also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式１９
反応式１９中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、Ｒ８はハロゲン（例：塩素、臭素、ヨウ素等）またはスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、ｎ１とｎ２は１または２であり（但し、ｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４２）は、化合物（４）と化合物（４１）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４１）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４１）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１６ａ）は、化合物（４２）と化合物（４３）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４３）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４３）の使用量は、化合物（４２）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４２）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４２）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４２）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（１６ａ）のｎ１とｎ２がともに１の時、化合物（１６ａ）は、化合物（４）と化合物（４１）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより、一段階で合成できる。
化合物（４１）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約１．５〜約２０．０モル、好ましくは約２．０〜約１０．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約１．５〜約２０．０モル、好ましくは約２．０〜約１０．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１６ｂ）は、化合物（１６ａ）を、所望により塩基の存在下、ハロゲン化試薬でハロゲン化、またはスルホニル化試薬でスルホニル化することにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン分子、塩化チオニルや五塩化リン、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドやトリフェニルホスフィンジブロミド等のハロゲン付加物類、四塩化炭素や四臭化炭素等が用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン等を添加しても良い。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（１６ａ）１モルに対し約０．８〜約１００．０モル、好ましくは約１．０〜約１０．０モルである。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（１６ａ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「スルホニル化試薬」としては、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が用いられる。スルホニル化試薬の使用量は、化合物（１６ａ）１モルに対し約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１６ａ）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１８）は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物（１８）に包含される化合物（１８ａ）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
Reaction formula 19
In Reaction Scheme 19, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, R 8 is a halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a sulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group) , Trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.), n 1 and n 2 are 1 or 2 (except when n 1 and n 2 are both 2), and other symbols are as defined above.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Compound (42) is produced by reacting compound (4) and compound (41) in the presence of a base, if desired.
Compound (41) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced by a method known per se.
The amount of compound (41) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (16a) is produced by reacting compound (42) and compound (43) in the presence of a base, if desired.
Compound (43) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (43) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (42).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (42). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt used is approximately 0.1 to approximately 3.0 mol, preferably approximately 0.5 to approximately 1.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (42).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (42).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
When n 1 and n 2 of the compound (16a) are both 1, the compound (16a) is reacted in one step by reacting the compound (4) and the compound (41) in the presence of a base, if desired. Can be synthesized.
The amount of compound (41) to be used is about 1.5 to about 20.0 mol, preferably about 2.0 to about 10.0 mol, respectively, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 1.5 to about 20.0 mol, preferably about 2.0 to about 10.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (16b) is produced by halogenating compound (16a) with a halogenating reagent or sulfonylating with a sulfonylating reagent, optionally in the presence of a base.
“Halogenating reagents” include halogen molecules such as chlorine, bromine and iodine, imides such as thionyl chloride and phosphorus pentachloride, N-chlorosuccinimide and N-bromosuccinimide, benzyltrimethylammonium tribromide and trichloride. Halogen adducts such as phenylphosphine dibromide, carbon tetrachloride and carbon tetrabromide are used, and triphenylphosphine or the like may be added as desired.
The amount of the halogenating reagent to be used is about 0.8 to about 100.0 mol, preferably about 1.0 to about 10.0 mol, per 1 mol of compound (16a).
The amount of triphenylphosphine to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (16a).
As the “sulfonylation reagent”, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like are used. The amount of the sulfonylating reagent to be used is about 0.8 to about 10.0 moles, preferably about 1.0 to about 5.0 moles compared to 1 mole of the compound (16a).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (16a).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (18) is produced by a method known per se or a method analogous thereto.
Compound (18a) included in compound (18) is also produced by the method described in the following reaction formula.
反応式２０
反応式２０中、Ｅ１とＥ２は同一または異なる脱離基、ｎ１とｎ２は１または２（但し、ｎ１とｎ２がともに２となる場合を除く）を示す。
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、アリル、ホルミル、またはそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、ベンジル若しくはトリチルを示す。他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４５）は、化合物（４）と化合物（４４）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４４）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４４）の使用量は、化合物（４）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（１８ａ）は、化合物（４５）と化合物（４６）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（４６）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（４６）の使用量は、化合物（４５）１モルに対し、それぞれ約０．８〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約５．０モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．５〜約１０．０モル、好ましくは約１．０〜約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物（４５）１モルに対し約０．１〜約３．０モル、好ましくは約０．５〜約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約３時間〜約２４時間である。反応温度は通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１５０℃である。
また、化合物（１８ａ）は、化合物（４）より、化合物（４４）との反応と化合物（４６）との反応の順番を入れ替えても、同様の条件で合成できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含まれるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、化合物（Ｉ）から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に含まれる。
Reaction formula 20
In Reaction Scheme 20, E 1 and E 2 are the same or different leaving groups, and n 1 and n 2 are 1 or 2 (except when n 1 and n 2 are both 2).
R 9 and R 10 are the same or different and each represents hydrogen, C 1-6 alkyl (eg, methyl), allyl, formyl, or C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, each optionally substituted). , Acetyl, propionyl, etc.), C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, allylcarbonyl, etc.), C 7-10 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), Represents benzyl or trityl. Other symbols are as defined above.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyl). Oxy, trichloromethanesulfonyloxy and the like) and C 6-10 arylsulfonyloxy which may have a substituent.
Examples of the “ optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1 to 3 substituents selected from pentyl, hexyl, etc.), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and nitro Examples thereof include C 6-10 arylsulfonyloxy, which may have, and specific examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Compound (45) is produced by reacting compound (4) with compound (44) in the presence of a base, if desired.
Compound (44) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (44) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (4).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base to be used is about 0.5 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 3.0 mol, per 1 mol of compound (4). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
The amount of metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (4).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
Compound (18a) is produced by reacting compound (45) with compound (46) in the presence of a base, if desired.
Compound (46) can be easily obtained as a commercial product, and also can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (46) to be used is about 0.8 to about 10.0 mol, preferably about 1.0 to about 5.0 mol, per 1 mol of compound (45).
Examples of the “base” include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include metal amides such as amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
The amount of the base used is approximately 0.5 to approximately 10.0 mol, preferably approximately 1.0 to approximately 3.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (45). If desired, it can also be produced by reacting with a base in the presence of a quaternary ammonium salt or metal iodide.
Examples of the “quaternary ammonium salt” include tetrabutylammonium iodide.
Examples of the “metal iodide” include sodium iodide, potassium iodide and the like.
The amount of the quaternary ammonium salt used is approximately 0.1 to approximately 3.0 mol, preferably approximately 0.5 to approximately 1.0 mol, with respect to 1 mol of the compound (45).
The amount of the metal iodide to be used is about 0.1 to about 3.0 mol, preferably about 0.5 to about 1.0 mol, per 1 mol of compound (45).
This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, Hydrocarbons such as toluene, cyclohexane, hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, A solvent such as a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction time is usually about 30 minutes to about 72 hours, preferably about 3 hours to about 24 hours. The reaction temperature is generally about -20 to about 200 ° C, preferably about 20 to about 150 ° C.
Compound (18a) can be synthesized from compound (4) under the same conditions even if the order of the reaction with compound (44) and the reaction with compound (46) are changed.
The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by ordinary separation means (eg, recrystallization, distillation, chromatography, etc.) Can also be easily purified.
When the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound (I), and are also known per se synthesis methods and separation methods (for example, Each can be obtained as a single product by concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from compound (I) is also included in compound (I).
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, and if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. Method.
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffers (eg, phosphoric acid) The optical isomers are separated by developing them as a single or mixed solution of a buffer solution or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.). Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは
アルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
3) Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction. For example, when compound (I) has hydroxy or primary, secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Mentoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。 化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。 Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization. Examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１〜１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 The “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors related to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent. In general, a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)). A seed crystal can also be used as needed.
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。 Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。 Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, Liquid phase epitaxy method) and the like.
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。 得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。 As a suitable example of the crystallization method, the compound (I) is dissolved in a suitable solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved. The method etc. which cool to below temperature (for example, 0-50 degreeC, Preferably 0-20 degreeC) etc. are mentioned. The crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration. As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。 The crystal of compound (I) obtained by the above production method (hereinafter abbreviated as “crystal of the present invention”) has high purity, high quality, low hygroscopicity, and is stored for a long time under normal conditions. Is very stable. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。 本明細書中、融点は、例えば融点測定器（Stanford Research System社、OptiMelt）、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００V型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。 In the present specification, the specific rotation ([α] D ) is measured by using, for example, a polarimeter (JASCO, P-1030 polarimeter (No. AP-2)) or the like. Means degrees. In this specification, the melting point is determined using, for example, a melting point measuring device (Stanford Research System, OptiMelt), a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500V type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). Means the melting point measured.
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオキソレンー4−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（5−メチルー2一オキソー1，3−ジオキソレンー4一イル）メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
The prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-monooxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylated pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); hydroxy of compound (I) Is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, compound (I) hydroxy is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonyl Compound of compound (I) was esterified or amidated Compound (eg, carboxy of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, phthalidyl esterified (5-methyl-2-monooxo-1,3-dioxolen-4-monoyl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 “Pharmaceutical Development”, Volume 7, pages 163 to 198 of molecular design. There may be.
化合物（Ｉ）及びそのプロドラッグは塩を形成していてもよい。化合物の塩としては特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2，6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N，N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)が光学活性体の混合物（ラセミ体）として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体、(S)体に分離することができる。
化合物(I)は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、0.5水和物、1水和物、1.5水和物および2水和物等が挙げられる。
化合物(I)は、溶媒和物および無溶媒和物の何れであってもよい。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(Ｉ)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography、PET) において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
Compound (I) and a prodrug thereof may form a salt. Although it does not specifically limit as a salt of a compound, For example, the salt with an inorganic base, ammonium salt, the salt with an organic base, the salt with an inorganic acid, the salt with an organic acid, the salt with an amino acid etc. are used. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. A salt with such as is used. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. A salt with an acid, p-toluenesulfonic acid or the like is used. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt), In the case where the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, And salts with organic acids such as tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
When compound (I) is obtained as a mixture of optically active substances (racemic form), it can be separated into the desired (R) form and (S) form by a known optical resolution means.
Compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. Examples of the hydrate include 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.
Compound (I) may be a solvate or a non-solvate.
A compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I and the like) is also encompassed in the compound (I) and the like.
Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた神経保護作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、認知機能改善作用等を有する。また、化合物（Ｉ）は、毒性(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌毒性等)が低く安全であり、さらに、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、中枢移行性が高い。従って化合物（Ｉ）は、医薬として有用である。従って、化合物は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、医薬として哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。 The compound (I) of the present invention has an excellent neuroprotective action, neurogenesis promoting action, nerve regeneration promoting action, cognitive function improving action and the like. Compound (I) is safe with low toxicity (for example, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, cancer toxicity, etc.), and pharmacokinetics (eg, in blood) Excellent drug half-life) and high central migration. Therefore, compound (I) is useful as a medicine. Therefore, the compound can be used as it is or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and the like as a medicine for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, horse, pig, sheep, goat, monkey). , Human, etc.) can be safely administered orally or parenterally. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, and direct lesion administration. Including.
化合物（Ｉ）は、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、幹細胞の増殖・分化促進薬、神経前駆細胞の増殖・分化促進薬、プロテインキナーゼＢ活性化薬、神経新生促進薬又は神経再生促進薬として有用である。本発明の化合物は、とりわけ神経分化促進薬、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼＢ活性化薬として有用である。
また、化合物（Ｉ）は、中枢神経系疾患、例えば、以下の疾患の予防または治療薬として有用である。
（１）精神神経疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、多動症等）、
（２）神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病）、
（３）記憶障害（例、老人性痴呆症、軽度認知障害、軽症記憶障害）
（４）脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆）
（５）頭部外傷、脊髄損傷
（６）虚血性疾患（例、狭心症、心筋梗塞等）
（７）脳虚血性疾患（例、脳梗塞等）
（８）代謝性疾患（例、糖尿病、高血圧症）
（９）末梢性神経疾患（例、糖尿病性神経障害、尿路・膀胱機能障害）
（１０）循環器疾患（例、動脈硬化症）
化合物（Ｉ）は、特に神経変性疾患、より具体的には、アルツハイマー病の予防または治療薬として有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、心筋梗塞後心不全のクオリティ・オブ・ライフ改善薬、脳梗塞後のクオリティ・オブ・ライフ改善薬、血糖低下薬、インスリン抵抗性改善薬又は血中トリグリセリド低下薬として用いることができる。
また、本発明の化合物は幹細胞、iPS細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進薬として、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神***症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防または治療薬として用いられる。
Compound (I) is useful as an IGF-1 signal modulator, a stem cell proliferation / differentiation promoter, a neural progenitor cell proliferation / differentiation promoter, a protein kinase B activator, a neurogenesis promoter or a nerve regeneration promoter. is there. The compounds of the present invention are particularly useful as neuronal differentiation promoters, IGF-1 signal modulators, or protein kinase B activators.
In addition, Compound (I) is useful as a preventive or therapeutic agent for central nervous system diseases such as the following diseases.
(1) Psychiatric and neurological diseases (eg, depression, anxiety, manic depression, schizophrenia, anxiety, obsessive compulsive disorder, hyperactivity)
(2) Neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, multiple sclerosis (MS), Pick disease),
(3) Memory impairment (eg, senile dementia, mild cognitive impairment, mild memory impairment)
(4) Cerebrovascular disorders (eg, cerebral infarction, stroke, cerebrovascular dementia)
(5) Head injury, spinal cord injury (6) Ischemic disease (eg, angina pectoris, myocardial infarction, etc.)
(7) Cerebral ischemic disease (eg, cerebral infarction, etc.)
(8) Metabolic diseases (eg, diabetes, hypertension)
(9) Peripheral neurological diseases (eg, diabetic neuropathy, urinary tract / bladder dysfunction)
(10) Cardiovascular disease (eg, arteriosclerosis)
Compound (I) is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases, more specifically, Alzheimer's disease.
Further, Compound (I) may be used as it is or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, etc., to improve the quality of life for heart failure after myocardial infarction, to improve the quality of life after cerebral infarction, It can be used as a drug, an insulin resistance improving drug, or a blood triglyceride lowering drug.
Further, the compound of the present invention is used as a proliferation / differentiation promoter for stem cells, iPS cells and / or neural progenitor cells, for example, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, etc.), neuropsychiatric disorders (eg, schizophrenia, etc.), head injury, spinal cord injury, cerebrovascular disorder, cerebrovascular dementia, etc. It is used as a preventive or therapeutic agent for system diseases.
本発明の化合物（Ｉ）を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。化合物（Ｉ）を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、シクロデキストリン（例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど）、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が用いられる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０.０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは0．1〜95％（w／w）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状、患者の年令等によって異なるが、例えばアルツハイマー病の患者（体重40〜80kg）に対し、アルツハイマー病の治療薬として経口投与する場合、例えば1日0．1〜200mg／kg体重、好ましくは1日1〜100mg／kg体重、さらに好ましくは1日1〜50mg／kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。
The medicament containing the compound (I) of the present invention can be prepared by combining the compound (I) alone or with the compound (I) according to a method known per se (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) as a method for producing a pharmaceutical preparation. It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. Examples of the medicament containing compound (I) include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules). Capsules), lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled release formulations (eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained release microcapsules), aerosols, films ( E.g., orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, Lotions, patches, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal agents, pulmonary agents (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously) , Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral Rectal, intravaginal, intraperitoneal, can be safely administered into a lesion, etc.).
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include hydrophilic surfactants such as polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, Tween (registered trademark) 80, cyclodextrin ( For example, α-, β- or γ-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin or methyl-β-cyclodextrin), cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like are used.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc. are used.
Preferable examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferable examples of the buffering agent include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
As a suitable example of the soothing agent, for example, benzyl alcohol or the like is used.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
The pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01-100% (w / w), preferably 0.1-95% (w / W) By containing, it can be produced according to a conventional method.
The dose of compound (I) varies depending on the route of administration, symptoms, age of the patient, etc. For example, when orally administered as a therapeutic agent for Alzheimer's disease to a patient with Alzheimer's disease (body weight 40-80 kg), for example, 1 It is 0.1 to 200 mg / kg body weight per day, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
化合物（Ｉ）は、他の薬物と共に医薬として用いることもできる。
化合物（Ｉ）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが挙げられる。
（１）中枢神経疾患の予防又は治療剤
うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、GR拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤（例、LY-450139、E-2012、E-2212）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体（例、AAB-001）、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル等）、脳血管障害治療薬（エダラボン、ｔPA等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）等が挙げられる。
（２）尿失禁の予防又は治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等）、ノルエピネフリン取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
Compound (I) can also be used as a pharmaceutical together with other drugs.
Examples of the drug that can be used in combination with compound (I) (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) include the following.
(1) Preventive or therapeutic agents for central nervous disease Depressant treatment, anxiety treatment (eg, chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazepate, lorazepam, clonazepam, alprazolam and other benzodiazepines), mood stabilizer (eg, lithium carbonate, etc.) ), 5-HT2 antagonists (eg, nefazodone, etc.), 5-HT1A agonists (eg, tandospirone, buspirone, Gepiron, etc.), CRF antagonists (eg, Pexacerfont, etc.), β3 agonists (eg, Amibegron, etc.), Melatonin agonists (eg, ramelteon, agomelatine, etc.), α2 antagonists (eg, mirtazapine, cetiptiline, etc.), NK2 antagonists (eg, Saredutant, etc.), GR antagonists (eg, Mifepristone, etc.), NK-1 antagonists (eg, Eg, Casopitant, Orvepitant, etc.), schizophrenia drug (eg, chlorpromazine, haloperidol, sulpiride, clozapine, aripiprazole, quetiapine, ora Zapin, risperidone, etc.), acetylcholinesterase inhibitors (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil, etc.), NMDA antagonists (eg, memantine, etc.), β amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitors [ β-secretase inhibitor, γ-secretase inhibitor (eg, LY-450139, E-2012, E-2212), β-amyloid protein aggregation inhibitor (eg, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368) (Special Tables Hei 11-514333), PPI-558 (Special Tables Hei 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340 (1), 283-289)), β-amyloid vaccine, β-amyloid Antibodies (eg, AAB-001), β-amyloid degrading enzyme, etc.] brain function activators (eg, aniracetam, nicergoline, etc.), Parkinson's disease therapeutic agents [eg, dopamine receptors Agonist (eg, L-dopa, bromocriptene, pergolide, taripexole, prasipexol, cabergoline, adamantazine, etc.), COMT inhibitor (eg, entacapone, etc.)], attention deficit / hyperactivity disorder treatment (eg, modafinil) Etc.), amyotrophic lateral sclerosis treatment (eg, riluzole, neurotrophic factor, etc.), insomnia treatment (eg, etizolam, zopiclone, triazolam, zolpidem, indiplon, etc.), hypersomnia treatment (eg, , Modafinil, etc.), cerebrovascular disorder treatment drugs (edaravone, tPA, etc.), anti-cytokine drugs (TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.), steroid drugs (eg, dexamethasone, hexestrol, cortisone acetate, etc.) It is done.
(2) Prophylaxis or treatment of urinary incontinence Adrenaline α1 receptor agonist (eg, ephedrine hydrochloride, mitodrine hydrochloride, etc.), Adrenaline β2 receptor agonist (eg, Clenbuterol, etc.), norepinephrine uptake inhibitor, norepinephrine and serotonin uptake Inhibitors (eg, duloxetine, etc.), tricyclic antidepressants (eg, imipramine hydrochloride, etc.), anticholinergic agents or smooth muscle stimulants (eg, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, selimeberine hydrochloride, etc.), female hormone drugs (eg, , Conjugated estrogens (premarin), estriol, etc.).
（３）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、グルコキナーゼ活性化薬、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（エキセナチド等）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（ＧＳＫ−１２９２２６３Ａ等）等。
(3) Diabetes therapeutic agent Insulin preparations [eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments Or derivatives (eg, INS-1 etc.)], insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP) -297, FK-614, CS-011, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylurea agents (eg, Tolbutamide Glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc.) and other insulin secretagogues (eg, repaglinide, senaglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, nateglinide, etc.) Dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, NVP-DPP-728, PT-100, P32 / 98, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL) -TG-307, AJ-9777, AZ40140, etc.), amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phospho) Lylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, glucagon antagonist, etc.), glucokinase activator, SGLT (sodium-glucose transporter) inhibitor (eg, T-1095 etc.), GLP-1 receptor agonist (exenatide) Etc.), GPR119 agonist (GSK-1292263A etc.) and the like.
（４）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
(4) Treatment for diabetic complications Aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat (ARI-509), CT-112, etc.), nerve Nutritional factors (eg, NGF, NT-3, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-766), EXO-226, etc.), active oxygen elimination Drugs (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, tiapride, etc.), etc.
