JP2012184213A - 含硫アミノ酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】取り扱いに注意を要するシアン化水素やアジ化ナトリウム等を原料として用いることなく含硫アミノ酸を製造できる新たな方法が求められていた。
【解決手段】周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属と、酸素との存在下に、２位に含硫黄炭化水素基を有する２−アミノエタノール化合物（但し、該含硫黄炭化水素基の炭素数は１〜２４である。）を酸化する工程を有する含硫アミノ酸の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、含硫アミノ酸の製造方法に関する。

メチオニンやＳ−アルキルシステイン等の含硫アミノ酸は、全ての生物に普遍的に存在し、多くの重要な生物反応に有用な成分である。特に、メチオニンは必須アミノ酸であり、飼料添加剤としても用いられる重要な化合物である。

含硫アミノ酸の製造方法として、例えば非特許文献１には、アクロレインにメタンチオールを付加させて得られる３−メチルチオプロピオンアルデヒドとシアン化水素とを反応させて２−ヒドロキシ−４−メチルチオブチロニトリルを得、これを炭酸アンモニウムと反応させて置換ヒダントインに導いた後、置換ヒダントインをアルカリで加水分解する方法が記載されている。また、非特許文献２には、２−クロロアクリル酸メチルエステルにメタンチオールを付加させ、得られた付加体をアジ化ナトリウムと反応させた後、酸性条件下で水素添加する方法が記載されている。

工業有機化学、東京化学同人、２７３〜２７５頁（１９７８年） Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，第１２１巻，２２０９〜２２２３頁（１９８８年）

しかしながら、非特許文献１に記載される方法は、取り扱いに注意を要するシアン化水素を原料として用いる必要がある。また、非特許文献２に記載される方法も、取り扱いに注意を有するアジ化ナトリウムを原料として用いる必要がある。
かかる状況下、取り扱いに注意を要するシアン化水素やアジ化ナトリウム等を原料として用いることなく含硫アミノ酸を製造できる新たな方法が求められていた。

本発明者は、前記課題を解決するべく鋭意検討し、本発明に至った。

即ち本発明は、以下の通りである。
〔１〕 周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属と、酸素との存在下に、２位に含硫黄炭化水素基を有する２−アミノエタノール化合物（但し、該含硫黄炭化水素基の炭素数は１〜２４である。）を酸化する工程を有する含硫アミノ酸の製造方法。
〔２〕 前記工程が、さらにアルカリ金属化合物およびアルカリ土類金属化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種の典型金属化合物の存在下に、前記２−アミノエタノール化合物を酸化する工程である前記〔１〕記載の製造方法。
〔３〕 前記典型金属化合物が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも一種である前記〔２〕記載の製造方法。
〔４〕 前記工程が、さらに溶媒の存在下に、前記２−アミノエタノール化合物を酸化する工程である前記〔１〕〜〔３〕のいずれか記載の製造方法。
〔５〕 前記遷移元素が、白金族元素より選ばれる少なくとも一種である前記〔１〕〜〔４〕のいずれか記載の製造方法。
〔６〕 前記含硫黄炭化水素基が、多重結合を有しない前記〔１〕〜〔５〕のいずれか記載の製造方法。
〔７〕 前記２−アミノエタノール化合物が、２−アミノ−４−メチルチオ−１−ブタノールである前記〔１〕〜〔６〕のいずれか記載の製造方法。

本発明によれば、取り扱いに注意を要するシアン化水素やアジ化ナトリウム等を原料として用いることなく含硫アミノ酸を製造できる新たな方法を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
２位に含硫黄炭化水素基を有する２−アミノエタノール化合物（以下、アルコール化合物と記すことがある。）において、含硫黄炭化水素基は、硫黄原子と炭素原子と水素原子とからなる基を意味する。ここで、該含硫黄炭化水素基に含まれる水素原子は、後述する酸化反応に不活性な、任意の基で置換されていてもよい。
含硫黄炭化水素基は、その炭素数が１〜２４であれば制限されず、多重結合を有しない飽和の含硫黄炭化水素基であってもよいし、二重結合および／または三重結合を有する不飽和の含硫黄炭化水素基であってもよい。もちろん、不飽和の含硫黄炭化水素基には、ベンゼン環等の芳香族同素環および／またはチオフェン環等の芳香族複素環が含まれていてもよい。

