JP2012200420A - Method of manufacturing sterilized infusion preparation - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a heating sterilization method for not generating highly viscous deposit without executing complicated preparation treatment of a stabilizer, in the case in which the highly viscous deposit is to be generated in a part of a container when cooling, to a room temperature after heating sterilization at high temperature, an infusion preparation including: a soft bag; a cylindrical discharge port attached to the soft bag; a communication blocking weak seal part formed so as to surround the discharge port; a liquid chemical chamber for fixing at the time of use, formed as a communication space of the space inside the soft bag closer to the discharge port side than the communication blocking weak seal part and the space inside the discharge port; and a liquid chemical for mixing at the time of use, which is housed in the liquid chemical chamber for mixing at the time of use and contains a non-ionic surfactant having a polyoxyethylene chain.SOLUTION: The heating sterilization is performed by adjusting an installation angle of the infusion preparation so as to be such a state that 70% or more of the liquid chemical for mixing at the time of use is housed in the space inside the discharge port.

Description

本発明は、滅菌済み輸液製剤の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing a sterilized infusion preparation.

経口・経腸管栄養補給が不能または不充分な患者には、経静脈からの高カロリー輸液の投与が行われている。このときに使用される輸液製剤としては、糖製剤、アミノ酸製剤、電解質製剤、混合ビタミン製剤、脂肪乳剤などが市販されており、病態などに応じて用時に病院で適宜混合して使用されていた。しかし、病院におけるこのような混注操作は煩雑なうえに、かかる混合操作時に細菌汚染の可能性が高く不衛生であるという問題があった。このため連通可能な隔壁で区画された複数の室に糖、アミノ酸、電解質、ビタミン等を含有する薬液を分けて収容し、用時に隔壁を開通して混合した上で投与することができる総合輸液製剤が使用されている。   Patients who are unable or inadequate for oral and enteral feeding are given high-calorie infusions via the intravenous vein. As infusion preparations used at this time, sugar preparations, amino acid preparations, electrolyte preparations, mixed vitamin preparations, fat emulsions and the like were commercially available, and were used by being appropriately mixed at the hospital at the time of use depending on the disease state etc. . However, such a mixed injection operation in a hospital is not only complicated, but also has a problem that the possibility of bacterial contamination is high at the time of the mixing operation and it is unsanitary. For this reason, a chemical solution containing sugar, amino acids, electrolytes, vitamins, etc. is stored separately in a plurality of chambers partitioned by a partition wall that can be communicated, and can be administered after opening the partition wall and mixing at the time of use. The formulation is used.

このような総合輸液製剤に配合されるビタミンは水溶性ビタミンと脂溶性ビタミンに大別されるが、脂溶性ビタミンはそれ自体では水に不溶性であるため、輸液製剤に収容する場合は水に可溶化し、脂溶性ビタミン可溶化製剤とする必要がある。脂溶性ビタミンの可溶化には一般に界面活性剤が用いられており、静脈投与で使用できる界面活性剤としては、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤が多用されている。   Vitamins blended in such general infusion preparations are broadly classified into water-soluble vitamins and fat-soluble vitamins, but fat-soluble vitamins are insoluble in water by themselves, so they can be used in water when stored in infusion preparations. It is necessary to make it a solubilized and fat-soluble vitamin-solubilized preparation. Surfactants are generally used for solubilizing fat-soluble vitamins, and nonionic surfactants having polyoxyethylene chains are frequently used as surfactants that can be used intravenously.

ところで、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤は、水に溶解すると親水性の酸素が外側に、疎水基は内側に向かい、外側のエーテル結合の酸素原子に水素結合によって水分子がゆるく結合する状態となる。非イオン界面活性剤を含有する薬液を加熱していくと、ゆるく結合していた水分子がはがれて、親水性が次第に低下し、ある閾値を越えると急に溶液全体が白濁する。これは、曇点現象と呼ばれる現象であり、このときの温度を曇点という。
上記の脂溶性ビタミン可溶化製剤のような、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する薬液を曇点以上に加熱すると、上記曇点現象を生起して白濁が生じる。更に温度を上昇させると、モヤ状となる段階が発生する。そして更に温度を上昇させると、ほとんどの重合度の非イオン界面活性剤は完全に脱水和し、凝集を起こして粒子として析出する（特許文献１）。 By the way, a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain, when dissolved in water, the hydrophilic oxygen is outward, the hydrophobic group is inward, and the water molecule is loosely bonded to the oxygen atom of the outer ether bond by a hydrogen bond. It becomes a state to do. When a chemical solution containing a nonionic surfactant is heated, water molecules that have been loosely bonded are peeled off and the hydrophilicity gradually decreases. When a certain threshold is exceeded, the entire solution suddenly becomes cloudy. This is a phenomenon called a cloud point phenomenon, and the temperature at this time is called a cloud point.
When a chemical solution containing a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain, such as the above fat-soluble vitamin-solubilized preparation, is heated to a cloud point or higher, the cloud point phenomenon occurs to cause cloudiness. When the temperature is further increased, a haze-like step occurs. When the temperature is further increased, the nonionic surfactant having the most polymerization degree is completely dehydrated, aggregates and precipitates as particles (Patent Document 1).

輸液製剤の加熱滅菌時の温度は１００℃以上であることが多く、この場合、ほとんどの重合度の非イオン界面活性剤は薬液中で完全に脱水和した状態となる。通常、加熱滅菌後に室温まで冷却する場合、加熱滅菌時に生じた凝集粒子は冷却されるにつれモヤ状となり、室温にて生じているモヤ状析出物は、時間が経てば分散・溶解し、薬液はやがて透明で均一な外観に戻る。しかしながら、薬液を収容した容器が複雑な形状を有する場合等には、容器の一部に粘性の高い析出物が生じ、更には時間が経っても析出物が溶解しない場合がある。このような析出物は有害なものではないが、析出物に薬剤が含まれている場合もあるため、輸液の投与時に必要な薬剤量が患者に投与されない結果となる可能性がある。また、輸液容器は通常透明または半透明であることから外観上問題となる場合がある。   In many cases, the temperature at the time of heat sterilization of an infusion preparation is 100 ° C. or higher, and in this case, most nonionic surfactants having a degree of polymerization are completely dehydrated in the chemical solution. Normally, when cooling to room temperature after heat sterilization, the aggregated particles generated at the time of heat sterilization become moire as it cools, and the moire precipitates produced at room temperature disperse and dissolve over time, and the chemical solution is It will eventually return to a transparent and uniform appearance. However, when the container containing the chemical solution has a complicated shape, a highly viscous precipitate is generated in a part of the container, and further, the precipitate may not be dissolved over time. Such a deposit is not harmful, but the deposit may contain a drug, which may result in the amount of drug required at the time of infusion administration not being administered to the patient. Moreover, since the infusion container is usually transparent or translucent, it may cause a problem in appearance.

このような析出物の生成抑制のためには、薬液に糖アルコール類等の安定剤を配合し、その配合量を適切に設定するか、ポリエチレングリコール類またはプロピレングリコール類等の安定剤を配合し、曇点を滅菌温度以上となるように調整する等の製剤的処置による解決策が提唱されている（特許文献２）。   In order to suppress the formation of such precipitates, a stabilizer such as sugar alcohols is blended in the chemical solution and the blending amount is appropriately set, or a stabilizer such as polyethylene glycol or propylene glycol is blended. A solution by a pharmaceutical treatment such as adjusting the cloud point to be higher than the sterilization temperature has been proposed (Patent Document 2).

しかしながら、ポリエチレングリコール類またはプロピレングリコール類等の安定剤を配合した、非イオン界面活性剤を含有する薬液を透明なプラスチック製の容器に封入した場合、薬剤の容器への吸着等による含量低下の問題が生じる。特にポリプロピレンやポリエチレンなどのオレフィン系重合体は、人体に有害な成分を含まず安全性に優れ、化学的にも安定で耐薬品性に優れ、さらに強度、透明性、ヒートシール性、連通口（ポート）などの部材の接合性に優れ、しかも安価であることから、輸液製剤の容器として汎用されているが、それらの容器に封入した場合に含量低下の問題が生じる。   However, when a chemical solution containing a nonionic surfactant containing a stabilizer such as polyethylene glycols or propylene glycol is sealed in a transparent plastic container, the content may decrease due to adsorption of the drug on the container Occurs. In particular, olefin polymers such as polypropylene and polyethylene do not contain any harmful components to the human body, are safe, chemically stable and have excellent chemical resistance, and are strong, transparent, heat-sealable, and communication ports ( It is widely used as a container for infusion preparations because it has excellent bonding properties for members such as port) and is inexpensive. However, when it is sealed in these containers, there is a problem of content reduction.

