JP2012183237A - New leukocyte removal filter - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血液等の白血球含有液から白血球を除去するための白血球除去フィルター材及び白血球除去フィルターに関する。 The present invention relates to a leukocyte removal filter material and a leukocyte removal filter for removing leukocytes from a leukocyte-containing liquid such as blood.
輸血に用いられる血液製剤としては、供給者から採血した血液に抗凝固剤を添加した全血製剤、全血製剤から受血者の必要とする血液成分を分離した赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤などがある。ところが、これらの血液製剤に含まれる白血球は、発熱反応、輸血関連急性肺障害などの副作用、サイトメガロウイルス感染の原因となるほか、同種抗原として受血者に抗白血球抗体を産生させ、血小板不応状態を誘導することが知られている。 Blood products used for transfusion include whole blood products obtained by adding an anticoagulant to blood collected from a supplier, red blood cell products obtained by separating blood components required by the recipient from whole blood products, platelet products, plasma products and so on. However, leukocytes contained in these blood products cause side effects such as fever reaction, transfusion-related acute lung injury, and cytomegalovirus infection. It is known to induce response states.
これらの事故を防止するために、血液製剤中に含まれている白血球を除去してから血液製剤を輸血する、いわゆる白血球除去輸血が普及してきた。血液製剤から白血球を除去する方法には、血液成分の比重差を利用した遠心分離法と、多孔質体を濾材とするフィルター法の２種類があるが、白血球除去性能が高く、操作が簡便で、コストが安いフィルター法が広く用いられている。 In order to prevent these accidents, so-called leukocyte-removed blood transfusion, in which a blood product is transfused after removing leukocytes contained in the blood product, has become widespread. There are two methods for removing leukocytes from blood products: centrifugation using the difference in specific gravity of blood components and filter using a porous material as a filter medium. The leukocyte removal performance is high and the operation is simple. The low cost filter method is widely used.
一方、血液製剤の保管期間が長くなると、保管中に白血球が発熱性のサイトカインを産生したり、さらにウイルスや細菌を保持している白血球が死滅し破砕され、病原媒体が輸血用血液中に拡散する。そして、これらを白血球除去フィルターによって除去できなくなると感染にいたるケースが発生する。 On the other hand, if the storage period of the blood product is prolonged, white blood cells produce pyrogenic cytokines during storage, and white blood cells holding viruses and bacteria die and are crushed, and the pathogenic medium diffuses into the blood for transfusion To do. If these cannot be removed by the leukocyte removal filter, a case of infection occurs.
そこで、２００３年に厚生労働省は、輸血関連の副作用防止に向け、全ての輸血用製剤の保存前白血球除去に関する基準案（残存白血球数１×１０６個／製剤以下）を日本赤十字社に対し通知している。これにより、血小板製剤が２００３年以降、赤血球製剤が２００７年以降に、保存前白血球除去方式に切り替わった。 Therefore, in 2003, the Ministry of Health, Labor and Welfare notified the Japanese Red Cross Society of draft standards for the removal of leukocytes before storage of all transfusion preparations (residual leukocyte count of 1 × 10 6 cells / product or less) in order to prevent side effects related to blood transfusion. is doing. As a result, the platelet preparation was switched to the pre-storage leukocyte removal method after 2003 and the erythrocyte preparation after 2007.
現行の白血球除去フィルターは残存白血球数が１×１０5個／製剤以下の白血球除去性能（−Ｌｏｇ４）を有しているが（非特許文献１）、患者に輸注された白血球が原因で起こる重篤な副作用を完全に予防するために、現行のフィルターよりも更に高い白血球除去性能を有するフィルターに対する市場要求がある。 The current leukocyte removal filter has a leukocyte removal performance (-Log4) of 1 × 10 5 remaining leukocytes / formulation or less (Non-patent Document 1), but the heavy load caused by leukocytes infused into patients. In order to completely prevent serious side effects, there is a market demand for filters with higher leukocyte removal performance than current filters.
しかしながら、従来技術を用いた白血球除去フィルターでは、この様な副作用を完全に予防できるほどの高い白血球除去性能を、単なるフィルター材の増量で達成することは困難であった。 However, in the leukocyte removal filter using the conventional technique, it has been difficult to achieve a leukocyte removal performance high enough to completely prevent such side effects by simply increasing the amount of the filter material.