（５）抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
(5) Antihyperlipidemic agents Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin or salts thereof (eg, sodium salt, etc.)), squalene synthase Fibrate compounds having an inhibitor or triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
（６）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
(6) Antihypertensive agent Angiotensin converting enzyme inhibitor (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonist (eg, losartan, candesartan cilexetil, etc.), calcium antagonist (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine) Etc.), clonidine and the like.
（７）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
(7) Anti-obesity agents Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.), pancreatic lipase inhibitor (Eg, orlistat, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (hair-like) Somatic neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
（８）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8) Diuretics Xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, methiclo Thiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, etacrine Acid, piretanide, bumetanide, furosemide, etc.
（９）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
(9) Chemotherapeutic agents Alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.), plants Derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide, etc., among others, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neofluturon.
（１０）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
(10) Immunotherapeutic agents Microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides with immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-1, IL-2, IL-12, etc.
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
(11) Drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225 P., 1994], metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improvers (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer (British Journal of Cancer) ), 68, 314-318, 1993], growth hormone, IGF-1, or antibodies to TNF-α, LIF, IL-6, oncostatin M, which are factors that induce cachexia, and the like.
（１２）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
(12) Anti-inflammatory agents Steroids (eg, dexamethasone, etc.), sodium hyaluronate, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, rofecoxib, etc.) and the like.
（１３）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病の予防又は治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症の予防又は治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
(13) Others Glycation inhibitors (eg, ALT-711, etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX853, prostide, etc.), central nervous system drugs (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine) , Antidepressants such as doxepin), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonists (eg, ABT) -627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), narcotic analgesics (eg, morphine), GABA receptor agonists (eg, gabapentin), GABA uptake Inhibitors (eg, tiagabine), α2 receptor activation (Eg, clonidine), local analgesics (eg, capsaicin), protein kinase C inhibitors (eg, LY-333531), anxiolytics (eg, benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil), dopamine receptors Agonist (eg, apomorphine), dopamine receptor antagonist (eg, haloperidol), serotonin receptor agonist (eg, tandospirone citrate, sumatriptan), serotonin receptor antagonist (eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron) , Serotonin uptake inhibitors (eg, fluvoxamine maleate, floxetine, paroxetine), sleep inducers (eg, triazolam, zolpidem), anticholinergic agents, α1 receptor blockers (eg, tamsulosin, silodosin, naphthopidil), muscle relaxants (Eg, baclofen), cariou Muchannel openers (eg, nicorandil), calcium channel blockers (eg, nifedipine), Alzheimer's disease prevention or treatment (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine), Parkinson's disease (eg, L-dopa), frequent occurrence Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis (eg, interferon β-1a), histamine H1 receptor inhibitors (eg, promethazine hydrochloride), proton pump inhibitors (eg, lansoprazole, omeprazole), antithrombotic agents (eg, aspirin, Cilostazol), NK-2 receptor antagonists, drugs for treating HIV infection (saquinavir, zidovudine, lamivudine, nevirapine), drugs for treating chronic obstructive pulmonary disease (salmeterol, tiotropium bromide, silomilast) and the like.
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）なども使用することができる。 Anticholinergic agents include, for example, atropine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butyl scopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, ipratopium bromide, trihepine Xyphenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or a salt thereof (eg, atropine sulfate, scopolamine hydrobromide, homatropine hydrobromide, cyclopentrate hydrochloride, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihepine Xyphenidyl, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.) are used. Among them, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, Piumu or a salt thereof (e.g., oxybutynin hydrochloride, etc. tolterodine tartrate) are preferred. In addition, acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine and the like) can also be used.
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。 Examples of NK-2 receptor antagonists include GR159897, GR1499861, SR48968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, pelysin RIS62373, R132 Perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyrrolopyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, Pseudopeptide derivatives such as S16474, Other, GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, or the like salts thereof.
化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
化合物（Ｉ）の併用剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）あるいは（または）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
また化合物（Ｉ）の併用剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準じて製造することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、シクロデキストリン（例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど）、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が用いられる。
By combining Compound (I) and a concomitant drug,
(1) The dose can be reduced compared to when compound (I) or a concomitant drug is administered alone.
(2) A drug to be used in combination with Compound (I) can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.)
(3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from compound (I), the treatment period can be set longer.
(4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from compound (I), the therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound (I) and the concomitant drug in combination, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
In the combined use, the administration timing of the compound (I) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof may be simultaneously administered to the administration subject. However, it may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The method of administering Compound (I) within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour is mentioned. When compound (I) is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after administering compound (I). A method is mentioned.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such dosage forms include, for example,
(1) Administration of a single preparation obtained by simultaneously compounding compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug,
(2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof,
(3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof with a time difference in the same administration route,
(4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof,
(5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof at different administration routes (for example, Compound (I I) or a pharmaceutical composition thereof; administration of a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof in the order, or administration in the reverse order).
The compound (I) concomitant is prepared according to a method known per se (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.) as a method for producing a pharmaceutical preparation, and according to a method known per se for compound (I) or (or) the above concomitant drug, It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), lozenges, syrups Agent, solution, emulsion, suspension, controlled-release preparation (eg, immediate-release preparation, sustained-release preparation, sustained-release microcapsule), aerosol, film (eg, orally disintegrating film, oral mucosa patch) Film), injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), drops, transdermal preparations, ointments, lotions, patches, suppositories (eg , Rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal) Internal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, lesion, etc. It can be administered safely to.
Further, the concomitant agent of Compound (I) may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound. The sustained-release agent can be produced according to the method described in JP-A-9-263545.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials are used. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include hydrophilic surfactants such as polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, Tween (registered trademark) 80, cyclodextrin ( For example, α-, β- or γ-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin or methyl-β-cyclodextrin), cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like are used.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc. are used.
Preferable examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Preferable examples of the buffering agent include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
As a suitable example of the soothing agent, for example, benzyl alcohol or the like is used.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
The compounding ratio of the compound (I) and the concomitant drug in the combination agent of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of compound (I) in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when compound (I) and the concomitant drug are formulated separately.
化合物（Ｉ）の投与量は、投与ルート、症状、患者の年令等によって異なるが、例えばアルツハイマー病の患者（体重40〜80kg）に対し、アルツハイマー病の治療薬として経口投与する場合、例えば1日0．1〜200mg／kg体重、好ましくは1日1〜100mg／kg体重、さらに好ましくは1日1〜50mg／kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。 The dose of compound (I) varies depending on the route of administration, symptoms, age of the patient, etc. For example, when orally administered as a therapeutic agent for Alzheimer's disease to a patient with Alzheimer's disease (body weight 40-80 kg), for example, 1 It is 0.1 to 200 mg / kg body weight per day, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 1 to 50 mg / kg body weight per day. This amount can be administered once a day or divided into 2-3 times.
化合物（Ｉ）を含有する医薬が徐放性製剤である場合、化合物（Ｉ）の投与量は、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に１〜１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような投与量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
When the pharmaceutical containing Compound (I) is a sustained-release preparation, the dose of Compound (I) is, for example, when applied by parenteral administration, 1 to 100 mg of Compound (I) is administered per week. What is necessary is just to make it release from a formulation.
The dose of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of the pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, for example. Is usually divided into 1 to 4 times a day.
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
化合物（Ｉ）のプロドラッグおよび化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）と同様に医薬として用いることができる。 The prodrug of compound (I) and compound (Ia) can be used as a medicament in the same manner as compound (I).
以下、参考例、実施例、実験例および製剤例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。参考例および実施例の化学式中、「Ｍｅ」はメチル基を示す略号であるが、当該略号は省略されている場合がある。また、実施例において、化合物の融点の次に記載されたカッコ内の溶媒（例、酢酸エチル−ヘキサン、ヘキサン−アセトン）は、融点測定時に化合物の再結晶のために用いた溶媒を意味する。
以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて２００ＭＨｚあるいは３００ＭＨｚ型スペクトロメーターにて測定し、δ値をｐｐｍで表した。1H-NMRにおいて、水酸基やアミノ基やカルボキシル基などのプロトンの非常に緩やかなピークについては記載しない場合がある。
本文中で用いられているその他の略号は下記の意味を示す。
J：カップリング定数
s：シングレット（singlet）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
d：ダブレット（doublet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
t：トリプレット（triplet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
q：カルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
CDCl3：重クロロホルム
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
rhIGF-1：組み換え型ヒトＩＧＦ-1
HRP：西洋わさびペルオキシダーゼ（horseradish peroxidase）
Hereinafter, although a reference example, an Example, an experiment example, and a formulation example demonstrate this invention in more detail, these do not limit this invention. In the chemical formulas of Reference Examples and Examples, “Me” is an abbreviation that represents a methyl group, but the abbreviation may be omitted. In the examples, the parenthesized solvents described after the melting point of the compound (eg, ethyl acetate-hexane, hexane-acetone) mean the solvent used for recrystallization of the compound at the time of measuring the melting point.
“Room temperature” in the following Reference Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. “%” Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield indicates mol / mol%.
The NMR spectrum shows proton NMR, measured with a 200 MHz or 300 MHz spectrometer using tetramethylsilane as an internal standard, and the δ value was expressed in ppm. In 1 H-NMR, very gentle peaks of protons such as hydroxyl groups, amino groups, and carboxyl groups may not be described.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
J: Coupling constant
s: singlet
brs: Broad singlet
d: Doublet
dd: double doublet
t: triplet
dt: double triplet
q: Quartet
m: multiplet
CDCl 3 : Deuterated chloroform
1 H-NMR: proton nuclear magnetic resonance DMSO: dimethyl sulfoxide THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide WSC: 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
rhIGF-1: Recombinant human IGF-1
HRP: horseradish peroxidase
参考例1
2-ブロモ-4-メトキシアニリン
4-メトキシアニリン(25.4 g, 206 mmol)のメタノール(160 mL)−トルエン(320 mL)混合溶液に、室温でテトラブチルアンモニウムトリブロマイド(99.4 g, 206 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。混合液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−80:20)により精製し、標題化合物16.7 g(収率 40％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.56-3.94 (5H, m), 6.67-6.77 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m)。
参考例2
5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-アミン
参考例1で合成した2-ブロモ-4-メトキシアニリン(1.50 g, 7.42 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)溶液に、(4-メチルフェニル)ボロン酸(1.51 g, 11.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(428 mg, 0.0371 mmol)、炭酸ナトリウム(944 mg, 8.90 mmol)、水(4.5 mL)およびエタノール(3.0 mL)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−85:15)により精製し、標題化合物1.57 g(収率 99％)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.40 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.67-6.80 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
Reference example 1
2-Bromo-4-methoxyaniline
To a mixed solution of 4-methoxyaniline (25.4 g, 206 mmol) in methanol (160 mL) -toluene (320 mL) was added tetrabutylammonium tribromide (99.4 g, 206 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. . A saturated aqueous sodium sulfite solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-80: 20) to give 16.7 g of the title compound ( Yield 40%) was obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ3.56-3.94 (5H, m), 6.67-6.77 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m).