特開２００３−８８８７９JP2003-88879 特許第２７８７３６４号Japanese Patent No. 2787364

本発明の目的は、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する薬液を収容した区画を有する輸液製剤を加熱滅菌した後冷却した場合に、粘性の高い析出物が発生することを防止し、かつ、薬剤含量低下の問題が生じ得るポリエチレングリコール類またはプロピレングリコール類等の安定剤を配合する必要のない滅菌済み輸液製剤の製造方法を提供することである。   The object of the present invention is to prevent the formation of highly viscous precipitates when an infusion preparation having a compartment containing a chemical solution containing a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain is sterilized by heating and then cooled. And providing a method for producing a sterilized infusion preparation that does not require the addition of a stabilizer such as polyethylene glycols or propylene glycols, which may cause a problem of a decrease in drug content.

上記課題は、以下の本発明によって解決される。
（１）周縁部を有する軟質バッグと、該軟質バッグ内と連通可能に取り付けられた筒状の排出ポートと、該排出ポートを取り囲むように形成された連通阻害用弱シール部と、該連通阻害用弱シール部と、前記排出ポートと、前記周縁部により形成された用時混合用薬液室と、該用時混合用薬液室に収容された、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する用時混合用薬液とを有する輸液製剤を準備する工程と、
該用時混合用薬液の７０％以上が該排出ポート内空間に収容された状態になるように前記輸液製剤を設置して加熱滅菌を行う滅菌工程とを行うことを特徴とする輸液製剤の製造方法。
（２）前記滅菌工程において、前記輸液製剤の設置角度を調整することにより、前記用時混合用薬液の７０％以上が前記排出ポート内空間に収容された状態になるようにする（１）に記載の輸液製剤の製造方法。
（３）前記滅菌工程において、排出ポートを下にして傾斜のついた載置用部材に載せることで輸液製剤の設置角度を調整する（２）に記載の輸液製剤の製造方法。
（４）前記滅菌工程において、排出ポートを下にして輸液製剤を懸垂することで輸液製剤の設置角度を調整する（２）に記載の輸液製剤の製造方法。
（５）前ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである（１）乃至（４）のいずれかに記載の輸液製剤の製造方法。
（６）前記用時混合用薬液が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫから選ばれる少なくとも１種の脂溶性ビタミンを含有するものである（１）乃至（５）のいずれかに記載の薬液充填済み輸液製剤の製造方法。
（７）前記用時混合用薬液が、糖アルコールを含有するものである（１）乃至（６）のいずれかに記載の薬液充填済み輸液製剤の製造方法。 The above problems are solved by the present invention described below.
(1) A soft bag having a peripheral portion, a cylindrical discharge port attached to be communicable with the inside of the soft bag, a weak seal portion for communication inhibition formed so as to surround the discharge port, and the communication inhibition A non-ionic surfactant having a polyoxyethylene chain accommodated in the chemical mixture chamber for use formed by the weak seal portion for use, the discharge port, and the peripheral portion; A step of preparing an infusion preparation having an in-use mixing chemical solution,
And a sterilization step in which the infusion preparation is placed and heat sterilized so that 70% or more of the drug mixture for use is accommodated in the space inside the discharge port. Method.
(2) In the sterilization step, the installation angle of the infusion preparation is adjusted so that 70% or more of the in-use mixing chemical solution is accommodated in the internal space of the discharge port (1). The manufacturing method of the infusion preparation of description.
(3) The method for producing an infusion preparation according to (2), wherein, in the sterilization step, the installation angle of the infusion preparation is adjusted by placing it on an inclined mounting member with the discharge port facing downward.
(4) The method for producing an infusion preparation according to (2), wherein in the sterilization step, the installation angle of the infusion preparation is adjusted by suspending the infusion preparation with the discharge port facing downward.
(5) The method for producing an infusion preparation according to any one of (1) to (4), wherein the nonionic surfactant having a pre-polyoxyethylene chain is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
(6) The liquid medicine for mixing at the time of use contains at least one fat-soluble vitamin selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, according to any one of (1) to (5) A method for producing a liquid-filled infusion preparation.
(7) The method for producing an infusion preparation filled with a drug solution according to any one of (1) to (6), wherein the drug solution for on-use mixing contains a sugar alcohol.

本発明の輸液製剤の製造方法によれば、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する薬液を収容した輸液製剤を加熱滅菌した後冷却した場合に、容器の一部に粘性の高い析出物が生じず、外観による製品価値の低下を防ぐことができる。
また、薬剤を含んだ粘性の高い析出物の溶け残りにより、必要な薬剤量が患者に投与されないという問題を解消することができる。
さらに、析出物の生成を抑制するために、糖アルコール類等の安定剤の配合量を適切に設定することや、さらにポリエチレングリコール類またはプロピレングリコール類等の安定剤を配合する等の複雑な製剤的処置を行う必要がない。 According to the method for producing an infusion preparation of the present invention, when an infusion preparation containing a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain is sterilized by heating and then cooled, a part of the container is highly viscous. Precipitates do not occur, and deterioration of product value due to appearance can be prevented.
In addition, it is possible to solve the problem that a necessary amount of the drug is not administered to the patient due to the undissolved residue of the highly viscous precipitate containing the drug.
Furthermore, in order to suppress the formation of precipitates, complex preparations such as appropriately setting the blending amount of stabilizers such as sugar alcohols and further blending stabilizers such as polyethylene glycols or propylene glycols There is no need to take manual action.

図１は、本発明の実施例で製造される輸液製剤の一例である。FIG. 1 is an example of an infusion preparation produced in an example of the present invention. 図２は、本発明の実施例である輸液製剤の製造方法を説明するための説明図であり、輸液製剤を傾斜のついたチャンバ内部材の上に載せて設置角度を調整しながら滅菌工程を行っている状態を示す模式図である。FIG. 2 is an explanatory diagram for explaining a method for producing an infusion preparation according to an embodiment of the present invention, in which a sterilization process is carried out while adjusting the installation angle by placing the infusion preparation on an inclined chamber inner member. It is a schematic diagram which shows the state currently performed.

以下、本発明の好適実施態様に基づいて、本発明を説明する。
本発明の輸液製剤の製造方法は、周縁部を有する軟質バッグと、該軟質バッグ内と連通可能に取り付けられた筒状の排出ポートと、該排出ポートを取り囲むように形成された連通阻害用弱シール部と、該連通阻害用弱シール部と、前記排出ポートと、前記周縁部により形成された用時混合用薬液室と、該用時混合用薬液室に収容された、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する用時混合用薬液とを有する輸液製剤を準備する工程と、該用時混合用薬液の７０％以上が該排出ポート内空間に収容された状態になるように前記輸液製剤を設置して加熱滅菌を行う滅菌工程とを行うことを特徴とする。 Hereinafter, the present invention will be described based on preferred embodiments of the present invention.
The method for producing an infusion preparation of the present invention comprises a soft bag having a peripheral portion, a cylindrical discharge port attached so as to be able to communicate with the inside of the soft bag, and a weakness for communication inhibition formed so as to surround the discharge port. A polyoxyethylene chain accommodated in the chemical mixture chamber for use formed by the seal portion, the weak seal portion for inhibiting communication, the discharge port, and the peripheral portion; A step of preparing an infusion preparation having an in-use mixing chemical solution containing a nonionic surfactant, and 70% or more of the in-use mixing chemical solution being accommodated in the discharge port internal space A sterilization step of performing the heat sterilization by installing the infusion preparation is characterized.

まず、輸液製剤を準備する工程について、実施例に基づいて説明する。
図１に示す、本発明の好適実施態様に係る輸液製剤１は、周縁部を有し、周縁部の上端に上端側シール部９を、周縁部の下端に下端側シール部７を有するとともに、仕切用弱シール部８により第１の薬液室３および第２の薬液室４に仕切られた軟質バッグ２と、第１の薬液室３に連通するように軟質バッグ２に取り付けられた排出ポート６と、排出ポート６を取り囲むように、具体的には、一端が周縁部（下端側シール部）より排出ポートを取り囲むように延び、他端が周縁部（下端側シール部）へ戻るように軟質バッグ２に形成された連通阻害用弱シール部１０と、連通阻害用弱シール部１０と排出ポート６と下端側シール部７とにより形成される閉鎖空間を利用した用時混合用薬液室である第３の薬液室５と、第１の薬液室３に充填された第１の薬液３１および第２の薬液室４に充填された第２の薬液４１と、第３の薬液室５に充填された用時混合用薬液である第３の薬液５１とを備えている。 First, the process of preparing an infusion preparation is demonstrated based on an Example.
The infusion preparation 1 according to a preferred embodiment of the present invention shown in FIG. 1 has a peripheral part, an upper end side seal part 9 at the upper end of the peripheral part, and a lower end side seal part 7 at the lower end of the peripheral part. A soft bag 2 partitioned into a first chemical solution chamber 3 and a second chemical solution chamber 4 by a partition weak seal 8 and a discharge port 6 attached to the soft bag 2 so as to communicate with the first chemical solution chamber 3 In order to surround the discharge port 6, specifically, one end extends from the peripheral portion (lower end side seal portion) so as to surround the discharge port, and the other end returns to the peripheral portion (lower end side seal portion). It is a chemical liquid chamber for use mixing using a closed space formed by the weak seal portion 10 for inhibiting communication, the weak seal portion 10 for inhibiting communication, the discharge port 6 and the lower end side seal portion 7 formed in the bag 2. The third chemical chamber 5 and the first chemical chamber 3 are filled. The second chemical liquid 41 filled in the first chemical liquid 31 and the second chemical liquid chamber 4, and the third chemical liquid 51, which is a chemical liquid for mixing used in the third chemical liquid chamber 5, are provided. .