この問題点を解決するために、フィルター材として不織布を用いる場合に、平均繊維直径を小さくする方法、充填密度を高くする方法、或いはより均一な繊維直径分布を有する不織布を用いる方法が当業者間で知られている（特許文献１）。しかしながら、これらの方法で実際に残存白血球数を１×１０４個／製剤以下にまで高めようとすると、白血球除去性能の向上に伴って血液製剤を通過させる時のフィルター部分の圧力損失が増大してしまい、期待する血液量を処理し終わる前に、処理速度が極端に低下するという問題が発生している。 In order to solve this problem, when using a non-woven fabric as a filter material, a method of reducing the average fiber diameter, a method of increasing the packing density, or a method of using a non-woven fabric having a more uniform fiber diameter distribution is known to those skilled in the art. (Patent Document 1). However, if the number of remaining leukocytes is actually increased to 1 × 10 4 / preparation or less by these methods, the pressure loss of the filter portion when passing the blood product increases with the improvement of leukocyte removal performance. Therefore, there is a problem that the processing speed is extremely reduced before the expected blood volume is processed.
圧力損失を下げる方法として、高いＣＷＳＴを持つフィルター材を用いる方法が当業者間で知られている（特許文献２）。しかしながら、この方法では圧力損失の増大による処理速度低下は避けられるが、高い白血球除去性能を同時に満たすことは困難である。 As a method for reducing the pressure loss, a method using a filter material having a high CWST is known among those skilled in the art (Patent Document 2). However, this method avoids a decrease in processing speed due to an increase in pressure loss, but it is difficult to satisfy high leukocyte removal performance at the same time.
本発明は、従来のフィルターに比べて高い白血球除去性能と高い通血性能を併せ持つ白血球除去フィルターを提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a leukocyte removal filter that has both a high leukocyte removal performance and a high blood flow performance compared to conventional filters.
上記課題を解決するために、本発明者らは高い白血球除去性能と高い通血性能を併せ持つ白血球除去フィルターについて鋭意検討した結果、液の導入口及び導出口を持つ容器内に、平均繊維直径が小さなフィルター材を充填したフィルターであって、通血性の高い第１フィルター材を上流側、白血球除去性能の高い第２フィルターを下流側に配置すれば、高い白血球除去性能と高い通血性能を両立できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は以下を提供する。
（１）液の導入口及び導出口を有する容器内に、平均繊維直径が０．３〜１．５μｍの少なくとも２種類の主フィルター材を充填した白血球除去フィルターであって、第１のフィルター材のＣＷＳＴが８０ｄｙｎ／ｃｍ以上、第２のフィルター材のＣＷＳＴが第１のフィルター材よりも小さく、かつ、第２のフィルター材が第１のフィルター材よりも下流側に配置されていることを特徴とする、白血球除去フィルター。
（２）主フィルター材の平均孔径が３．０〜２０．０μｍである、（１）に記載の白血球除去フィルター。
（３）主フィルター材の嵩密度が０．０５〜０．４０ｇ／ｃｍ３である、（１）または（２）に記載の白血球除去フィルター。
（４）主フィルター材の少なくとも表面に親水性ポリマーを有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
（５）第１のフィルター材および第２のフィルター材が、液の流れ方向に各々１枚または複数枚積層されていることを特徴とする、（１）〜（４）に記載の白血球除去フィルター。
（６）第１のフィルター材の上流側及び／または第２のフィルターの下流側に、異なる種類のフィルター材をさらに有することを特徴とする、（１）〜（５）に記載の白血球除去フィルター。
（７）第１のフィルター材の上流側に、プレフィルター材を有することを特徴とする、（１）〜（６）のいずれかに記載の白血球除去フィルター。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の白血球除去フィルターの上流側に採血バッグが接続され、該白血球除去フィルターの下流側に少なくとも１つの血液バッグが接続されてなる、白血球除去システム。
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have intensively studied a leukocyte removal filter having both a high leukocyte removal performance and a high blood flow performance. As a result, the average fiber diameter in the container having the liquid inlet and the outlet is increased. A filter filled with a small filter material. If a first filter material with high blood permeability is placed upstream and a second filter with high leukocyte removal performance is placed downstream, it achieves both high leukocyte removal performance and high blood flow performance. As a result, the inventors have found out that the present invention can be achieved. That is, the present invention provides the following.