飽和の含硫黄炭化水素基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよく、環状であってもよい。以下、直鎖状または分岐鎖状である飽和の含硫黄炭化水素基を、飽和鎖式含硫黄炭化水素基と記すことがある。また、環状である飽和の含硫黄炭化水素基を、飽和環式含硫黄炭化水素基と記すことがある。

飽和鎖式含硫黄炭化水素基としては、例えば、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、イソプロピルチオメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル基、１−（メチルチオ）エチル基、２−（メチルチオ）エチル基、１−（エチルチオ）エチル基、２−（エチルチオ）エチル基、１−（プロピルチオ）エチル基、２−（プロピルチオ）エチル基、２−（イソプロピルチオ）エチル基、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）エチル基、１−（メチルチオ）プロピル基、２−（メチルチオ）プロピル基、３−（メチルチオ）プロピル基、３−（エチルチオ）プロピル基、３−（プロピルチオ）プロピル基、３−（イソプロピルチオ）プロピル基および２，３−（ジメチルチオ）プロピル基が挙げられる。

飽和環式含硫黄炭化水素基としては、例えば、シクロプロピルチオメチル基、シクロブチルチオメチル基、シクロペンチルチオメチル基、シクロヘキシルチオメチル基、２−（メチルチオ）シクロプロピル基、２−（メチルチオ）シクロブチル基、２−（メチルチオ）シクロペンチル基、２−（メチルチオ）シクロヘキシル基、４−（メチルチオ）シクロヘキシル基、２−メチル−４−（メチルチオ）シクロヘキシル基、２，４−（ジメチルチオ）シクロヘキシル基、２−チアシクロヘキシル基および４−チアシクロヘキシル基が挙げられる。

不飽和の含硫黄炭化水素基としては、例えば、ビニルチオメチル基、１−（ビニルチオ）エチル基、２−（ビニルチオ）エチル基、４−メチルチオ−１−ブテニル基、４−メチルチオ−２−ブテニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−メチル−４−メチルチオフェニル基、２，４−（ジメチルチオ）フェニル基、フェニルチオメチル基、１−（フェニルチオ）エチル基、２−（フェニルチオ）エチル基、ベンジルチオメチル基、１−（ベンジルチオ）エチル基、２−（ベンジルチオ）エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基および２−メチル−３−チエニル基が挙げられる。

酸化反応に不活性な基としては、例えば、
メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基等の炭素数１〜１２のアルキルオキシ基；
ベンジル基等の炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基；
シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基等の炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基；
フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基および４−フェニルフェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基；
トリフルオロメトキシ基およびペンタフルオロエトキシ基等の炭素数１〜６のペルフルオロアルキルオキシ基；

アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基およびベンジルオキシカルボニルアミノ基等の置換もしくは無置換のアミノ基（置換アミノ基の炭素数は例えば１〜１２である。）；
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基およびベンゾイル基等の炭素数２〜１２のアシル基；
アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基およびベンゾイルオキシ基等の炭素数２〜１２のアシルオキシ基；
並びに
フッ素原子および塩素原子等のハロゲン原子が挙げられる。ここで、炭素数６〜１２のアリールオキシ基および炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基は、例えば、さらに、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれる少なくとも一種の基を有していてもよい。

含硫黄炭化水素基は、多重結合を有しない飽和の含硫黄炭化水素基であることが好ましく、飽和鎖式含硫黄炭化水素基であることがより好ましく、２−（メチルチオ）エチル基であることがさらに好ましい。