Reference example 2
5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-amine
To a solution of 2-bromo-4-methoxyaniline (1.50 g, 7.42 mmol) synthesized in Reference Example 1 in 1,2-dimethoxyethane (10 mL), (4-methylphenyl) boronic acid (1.51 g, 11.1 mmol) , Tetrakistriphenylphosphine palladium (428 mg, 0.0371 mmol), sodium carbonate (944 mg, 8.90 mmol), water (4.5 mL) and ethanol (3.0 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-85: 15) to give 1.57 g (99% yield) of the title compound as an amorphous solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.40 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.67-6.80 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz).
参考例3
2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-ベンゼン
2-ブロモアニリン(1.00 g, 5.81 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(1.44 g, 8.72 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 74％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.99 (6H, s), 3.77 (2H, brs), 6.70-6.86 (4H, m), 7.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例4
2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-メトキシ-ベンゼン
参考例1で合成した2-ブロモ-4-メトキシアニリン(2.02 g, 10.0 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(2.48 g, 15.0 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 98％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.99 (6H, s), 3.52 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 6.69-6.75 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
Reference Example 3
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -benzene
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using 2-bromoaniline (1.00 g, 5.81 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl] boronic acid (1.44 g, 8.72 mmol). Yield 74% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.99 (6H, s), 3.77 (2H, brs), 6.70-6.86 (4H, m), 7.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Reference example 4
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -5-methoxy-benzene
Using 2-bromo-4-methoxyaniline (2.02 g, 10.0 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl] boronic acid (2.48 g, 15.0 mmol) synthesized in Reference Example 1, in the same manner as Reference Example 2. The title compound was obtained. Yield 98% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.99 (6H, s), 3.52 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 6.69-6.75 (3H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例5
2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-フルオロ-ベンゼン
2-ブロモ-4-フルオロアニリン(2.85 g, 15.0 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(3.71 g, 22.5 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 99％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ3.00 (6H, s), 3.63 (2H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 6.75-6.90 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
参考例6
4'-メトキシ-N,N-ジメチル-2'-ニトロビフェニル-4-アミン
1-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン(2.00 g, 8.62 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(2.13 g, 12.9 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 95％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.99 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
Reference Example 5
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -5-fluoro-benzene
Using 2-bromo-4-fluoroaniline (2.85 g, 15.0 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl] boronic acid (3.71 g, 22.5 mmol) in the same manner as in Reference Example 2, the title compound was obtained. . Yield 99% amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ3.00 (6H, s), 3.63 (2H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 6.75-6.90 (4H, m), 7.32 ( 2H, d, J = 8.7 Hz).
Reference Example 6
4'-Methoxy-N, N-dimethyl-2'-nitrobiphenyl-4-amine
Using 1-bromo-4-methoxy-2-nitrobenzene (2.00 g, 8.62 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl] boronic acid (2.13 g, 12.9 mmol) in the same manner as in Reference Example 2, the title compound Got. Yield 95% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.99 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz) , 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例7
2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-4-メトキシ-ベンゼン
参考例6で合成した4'-メトキシ-N,N-ジメチル-2'-ニトロビフェニル-4-アミン(1.20 g, 4.41 mmol)のエタノール(13 mL)−水(2 mL)混合溶液に、室温で鉄粉(1.23 g, 22.1 mmol)と塩化カルシウム(244 mg, 2.21 mmol)を加え、100 ℃で20時間撹拌した。固体成分をろ過除去後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物1.09 g(収率 100%)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.98 (6H, s), 3.70-3.90 (5H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz) 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
参考例8
4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン
1-メトキシ-2,3-ジメチル-4-ニトロベンゼン(2.00 g, 8.62 mmol)を用い、参考例7と同様にして、標題化合物を得た。 収率 31％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.36 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
Reference Example 7
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -4-methoxy-benzene
To a mixed solution of 4′-methoxy-N, N-dimethyl-2′-nitrobiphenyl-4-amine (1.20 g, 4.41 mmol) synthesized in Reference Example 6 in ethanol (13 mL) -water (2 mL) at room temperature. Added iron powder (1.23 g, 22.1 mmol) and calcium chloride (244 mg, 2.21 mmol), and stirred at 100 ° C. for 20 hours. The solid component was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.09 g, yield 100%) as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.98 (6H, s), 3.70-3.90 (5H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz) 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz).
Reference Example 8
4-methoxy-2,3-dimethylaniline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 7 using 1-methoxy-2,3-dimethyl-4-nitrobenzene (2.00 g, 8.62 mmol). Yield 31% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.36 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6.61 (1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例9
6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン
参考例8で合成した4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン(4.91 g, 32.5 mmol)を用い、参考例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 50％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.75 (3H, brs), 6.85 (1H, s)。
Reference Example 9
6-Bromo-4-methoxy-2,3-dimethylaniline
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using 4-methoxy-2,3-dimethylaniline (4.91 g, 32.5 mmol) synthesized in Reference Example 8. Yield 50% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.13 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.75 (3H, brs), 6.85 (1H, s).
参考例10
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)ピペラジン
参考例2で合成した5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-アミン(500 mg, 2.34 mmol)のｎ−ブタノール(20 mL)の溶液に、室温でビス（2-クロロエチル）アミン塩酸塩(666 mg, 4.68 mmol)と炭酸カルシウム(647 mg, 4.68 mmol)を加え、100 ℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 50:50−0:100)により精製し、標題化合物198 mg(収率 30％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.39 (3H, s), 2.67-2.81 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.77-6.87 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例11
1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例1で合成した2-ブロモ-4-メトキシアニリン (1.00 g, 4.95 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、N,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(1.91 g, 5.67 mmol)および炭酸水素ナトリウム(969 mg, 10.9 mmol)を加え、100 ℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物580 mg(収率 31％)を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ3.05-3.18 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.79-6.90 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
Reference Example 10
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) piperazine
To a solution of 5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-amine (500 mg, 2.34 mmol) synthesized in Reference Example 2 in n-butanol (20 mL), bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride ( 666 mg, 4.68 mmol) and calcium carbonate (647 mg, 4.68 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, it was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 50: 50-0: 100) to give the title compound 198 mg (yield 30%) was obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.39 (3H, s), 2.67-2.81 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.77-6.87 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 11
1- (2-Bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
To a DMF (20 mL) solution of 2-bromo-4-methoxyaniline (1.00 g, 4.95 mmol) synthesized in Reference Example 1, N, N-bis (2-bromoethyl) -4-methoxyaniline (1.91 g, 5.67 mmol) and sodium bicarbonate (969 mg, 10.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0 -90: 10) to give 580 mg (yield 31%) of the title compound as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ3.05-3.18 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.79-6.90 (3H, m ), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.0 Hz).
参考例12
1-(6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例9で合成した6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルアニリン(1.89 g, 8.22 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(3.17 g, 9.40 mmol)を用い、参考例11と同様にして、標題化合物を得た。 収率 41％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96-3.13 (4H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 3.79 (6H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例13
1-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(2.53 g, 9.88 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(4.00 g, 11.9 mmol)を用い、参考例11と同様にして、標題化合物を得た。 収率 7％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ3.14-3.33 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.67-7.53 (7H, m)。
Reference Example 12
1- (6-Bromo-4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
6-Bromo-4-methoxy-2,3-dimethylaniline (1.89 g, 8.22 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) -4-methoxyaniline (3.17 g, 9.40 mmol) synthesized in Reference Example 9 In the same manner as in Reference Example 11, the title compound was obtained. Yield 41% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96-3.13 (4H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.51-3.67 (2H, m ), 3.79 (6H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Reference Example 13
1- [2-Bromo-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
Similar to Reference Example 11 using 2-bromo-4- (trifluoromethoxy) aniline (2.53 g, 9.88 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) -4-methoxyaniline (4.00 g, 11.9 mmol) To give the title compound. Yield 7% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ3.14-3.33 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.67-7.53 (7H, m).
参考例14
5'-メトキシ-N,N-ジメチル-2'-ピペラジン-1-イルビフェニル-4-アミン
参考例4で合成した2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-メトキシ-ベンゼン(1.87 g, 7.72 mmol)を用い、参考例10と同様にして、標題化合物を得た。 収率 12％ 非晶質固体。
1H-NMR (CDCl3):δ2.70-2.85 (8H, m), 2.99 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
参考例15
1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例1で合成した2-ブロモ-4-メトキシアニリン(60.0 g, 297 mmol)、炭酸カリウム(8.21 g, 59.4 mmol)、エタノール(1.2 L)、および水(600 mL)の混合物に、1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウム ヨウ化物(393 g, 1.19 mol)を加え、6時間還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残さに水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物58.0 g（収率 69％）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.64 (4H, t, J = 6.4 Hz), 3.25 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz)。
Reference Example 14
5'-Methoxy-N, N-dimethyl-2'-piperazin-1-ylbiphenyl-4-amine
Using 2-amino-1- [4 ′-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -5-methoxy-benzene (1.87 g, 7.72 mmol) synthesized in Reference Example 4, in the same manner as Reference Example 10. The title compound was obtained. Yield 12% Amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.70-2.85 (8H, m), 2.99 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Reference Example 15
1- (2-Bromo-4-methoxyphenyl) piperidin-4-one
To a mixture of 2-bromo-4-methoxyaniline (60.0 g, 297 mmol), potassium carbonate (8.21 g, 59.4 mmol), ethanol (1.2 L), and water (600 mL) synthesized in Reference Example 1, Benzyl-1-methyl-4-oxopiperidinium iodide (393 g, 1.19 mol) was added and refluxed for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 58.0 g (yield 69%) of the title compound as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.64 (4H, t, J = 6.4 Hz), 3.25 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.78 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz).