(1) A leukocyte removal filter in which at least two types of main filter materials having an average fiber diameter of 0.3 to 1.5 μm are filled in a container having a liquid introduction port and a discharge port, and the first filter material The CWST is 80 dyn / cm or more, the CWST of the second filter material is smaller than that of the first filter material, and the second filter material is disposed downstream of the first filter material. A leukocyte removal filter.
(2) The leukocyte removal filter according to (1), wherein the average pore size of the main filter material is 3.0 to 20.0 μm.
(3) The leukocyte removal filter according to (1) or (2), wherein the bulk density of the main filter material is 0.05 to 0.40 g / cm 3 .
(4) The leukocyte removal filter according to any one of (1) to (3), which has a hydrophilic polymer on at least the surface of the main filter material.
(5) The leukocyte removal filter according to any one of (1) to (4), wherein one or a plurality of the first filter material and the second filter material are laminated in the liquid flow direction. .
(6) The leukocyte removal filter according to any one of (1) to (5), further comprising different types of filter materials upstream of the first filter material and / or downstream of the second filter .
(7) The leukocyte removal filter according to any one of (1) to (6), wherein a prefilter material is provided on the upstream side of the first filter material.
(8) Leukocyte removal, wherein a blood collection bag is connected upstream of the leukocyte removal filter according to any one of (1) to (7), and at least one blood bag is connected downstream of the leukocyte removal filter. system.
本発明の白血球除去フィルターを用いることにより、高い白血球除去性能と高い通血性能を両立することができる。 By using the leukocyte removal filter of the present invention, both high leukocyte removal performance and high blood circulation performance can be achieved.
本発明について、以下で具体的に説明する。 The present invention will be specifically described below.
本発明の白血球除去フィルターは、液の導入口及び導出口を有する容器内に、平均繊維直径が０．３〜１．５μｍの少なくとも２種類の主フィルター材を充填した白血球除去フィルターを意味する。 The leukocyte removal filter of the present invention means a leukocyte removal filter in which at least two kinds of main filter materials having an average fiber diameter of 0.3 to 1.5 μm are filled in a container having a liquid inlet and an outlet.
容器としては、球、コンテナ、カセット、バッグ、チューブ、カラム等、任意の形態をとりうるが、例えば、容量０．１〜１０００ｍＬ程度、直径０．１〜１５ｃｍ程度の透明または半透明の円柱状容器、あるいは一片の長さ０．１ｃｍ〜２０ｃｍ程度の正方形あるいは長方形で、厚みが０．１〜５ｃｍ程度の四角柱状の形態等が好ましい。 The container may take any form such as a sphere, container, cassette, bag, tube, column, etc., for example, a transparent or translucent cylindrical shape with a capacity of about 0.1 to 1000 mL and a diameter of about 0.1 to 15 cm. A container or a square or rectangular shape having a length of about 0.1 cm to 20 cm and a thickness of about 0.1 to 5 cm is preferable.
本発明の主フィルター材は、血液等の白血球含有液から白血球を選択的に除去するためのフィルター材を意味する。 The main filter material of the present invention means a filter material for selectively removing leukocytes from a leukocyte-containing liquid such as blood.
主フィルター材を構成する基材は、血球にダメージを与えにくいものであれば特に制限はなく、例えば、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアルキルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリクロロプレン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリブタジエン、ブタジエン−アクリロニトリル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体、セルロースジアセテート、エチルセルロース等が挙げられる。好ましくはポリエステル、ポリオレフィンで、特に好ましくはポリエステルである。更にポリエステルでもポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートが好ましく、特に好ましくはポリブチレンテレフタレートである。 The base material constituting the main filter material is not particularly limited as long as it does not easily damage blood cells. For example, polyester, polyolefin, polyacrylonitrile, polyamide, polystyrene, polyalkyl methacrylate, polyvinyl chloride, polychloroprene, polyurethane , Polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polysulfone, polyethersulfone, polybutadiene, butadiene-acrylonitrile copolymer, styrene-butadiene copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer, cellulose diacetate, and ethyl cellulose. Polyester and polyolefin are preferable, and polyester is particularly preferable. Polyester is also preferably polyethylene terephthalate or polybutylene terephthalate, particularly preferably polybutylene terephthalate.