アルコール化合物としては、具体的には例えば、２−アミノ−３−メチルチオ−１−プロパノール、２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルチオ−１−プロパノール、２−アミノ−３−ベンジルチオ−１−プロパノール、２−アミノ−３−エチルチオ−１−プロパノール、２−アミノ−４−メチルチオ−１−ブタノール、２−アミノ−４−エチルチオ−１−ブタノール、２−アミノ−４−プロピルチオ−１−ブタノール、２−アミノ−４−ベンジルチオ−１−ブタノール、２−アミノ−５−メチルチオ−１−ペンタノール、２−アミノ−５−エチルチオ−１−ペンタノール、２−アミノ−５−プロピルチオ−１−ペンタノールおよび２−アミノ−５−ベンジルチオ−１−ペンタノールが挙げられる。
これらアルコール化合物は、市販品であってもよいし、例えば、含硫黄炭化水素基を有するエチレンオキシドとアンモニアとを反応させる方法（例えば、Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，１９８５年，第９巻，２０９０−２０９４頁参照。）等の任意の公知の方法に準じて製造したものであってもよい。

アルコール化合物を、周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属（以下、遷移金属触媒と称することがある。）と酸素との存在下に、酸化する。以下、アルコール化合物を遷移金属触媒と酸素との存在下に酸化する反応を、酸化反応または本反応と記すことがある。本反応により、アルコール化合物は含硫アミノ酸に変換される。

周期表第８族元素としては、鉄、ルテニウム等が挙げられ、周期表第９族元素としては、コバルト、ロジウム等が挙げられ、周期表第１０族元素としては、ニッケル、パラジウム、白金等が挙げられる。遷移金属は、好ましくは白金族元素より選ばれる少なくとも一種であり、より好ましくはルテニウムまたは白金であり、より一層好ましくは白金である。

遷移金属触媒は、担体に担持されていてもよく（以下、担体に担持された遷移金属触媒を、担持触媒と記すことがある。）であってもよいし、担持されていなくてもよい。また、周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属を含む合金を、酸またはアルカリで処理したもの（以下、展開触媒と記すことがある。）であってもよい。
担体としては、例えば、活性炭、アルミナ、シリカ、ゼオライト、珪藻土および酸化ジルコニウムからなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられる。かかる担体の表面積は、反応活性を向上させる点で広い方が好ましい。担持触媒は、市販品であってもよいし、例えば、周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属またはかかる遷移金属とアルミニウムとの合金を、上記した担体に担持させたものであってもよいし、かかる遷移金属の硝酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、炭酸塩、ハロゲン化物、水酸化物および酸化物からなる群より選ばれる少なくとも一種の塩を、上記した担体に共沈法もしくは含浸法により担持させた後、水素により還元もしくは焼成されたものであってもよい。
遷移金属触媒は、好ましくは展開触媒または担持触媒であり、より好ましくは担持触媒である。

遷移金属触媒の使用量は、その使用形態により異なるが、アルコール化合物に対して、例えば０．１〜１００重量％の範囲内であり、アルコール化合物１モルに対して、好ましくは０．００１モル以上である。遷移金属触媒の使用量は、アルコール化合物１モルに対して、０．５モル以下であることが経済性の点で好ましい。

酸素は、酸素ガスであってもよいし、窒素等の不活性ガスにより希釈された酸素ガスであってもよいし、大気に含まれる酸素であってもよい。また、大気に含まれる酸素を窒素等の不活性ガスにより希釈したものであってもよい。
酸素の使用量は、アルコール化合物１モルに対して、好ましくは１モル以上であり、その上限は制限されない。

本反応は、さらにアルカリ金属化合物およびアルカリ土類金属化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種の典型金属化合物の存在下に行われることが好ましい。