軟質バッグ２は、軟質樹脂製シートにより作製されている。軟質バッグ２は、インフレーション成形法により筒状に成形されたものが好ましい。なお、軟質バッグ２は、例えば、Ｔダイ法、ブロー成形法、ドライラミネート法、ホットメルトラミネート法、共押出インフレーション法、共押出Ｔダイ法、ホットプレス法等の種々の方法により製造されたものでもよい。そして、図１の軟質バッグ２は、インフレーション成形法により製造された場合、製造過程において折り曲げられることにより２つの側辺が形成される。また、必要により軽くプレスすることにより、折り曲げられた側辺を形成してもよい。   The soft bag 2 is made of a soft resin sheet. The flexible bag 2 is preferably formed into a cylindrical shape by an inflation molding method. The soft bag 2 is manufactured by various methods such as a T-die method, a blow molding method, a dry laminating method, a hot melt laminating method, a coextrusion inflation method, a coextrusion T die method, and a hot press method. But you can. And when the flexible bag 2 of FIG. 1 is manufactured by the inflation molding method, two side edges are formed by being bent in the manufacturing process. Moreover, you may form the bent side by lightly pressing as needed.

また、軟質バッグ２は、水蒸気バリヤー性を有することが好ましい。水蒸気バリヤー性の程度としては、水蒸気透過度が、５０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であることが好ましく、より好ましくは１０ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下であり、さらに好ましくは１ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ以下である。この水蒸気透過度は、ＪＩＳＫ７１２９（Ａ法）に記載の方法により測定される。
このように軟質バッグ２が水蒸気バリヤー性を有することにより、輸液製剤１の内部からの水分の蒸散が防止できる。その結果、充填される液体の減少、濃縮を防止することができる。また、輸液製剤１の外部からの水蒸気の侵入も防止することができる。 The soft bag 2 preferably has a water vapor barrier property. As the degree of water vapor barrier property, the water vapor permeability is preferably 50 g / m 2 · 24 hrs · 40 ° C. · 90% RH or less, more preferably 10 g / m 2 · 24 hrs · 40 ° C. · 90% RH or less. More preferably, it is 1 g / m 2 · 24 hrs · 40 ° C. · 90% RH or less. This water vapor permeability is measured by the method described in JISK7129 (Method A).
Thus, since the soft bag 2 has a water vapor barrier property, the evaporation of moisture from the inside of the infusion preparation 1 can be prevented. As a result, it is possible to prevent a decrease in liquid filling and concentration. Moreover, invasion of water vapor from the outside of the infusion preparation 1 can be prevented.

このような軟質バッグ２の材質は、ある程度の耐熱性のある樹脂が好ましい。このような樹脂の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、エチレン−プロピレン共重合体などのエチレン−αオレフィン共重合体、プロピレン−αオレフィン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物或いはそれらの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル、軟質塩化ビニル樹脂などを挙げることができ、好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレンあるいは環状ポリオレフィンなどのポリオレフィン系樹脂を主成分とし必要に応じて各種エラストマーなどを添加することにより軟質化した樹脂組成物が使用される。
また、軟質バッグ２は、前述したような材料よりなる単層構造のもの（単層体）であってもよいし、また種々の目的で、複数の層（特に異種材料の層）を重ねた多層積層体であってもよい。多層積層体の場合、複数の樹脂層を重ねたものであってもよいし、少なくとも１層の樹脂層に金属層を積層したものであってもよい。 The soft bag 2 is preferably made of a resin having a certain degree of heat resistance. Examples of such resins include polyethylene, polypropylene, cyclic polyolefin, ethylene-α olefin copolymer such as ethylene-propylene copolymer, propylene-α olefin copolymer, a mixture of polypropylene and polyethylene or polybutene, or the like. Partially crosslinked products, ethylene-vinyl acetate copolymers, polyesters such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, and soft vinyl chloride resins. Preferred are polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefins. A resin composition that has been softened by adding various elastomers or the like as necessary as a component is used.
The soft bag 2 may have a single-layer structure (single-layer body) made of the material as described above, or a plurality of layers (particularly layers of different materials) stacked for various purposes. It may be a multilayer laminate. In the case of a multilayer laminate, a plurality of resin layers may be stacked, or a metal layer may be stacked on at least one resin layer.

軟質バッグ２を構成するシート材（単層または多層積層体）の厚さは、その層構成や用いる素材の特性（柔軟性、強度、水蒸気透過性、耐熱性等）等に応じて適宜決定され、特に限定されるものではないが、通常は、１００〜５００μｍ程度であるのが好ましく、２００〜３６０μｍ程度であるのがより好ましい。   The thickness of the sheet material (single layer or multilayer laminate) constituting the flexible bag 2 is appropriately determined according to the layer configuration and the characteristics of the material used (flexibility, strength, water vapor permeability, heat resistance, etc.). Although it is not particularly limited, it is usually preferably about 100 to 500 μm, more preferably about 200 to 360 μm.

また、軟質バッグ２は、筒状のフィルムを用いた場合、上端部には上端側シール部９が設けられ、下端部には下端側シール部７が設けられている。軟質バッグ２の上端側シール部９および下端側シール部７は、熱融着（ヒートシール）、高周波融着等により形成されることが好ましく、特に、熱融着により行うことが好ましい。
仕切用弱シール部８は、図１に示すように、軟質バッグ２の内部空間を仕切るように形成された剥離可能な弱シール部である。軟質バッグ２は、仕切用弱シール部９により、第１の薬液室３と第２の薬液室４とに仕切られている。仕切用弱シール部８は、軟質バッグ２の幅方向に対して水平に帯状に形成されており、その両端部は拡径している。また、仕切用弱シール部８の両端部には、実質的に剥離しない強シール部１１が形成されている。また、本発明の実施例では、仕切用弱シール部８は、第１の薬液室３の内容積が第２の薬液室４の内容積より大きくなる位置に形成されている。 Moreover, when the soft bag 2 uses a cylindrical film, the upper end side seal part 9 is provided in an upper end part, and the lower end side seal part 7 is provided in the lower end part. The upper end side seal portion 9 and the lower end side seal portion 7 of the flexible bag 2 are preferably formed by heat fusion (heat sealing), high frequency fusion or the like, and particularly preferably by heat fusion.
The partition weak seal portion 8 is a peelable weak seal portion formed so as to partition the internal space of the soft bag 2 as shown in FIG. The soft bag 2 is partitioned into a first chemical liquid chamber 3 and a second chemical liquid chamber 4 by a partition weak seal portion 9. The partition weak seal portion 8 is formed in a strip shape horizontally with respect to the width direction of the soft bag 2, and both end portions thereof are expanded in diameter. Moreover, the strong seal part 11 which does not peel substantially is formed in the both ends of the weak seal part 8 for a partition. Further, in the embodiment of the present invention, the partition weak seal portion 8 is formed at a position where the internal volume of the first chemical liquid chamber 3 is larger than the internal volume of the second chemical liquid chamber 4.

仕切用弱シール部８は、薬液が充填された第２の薬液室４もしくは第１の薬液室３を指等で押圧することにより剥離可能な程度のシール強度を備える。このように仕切用弱シール部８により軟質バッグ２内を仕切ることにより、反応等による変質、劣化を生じる物質を含有する液体を使用するまでは別々に保存でき、使用に際し、使用直前など両液を混合することが好ましいとき等に適用することができる。このような液体としては、例えば、アミノ酸電解質液とブドウ糖液、ブドウ糖液と重曹液等の組み合わせが挙げられる。また、上記のような仕切用弱シール部を備えない場合には、どのような液体を充填してもよく、例えば、生理食塩水、電解質溶液、リンゲル液、高カロリー輸液、ブドウ糖液、注射用水が挙げられる。   The partition weak seal 8 has a sealing strength that can be peeled off by pressing the second chemical chamber 4 or the first chemical chamber 3 filled with the chemical with a finger or the like. By partitioning the inside of the soft bag 2 with the partition weak seal portion 8 in this way, it can be stored separately until a liquid containing a substance that causes alteration or deterioration due to reaction or the like is used. It is possible to apply when mixing is preferable. Examples of such a liquid include a combination of an amino acid electrolyte solution and a glucose solution, a glucose solution and a sodium bicarbonate solution, and the like. Further, when the weak seal part for partitioning as described above is not provided, any liquid may be filled, for example, physiological saline, electrolyte solution, Ringer's solution, high calorie infusion solution, glucose solution, water for injection. Can be mentioned.