参考例16
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)ピペリジン-4-オン
参考例15で合成した1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン(20.0 g, 70.4 mmol)、(4-メチルフェニル)ボロン酸(12.0 g, 88.0 mmol)、炭酸ナトリウム(14.9 g, 141 mmol)、トルエン(57 mL)、エタノール(28 mL)、および水(17 mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (5.69 g, 4.93 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 90:10)により精製し、標題化合物11.3 g（収率 54％）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.08 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
参考例17
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-イミン
参考例16で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)ピペリジン-4-オン(11.6 g, 39.2 mmol)のピリジン(25 mL)溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム(4.09 g, 58.9 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、得られた溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物12.4 g（定量的）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
Reference Example 16
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) piperidin-4-one
1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) piperidin-4-one (20.0 g, 70.4 mmol), (4-methylphenyl) boronic acid (12.0 g, 88.0 mmol) synthesized in Reference Example 15, sodium carbonate ( 14.9 g, 141 mmol), toluene (57 mL), ethanol (28 mL), and water (17 mL) to a mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5.69 g, 4.93 mmol) and argon Stir at 100 ° C. overnight under atmosphere. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 90:10) to obtain 11.3 g (yield 54%) of the title compound as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.08 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Reference Example 17
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -N-hydroxypiperidin-4-imine
To a solution of 1- (5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) piperidin-4-one (11.6 g, 39.2 mmol) synthesized in Reference Example 16 in pyridine (25 mL), hydroxylammonium chloride (4.09 g , 58.9 mmol) and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, and the resulting solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 12.4 g (quantitative) of the title compound as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.22 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (3H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz).
参考例18
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
参考例17で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-イミン(12.2 g, 39.2 mmol)のアセトン(177 mL)溶液に、炭酸ナトリウム(12.5 g, 118 mmol)の水(236 mL)溶液を室温で加えた。次いで、反応液に塩化 p-トルエンスルホニル(11.2 g, 58.8 mmol)のアセトン(59 mL)溶液を室温で滴下した後、60 ℃で2時間撹拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール 100:0−98:2)により精製し、標題化合物10.4 g（収率 85％）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.39 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 4.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.11 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 5.86 (1H, brs), 6.80-6.84 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
参考例19
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン
参考例18で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(4.00 g, 12.9 mmol)の脱水DMF (23 mL)溶液に55%鉱油混合水素化ナトリウム(1.69 g, 38.7 mmol)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。続いて反応液にヨードメタン(1.61 mL, 25.8 mmol)を0 ℃で滴下し、室温で2時間撹拌後、反応液を氷水に注いだ。固体をろ取し、標題化合物4.07 g（収率 97％）を非晶質固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ2.39 (3H, s), 2.54-2.56 (2H, m), 2.87-2.89 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.95-2.98 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
Reference Example 18
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -1,4-diazepan-5-one
To a solution of 1- (5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -N-hydroxypiperidin-4-imine (12.2 g, 39.2 mmol) synthesized in Reference Example 17 in acetone (177 mL) was added sodium carbonate. A solution of (12.5 g, 118 mmol) in water (236 mL) was added at room temperature. Next, a solution of p-toluenesulfonyl chloride (11.2 g, 58.8 mmol) in acetone (59 mL) was added dropwise to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol 100: 0-98: 2) to give 10.4 g (yield 85) of the title compound. %) As an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.39 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 4.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.11 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 5.86 (1H, brs), 6.80-6.84 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Reference Example 19
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4-methyl-1,4-diazepan-5-one
To a solution of 1- (5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -1,4-diazepan-5-one (4.00 g, 12.9 mmol) synthesized in Reference Example 18 in dehydrated DMF (23 mL), 55 % Mineral oil mixed sodium hydride (1.69 g, 38.7 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. Subsequently, iodomethane (1.61 mL, 25.8 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours, and then the reaction solution was poured into ice water. The solid was collected by filtration to give 4.07 g (yield 97%) of the title compound as an amorphous solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.39 (3H, s), 2.54-2.56 (2H, m), 2.87-2.89 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.95-2.98 (2H, m ), 3.24-3.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例1
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例2で合成した5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-アミン(2.13 g, 10.0 mmol)のDMF(10 mL)溶液に、N,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(4.04 g, 12.0 mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.05 g, 22.0 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 98:2−90:10)により精製し、標題化合物2.24 g(収率 58％)を得た。 融点 131-133 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ2.37 (3H, s), 2.89-3.02 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.78-6.91 (6H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
Example 1
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
To a solution of 5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-amine (2.13 g, 10.0 mmol) synthesized in Reference Example 2 in DMF (10 mL) was added N, N-bis (2-bromoethyl) -4-methoxyaniline. (4.04 g, 12.0 mmol) and sodium hydrogen carbonate (1.05 g, 22.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 98: 2- 90:10) to give 2.24 g (58% yield) of the title compound. Melting point 131-133 ° C. (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.37 (3H, s), 2.89-3.02 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.78-6.91 (6H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例2
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メチルフェニル)ピペラジン
参考例2で合成した5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-アミン(200 mg, 0.937 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メチルアニリン(337 mg, 1.88 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 39％ 融点 133-135 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.86-3.09 (8H, m), 3.80 (3H, s), 6.75-6.90 (4H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz)。
Example 2
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methylphenyl) piperazine
5-methoxy-4'-methylbiphenyl-2-amine (200 mg, 0.937 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) -4-methylaniline (337 mg, 1.88 mmol) synthesized in Reference Example 2 And the title compound was obtained in the same manner as in Example 1. Yield 39% Melting point 133-135 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.86-3.09 (8H, m), 3.80 (3H, s), 6.75-6.90 (4H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz).
実施例3
2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン
参考例3で合成した2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-ベンゼン(200 mg, 0.942 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(363 mg, 1.08 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 28％ 融点 171-172 ℃ (ヘキサン−アセトン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.98 (6H, s), 3.01-3.07 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
Example 3
2 '-[4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N-dimethylbiphenyl-4-amine
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -benzene (200 mg, 0.942 mmol) synthesized in Reference Example 3 and N, N-bis (2-bromoethyl) -4- The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using methoxyaniline (363 mg, 1.08 mmol). Yield 28% Melting point 171-172 ° C (hexane-acetone).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.98 (6H, s), 3.01-3.07 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例4
5'-メトキシ-2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン
参考例4で合成した2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-メトキシ-ベンゼン(300 mg, 1.24 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(543 mg, 1.61 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 18％ 融点 186-187 ℃ (ヘキサン−アセトン)。
1H-NMR (CDCl3):δ2.88-3.09 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.70-6.92 (8H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
Example 4
5'-Methoxy-2 '-[4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N-dimethylbiphenyl-4-amine
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -5-methoxy-benzene (300 mg, 1.24 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) synthesized in Reference Example 4 ) -4-Methoxyaniline (543 mg, 1.61 mmol) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. Yield 18% Melting point 186-187 ° C (hexane-acetone).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.88-3.09 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.70-6.92 (8H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例5
5'-フルオロ-2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン
参考例5で合成した2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-5-フルオロ-ベンゼン(300 mg, 1.30 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(527 mg, 1.56 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 31％ 融点 174-175 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.90-3.12 (14H, m), 3.76 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79-7.04 (7H, m), 7.53-7.62 (2H, m)。
Example 5
5'-Fluoro-2 '-[4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N-dimethylbiphenyl-4-amine
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -5-fluoro-benzene (300 mg, 1.30 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) synthesized in Reference Example 5 ) -4-Methoxyaniline (527 mg, 1.56 mmol) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. Yield 31% Melting point 174-175 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.90-3.12 (14H, m), 3.76 (3H, s), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79-7.04 (7H, m), 7.53- 7.62 (2H, m).
実施例6
4'-メトキシ-2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン
参考例7で合成した2-アミノ-1-[4'-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル]-4-メトキシ-ベンゼン(300 mg, 1.24 mmol)とN,N-ビス(2-ブロモエチル)-4-メトキシアニリン(477 mg, 1.42 mmol)を用い、実施例1と同様にして、標題化合物を得た。 収率 4％ 融点 180-182 ℃ (ヘキサン−アセトン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.80-3.10 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.56-6.65 (2H, m),6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.92 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
Example 6
4'-Methoxy-2 '-[4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N-dimethylbiphenyl-4-amine
2-Amino-1- [4 '-(N, N-dimethylamino) -phenyl] -4-methoxy-benzene (300 mg, 1.24 mmol) and N, N-bis (2-bromoethyl) synthesized in Reference Example 7 ) -4-Methoxyaniline (477 mg, 1.42 mmol) was used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound. Yield 4% Melting point 180-182 ° C (hexane-acetone).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.80-3.10 (14H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.56-6.65 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.92 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例7
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-フェニルピペラジン
参考例10で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)ピペラジン(300 mg, 1.24 mmol)、ブロモベンゼン(320 mg, 2.12 mmol)、酢酸パラジウム(11.9 mg, 0.0530 mmol)およびBINAP(99.0 mg, 0.159mmol)のトルエン(10 mL)混合液に、ナトリウム-t-ブトキシド(306 mg, 3.18 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下120 ℃で21時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−93:7)により精製し、標題化合物159 mg(収率 42％)を得た。 融点 121-123 ℃ (酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ2.37 (3H, s), 2.88-2.96 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.97-6.95 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.30 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
Example 7
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4-phenylpiperazine
1- (5-Methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) piperazine (300 mg, 1.24 mmol), bromobenzene (320 mg, 2.12 mmol), palladium acetate (11.9 mg, 0.0530 mmol) synthesized in Reference Example 10 ) And BINAP (99.0 mg, 0.159 mmol) in toluene (10 mL) was added sodium-t-butoxide (306 mg, 3.18 mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 21 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-93: 7) to give 159 mg (yield 42%) of the title compound. Melting point 121-123 ° C. (ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.37 (3H, s), 2.88-2.96 (4H, m), 3.04-3.13 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.97-6.95 (5H, m ), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.30 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例8
1-ビフェニル-2-イル-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
2-ブロモビフェニル(466 mg, 2.00 mmol)と1-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(769 mg, 4.00 mmol)を用い、実施例7と同様にして、標題化合物を得た。 収率 39％ 融点 105-107 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.90-3.05 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.78-6.90 (4H, m), 7.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.24-7.43 (5H, m), 7.60-7.68 (2H, m)。
Example 8
1-Biphenyl-2-yl-4- (4-methoxyphenyl) piperazine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 using 2-bromobiphenyl (466 mg, 2.00 mmol) and 1- (4-methoxyphenyl) piperazine (769 mg, 4.00 mmol). Yield 39% Melting point 105-107 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.90-3.05 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.78-6.90 (4H, m), 7.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.24- 7.43 (5H, m), 7.60-7.68 (2H, m).