主フィルター材の形状は、血液との接触を行うために接触頻度の観点から表面積が大きいことが望ましい。例えば、織布、不織布、繊維状、綿状などの繊維状構造体が挙げられる。特に白血球の吸着性、分離材としての取り扱い性から、織布、不織布が好ましく、中でも白血球との多点的な接触が可能である点で、不織布が最も好ましい。 The main filter material preferably has a large surface area from the viewpoint of contact frequency in order to make contact with blood. For example, fibrous structures, such as a woven fabric, a nonwoven fabric, fibrous form, and cotton form, are mentioned. In particular, a woven fabric and a non-woven fabric are preferable from the viewpoint of the leukocyte adsorbability and the handling property as a separating material, and the non-woven fabric is the most preferable in that multipoint contact with the leukocytes is possible.
不織布とは、編織によらずに繊維或いは繊維の集合体が、化学的、熱的、または機械的に結合された布状のものをいう。繊維と繊維とが互いに接触することによる摩擦により、或いは互いにもつれ合うことなどにより一定の形状を保っている場合も、機械的に結合されたことに含める。 Non-woven fabric refers to a cloth-like material in which fibers or a collection of fibers are bonded chemically, thermally, or mechanically regardless of knitting. The case where the fiber and the fiber maintain a certain shape by friction caused by contact with each other or entanglement with each other is also included in the mechanical connection.
不織布は、湿式法、乾式法のいずれによっても製造することができるが、極細繊維が得られる点では、特にメルトブロー法やフラッシュ紡糸法あるいは抄造法などが好ましい。 The nonwoven fabric can be produced by either a wet method or a dry method, but the melt blow method, the flash spinning method, the paper making method, etc. are particularly preferable in terms of obtaining ultrafine fibers.
不織布の製造方法として、メルトブロー法の一例を以下に示す。 An example of a melt blow method is shown below as a method for producing a nonwoven fabric.
まず、押出機内で溶融された溶融ポリマー流は、適当なフィルターによって濾過された後、メルトブローダイの溶融ポリマー導入部へ導かれ、その後オリフィス状ノズルから吐出される。それと同時に加熱気体導入部に導入された加熱気体を、メルトブローダイとリップにより形成された加熱気体噴出スリットへ導き、ここから噴出させて、前記の吐出された溶融ポリマーを細化して極細繊維を形成し、積層させることにより不織布を得る。この際、樹脂粘度、溶融温度、単孔あたりの吐出量、加熱気体温度、加熱気体圧力、紡口と集積ネットの距離などの紡糸因子を樹脂の種類によって適時選択、制御することにより、所望の繊維径や目付の不織布が得られ、また繊維配向や繊維分散性を制御することができる。更に、熱プレス加工により、不織布の厚み、平均孔径の制御を行うことが可能である。 First, the molten polymer stream melted in the extruder is filtered by an appropriate filter, guided to a molten polymer introduction portion of a melt blow die, and then discharged from an orifice nozzle. At the same time, the heated gas introduced into the heated gas introduction part is guided to a heated gas ejection slit formed by a melt blow die and a lip, and ejected from here, and the discharged molten polymer is refined to form ultrafine fibers. And a nonwoven fabric is obtained by making it laminate | stack. At this time, by selecting and controlling the spinning factors such as the resin viscosity, the melting temperature, the discharge amount per single hole, the heating gas temperature, the heating gas pressure, and the distance between the spinning nozzle and the accumulation net in accordance with the type of the resin, a desired value can be controlled. A nonwoven fabric with a fiber diameter and a basis weight can be obtained, and fiber orientation and fiber dispersibility can be controlled. Furthermore, it is possible to control the thickness and average pore diameter of the nonwoven fabric by hot pressing.