また、仕切用弱シール部８は帯状に形成され、中央側弱シール部８ｂと、中央側弱シール部８ｂより剥離しにくい側部側弱シール部８ａとを備える。さらに、輸液製剤１は、仕切用弱シール部８の中央弱シール部８ｂの下方に位置し、第１の薬液室３と排出ポート６との連通を阻害する連通阻害用弱シール部１０を備えている。
このような構成により、第２の薬液室４を押圧することにより、側部側弱シール部８ａが剥離することなくもしくは側部側弱シール部８ａの剥離に先だって、中央側弱シール部８ｂが剥離する。そして、第２の薬液室４から剥離部（剥離した中央側弱シール部）を通り、第２の薬液４１が第１の薬液室３に流入する。この第２の薬液の流入により第１の薬液室３が押し広げられるとともに第２の薬液室４の押圧の継続により第１の薬液室３の内圧も上昇する。第２の薬液４１の流入時には、中央側弱シール部８ｂが剥離部となり、弱シール部８の全体が剥離しない。このため、第１の薬液室３はその容量があまり増加しない状態において、第２の薬液４１の流入を受けることになる。よって、第１の薬液室３は確実に押し広げられ、これに従って、連通阻害用弱シール部１０が確実に剥離する。また、第１の薬液室３を押圧することによっても、中央側弱シール部８ｂとともにもしくは若干遅れて連通阻害用弱シール部１０が剥離する。よって、いずれの薬液室を押圧しても、第１の薬液室と第２の薬液室との連通操作および連通阻害用弱シール部１０の剥離操作を一方の薬液室を押圧するという単一の作業により行うことができる。
本発明により製造される輸液製剤１としては、このような仕切用弱シール部８を備えるものが好適であるが、仕切用弱シール部８を有さず、連通阻害用弱シール部１０のみを有するものであってもよい。 The partition weak seal portion 8 is formed in a band shape, and includes a center-side weak seal portion 8b and a side-side weak seal portion 8a that is more difficult to peel off than the center-side weak seal portion 8b. Furthermore, the infusion preparation 1 includes a weak seal portion 10 for inhibiting communication that is located below the central weak seal portion 8b of the weak seal portion 8 for partitioning and that inhibits communication between the first drug solution chamber 3 and the discharge port 6. ing.
With such a configuration, by pressing the second chemical liquid chamber 4, the side weak seal portion 8 a is not peeled off or prior to the side weak seal portion 8 a being peeled off. Peel off. Then, the second chemical liquid 41 flows into the first chemical liquid chamber 3 from the second chemical liquid chamber 4 through the peeling portion (the peeled central side weak seal portion). The first chemical liquid chamber 3 is pushed and expanded by the inflow of the second chemical liquid, and the internal pressure of the first chemical liquid chamber 3 is increased by continuing the pressing of the second chemical liquid chamber 4. When the second chemical liquid 41 flows in, the central weak seal portion 8b becomes a peeling portion, and the entire weak seal portion 8 does not peel. For this reason, the first chemical liquid chamber 3 receives the inflow of the second chemical liquid 41 in a state where the capacity does not increase so much. Therefore, the 1st chemical | medical solution chamber 3 is expanded reliably, and according to this, the weak seal part 10 for communication inhibition peels reliably. Further, by pressing the first chemical chamber 3, the weak seal portion 10 for inhibiting communication is peeled off together with the center-side weak seal portion 8b or with a slight delay. Therefore, no matter which chemical solution chamber is pressed, the communication operation between the first chemical solution chamber and the second chemical solution chamber and the separation operation of the weak seal portion 10 for inhibiting communication are pressed against one chemical solution chamber. It can be done by work.
The infusion preparation 1 produced according to the present invention is preferably provided with such a partition weak seal portion 8, but does not have the partition weak seal portion 8, but includes only the communication blocking weak seal portion 10. You may have.

また、軟質バッグ２の上端側シール部９には、ハンガー等に吊り下げるための懸垂孔１２が設けられていることが好ましい。   Moreover, it is preferable that the upper end side seal part 9 of the soft bag 2 is provided with a suspension hole 12 for hanging on a hanger or the like.

軟質バッグ２の下端側に取り付けられる排出ポート６としては公知のものを使用することができる。例えば、図１に示すように、筒状部材６ａと、キャップ部材６ｂと、キャップ部材６ｂによって筒状部材６ａの開口を封止するように固定されるとともに、投与時等に針管を挿通可能な弾性部材６ｃを備えるものが一般的である。   A known port can be used as the discharge port 6 attached to the lower end side of the soft bag 2. For example, as shown in FIG. 1, the tubular member 6a, the cap member 6b, and the cap member 6b are fixed so as to seal the opening of the tubular member 6a, and the needle tube can be inserted during administration. What is provided with the elastic member 6c is common.

排出ポート６の筒状部材６ａおよびキャップ部材６ｂの構成材料としては、軟質バッグ２と相溶性を有する樹脂であることが好ましい。また、硬質材料であることが好ましい。例えば、硬質ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、環状ポリオレフィン（具体的には、ＺＥＯＮＥＸ（登録商標、日本ゼオン株式会社）、ＡＰＥＬ（登録商標、三井化学株式会社製））、ポリプロピレン、ポリプロピレンホモポリマー、高密度ポリエチレンのようなポリオレフィン、ポリスチレン、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、ポリカーボネート、ＡＢＳ樹脂、アクリル樹脂、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリアセタール、ポリアリレート、ポリアクリロニトリル、ポリフッ化ビニリデン、アイオノマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）のようなポリエステル、ブタジエン−スチレン共重合体、芳香族または脂肪族ポリアミド等の各種樹脂、あるいはこれらを任意に組み合わせたものが挙げられる。   The constituent material of the cylindrical member 6a and the cap member 6b of the discharge port 6 is preferably a resin that is compatible with the soft bag 2. Moreover, it is preferable that it is a hard material. For example, rigid polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, polybutadiene, cyclic polyolefin (specifically, ZEONEX (registered trademark, Nippon Zeon Co., Ltd.), APEL (registered trademark, manufactured by Mitsui Chemicals)), polypropylene, polypropylene homopolymer , Polyolefin such as high density polyethylene, polystyrene, poly- (4-methylpentene-1), polycarbonate, ABS resin, acrylic resin, polymethyl methacrylate (PMMA), polyacetal, polyarylate, polyacrylonitrile, polyvinylidene fluoride, ionomer , Acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer, polyester such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), butadiene-styrene Polymer, various resins such as aromatic or aliphatic polyamide, or include a combination of these as desired.

また、排出ポート６の弾性部材６ｃは、自己閉塞性を有し、針管を弾性体から抜き取った後は、その穿刺孔が閉塞し、薬液の漏れを防止するものであることが好ましい。弾性部材６ｃの構成材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、架橋型エチレン−酢酸ビニル共重合体等のポリオレフィン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリアミドなどの可撓性高分子材料、ポリアミドエラストマー、ポリエステルエラストマー等の熱可塑性樹脂（熱可塑性エラストマー）、天然ゴム、イソプレンゴム、シリコーンゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴムのような各種ゴム材料等の弾性材料、あるいはこれらのうちの任意の２以上を組み合わせたものが挙げられ、刺通性、再閉塞性の点からは弾性材料を含有しているものが好ましい。   Moreover, the elastic member 6c of the discharge port 6 preferably has a self-occlusion property, and after the needle tube is extracted from the elastic body, the puncture hole thereof is closed to prevent the chemical liquid from leaking. Examples of the constituent material of the elastic member 6c include polyolefin such as polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, ethylene-vinyl acetate copolymer, and cross-linked ethylene-vinyl acetate copolymer, polyester, polyvinyl chloride, and polyurethane. , Flexible polymer materials such as polyamide, thermoplastic resins such as polyamide elastomer and polyester elastomer (thermoplastic elastomer), natural rubber, isoprene rubber, silicone rubber, butadiene rubber, various rubber materials such as styrene-butadiene rubber, etc. The elastic material, or a combination of any two or more of these, may be mentioned, and those containing an elastic material are preferable from the viewpoint of piercing property and reocclusion property.