実施例9
4-ビフェニル-2-イル-2-(4-メトキシフェニル)モルホリン
2-ブロモビフェニル(466 mg, 2.00 mmol)と2-(4-メトキシフェニル)モルホリン(773 mg, 4.00 mmol)を用い、実施例7と同様にして、標題化合物を得た。 収率 39％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ2.47-2.62 (1H, m), 2.78-3.10 (3H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.88-3.98 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.14 (4H, m), 7.23-7.38 (3H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m)。
Example 9
4-biphenyl-2-yl-2- (4-methoxyphenyl) morpholine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 7 using 2-bromobiphenyl (466 mg, 2.00 mmol) and 2- (4-methoxyphenyl) morpholine (773 mg, 4.00 mmol). Yield 39% oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.47-2.62 (1H, m), 2.78-3.10 (3H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.88-3.98 (1H , m), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94-7.14 (4H, m), 7.23-7.38 (3H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m ).
実施例10
1-(4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例11で合成した1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(60.0 mg, 0.159 mmol)と(4-フルオロフェニル)ボロン酸(36.5 mg, 0.239 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 72％ 融点 166-168 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.87-3.01 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78-6.89 (6H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.61 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz)。
Example 10
1- (4'-Fluoro-5-methoxybiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
1- (2-Bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (60.0 mg, 0.159 mmol) and (4-fluorophenyl) boronic acid (36.5 mg, 0.239 mmol) synthesized in Reference Example 11 ) Was used in the same manner as in Reference Example 2 to obtain the title compound. Yield 72% Melting point 166-168 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.87-3.01 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78-6.89 (6H, m), 7.01-7.13 (3H, m ), 7.61 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz).
実施例11
1-(4',5-ジメトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例11で合成した1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(300 mg, 0.795 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニル)ボロン酸(429 mg, 2.39 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.3 mg, 0.0400 mmol)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(32.8 mg, 0.0800 mmol)、リン酸カリウム(679 mg, 3.18 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下100 ℃で48時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−90:10)により精製し、標題化合物113 mg(収率 33％)を得た。融点 117-118 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.08 (6H, s), 2.76-2.94 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.60-6.68 (3H, m), 6.75-6.89 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
Example 11
1- (4 ', 5-Dimethoxy-2', 6'-dimethylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
To a solution of 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (300 mg, 0.795 mmol) synthesized in Reference Example 11 in toluene (10 mL), (4-methoxy-2 , 6-Dimethylphenyl) boronic acid (429 mg, 2.39 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (18.3 mg, 0.0400 mmol), dicyclohexyl (2 ', 6'-dimethoxybiphenyl-2-yl) Phosphine (32.8 mg, 0.0800 mmol) and potassium phosphate (679 mg, 3.18 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 48 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, water was added to the mixture, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-90: 10) to give the title compound (113 mg, yield 33%). Melting point 117-118 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.08 (6H, s), 2.76-2.94 (8H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.60- 6.68 (3H, m), 6.75-6.89 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例12
5'-メトキシ-2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N,3',4'-テトラメチルビフェニル-4-アミン
参考例12で合成した1-(6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(405 mg, 1.00 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(248 mg, 1.50 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 58％ 融点 142-143 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.77-2.93 (4H, m), 2.94-3.15 (10H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.74-6.88 (6H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
Example 12
5'-methoxy-2 '-[4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N, 3', 4'-tetramethylbiphenyl-4-amine
1- (6-Bromo-4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (405 mg, 1.00 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl synthesized in Reference Example 12 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using boronic acid (248 mg, 1.50 mmol). Yield 58% Melting point 142-143 ° C. (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.77-2.93 (4H, m), 2.94-3.15 (10H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.74-6.88 (6H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例13
1-(4-メトキシフェニル)-4-[4'-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-2-イル]ピペラジン
参考例13で合成した1-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(149 mg, 0.345 mmol)と(4-メチルフェニル)ボロン酸(142 mg, 1.04 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 44％ 融点 121-122 ℃ (ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.38 (3H, s), 2.93-3.03 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.78-6.91 (4H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
Example 13
1- (4-Methoxyphenyl) -4- [4'-methyl-5- (trifluoromethoxy) biphenyl-2-yl] piperazine
1- [2-Bromo-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (149 mg, 0.345 mmol) synthesized with Reference Example 13 and (4-methylphenyl) boronic acid (142 mg, 1.04 mmol) was used in the same manner as in Reference Example 2 to obtain the title compound. Yield 44% Melting point 121-122 ° C (hexane).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.38 (3H, s), 2.93-3.03 (8H, m), 3.76 (3H, s), 6.78-6.91 (4H, m), 6.99-7.05 (1H, m ), 7.10-7.16 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例14
2'-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-N,N-ジメチル-5'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-アミン
参考例13で合成した1-[2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(149 mg, 0.345 mmol)と[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(172 mg, 1.04 mmol)を用い、参考例2と同様にして、標題化合物を得た。 収率 24％ 融点 128-130 ℃ (ヘキサン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.95-3.10 (14H, m), 3.77 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.90 (4H, m), 6.97-7.14 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
Example 14
2 '-[4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -N, N-dimethyl-5'-(trifluoromethoxy) biphenyl-4-amine
1- [2-Bromo-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (149 mg, 0.345 mmol) and [4- (dimethylamino) phenyl] boron synthesized in Reference Example 13 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2 using acid (172 mg, 1.04 mmol). Yield 24% Melting point 128-130 ° C (hexane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.95-3.10 (14H, m), 3.77 (3H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80-6.90 (4H, m), 6.97- 7.14 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例15
1-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシ-2-ピリジン-3-イルフェニル)ピペラジン 2トリフルオロ酢酸塩
参考例11で合成した1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンの0.12 M 1,2-ジメトキシエタン溶液(500 μL, 60 μmol）、および3-ピリジンボロン酸の0.18 M 1,2-ジメトキシエタン溶液(500 μL, 90 μmol)、および1M 炭酸ナトリウム水溶液(150 μＬ, 150 μmol)を室温で混合し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(3.5 mg, 3 μmol）を加え、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて、150 ℃で5分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル(3.5 mL)と2％炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加えて抽出した。有機層を濃縮して得た粗生成物をDMSO−メタノール（1:1）の混合溶媒(1.0 mL)に溶解し、分取HPLCで精製し、標題化合物12.6 mg(38％)を得た。LC-MS;376(M＋H)、純度100％(1.63 min)。
実施例15と同様にして、参考例11で得た1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンとボロン酸類との反応を行い、実施例16〜26の化合物を合成した。合成した化合物の化合物名、構造、添加物およびLC-MSにおける分子イオンピーク値（M+H）を表１および表２に示した。
Example 15
1- (4-Methoxyphenyl) -4- (4-methoxy-2-pyridin-3-ylphenyl) piperazine 2 trifluoroacetate
0.12 M 1,2-dimethoxyethane solution (500 μL, 60 μmol) of 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine synthesized in Reference Example 11 and 3-pyridine Boronic acid in 0.18 M 1,2-dimethoxyethane (500 μL, 90 μmol) and 1M aqueous sodium carbonate solution (150 μL, 150 μmol) were mixed at room temperature, and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (3.5 mg, 3 μmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 5 minutes using a microwave synthesizer (Biotage, INITIATOR). The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3.5 mL) and 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 mL). The crude product obtained by concentrating the organic layer was dissolved in a mixed solvent (1.0 mL) of DMSO-methanol (1: 1) and purified by preparative HPLC to obtain 12.6 mg (38%) of the title compound. LC-MS; 376 (M + H), 100% purity (1.63 min).
In the same manner as in Example 15, 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine obtained in Reference Example 11 was reacted with boronic acids, and Examples 16 to 26 were performed. This compound was synthesized. Table 1 and Table 2 show the compound names, structures, additives, and molecular ion peak values (M + H) in LC-MS of the synthesized compounds.
実施例27
1-(4-メトキシ-2,3-ジメチル-6-ピリジン-3-イルフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン 2トリフルオロ酢酸塩
参考例12で合成した1-(6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンの0.12 M 1,2-ジメトキシエタン溶液(500 μL, 60 μmol)、および3-ピリジンボロン酸の0.15 M 1,2-ジメトキシエタン溶液(800 μＬ, 120 μmol)、および１M 炭酸ナトリウム水溶液(150 μＬ, 150 μmol)を室温で混合し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(3.5 mg, 3 μmol）を加え、(Biotage社、INITIATOR)を用いて、150 ℃で5分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル(3.5 mL)と2％炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加えて抽出した。有機層を濃縮して得た粗生成物をDMSO−メタノール（1:1）の混合溶媒(1.0 mL)に溶解し、分取HPLCで精製し、標題化合物14.6 mg(39％)を得た。LC-MS;404(M＋H)、純度96％(2.27 min)。
実施例27と同様にして、参考例12で合成した1-(6-ブロモ-4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジンとボロン酸類との反応を行い、実施例28〜35の化合物を合成した。合成した化合物の化合物名、構造、添加物およびLC-MSにおける分子イオンピーク値（M+H）を表３および表４に示した。
Example 27
1- (4-Methoxy-2,3-dimethyl-6-pyridin-3-ylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine 2 trifluoroacetate
0.12 M 1,2-dimethoxyethane solution of 1- (6-bromo-4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine synthesized in Reference Example 12 (500 μL, 60 μmol) ), And 0.15 M 1,2-dimethoxyethane solution (800 μL, 120 μmol) of 3-pyridineboronic acid and 1M aqueous sodium carbonate solution (150 μL, 150 μmol) at room temperature, and tetrakistriphenylphosphine palladium ( 0) (3.5 mg, 3 μmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 5 minutes using (Biotage, INITIATOR). The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3.5 mL) and 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 mL). The crude product obtained by concentrating the organic layer was dissolved in a mixed solvent (1.0 mL) of DMSO-methanol (1: 1) and purified by preparative HPLC to obtain 14.6 mg (39%) of the title compound. LC-MS; 404 (M + H), purity 96% (2.27 min).
In the same manner as in Example 27, 1- (6-bromo-4-methoxy-2,3-dimethylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine synthesized in Reference Example 12 was reacted with boronic acids. The compounds of Examples 28 to 35 were synthesized. Table 3 and Table 4 show the compound names, structures, additives, and molecular ion peak values (M + H) in LC-MS of the synthesized compounds.