本発明の主フィルター材は、平均繊維直径が０．３〜１．５μｍであることを特徴とする。平均繊維直径の下限値は０．３μｍであり、好ましくは０．４μｍ、特に好ましくは０．５μｍである。平均繊維直径が０．３μｍ未満のものは、安定して不織布を製造することが難しく、血液の粘性抵抗も高くなりすぎる傾向があるため好ましくない。一方、平均繊維直径の上限値は１．５μｍであり、好ましくは１．２μｍ、特に好ましくは１．０μｍである。平均繊維直径が１．５μｍを超えるものは、白血球除去性能が低いため好ましくない。 The main filter material of the present invention is characterized in that the average fiber diameter is 0.3 to 1.5 μm. The lower limit of the average fiber diameter is 0.3 μm, preferably 0.4 μm, particularly preferably 0.5 μm. Those having an average fiber diameter of less than 0.3 μm are not preferable because it is difficult to stably produce a nonwoven fabric and blood viscosity resistance tends to be too high. On the other hand, the upper limit of the average fiber diameter is 1.5 μm, preferably 1.2 μm, particularly preferably 1.0 μm. A fiber with an average fiber diameter exceeding 1.5 μm is not preferable because of its low leukocyte removal performance.
ここで、血液の粘性抵抗は通血性能に影響し、例えば、フィルターの圧力損失によって評価可能である。また、白血球除去性能は、例えば、白血球除去率によって評価可能である。 Here, the viscous resistance of blood affects the blood flow performance and can be evaluated by, for example, the pressure loss of the filter. Further, the leukocyte removal performance can be evaluated by, for example, the leukocyte removal rate.
なお、本発明における平均繊維直径とは、以下の手順に従って求められる値をいう。即ち、フィルター材の一部をサンプリングし、走査電子顕微鏡写真を基に、無作為に選択した１００本以上の繊維の直径を計測し、それらを数平均して得られる。 In addition, the average fiber diameter in this invention means the value calculated | required according to the following procedures. That is, it is obtained by sampling a part of the filter material, measuring the diameters of 100 or more randomly selected fibers on the basis of scanning electron micrographs, and averaging them.
本発明の主フィルター材の平均孔径は、下限値として３．０μｍが好ましく、さらに好ましくは４．０μｍである。平均孔径が３．０μｍ未満のものは、通血性能が低くなる傾向があるため好ましくない。一方、平均孔径の上限値は２０．０μｍが好ましく、より好ましくは１５．０μｍ、さらに好ましくは１０．０μｍ、特に好ましくは８．０μｍである。平均孔径が２０．０μｍを超えるものは、白血球除去性能が低くなる傾向があるため好ましくない。 The average pore diameter of the main filter material of the present invention is preferably 3.0 μm as a lower limit, and more preferably 4.0 μm. Those having an average pore diameter of less than 3.0 μm are not preferable because blood circulation performance tends to be low. On the other hand, the upper limit of the average pore diameter is preferably 20.0 μm, more preferably 15.0 μm, still more preferably 10.0 μm, and particularly preferably 8.0 μm. Those having an average pore diameter exceeding 20.0 μm are not preferable because leukocyte removal performance tends to be low.
なお、本発明におけるフィルター材の平均孔径は、パームポロメーター（ＰＭＩ社製）により測定したミーン・フロー・ポアサイズを意味する。 The average pore diameter of the filter material in the present invention means the mean flow pore size measured by a palm porometer (manufactured by PMI).
本発明の主フィルター材の嵩密度は、下限値として０．０５ｇ／ｃｍ３が好ましく、さらに好ましくは０．１０ｇ／ｃｍ３である。嵩密度が０．０５ｇ／ｃｍ３より小さい場合は、白血球が漏れやすくなり、白血球除去性能が低下するため好ましくない。一方、嵩密度の上限値は０．４０ｇ／ｃｍ３が好ましく、さらに好ましくは０．３５ｇ／ｃｍ３、特に好ましくは０．３０ｇ／ｃｍ３である。嵩密度が０．４０ｇ／ｃｍ３を越えるものは、繊維間隔が緻密になって、白血球だけでなく赤血球もフィルター中に捕捉されるようになるため、好ましくない。なお、嵩密度とは、フィルター材１ｃｍ３当たりの重さを測定した値を意味する。 The bulk density of the main filter material of the present invention is preferably 0.05 g / cm 3 as the lower limit, more preferably from 0.10 g / cm 3. When the bulk density is less than 0.05 g / cm 3 , leukocytes are liable to leak and the leukocyte removal performance is lowered, which is not preferable. On the other hand, the upper limit of the bulk density is preferably 0.40 g / cm 3 , more preferably 0.35 g / cm 3 , and particularly preferably 0.30 g / cm 3 . A bulk density exceeding 0.40 g / cm 3 is not preferable because the fiber interval becomes dense and not only leukocytes but also red blood cells are trapped in the filter. Here, the bulk density means a value obtained by measuring the weight per filter material 1 cm 3.