そして、輸液製剤１は、軟質バッグ内２と連通可能に取り付けられた筒状の排出ポート６と、該排出ポートを取り囲むように形成された連通阻害用弱シール部１０と、該連通阻害用弱シール部１０と、前記排出ポート６と、前記周縁部により形成された用時混合用薬液室である第３の薬液室５を備えている。換言すれば、連通阻害用弱シール部１０より排出ポート側の前記軟質バッグ内空間と前記排出ポート内空間との連通空間として用時混合用薬液室である第３の薬液室５が形成されている。
このような構成により、上述した連通阻害用弱シール部１０の剥離に伴って、第３の薬液室５に充填された第３の薬液５１が第１の薬液室および第２の薬液室に充填された薬液と混合され、他の特段の混合操作を行わなくとも輸液剤の用時調製が完了するものとすることができる。 The infusion preparation 1 includes a cylindrical discharge port 6 attached so as to be able to communicate with the inside of the soft bag 2, a weak seal portion 10 for preventing communication, and a weak seal portion 10 for preventing communication. A seal portion 10, the discharge port 6, and a third chemical chamber 5, which is a chemical chamber for use mixing formed by the peripheral portion, are provided. In other words, the third chemical liquid chamber 5 which is a chemical liquid chamber for use at the time of use is formed as a communication space between the soft bag inner space and the discharge port inner space on the discharge port side from the communication inhibiting weak seal portion 10. Yes.
With such a configuration, the third chemical liquid 51 filled in the third chemical liquid chamber 5 is filled in the first chemical liquid chamber and the second chemical liquid chamber as the above-described weak seal portion 10 for inhibiting communication is peeled off. The infusion preparation can be completed without using any other special mixing operation.

なお、第３の薬液室は、上記連通阻害部の剥離操作を行わないまま排出ポートに投与用針管（瓶針）が挿通され、混合前の第３の薬液５１のみが患者に誤投与されてしまうことを防止するための針管進入阻害部を備えるものであってもよい。このような針管進入阻害部としては、本願出願人による特開２００７−５００８５号公報に記載されているもの等を使用することができる。   In the third drug solution chamber, the administration needle tube (bottle needle) is inserted into the discharge port without performing the peeling operation of the communication inhibition part, and only the third drug solution 51 before mixing is erroneously administered to the patient. It may be provided with a needle tube entry hindering part for preventing this. As such a needle tube entry inhibiting portion, those described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-50085 by the applicant of the present application can be used.

排出ポート６は、図１に示すように、軟質バッグ２の下端側シール部７に形成された排出ポート取付部に、熱融着、高周波融着等により取り付けられる。第１の薬液３１、第２の薬液４１は、それぞれ下端側シール部７、上端側シール部９に形成された薬液注入孔から注入されることが好ましい。薬液注入孔は、軟質バッグ２の下端側シール部７、上端側シール部９の一部分をシールしないことにより形成されることが好ましい。注入孔は、第１の薬液室３もしくは第２の薬液室４に薬液を注入後、ヒートシールされることにより封止されることが好ましい。
また、第３の薬液室５は、排出ポート６の筒状部材６ａより第３の薬液５１を注入後、弾性部材６ｃを押し込み嵌合した蓋部材６ｂを筒状部材６ａに超音波融着や熱融着することにより封止されることが好ましい。ただし、各薬液室への薬液の注入順序は規定されず、どの薬液室から薬液を注入してもよい。 As shown in FIG. 1, the discharge port 6 is attached to a discharge port attachment portion formed in the lower end side seal portion 7 of the soft bag 2 by heat fusion, high frequency fusion or the like. It is preferable that the 1st chemical | medical solution 31 and the 2nd chemical | medical solution 41 are inject | poured from the chemical | medical solution injection hole formed in the lower end side seal part 7 and the upper end side seal part 9, respectively. The chemical solution injection hole is preferably formed by not sealing a part of the lower end side seal portion 7 and the upper end side seal portion 9 of the soft bag 2. The injection hole is preferably sealed by heat sealing after injecting the chemical into the first chemical chamber 3 or the second chemical chamber 4.
The third chemical chamber 5 is formed by injecting the third chemical solution 51 from the cylindrical member 6a of the discharge port 6 and then ultrasonically welding the lid member 6b into which the elastic member 6c is pressed and fitted to the cylindrical member 6a. It is preferable to be sealed by heat sealing. However, the order of injection of the chemical liquid into each chemical liquid chamber is not defined, and the chemical liquid may be injected from any chemical liquid chamber.

第１の薬液３１、第２の薬液４１は、混合すると化学反応による変質や劣化を生じる物質を含有する薬液を、使用するまでは別々に保存するものであることが好ましく、このような薬液を充填した輸液製剤１は、患者への投与直前などに両薬液を混合して投与するために優れたものとなる。このような薬液としては、例えば、アミノ酸電解質液とブドウ糖液、ブドウ糖液と重曹液等の組み合わせが挙げられ、これらの薬液は第１および第２の薬液室のどちらに収容してもよい。   The first chemical solution 31 and the second chemical solution 41 are preferably ones that separately store chemical solutions containing substances that cause deterioration or deterioration due to chemical reactions until they are used. The filled infusion preparation 1 is excellent for mixing and administering both drug solutions immediately before administration to a patient. Examples of such a chemical solution include a combination of an amino acid electrolyte solution and a glucose solution, a glucose solution and a sodium bicarbonate solution, and these chemical solutions may be stored in either the first or second chemical solution chamber.

上記のような糖溶液は、糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどの１種または２種以上を含有することができる。前記した糖のうち、血糖管理の面などの点からブドウ糖を用いることが好ましい。糖の含有量は、投与経路などの使用目的に応じて適宜決めることができるが、本発明の被滅菌物である輸液製剤の、複数の室に分離して収容されている全ての溶液を混合した後の混合液（輸液）中の糖濃度が３〜３０ｗ／ｖ％、特に７．５〜２５ｗ／ｖ％となる量であることがより好ましい。
糖溶液は、必要に応じてｐＨ調節剤を用いて、ｐＨ４．０〜５．５、好ましくはｐＨ４．０〜５．０に調節する。糖溶液のｐＨが前記範囲であることによって、糖溶液中に含まれる各種成分の凝集、沈殿、変質などを防ぐことができる。糖溶液のｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。当該ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。 The sugar solution as described above may contain one or more sugars such as glucose, fructose, maltose, xylitol, sorbitol, and glycerin. Among the sugars described above, glucose is preferably used from the viewpoint of blood sugar management. The sugar content can be appropriately determined according to the purpose of use such as the route of administration, etc., but all the solutions of the infusion preparation, which is the sterilized product of the present invention, separated and stored in multiple chambers are mixed. It is more preferable that the sugar concentration in the mixed solution (infusion solution) is 3 to 30 w / v%, particularly 7.5 to 25 w / v%.
The sugar solution is adjusted to pH 4.0 to 5.5, preferably pH 4.0 to 5.0 using a pH adjusting agent as necessary. When the pH of the sugar solution is within the above range, aggregation, precipitation, alteration, and the like of various components contained in the sugar solution can be prevented. The pH adjuster of the sugar solution is not limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples of the pH regulator include citric acid, acetic acid, tartaric acid, carbonic acid, lactic acid, fumaric acid, propionic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and their compounds, adipic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, succinic acid, water Examples thereof include potassium oxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, maleic acid, malic acid, and the like, and one or more of these can be used.

また、上記のようなアミノ酸溶液は、アミノ酸として、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）を含有するようにすればよい。収容するアミノ酸溶液に用いるアミノ酸として、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどを挙げることができる。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（例えば、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（例えば、Ｌ−システインリンゴ酸塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。アミノ酸の含有量は、投与経路などの使用目的に応じて適宜決定できるが、本発明の被滅菌物である輸液製剤の、複数の室に分離して収容されている全ての溶液を混合した後の混合液（輸液）中のアミノ酸濃度が１〜１０ｗ／ｖ％となる量であることが好ましく、１〜６ｗ／ｖ％となる量であることがより好ましい。
アミノ酸溶液は、必要に応じてｐＨ調節剤を使用して、ｐＨ６．０〜８．５、好ましくはｐＨ６．０〜７．５に調節する。アミノ酸溶液のｐＨが前記範囲であることによって、アミノ酸溶液中に含まれる各種成分の凝集、沈殿、変質などを防ぐことができる。アミノ酸溶液のｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。当該ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。また、アミノ酸溶液には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩を安定化剤として添加してもよい。 Moreover, what is necessary is just to make it contain the various amino acids (essential amino acid, non-essential amino acid) conventionally contained in the amino acid infusion solution for the purpose of nutrient supply to a biological body as an amino acid as mentioned above. Examples of amino acids used in the amino acid solution to be accommodated include, for example, L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-lysine, L-methionine, L-phenylalanine, L-threonine, L-tryptophan, L-arginine, and L-histidine. , Glycine, L-alanine, L-proline, L-aspartic acid, L-serine, L-tyrosine, L-glutamic acid, L-cysteine, L-cystine and the like. These amino acids do not necessarily need to be used in the form of free amino acids, but are inorganic acid salts (for example, L-lysine sulfite, L-lysine hydrochloride, L-cysteine hydrochloride (monohydrate), etc.), organic Acid salts (for example, L-cysteine malate, L-lysine acetate, L-lysine malate, etc.), ester bodies that can be hydrolyzed in vivo (for example, L-tyrosine methyl ester, L-methionine methyl ester) , L-methionine ethyl ester, etc.), N-substituted products (for example, N-acetyl-L-tryptophan, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.) and the like. In addition, dipeptides obtained by peptide bonding of the same or different amino acids (for example, L-tyrosyl-L-tyrosine, L-alanyl-L-tyrosine, L-arginyl-L-tyrosine, L-tyrosyl-L-arginine, etc.) You may use in the form of. The amino acid content can be appropriately determined according to the purpose of use such as the administration route, but after mixing all the solutions of the infusion preparation, which is the sterilized product of the present invention, separated and accommodated in a plurality of chambers. The amino acid concentration in the mixed solution (infusion solution) is preferably 1 to 10 w / v%, more preferably 1 to 6 w / v%.
The amino acid solution is adjusted to pH 6.0 to 8.5, preferably pH 6.0 to 7.5 using a pH adjusting agent as necessary. When the pH of the amino acid solution is in the above range, aggregation, precipitation, alteration, and the like of various components contained in the amino acid solution can be prevented. The pH adjuster of the amino acid solution is not limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples of the pH regulator include citric acid, acetic acid, tartaric acid, carbonic acid, lactic acid, fumaric acid, propionic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and their compounds, adipic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, succinic acid, water Examples thereof include potassium oxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, maleic acid, malic acid, and the like, and one or more of these can be used. In addition, sulfites such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, and sodium thiosulfate may be added to the amino acid solution as a stabilizer.