実施例 36
2'-{4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}-5'-メトキシ-N,N-ジメチルビフェニル-4-アミン 2トリフルオロ酢酸塩
参考例14で合成した5'-メトキシ-N,N-ジメチル-2'-ピペラジン-1-イルビフェニル-4-アミンの0.08 M 1.2-ジメトキシエタン溶液(750 μL, 60 μmol)、および4-ブロモ-1-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの0.16 M 1,2-ジメトキシエタン溶液(750 μＬ, 120 μmol)を室温で混合し、tert-ブトキシナトリウム(8.6 mg, 90 μmol)、およびX-phos(4.3 mg, 9 μmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.8 mg, 3 μmol)を加え、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて、アルゴンガス封入下、120 ℃で5分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル(3.5 mL）と2％炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加えて抽出した。有機層を濃縮して得た粗生成物をDMSO−メタノール（1:1）の混合溶媒(1.0 mL)に溶解し、分取HPLCで精製し、標題化合物2.5 mg(6％)を得た。LC-MS；490(M＋H)、純度 100％(2.30 min)。
実施例36と同様にして、参考例14で合成した5'-メトキシ-N,N-ジメチル-2'-ピペラジン-1-イルビフェニル-4-アミンとブロモベンゼン類との反応を行い、実施例37〜40の化合物を合成した。合成した化合物の化合物名、構造、添加物およびLC-MSにおける分子イオンピーク値（M+H）を表５に示した。
Example 36
2 '-{4- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazin-1-yl} -5'-methoxy-N, N-dimethylbiphenyl-4-amine 2 trifluoroacetate
0.08 M 1.2-dimethoxyethane solution (750 μL, 60 μmol) of 5′-methoxy-N, N-dimethyl-2′-piperazin-1-ylbiphenyl-4-amine synthesized in Reference Example 14 and 4-bromo A 0.16 M 1,2-dimethoxyethane solution (750 μL, 120 μmol) of -1-chloro-2- (trifluoromethoxy) benzene was mixed at room temperature, sodium tert-butoxy (8.6 mg, 90 μmol), and X -phos (4.3 mg, 9 μmol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (2.8 mg, 3 μmol) were added, and argon was sealed using a microwave synthesizer (Biotage, INITIATOR). The mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3.5 mL) and 2% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.0 mL). The crude product obtained by concentrating the organic layer was dissolved in a mixed solvent of DMSO-methanol (1: 1) (1.0 mL) and purified by preparative HPLC to obtain 2.5 mg (6%) of the title compound. LC-MS; 490 (M + H), 100% purity (2.30 min).
In the same manner as in Example 36, the reaction of 5'-methoxy-N, N-dimethyl-2'-piperazin-1-ylbiphenyl-4-amine synthesized in Reference Example 14 and bromobenzenes was carried out. 37-40 compounds were synthesized. Table 5 shows the compound name, structure, additive, and molecular ion peak value (M + H) in LC-MS of the synthesized compound.
実施例41
1-(5-メトキシビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン
参考例11で合成した1-(2-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン(226 mg, 0.600 mmol)とフェニルボロン酸(146 mg, 1.20 mmol)を用い、参考例16と同様にして、標題化合物を得た。 収率72％ 融点 147-149 ℃ （ヘプタン−酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ2.88-3.01 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.77-6.91 (6H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.62-7.68 (2H, m)。
Example 41
1- (5-Methoxybiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine
Using 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine (226 mg, 0.600 mmol) and phenylboronic acid (146 mg, 1.20 mmol) synthesized in Reference Example 11, In the same manner as in Example 16, the title compound was obtained. Yield 72% Melting point 147-149 ° C. (heptane-ethyl acetate).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ2.88-3.01 (8H, m), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.77-6.91 (6H, m), 7.01-7.09 (1H, m ), 7.28-7.33 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.62-7.68 (2H, m).
実施例42
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン
参考例19で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.54 mmol)のTHF (5 mL)懸濁液に、0.50 M ブロモ(4-メトキシフェニル)マグネシウムのTHF溶液(15.4 mL, 7.70 mmol)を滴下し、60 ℃で15時間撹拌した。室温まで放冷後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(387 mg, 6.16 mmol)と酢酸(3 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−50:50)により精製し、標題化合物105 mg (収率 16％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.70-1.83 (1H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.69-2.81 (1H, m), 2.85-3.24 (5H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.78 (6H, s), 6.77-6.86 (4H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.17-7.24 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
Example 42
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -5- (4-methoxyphenyl) -4-methyl-1,4-diazepan
1- (5-Methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -4-methyl-1,4-diazepan-5-one (500 mg, 1.54 mmol) in THF (5 mL) synthesized in Reference Example 19 To the suspension, a THF solution (15.4 mL, 7.70 mmol) of 0.50 M bromo (4-methoxyphenyl) magnesium was added dropwise and stirred at 60 ° C. for 15 hours. After allowing to cool to room temperature, sodium cyanotrihydroborate (387 mg, 6.16 mmol) and acetic acid (3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-50: 50) to give 105 mg (yield 16%) of the title compound as an oil. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.70-1.83 (1H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.69-2.81 (1H, m ), 2.85-3.24 (5H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.78 (6H, s), 6.77-6.86 (4H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.17-7.24 (4H , m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例43
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン
参考例18で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(3.01 g, 9.70 mmol)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(3.41 g, 14.6 mmol)、炭酸カリウム(4.02 mg, 29.1 mmol)、ヨウ化銅(369 mg, 1.94 mmol)、1,10-フェナントロリン(350 mg, 1.94 mmol)、およびジメチルアセトアミド(30 mL)の混合物を、130 ℃で30時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−35:65)により精製し、ヘプタン−酢酸エチルから再結晶し、標題化合物2.50 g (収率 41％) を得た。融点 130-132 ℃。
1H-NMR (CDCl3):δ2.39 (3H, s),2.67-2.75 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.89 (4H, m), 7.00-7.09 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
Example 43
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1,4-diazepan-5-one
1- (5-Methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -1,4-diazepan-5-one (3.01 g, 9.70 mmol) synthesized in Reference Example 18, 1-iodo-4-methoxybenzene ( 3.41 g, 14.6 mmol), potassium carbonate (4.02 mg, 29.1 mmol), copper iodide (369 mg, 1.94 mmol), 1,10-phenanthroline (350 mg, 1.94 mmol), and dimethylacetamide (30 mL) Was stirred at 130 ° C. for 30 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-35: 65) and recrystallized from heptane-ethyl acetate to give 2.50 g (yield) 41%). Melting point 130-132 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.39 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.56-3.65 (2H , m), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.89 (4H, m), 7.00-7.09 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 ( 2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例44
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン
水素化アルミニウムリチウム(228 mg, 6.00 mmol)のTHF(15 mL)懸濁液に、実施例43で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.20 mmol)を0 ℃で添加した後、12時間還流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 100:0−93:7)により精製し、標題化合物441 mg (収率 91％) を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ1.56-1.67 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.58 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73-6.85 (4H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
Example 44
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1,4-diazepan
1- (5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4) synthesized in Example 43 was added to a suspension of lithium aluminum hydride (228 mg, 6.00 mmol) in THF (15 mL). -Methoxyphenyl) -1,4-diazepan-5-one (500 mg, 1.20 mmol) was added at 0 ° C. and then refluxed for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate 100: 0-93: 7) to give the title compound (441 mg, yield 91%) as an oil. .
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.56-1.67 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.25-3.34 (2H , m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.58 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.73-6.85 (4H, m), 6.99- 7.06 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例45
1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)(5,5-D2)-1,4-ジアゼパン
実施例43で合成した1-(5-メトキシ-4'-メチルビフェニル-2-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(500 mg, 1.20 mmol)と重水素化アルミニウムリチウム(252 mg, 6.00 mmol)を用い、実施例44と同様にして、標題化合物を得た。 収率80％ 油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ1.55-1.62 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.74-6.84 (4H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
Example 45
1- (5-Methoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) (5,5-D2) -1,4-diazepane
1- (5-methoxy-4′-methylbiphenyl-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) -1,4-diazepan-5-one (500 mg, 1.20 mmol) synthesized in Example 43 The title compound was obtained in the same manner as in Example 44 using lithium aluminum deuteride (252 mg, 6.00 mmol). Yield 80% oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.55-1.62 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.25-3.33 (2H , m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.74-6.84 (4H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 7.16 ( 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実験例１
ラット混合グリア培養における神経新生促進作用
実験方法：
生後2-3日齢のSDラットから海馬および大脳皮質を摘出し神経細胞分散液キット（住友ベークライト株式会社, MB-X9901）を用いて細胞懸濁液を調製し、コラーゲンタイプIコート96ウエルプレート（旭テクノグラス株式会社, 4860-010）に105 cells /wellで播種した。37℃, 5%CO2条件下10%FBS含有D-MEM/F12培地（PS含有）で4日間培養した。
培養後にD-MEM/F12培地（PS含有）に交換し、rhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-250, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMとなるように添加し、さらに3日間培養した。培養した細胞は4% Paraformaldehyde-PBS（武藤化学株式会社）で固定し、0.1%Triton X-100 PBSで膜透過処理し、Block Ace溶液（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社, UK-B80）でブロッキングを行った。1次抗体には、Anti-neuron-specific class III beta-tubulin Antibody（R&D Systems, MAB1195, clone Tuj-1）を1000倍希釈で用い、2次抗体にはAnti-Mouse Ig, HRP-Linked F (ab’)2 Fragment Sheep（GE Healthcare, NA9310）を10000倍希釈で用いた。洗浄操作にはプレートウォッシャー（BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405）を使用した。発色反応にはTMB Microwell Peroxidase Substrate System（Kirkegaard & Perry Laboratories, 50-76-00）を用いて10分間反応させ1M Phosphoric acidを加えて反応停止し、プレートリーダー（Labsystems Multiskan BICHROMATIC）にて450 nmの吸光度を測定した。
化合物非添加時（コントロール、rhIGF-1のみ）吸光度を１００％とし、コントロールに対する化合物添加時（化合物＋rhIGF-1）の吸光度の増加率を%コントロールで求めた。上記の方法で測定した各化合物の神経分化促進作用を表６に示す。
Experimental example 1
Experimental method for promoting neurogenesis in rat mixed glial culture:
The hippocampus and cerebral cortex were removed from 2-3-day-old SD rats, and a cell suspension was prepared using a nerve cell dispersion kit (Sumitomo Bakelite Co., Ltd., MB-X9901). (Asahi Techno Glass Co., Ltd., 4860-010) was seeded at 10 5 cells / well. The cells were cultured for 4 days in D-MEM / F12 medium (containing PS) containing 10% FBS under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 .