本発明の主フィルター材の目付は、下限値として５ｇ／ｍ２が好ましく、さらに好ましくは１０ｇ／ｍ２であり、特に好ましくは１５ｇ／ｍ２である。目付が５ｇ／ｍ２より小さい場合は、強度が弱くなり好ましくない。一方、目付の上限値は２００ｇ／ｍ２が好ましく、さらに好ましくは１５０ｇ／ｍ２であり、特に好ましくは１００ｇ／ｍ２である。目付が２００ｇ／ｍ２を超えるものは血液の流れ抵抗が増加し、流れ性が不良になるため、好ましくない。なお、目付とは１ｍ２当たりの重さを測定した値を意味する。 The basis weight of the main filter material of the present invention is preferably 5 g / m 2 as a lower limit, more preferably 10 g / m 2 , and particularly preferably 15 g / m 2 . If the basis weight is less than 5 g / m 2 , the strength is unfavorable. On the other hand, the upper limit value of the basis weight is preferably 200 g / m 2 , more preferably 150 g / m 2 , and particularly preferably 100 g / m 2 . Those having a basis weight exceeding 200 g / m 2 are not preferable because the blood flow resistance increases and the flowability becomes poor. The basis weight means a value obtained by measuring the weight per 1 m 2 .
本発明の白血球除去フィルターは、導入口及び導出口を持つ容器内にＣＷＳＴが８０ｄｙｎ／ｃｍ以上である第１のフィルター材を有し、かつ第１のフィルター材よりもＣＷＳＴの小さな第２のフィルター材が、第１のフィルター材よりも下流側に配置されていることを特徴とする。なお、上流側とはフィルターの導入口側を意味し、下流側に向けて被処理血液が通液されることになる。 The leukocyte removal filter of the present invention has a first filter material having a CWST of 80 dyn / cm or more in a container having an inlet and an outlet, and a second filter having a CWST smaller than that of the first filter material. The material is disposed downstream of the first filter material. The upstream side means the inlet side of the filter, and blood to be treated is passed toward the downstream side.
ＣＷＳＴ（臨界湿潤表面張力）とは、多孔質体の濡れ性を示す物性値である（特開平０１−２４９０６３号公報参照）。即ち、液体を多孔質素子の表面と接触させ、わずかに圧力を加えた場合、多孔質素子への湿潤が起こるか否かを規定する表面特性値であり、ある液体の表面張力より大きなＣＷＳＴ値を有する多孔質素子は、その液体による湿潤が起こることになる。 CWST (Critical Wet Surface Tension) is a physical property value indicating the wettability of a porous body (see JP-A-01-249063). That is, it is a surface characteristic value that defines whether or not wetting of the porous element occurs when a liquid is brought into contact with the surface of the porous element and a slight pressure is applied. The CWST value is larger than the surface tension of a certain liquid. The porous element having the above will be wetted by the liquid.
一般に、ＣＷＳＴが高いとフィルター材が血液で速やかに満たされるため、赤血球への負荷が減少し、溶血することなく短時間で血液を濾過できる。逆に、ＣＷＳＴが低いとフィルター材が血液で満たされにくいため、かなりの圧力を負荷しなければ血液の濾過を行うことができなくなる。 In general, when CWST is high, the filter material is quickly filled with blood, so the load on red blood cells is reduced, and blood can be filtered in a short time without hemolysis. Conversely, if the CWST is low, the filter material is difficult to be filled with blood, and blood cannot be filtered unless a considerable pressure is applied.
また、ＣＷＳＴは、以下の方法に従って求められる。 Moreover, CWST is calculated | required according to the following method.