本発明により製造される輸液製剤の、第１の薬液室３１または第２の薬液室４１に充填される糖溶液またはアミノ酸溶液は、電解質をさらに含有することができ、電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを使用でき、生体に必須の電解質であるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リンなどを挙げることができる。電解質の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、これらの水和物などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を含有することができる。   The sugar solution or amino acid solution filled in the first drug solution chamber 31 or the second drug solution chamber 41 of the infusion preparation produced according to the present invention can further contain an electrolyte, and the electrolyte is a general electrolyte. The same compounds as those used for infusion can be used, and examples thereof include sodium, potassium, magnesium, calcium, chloro, and phosphorus, which are electrolytes essential for living bodies. Specific examples of the electrolyte include sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium lactate, sodium citrate, sodium chloride, sodium sulfate, potassium chloride, potassium iodide, phosphorus Potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium lactate, potassium citrate, potassium acetate, calcium lactate, sodium glycerophosphate, potassium glycerophosphate, calcium glycerophosphate, calcium gluconate, calcium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium acetate These hydrates can be mentioned, and one or more of these can be contained.

本発明において、第３の薬液室３に充填される第３の薬液５１は、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する薬液である。ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤は、脂溶性薬剤や脂溶性栄養成分の可溶化に一般的に用いられる。このような界面活性剤としては、非経口投与してもアナフィラキシー型のショック症状をもたらすおそれがないことから、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（商品名：ＴＯ−１０Ｍ）、「ポリソルベート２０」（商品名：ＴＬ−１０）などを挙げることができ、これらは単独で用いても併用してもよい。   In this invention, the 3rd chemical | medical solution 51 with which the 3rd chemical | medical solution chamber 3 is filled is a chemical | medical solution containing the nonionic surfactant which has a polyoxyethylene chain. Nonionic surfactants having a polyoxyethylene chain are generally used to solubilize fat-soluble drugs and fat-soluble nutrient components. As such a surfactant, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters are preferably used because there is no possibility of causing anaphylactic shock symptoms even when administered parenterally. Specific examples of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include “Polysorbate 80” (trade name: TO-10M), “Polysorbate 20” (trade name: TL-10) manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. These may be used alone or in combination.

第３の薬液は、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤により可溶化される脂溶性薬剤を含有することが好ましく、このような脂溶性薬剤としては脂溶性ビタミンを挙げることができる。ここで、脂溶性ビタミンの種類は特に制限されず、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどを用いることができる。例えば、本発明により製造される輸液製剤が静脈栄養輸液であるときは、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３種を少なくとも含有するか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの４種を少なくとも含有することが望ましい。ビタミンＡとしては、ビタミンＡ（レチノール）活性を有するパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを挙げることができる。ビタミンＤとしては、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、これらの活性型などを挙げることができる。ビタミンＥとしては、酢酸トコフェロール、琥珀酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどを挙げることができる。また、ビタミンＫとしては、フィトナジオン、メナテトレノン、メナジオン、これらの誘導体などを挙げることができる。   The third chemical solution preferably contains a fat-soluble drug that is solubilized by a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain. Examples of such a fat-soluble drug include fat-soluble vitamins. Here, the kind of fat-soluble vitamin is not particularly limited, and vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, and the like can be used. For example, when the infusion preparation produced according to the present invention is a parenteral nutrition infusion, it contains at least three kinds of vitamin A, vitamin D and vitamin E, or 4 of vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K. It is desirable to contain at least seeds. Examples of vitamin A include retinol palmitate and retinol acetate having vitamin A (retinol) activity. Examples of vitamin D include vitamin D2 (ergocalciferol), vitamin D3 (cholecalciferol), and active forms thereof. Examples of vitamin E include tocopherol acetate, tocopherol oxalate, and dl-α-tocopherol. Examples of vitamin K include phytonadione, menatetrenone, menadione, and derivatives thereof.

脂溶性ビタミンの含有量は、特に制限されず、第３の薬液の使用目的、使用形態、給与対象の年齢や状態などに応じて決めることができる。一般に、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、ビタミンＡが２０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤが２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥが２〜２０ｍｇ、ビタミンＫが０．１〜１０ｍｇとされているので、前記量を考慮して決めればよい。   The content of the fat-soluble vitamin is not particularly limited, and can be determined according to the purpose of use, the form of use, the age and condition of the salary for the third chemical solution, and the like. Generally, the daily vitamin intake required for adults is 2000 to 5000 IU for vitamin A, 200 to 1000 IU for vitamin D, 2 to 20 mg for vitamin E, and 0.1 to 10 mg for vitamin K. You may decide in consideration of quantity.

また、上記ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤の配合量は、薬液中に含まれる脂溶性ビタミンの重量（２種以上の脂溶性ビタミンを含有する場合はその合計重量）１重量部に対して、２〜１２重量部であることが、脂溶性ビタミンの可溶化が良好になり、且つ保存安定性に優れることから好ましく、２．５〜１０重量部であることがより好ましい。ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤の配合量が２重量部未満では、可溶化が不充分になる恐れがあり、一方１２重量部よりも多くても、可溶化に関し、その配合量に見合うだけの効果が期待できなくなる。   Moreover, the compounding quantity of the nonionic surfactant which has the said polyoxyethylene chain is 1 weight part of the weight of the fat-soluble vitamin contained in a chemical | medical solution (when containing 2 or more types of fat-soluble vitamins, the total weight). On the other hand, it is preferably 2 to 12 parts by weight from the viewpoint of good solubilization of the fat-soluble vitamin and excellent storage stability, and more preferably 2.5 to 10 parts by weight. If the amount of the nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain is less than 2 parts by weight, the solubilization may be insufficient. On the other hand, if the amount is more than 12 parts by weight, The effect of just matching is not expected.

本発明において、第３の薬液５１は、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤と共に、糖アルコール等の安定剤を含有していてもよい。このような安定剤を含有することによって、薬液の調製時に系の状態が変わらず、脂溶性ビタミンを極めて安定に且つ良好に系中に可溶化することができる。安定剤として用いる糖アルコールの具体例としては、ソルビトール、マルチトール、パラチニット、エリスリトール、マンニトールなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。本発明における第３の薬液は、安定剤として、ソルビトールを含有することが好ましい。糖アルコールの配合量（２種以上を含有する場合はその合計配合量）は、第３の薬液の全重量に基づいて、６〜４０重量％であることが、脂溶性ビタミンの可溶化が良好になり好ましく、８〜３０重量％であることがより好ましい。   In this invention, the 3rd chemical | medical solution 51 may contain stabilizers, such as sugar alcohol, with the nonionic surfactant which has a polyoxyethylene chain | strand. By containing such a stabilizer, the state of the system does not change during the preparation of the chemical solution, and the fat-soluble vitamin can be solubilized in the system extremely stably and satisfactorily. Specific examples of the sugar alcohol used as the stabilizer include sorbitol, maltitol, palatinit, erythritol, mannitol, and the like, and one or more of these can be used. It is preferable that the 3rd chemical | medical solution in this invention contains sorbitol as a stabilizer. The blending amount of sugar alcohol (the total blending amount when containing two or more) is 6 to 40% by weight based on the total weight of the third chemical solution, so that the fat-soluble vitamin is solubilized well. It is preferable, and it is more preferable that it is 8 to 30 weight%.