アルカリ金属化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウムおよび炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸塩並びに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。
アルカリ土類金属化合物としては、例えば、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩並びに水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。
典型金属化合物は、好ましくは典型金属水酸化物および典型金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも一種であり、より好ましくはアルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも一種であり、より一層好ましくは水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである。

典型金属化合物の使用量は、アルコール化合物１モルに対して、好ましくは１モル以上であり、その上限は制限されない。典型金属化合物の使用量は、アルコール化合物１モルに対して、２モル以下であることが実用的である。

本反応は、さらに溶媒の存在下に行われることが好ましい。
溶媒としては、本反応を阻害しないものであれば制限されず、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル溶媒、水並びにそれらの混合物が挙げられる。溶媒は、好ましくは、水、水とエステル溶媒との混合物または水とニトリル溶媒との混合物であり、より好ましくは、水とニトリル溶媒との混合物であり、さらに好ましくは、水とアセトニトリルとの混合物である。
溶媒の使用量は制限されず、アルコール化合物１重量部に対して、１００重量部以下とすることが実用的である。

本反応において、反応試剤の混合順序は制限されない。好ましい実施態様としては、例えば、アルコール化合物と遷移金属触媒と典型金属化合物と溶媒とを混合し、得られる混合物を酸素と混合する方法が挙げられる。

本反応は、減圧下、常圧下および加圧下のいずれの条件下でも行われ、好ましくは、常圧下または加圧下で行われる。

本反応の温度は、遷移金属触媒の使用量、酸素の使用量等により異なるが、好ましくは０〜１５０℃の範囲、より好ましくは２０〜１００℃の範囲から選択される。反応温度が０℃よりも低い場合は、酸化反応の速度が低くなる傾向にあり、反応温度が１５０℃よりも高い場合は、酸化反応の選択率が低下する傾向にある。

本反応の進行度合いは、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル分析、赤外吸収スペクトル分析等の分析手段により確認することができる。

反応終了後、例えば、得られる反応混合物を濾過することにより、反応混合物から遷移金属触媒を取り除いた後、必要に応じて硫酸、塩酸などの鉱酸で中和処理を行い、濃縮処理、冷却処理等を行うことにより、含硫アミノ酸を取り出すことができる。含硫アミノ酸が親油性を示す化合物である場合は、得られる反応混合物を濾過することにより、反応混合物から遷移金属触媒を取り除いた後、水に非混和性の溶媒と混合し、抽出処理、濃縮処理、冷却処理等を行うことにより含硫アミノ酸を取り出すことができる。水に非混和性の溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒が挙げられ、その使用量は制限されない。
取り出した含硫アミノ酸は、蒸留、カラムクロマトグラフィー、結晶化などの精製手段により、精製してもよい。

かくして得られる含硫アミノ酸は、２位に含硫黄炭化水素基を有するα−アミノ酸である。かかる含硫アミノ酸としては、例えば、２−アミノ−３−（メチルチオ）プロピオン酸、２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）プロピオン酸、２−アミノ−３−（ベンジルチオ）プロピオン酸、２−アミノ−３−（エチルチオ）プロピオン酸、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸（即ちメチオニン）、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、２−アミノ−４−（プロピルチオ）酪酸、２−アミノ−４−（ベンジルチオ）酪酸、２−アミノ−５−（メチルチオ）ペンタン酸、２−アミノ−３−（エチルチオ）ペンタン酸、２−アミノ−３−（プロピルチオ）ペンタン酸および２−アミノ−３−（ベンジルチオ）ペンタン酸が挙げられる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

＜実施例１＞
２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸の製造：
磁気回転子を備えた５０ｍＬ耐圧反応管に、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノール１３５ｍｇ、水酸化ナトリウム４０ｍｇ、水１ｇ、アセトニトリル１ｇおよび５重量％Ｐｔ／Ｃ（５０重量％含水品）１００ｍｇを仕込み、反応管内を空気で１ＭＰａまで加圧した。得られた混合物を５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた濾液に０．１規定硫酸を加えて中和した後、混合物から溶媒を留去し、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸を得た。