まず、異なる表面張力を有する酢酸、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を調整する。次に、水平にしたフィルター材上に異なる表面張力を有する水溶液を静かに１０滴載せ、１０分間放置する。１０滴中９滴以上が湿潤した場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤したと判定する。湿潤した場合、湿潤した溶液よりも高い表面張力を有する溶液を用いて同様に滴下し、１０滴中２滴以上が湿潤しなくなるまで繰り返し行う。１０滴中２滴以上が湿潤しない場合、フィルター材はその表面張力の溶液に湿潤しないと判定し、湿潤した溶液と湿潤しない溶液の表面張力の平均値をフィルター材のＣＷＳＴとする。 First, an aqueous solution of acetic acid, sodium chloride, and sodium hydroxide having different surface tensions is prepared. Next, 10 drops of aqueous solutions having different surface tensions are gently placed on the horizontal filter material and left for 10 minutes. When 9 drops or more out of 10 drops are wet, the filter material is determined to be wet with the solution having the surface tension. When wet, use a solution having a surface tension higher than that of the wet solution in the same manner and repeat until 2 or more of the 10 drops are no longer wet. When 2 or more of 10 drops do not get wet, the filter material is judged not to be wetted by the solution having the surface tension, and the average value of the surface tensions of the wet solution and the non-wet solution is defined as CWST of the filter material.
なお、本発明のＣＷＳＴ測定は、例えば、酢酸水溶液（５４〜７０ｄｙｎ／ｃｍ）、純水（７２．４ｄｙｎ／ｃｍ）、塩化ナトリウム水溶液（７６〜８１ｄｙｎ／ｃｍ）、水酸化ナトリウム水溶液（８１〜１１０ｄｙｎ／ｃｍ）を使用する。 In addition, the CWST measurement of this invention is acetic acid aqueous solution (54-70 dyn / cm), pure water (72.4 dyn / cm), sodium chloride aqueous solution (76-81 dyn / cm), sodium hydroxide aqueous solution (81-110 dyn). / Cm).
第１のフィルター材のＣＷＳＴの下限値は８０ｄｙｎ／ｃｍであり、好ましくは８５ｄｙｎ／ｃｍ、特に好ましくは９０ｄｙｎ／ｃｍである。ＣＷＳＴが８０ｄｙｎ／ｃｍ未満のものは、通血性能が低くなるため好ましくない。一方、ＣＷＳＴの上限値は１３０ｄｙｎ／ｃｍが好ましく、さらに好ましくは１２０ｄｙｎ／ｃｍ、特に好ましくは１１０ｄｙｎ／ｃｍである。ＣＷＳＴが１３０ｄｙｎ／ｃｍよりも高くすることは、通常、作製が技術的に困難となるため、好ましくない。 The lower limit value of CWST of the first filter material is 80 dyn / cm, preferably 85 dyn / cm, and particularly preferably 90 dyn / cm. Those having a CWST of less than 80 dyn / cm are not preferable because blood permeation performance is lowered. On the other hand, the upper limit of CWST is preferably 130 dyn / cm, more preferably 120 dyn / cm, and particularly preferably 110 dyn / cm. Making CWST higher than 130 dyn / cm is not preferable because it is usually difficult to manufacture.
第２のフィルター材のＣＷＳＴは第１フィルター材よりも小さいことが好ましい。異なるＣＷＳＴの層を設けると、白血球除去性能と通血性能の相反する二層が形成されることになるが、上流側に通血性の高いフィルター材を用いて詰まりを低減させ、下流側に白血球除去性能の高いフィルター材を配置することで、上流側では十分な白血球除去ができなくても下流側の通血性が高まることになり、全体として高い白血球除去性能と高い通血性能が得られることになる。 The CWST of the second filter material is preferably smaller than that of the first filter material. When different CWST layers are provided, two layers of white blood cell removal performance and blood flow performance conflict with each other, but clogging is reduced by using a highly blood-permeable filter material on the upstream side and white blood cells on the downstream side. By arranging filter material with high removal performance, even if sufficient leukocyte removal is not possible on the upstream side, the blood permeability on the downstream side will be improved, and high leukocyte removal performance and high blood circulation performance will be obtained as a whole become.