第３の薬液５１の溶媒としては、一般に、ビタミンの溶解または分散に従来から用いられている注射用水、蒸留水などのような水性媒体が用いられる。第３の薬液５１のｐＨは、５．０〜７．０、特に５．５〜６．５であることが、人体に対する安全性、液中での脂溶性ビタミンの可溶化性および安定性などの点から好ましい。第３の薬液５１のｐＨを前記した範囲に調節するに当たっては、医薬品添加物として使用できる化合物であればいずれも使用でき、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機酸、炭酸、硼酸、リン酸、硫酸、塩酸などの無機酸；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ性化合物などを用いてｐＨ調節を行うことができる。   As a solvent for the third drug solution 51, an aqueous medium such as water for injection or distilled water conventionally used for dissolving or dispersing vitamins is generally used. The pH of the third drug solution 51 is 5.0 to 7.0, particularly 5.5 to 6.5, safety to the human body, solubilization and stability of fat-soluble vitamins in the solution, etc. From the point of view, it is preferable. Any compound that can be used as a pharmaceutical additive can be used to adjust the pH of the third drug solution 51 to the above-described range. For example, citric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, fumaric acid, propionic acid, adipine Organic acids such as acid, gluconic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, inorganic acids such as carbonic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid; potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, carbonic acid The pH can be adjusted using an alkaline compound such as sodium hydrogen.

本発明において、第３の薬液５１は、上記した成分と共に、必要に応じて水溶性ビタミン類、糖類、アミノ酸類、電解質成分などの他の成分の１種または２種以上を含有していてもよい   In the present invention, the third chemical 51 may contain one or more of other components such as water-soluble vitamins, saccharides, amino acids, and electrolyte components as necessary together with the above-described components. Good

次に、滅菌工程について説明する。
本発明の滅菌工程は、上記のように製造された輸液製剤１を、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法で加熱滅菌する工程である。滅菌処理時の条件、例えば滅菌温度、滅菌時間などは通常輸液製剤の滅菌操作で採用されているのと同様の条件を採用することができるが、高圧蒸気滅菌が最も好ましい。高圧蒸気滅菌を行う場合の加熱条件は一般的には、約１００〜１４０℃で５〜３０分が好ましく採用される。しかしながら、本発明の方法は高温処理後の冷却による界面活性剤の析出を防止する技術であるため、少なくとも曇点以上の高温処理を行う滅菌方法であれば限定されない。さらに、このような加熱滅菌処理は、必要に応じて、窒素などの不活性ガス雰囲気中で行ってもよい。 Next, the sterilization process will be described.
The sterilization step of the present invention is a step of heat-sterilizing the infusion preparation 1 produced as described above by a known method such as high-pressure steam sterilization, hot water sterilization, hot water shower sterilization. The conditions at the time of sterilization, such as sterilization temperature and sterilization time, can be the same as those usually employed in the sterilization operation of infusion preparations, but high-pressure steam sterilization is most preferable. In general, the heating conditions for high-pressure steam sterilization are preferably about 100 to 140 ° C. and 5 to 30 minutes. However, since the method of the present invention is a technique for preventing precipitation of a surfactant due to cooling after high-temperature treatment, it is not limited as long as it is a sterilization method that performs high-temperature treatment at least above the cloud point. Further, such a heat sterilization treatment may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen as necessary.

加熱滅菌工程は、非イオン界面活性剤を含有する第３の薬液５１の７０％以上が、排出ポート６内空間（排出ポート６の、筒状部材６ａの周状側壁と、弾性部材６ｃと、筒状部材６ａの軟質バッグ２に連通する開口端の断面とにより形成される空間）に収容された状態になるよう輸液製剤１を設置して行う。第３の薬液５１の全量のうち、排出ポート６の筒状部材６ａの内腔に収容される量が７０％以上である場合には、加熱滅菌後に輸液製剤が室温まで冷却されても、第３の薬液に含有される非イオン界面活性剤の析出は起こらない。これは、排出ポート６が硬質であることから加熱滅菌工程中も形状が維持されていることにより、該筒状の内腔内で薬液５１の対流が十分に発生するためであると考えられる。一方、排出ポート６の筒状部材６ａの内腔に収容される量が７０％未満であると、加熱滅菌中および加熱滅菌後の冷却過程において薬液５１の対流がうまく起こらず、界面活性剤の析出が発生するものと推察される。   In the heat sterilization step, 70% or more of the third chemical liquid 51 containing a nonionic surfactant is contained in the space inside the discharge port 6 (the peripheral side wall of the cylindrical member 6a of the discharge port 6, the elastic member 6c, The infusion preparation 1 is placed so as to be accommodated in a space formed by the cross-section of the open end communicating with the soft bag 2 of the cylindrical member 6a. When the amount accommodated in the lumen of the tubular member 6a of the discharge port 6 is 70% or more of the total amount of the third drug solution 51, even if the infusion preparation is cooled to room temperature after heat sterilization, No precipitation of the nonionic surfactant contained in the chemical solution 3 occurs. This is considered to be because the convection of the drug solution 51 is sufficiently generated in the cylindrical lumen by maintaining the shape during the heat sterilization process because the discharge port 6 is hard. On the other hand, when the amount accommodated in the lumen of the cylindrical member 6a of the discharge port 6 is less than 70%, the convection of the drug solution 51 does not occur well during the heat sterilization and the cooling process after the heat sterilization, and the surfactant Presumably, precipitation occurs.

第３の薬液５１の７０％以上が排出ポート６内空間に収容された状態になるよう輸液製剤１を設置する方法は特に限定されないが、輸液製剤の設置角度を調整することにより、このような状態を形成するのが好ましい。設置角度の調整は、例えば、傾斜のついた台１３の上に排出ポート６側を下にして輸液製剤１を横たえて載置した状態で行うことができる。このとき、台１３の傾斜角度は、第３の薬液５１の７０％以上が、筒状部材６ａの内腔に収容される状態になるような角度であればよく、該内腔の容積や充填された第３の薬液５１の量により適宜決定することができる。また、このような設置角度の調整は台によって行うものに限られず、例えば、懸垂孔１２のような医療容器１に設けられた孔をフック等により懸垂することによっても輸液製剤１の設置角度を調製することができる。この場合、輸液製剤１は、第３の薬液５１の７０％以上が排出ポート６の筒状部材６ａの内腔に収容された状態を維持できる限り、図２に示すのと同じように斜めに固定されていても、排出ポート６側を下にして完全に垂直に懸垂された状態で固定されていてもよい。また、輸液製剤１の排出ポート６の首の部分を金具等で固定することで、輸液製剤１の設置角度を調製してもよく、これらの方法を適宜組み合わせて、滅菌中に設置角度が変化することがないよう確実に固定することが好ましい。   The method of installing the infusion preparation 1 so that 70% or more of the third medicinal solution 51 is accommodated in the space inside the discharge port 6 is not particularly limited, but by adjusting the installation angle of the infusion preparation, It is preferable to form a state. The adjustment of the installation angle can be performed, for example, in a state where the infusion preparation 1 is placed on the inclined table 13 with the discharge port 6 side down. At this time, the inclination angle of the base 13 may be such an angle that 70% or more of the third chemical solution 51 is accommodated in the lumen of the cylindrical member 6a. The amount of the third chemical solution 51 can be determined as appropriate. Further, the adjustment of the installation angle is not limited to that performed by a table. For example, the installation angle of the infusion preparation 1 can also be adjusted by suspending a hole provided in the medical container 1 such as the suspension hole 12 with a hook or the like. Can be prepared. In this case, as long as 70% or more of the third medicinal solution 51 can be maintained in the lumen of the tubular member 6a of the discharge port 6, the infusion preparation 1 is obliquely the same as shown in FIG. Even if it is fixed, it may be fixed in a state where it is suspended vertically with the discharge port 6 side down. Further, the installation angle of the infusion preparation 1 may be adjusted by fixing the neck portion of the discharge port 6 of the infusion preparation 1 with a metal fitting or the like, and the installation angle changes during sterilization by appropriately combining these methods. It is preferable to fix it securely.