収率の決定：
得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸にメタノール５ｇを加え、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの１０重量％へキサン溶液を加えて、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを得た。得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを含むメタノール溶液を、ガスクロマトグラフィー内部標準法により分析し、４−（メチルチオ）―２−アミノ−１−ブタノールから２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルまでの収率を決定したところ、収率は１４％であった。即ち、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸は、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールから１４％以上の収率で得られていた。原料として用いた２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールは、用いた量の８０％が回収された。

＜実施例２＞
２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸の製造：
磁気回転子を備えた５０ｍＬフラスコに、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノール１００ｍｇ、炭酸水素ナトリウム７０ｍｇ、アセトニトリル３ｇおよび５重量％Ｐｔ／Ｃ（５０重量％含水品）１００ｍｇを仕込み、得られた混合物を、空気雰囲気下、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた濾液に０．１規定硫酸を加えて中和した後、混合物から溶媒を留去し、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸を得た。

収率の決定：
得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸にメタノール５ｇを加え、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの１０重量％へキサン溶液を加えて、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを得た。得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを含むメタノール溶液を、ガスクロマトグラフィー内部標準法により分析し、４−（メチルチオ）―２−アミノ−１−ブタノールから２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルまでの収率を決定したところ、収率は９％であった。即ち、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸は、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールから９％以上の収率で得られていた。原料として用いた２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールは、用いた量の９０％が回収された。

＜実施例３＞
２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸の製造：
磁気回転子を備えた５０ｍＬフラスコに、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノール１００ｍｇ、炭酸水素ナトリウム３０ｍｇ、水１ｇ、アセトニトリル１ｇおよび５重量％Ｒｕ／Ｃ（５０重量％含水品）５０ｍｇを仕込み、得られた混合物を、空気雰囲気下、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。得られた濾液に０．１規定硫酸を加えて中和した後、混合物から溶媒を留去し、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸を得た。

収率の決定：
得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸にメタノール５ｇを加え、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの１０重量％へキサン溶液を加えて、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを得た。得られた２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルを含むメタノール溶液を、ガスクロマトグラフィー内部標準法により分析し、４−（メチルチオ）―２−アミノ−１−ブタノールから２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸メチルまでの収率を決定したところ、収率は５％であった。即ち、２−アミノ−４−（メチルチオ）酪酸は、２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールから５％以上の収率で得られていた。原料として用いた２−アミノ−４−メチルチオ―１−ブタノールは、用いた量の９０％が回収された。

本発明は、メチオニン等の含硫アミノ酸の製造方法として産業上利用可能である。

Claims (7)

1. 周期表第８族元素、周期表第９族元素および周期表第１０族元素からなる群より選ばれる少なくとも一種の遷移金属と、酸素との存在下に、２位に含硫黄炭化水素基を有する２−アミノエタノール化合物（但し、該含硫黄炭化水素基の炭素数は１〜２４である。）を酸化する工程を有する含硫アミノ酸の製造方法。
2. 前記工程が、さらにアルカリ金属化合物およびアルカリ土類金属化合物からなる群より選ばれる少なくとも一種の典型金属化合物の存在下に、前記２−アミノエタノール化合物を酸化する工程である請求項１記載の製造方法。
3. 前記典型金属化合物が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項２記載の製造方法。
4. 前記工程が、さらに溶媒の存在下に、前記２−アミノエタノール化合物を酸化する工程である請求項１〜３のいずれか記載の製造方法。
5. 前記遷移金属が、白金族元素より選ばれる少なくとも一種である請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
6. 前記含硫黄炭化水素基が、多重結合を有しない請求項１〜５のいずれか記載の製造方法。
7. 前記２−アミノエタノール化合物が、２−アミノ−４−メチルチオ−１−ブタノールである請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。