After incubation, replace with D-MEM / F12 medium (containing PS), and add rhIGF-1 (R & D Systems, 291-G1-250, final concentration 100 ng / ml) and compound to 1 μM, and further 3 days Cultured. The cultured cells are fixed with 4% Paraformaldehyde-PBS (Muto Chemical Co., Ltd.), permeabilized with 0.1% Triton X-100 PBS, and blocked with Block Ace solution (DS Pharma Biomedical, UK-B80). went. Anti-neuron-specific class III beta-tubulin antibody (R & D Systems, MAB1195, clone Tuj-1) was used as the primary antibody at a 1000-fold dilution, and anti-mouse Ig, HRP-Linked F (secondary antibody was used as the secondary antibody. ab ′) 2 Fragment Sheep (GE Healthcare, NA9310) was used at a 10,000-fold dilution. A plate washer (BIO-TEK INSTRUMENTS ELX405) was used for the washing operation. For the color reaction, use TMB Microwell Peroxidase Substrate System (Kirkegaard & Perry Laboratories, 50-76-00) for 10 minutes, stop the reaction by adding 1M Phosphoric acid, and use a plate reader (Labsystems Multiskan BICHROMATIC) for 450 nm. Absorbance was measured.
Absorbance was 100% when no compound was added (control, rhIGF-1 only), and the percent increase in absorbance when compound was added (compound + rhIGF-1) relative to control was determined by% control. Table 6 shows the neuronal differentiation promoting action of each compound measured by the above method.
実験例２
ラット混合グリア培養におけるAkt蛋白の分解抑制作用
実験方法：
実験例１で用いた混合グリア細胞を、コラーゲンタイプIコート6ウエルプレート（旭テクノグラス株式会社）に4X106 cells /wellで播種した。37℃, 5%CO2条件下増殖培地（10%FBS含有D-MEM/F12, PS含有）で4日間培養した後、無血清培地（D-MEM/F12, PS含有）に交換し、37℃, 5%CO2条件下4時間血清を除去した。
次にrhIGF-1（R&D Systems, 291-G1-250, 最終濃度100 ng/ml）および化合物を1μMとなるように添加し、37℃に設定した恒温水層にて10分間反応させた後培養上清を吸引し、RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH7.5, 5 mM EDTA, 100 mM NaCl, 30 mM NaF, 5mM sodium diphosphate, 137 mg/l pepstatin A, 2.5 KIU/l aprotinin, 1% NP-40, 6 mM sodium deoxycholate, 1 μM microcystinLR, 1 μM Z-Leu-Leu-Nva-H(aldehyde), 48 μM leupeptin, 96 μM 4-(2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride-HCl, 1 mM sodium orthovanadate)を150μL加えて反応を停止した。反応停止後は氷上にてセルスクレイパーを用いて細胞溶解液を回収した。最終的に細胞溶解液を１５０００ｒｐｍ、３０分遠心して、その上清を細胞抽出液とした。
細胞抽出液をトリクロロ酢酸にて蛋白質を回収し、Lowry法に従って蛋白質量を定量し
た。標準曲線は牛血清アルブミンにて作成した。測定値をもとに各細胞抽出液の蛋白質量が一定になるようにRIPAで希釈した(10μg/lane)。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、10％アクリルアミドで還元条件下にて行った(45mA,1.5時間)。次にPVDF膜に転写し(0.13A,1時間)、抗体と反応させた。一次抗体は、Akt (Cell Signaling,9272)、ERK (Santa cruz,sc-94) を使用し、その希釈率は1000倍で行った。二次抗体は、HRP標識抗ラビット抗体(GE Healthcare, NA9340V)を用い、希釈率は12500倍で行い、イムノスター試薬(和光純薬、291-55203)を用いX-ray filmにて検出した。結果の定量は、BioRad社製GS-800 Calibrated Densitometerを用いて、Akt、ERK-1&2のバンド由来の吸光度に面積を掛けることによってバンド強度を数値化した。AktはERKで補正して数値化した。
Aktの分解抑制作用を、化合物およびrhIGF-1共に添加しなかった時(無添加)の数値を100%、rhIGF-1のみを添加した時の数値を0％ととし、化合物＋rhIGF-1の時の数値を抑制率として表記した。
抑制率(%) ＝ [(化合物＋rhIGF-1)−（rhIGF-1)]÷[(無添加)−（rhIGF-1)]×100
上記の方法で測定した各化合物のAkt蛋白分解抑制作用を表７に示す。
Experimental example 2
Experimental method for inhibiting degradation of Akt protein in rat mixed glial culture:
The mixed glial cells used in Experimental Example 1 were seeded at 4 × 10 6 cells / well in a collagen type I-coated 6-well plate (Asahi Techno Glass Co., Ltd.). After culturing in a growth medium (containing 10% FBS-containing D-MEM / F12, PS) for 4 days at 37 ° C and 5% CO 2 , replace with serum-free medium (containing D-MEM / F12, PS), 37 Serum was removed for 4 hours under conditions of ℃ and 5% CO 2 .
Next, rhIGF-1 (R & D Systems, 291-G1-250, final concentration 100 ng / ml) and compound were added to a concentration of 1 μM, and the mixture was allowed to react for 10 minutes in a constant temperature water layer set at 37 ° C. and then cultured. Aspirate the supernatant, RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 5 mM EDTA, 100 mM NaCl, 30 mM NaF, 5 mM sodium diphosphate, 137 mg / l pepstatin A, 2.5 KIU / l aprotinin, 1% NP -40, 6 mM sodium deoxycholate, 1 μM microcystinLR, 1 μM Z-Leu-Leu-Nva-H (aldehyde), 48 μM leupeptin, 96 μM 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonyl fluoride-HCl, 1 mM sodium orthovanadate) 150 μL was added to stop the reaction. After the reaction was stopped, the cell lysate was collected using a cell scraper on ice. Finally, the cell lysate was centrifuged at 15000 rpm for 30 minutes, and the supernatant was used as a cell extract.
Proteins were collected from the cell extract with trichloroacetic acid, and the protein mass was quantified according to the Lowry method. A standard curve was prepared with bovine serum albumin. Based on the measured value, each cell extract was diluted with RIPA so that the protein amount was constant (10 μg / lane). SDS-PAGE was performed under reducing conditions with 10% acrylamide (45 mA, 1.5 hours). Next, it was transferred to a PVDF membrane (0.13A, 1 hour) and reacted with an antibody. As the primary antibody, Akt (Cell Signaling, 9272) and ERK (Santa cruz, sc-94) were used, and the dilution ratio was 1000 times. As the secondary antibody, an HRP-labeled anti-rabbit antibody (GE Healthcare, NA9340V) was used, the dilution rate was 12500 times, and detection was performed on an X-ray film using an immunostar reagent (Wako Pure Chemical, 291-55203). The quantification of the results was performed by quantifying the band intensity by multiplying the absorbance derived from the bands of Akt and ERK-1 & 2 by using an GS-800 Calibrated Densitometer manufactured by BioRad. Akt was corrected by ERK and digitized.
The inhibitory action of Akt is 100% when neither compound nor rhIGF-1 is added (no addition), 0% when only rhIGF-1 is added, and when compound + rhIGF-1 The numerical value of was expressed as a suppression rate.
Inhibition rate (%) = [(compound + rhIGF-1)-(rhIGF-1)] ÷ [(no additive)-(rhIGF-1)] x 100
Table 7 shows the Akt proteolysis inhibitory action of each compound measured by the above method.
製剤例：
（1）実施例１記載の化合物 ５０ｍｇ
（2）ラクトース ３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉 １０.６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム ０.４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い前記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得ることができる。
Formulation example:
(1) 50 mg of the compound described in Example 1
(2) Lactose 34mg
(3) Corn starch 10.6mg
(4) Corn starch (paste) 5mg
(5) Magnesium stearate 0.4mg
(6) Carboxymethylcellulose calcium 20mg
120mg total
According to a conventional method, the above (1) to (6) are mixed and tableted with a tableting machine to obtain a tablet.
本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経細胞新生促進作用及び神経細胞新生促進作用を示し、例えば、ＩＧＦ−１シグナル調節薬、プロテインキナーゼＢ活性化薬、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病等）の予防又は治療薬として有用である。 The compound of the present invention, a salt thereof, or a prodrug thereof exhibits an excellent neuronal neurogenesis promoting action and neuroneurogenesis promoting action, such as an IGF-1 signal modulator, a protein kinase B activator, a central nervous system disease ( For example, it is useful as a preventive or therapeutic agent for Alzheimer's disease and the like.
Claims (14)
〔式中、
環Ａは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または５員若しくは６員芳香族複素環；
環Ｂは、さらに置換基を有していてもよい；
環Ｄは、置換基を有していてもよい６員芳香環；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲａ−、または置換基を有していてもよいメチレン基；
Ｒａは、水素原子または置換基；
ｎは、１または２；
Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ3−６シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基。
なお、式（Ｉ）中の環ＡはＸに結合していてもよい。
この場合において、（１）環Ａは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよく、（２）環Ｄは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。
但し、
（ｉ）環Ａまたは環Ｄがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよく、
（ｉｉ）１−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタノン、４−（２−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）エタンチオイル）モルホリン、（６−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）キノリン−４−イル）メタノール、および３−（２’−（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）ビフェニル−４−イル）−２−（（４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドールを除く。〕
で表される化合物またはその塩。 Formula (I):
[Where,
Ring A is an aromatic hydrocarbon ring or a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring, each optionally having a substituent;
Ring B may further have a substituent;
Ring D is an optionally substituted 6-membered aromatic ring;
X represents —O—, —NR a —, or an optionally substituted methylene group;
R a represents a hydrogen atom or a substituent;
n is 1 or 2;
R 1 to R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, or an optionally substituted amino group. group, which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent group other than optionally substituted C 3-6 cycloalkoxy group or a carboxy group, C 1-6 alkyl group.
Ring A in formula (I) may be bonded to X.
In this case, (1) Ring A may be further condensed to form a condensed ring which may have a substituent, and (2) Ring D may be further condensed to have a substituent. And may form a naphthalene ring, an indole ring, a benzofuran ring, a dihydrobenzofuran ring, a benzothiophene ring, a quinoline ring or an isoquinoline ring.
However,
(I) When ring A or ring D is a pyrimidine ring, the pyrimidine ring may have a substituent other than an oxo group,
(Ii) 1- (6- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanone, 4- (2- (6- (4-phenylpiperazine-1) -Yl) -4 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-3-yl) ethanethioyl) morpholine, (6-fluoro-3-methyl-2- (2-methyl-2 ′-(4-phenylpiperazin-1-yl) ) Biphenyl-4-yl) quinolin-4-yl) methanol and 3- (2 ′-(4- (1H-indol-4-yl) piperazin-1-yl) biphenyl-4-yl) -2- ( (4- (1H-Indol-4-yl) piperazin-1-yl) methyl) -1H-indole is excluded. ]
Or a salt thereof.
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