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。   The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

（実施例１）
（１）下記の表１に示す成分組成を有するブドウ糖含有溶液７００ｍＬを調製した。ブドウ糖含有溶液はｐＨ４．５となるように希塩酸とコハク酸を適量添加して調整した。
（２）下記の表２に示す成分組成を有するアミノ酸含有溶液３００ｍＬを調製した。アミノ酸含有溶液はｐＨ６．５となるようにクエン酸とコハク酸を適量添加して調整した。
（３）ビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（トコフェロール酢酸エステル）、ビタミンＫ（フィトナジオン）およびポリソルベート８０とポリソルベート２０を、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表３の割合になる量で混合して、脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。
（４）上記（３）とは別に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチンおよびソルビトールを、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表３の割合になる量で注射用水に溶解して水溶性ビタミン溶液を調製した。
（５）上記（３）で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液と、上記（４）で調製した水溶性ビタミン溶液を混合し、２０分間室温下に撹拌した後、クエン酸と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨ６．０に調整し、注射用水によりメスアップして下記の表３に示す成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液（用時混合用薬液）を調製した。
（６）図１に示すような、隔壁によって３つの室に仕切られたポリプロピレン製の輸液製剤の第１の薬液室に上記（１）で調製したブドウ糖含有溶液（第１の薬液）を７００ｍＬ充填し、第２の薬液室に上記（２）で調製したアミノ酸含有溶液（第２の薬液）を３００ｍＬ充填し、第３の薬液室に（５）で得られた脂溶性ビタミン含有液（第３の薬液＝用時混合用薬液）を３ｍＬ充填し、総合輸液製剤を製造した。
（７） 上記（６）で得られた輸液製剤を、３０度の傾斜のついたチャンバ内部材の上に、輸液製剤の上端側が上になるように載置し、１０５℃１０分高圧蒸気滅菌を行った後、室温まで冷却した。このとき、脂溶性ビタミン含有液は、３ｍＬ中約２．４ｍＬ、すなわち全量の約８０％が排出ポート内空間に収容された状態であった。 Example 1
(1) A 700 mL glucose-containing solution having the component composition shown in Table 1 below was prepared. The glucose-containing solution was adjusted by adding appropriate amounts of dilute hydrochloric acid and succinic acid so that the pH was 4.5.
(2) 300 mL of an amino acid-containing solution having the component composition shown in Table 2 below was prepared. The amino acid-containing solution was adjusted by adding appropriate amounts of citric acid and succinic acid so that the pH was 6.5.
(3) Vitamin A (retinol palmitate), vitamin D (cholecalciferol), vitamin E (tocopherol acetate), vitamin K (phytonadione) and polysorbate 80 and polysorbate 20 can be finally obtained. A fat-soluble vitamin / surfactant mixed solution was prepared by mixing these components in amounts so that the content of these components in the solution was in the ratio shown in Table 3 below.
(4) In addition to (3) above, cyanocobalamin, folic acid, biotin and sorbitol are contained in the fat-soluble vitamin solubilized solution finally obtained in such amounts that the proportions shown in Table 3 below are obtained. And dissolved in water for injection to prepare a water-soluble vitamin solution.
(5) The fat-soluble vitamin / surfactant mixture prepared in (3) above and the water-soluble vitamin solution prepared in (4) above are mixed, stirred for 20 minutes at room temperature, and then citric acid and hydroxylated. An appropriate amount of sodium was added to adjust the pH to 6.0, and the volume was increased with water for injection to prepare a fat-soluble vitamin-solubilized solution (drug solution for use) having the component composition shown in Table 3 below.
(6) As shown in FIG. 1, 700 mL of the glucose-containing solution (first drug solution) prepared in (1) above is filled in the first drug solution chamber of a polypropylene infusion preparation partitioned into three chambers by a partition wall. Then, 300 mL of the amino acid-containing solution (second chemical solution) prepared in (2) above was filled into the second chemical solution chamber, and the fat-soluble vitamin-containing solution (third solution) obtained in (5) was filled in the third chemical solution chamber. No. of medicinal solution = medicinal solution for mixing at the time of use) was filled to prepare a general infusion preparation.
(7) The infusion preparation obtained in (6) above is placed on a member in the chamber with an inclination of 30 degrees so that the upper end side of the infusion preparation is on top, and autoclaved at 105 ° C. for 10 minutes. And then cooled to room temperature. At this time, the fat-soluble vitamin-containing liquid was in a state where about 2.4 mL of 3 mL, that is, about 80% of the total amount was accommodated in the space inside the discharge port.

（比較例１）
（１）上記実施例１と同様に製造した輸液製剤を、傾斜のない滅菌チャンバ内部材の上に水平に載置し、常法に従い高圧蒸気滅菌した。このとき、脂溶性ビタミン含有液は、３ｍＬ中約１．５ｍＬ、すなわち全量の約５０％が排出ポート内空間に収容された状態であった。 (Comparative Example 1)
(1) The infusion preparation produced in the same manner as in Example 1 above was placed horizontally on a non-tilted sterilization chamber member and autoclaved according to a conventional method. At this time, the fat-soluble vitamin-containing liquid was in a state where about 1.5 mL of 3 mL, that is, about 50% of the total amount was accommodated in the space inside the discharge port.

（実施例１および比較例１）
比較例１の製造方法のように、脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を平らな状態で滅菌すると、加熱滅菌後室温まで冷却した場合にモヤ状析出物発生し、時間が経っても分散・溶解せず、粘性の高い析出物として残った。一方、実施例１の製造方法によれば、このような粘性の高い析出物が残らなかった。 (Example 1 and Comparative Example 1)
When the container with the fat-soluble vitamin solubilizing solution is sterilized in a flat state as in the production method of Comparative Example 1, a haze-like precipitate is generated when the container is cooled to room temperature after heat sterilization. And remained as a highly viscous precipitate. On the other hand, according to the manufacturing method of Example 1, such a highly viscous precipitate did not remain.

１ 輸液製剤
２ 軟質バッグ
３ 第１の薬液室
４ 第２の薬液室
５ 第３の薬液室
６ 排出ポート
６ａ 筒状部材
６ｂ キャップ部材
６ｃ 弾性部材
７ 下端側シール部
８ 仕切用弱シール部
９ 上端側シール部
１０ 連通阻害用弱シール部
１１ 強シール部
１２ 懸垂孔
１３ 載置用部材 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Infusion preparation 2 Soft bag 3 1st chemical | medical solution chamber 4 2nd chemical | medical solution chamber 5 3rd chemical | medical solution chamber 6 Discharge port 6a Cylindrical member 6b Cap member 6c Elastic member 7 Lower end side seal part 8 Weak seal part 9 for partitioning Upper end Side seal part 10 Weak seal part 11 for inhibiting communication Strong seal part 12 Suspension hole 13 Mounting member

Claims (7)

周縁部を有する軟質バッグと、該軟質バッグ内と連通可能に取り付けられた筒状の排出ポートと、該排出ポートを取り囲むように形成された連通阻害用弱シール部と、該連通阻害用弱シール部と、前記排出ポートと、前記周縁部により形成された用時混合用薬液室と、該用時混合用薬液室に収容された、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤を含有する用時混合用薬液とを有する輸液製剤を準備する工程と、
該用時混合用薬液の７０％以上が該排出ポート内空間に収容された状態になるように前記輸液製剤を設置して加熱滅菌を行う滅菌工程とを行うことを特徴とする輸液製剤の製造方法。 A soft bag having a peripheral edge, a cylindrical discharge port attached to be communicable with the inside of the soft bag, a weak seal portion for preventing communication, and a weak seal for preventing communication; A liquid chamber for use mixing formed by the portion, the discharge port, the peripheral portion, and a nonionic surfactant having a polyoxyethylene chain housed in the chemical chamber for use mixing A step of preparing an infusion preparation having a liquid medicine for mixing,
And a sterilization step in which the infusion preparation is placed and heat sterilized so that 70% or more of the drug mixture for use is accommodated in the space inside the discharge port. Method. 前記滅菌工程において、前記輸液製剤の設置角度を調整することにより、前記用時混合用薬液の７０％以上が前記排出ポート内空間に収容された状態になるようにする請求項１に記載の輸液製剤の製造方法。 2. The infusion according to claim 1, wherein in the sterilization step, by adjusting an installation angle of the infusion preparation, 70% or more of the liquid medicine for mixing at the time of use is accommodated in the space in the discharge port. Preparation method of the preparation. 前記滅菌工程において、排出ポートを下にして傾斜のついた載置用部材に載せることで輸液製剤の設置角度を調整する請求項２に記載の輸液製剤の製造方法。 3. The method for producing an infusion preparation according to claim 2, wherein in the sterilization step, the installation angle of the infusion preparation is adjusted by placing it on an inclined mounting member with the discharge port facing down. 前記滅菌工程において、排出ポートを下にして輸液製剤を懸垂することで輸液製剤の設置角度を調整する請求項２に記載の輸液製剤の製造方法。 The method for producing an infusion preparation according to claim 2, wherein in the sterilization step, the installation angle of the infusion preparation is adjusted by suspending the infusion preparation with the discharge port facing downward. 前ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである請求項１乃至４のいずれかに記載の輸液製剤の製造方法。 The method for producing an infusion preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the nonionic surfactant having a pre-polyoxyethylene chain is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. 前記用時混合用薬液が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫから選ばれる少なくとも１種の脂溶性ビタミンを含有するものである請求項１乃至５のいずれかに記載の薬液充填済み輸液製剤の製造方法。 The liquid medicine-filled infusion according to any one of claims 1 to 5, wherein the liquid medicine for mixing at the time of use contains at least one fat-soluble vitamin selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K. Preparation method of the preparation. 前記用時混合用薬液が、糖アルコールを含有するものである請求項１乃至６のいずれかに記載の薬液充填済み輸液製剤の製造方法。 The method for producing an infusion preparation filled with a chemical solution according to any one of claims 1 to 6, wherein the chemical solution for mixing at the time of use contains a sugar alcohol.

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