第２のフィルター材は第１のフィルター材よりも小さなＣＷＳＴであれば特に限定はないが、ＣＷＳＴの下限値は６５ｄｙｎ／ｃｍが好ましく、さらに好ましくは７０ｄｙｎ／ｃｍ、特にこのましくは７２ｄｙｎ／ｃｍである。ＣＷＳＴが６５ｄｙｎ／ｃｍ未満のものは、フィルター材が血液でプライミングされるまでに時間がかかり、フィルター材が有効に活用されないため好ましくない。一方、ＣＷＳＴの上限値は１００ｄｙｎ／ｃｍが好ましく、さらに好ましくは９０ｄｙｎ／ｃｍである。１００ｄｙｎ／ｃｍを超えるものは、白血球除去性能が低いため好ましくない。 The second filter material is not particularly limited as long as it is CWST smaller than the first filter material, but the lower limit value of CWST is preferably 65 dyn / cm, more preferably 70 dyn / cm, and particularly preferably 72 dyn / cm. It is. A CWST of less than 65 dyn / cm is not preferable because it takes time until the filter material is primed with blood and the filter material is not effectively used. On the other hand, the upper limit of CWST is preferably 100 dyn / cm, more preferably 90 dyn / cm. Those exceeding 100 dyn / cm are not preferable because the leukocyte removal performance is low.
フィルター材のＣＷＳＴを高める方法としては、フィルター材の材質として親水性のものを使用する、及び／または、フィルター材の表面をグラフト重合、ポリマーコーティング、アルカリ、酸等の薬品処理、プラズマ処理等で改質する方法が挙げられる。中でも、フィルター材の少なくとも表面に親水性ポリマーをコーティングする方法は、フィルター材を好ましいＣＷＳＴに変化されるための簡便で優れた方法である。 As a method of increasing the CWST of the filter material, a hydrophilic material is used as the material of the filter material, and / or the surface of the filter material is graft polymerized, polymer coating, chemical treatment such as alkali or acid, plasma treatment, etc. A method of reforming may be mentioned. Among these, the method of coating the hydrophilic polymer on at least the surface of the filter material is a simple and excellent method for changing the filter material to preferable CWST.
表面コーティングに用いるポリマーは、親水性のポリマーであれば、血液成分への負荷が特に大きいものでない限り特に限定しないが、親水性官能基を有するヒドロキシエチルメタクリレートなどのモノマーと塩基性官能基を有するジメチルアミノエチルメタクリレートやジエチルアミノエチルメタクリレートとの共重合体や、ポリビニルピロリドンなどは、素材表面を親水化することにより濾材の濡れ性を改善することに加えて、荷電性官能基の導入により血液細胞の捕捉性能を向上できるため、特に好ましい。 The polymer used for the surface coating is not particularly limited as long as it is a hydrophilic polymer, as long as the load on the blood component is not particularly large, but it has a basic functional group and a monomer such as hydroxyethyl methacrylate having a hydrophilic functional group. Copolymers such as dimethylaminoethyl methacrylate and diethylaminoethyl methacrylate, and polyvinylpyrrolidone improve the wettability of the filter medium by hydrophilizing the surface of the material and introduce blood functional cells by introducing charged functional groups. This is particularly preferable because the capture performance can be improved.
加えて、共重合体の親水性官能基を有するモノマー比率を変化させることによって、フィルター材のＣＷＳＴを任意の値に調整することが可能である。例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートとジエチルアミノエチルメタクリレートの共重合体をポリマーに表面コーティングに用いた場合では、親水性官能基であるヒドロキシエチルメタクリレートのモル比率を上げるとフィルター材のＣＷＳＴが向上し、ヒドロキシエチルメタクリレートのモル比率を下げるとフィルター材のＣＷＳＴが低下する。 In addition, the CWST of the filter material can be adjusted to an arbitrary value by changing the ratio of the monomer having a hydrophilic functional group of the copolymer. For example, when a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and diethylaminoethyl methacrylate is used for the surface coating of the polymer, increasing the molar ratio of hydroxyethyl methacrylate, which is a hydrophilic functional group, improves the CWST of the filter material. When the molar ratio of is reduced, the CWST of the filter material is lowered.
上記ポリマーをフィルター基材にコーティングする方法としては、フィルター基材の細孔を著しく閉塞することなく、かつ、フィルター基材表面がある程度の範囲において均一にコーティングできるものであれば、特に制限はなく各種の方法を用いることができる。例えば、ポリマーを溶かした溶液にフィルター基材を含浸させる方法、ポリマーを溶かした溶液をフィルター基材に吹き付ける方法、ポリマーを溶かした溶液をグラビアロール等を用いフィルター基材に塗布・転写する方法、などが挙げられるが、中でもポリマーを溶かした溶液にフィルター基材を含浸させる方法が連続生産性に優れ、コストも低いことから好ましい。 The method for coating the above-mentioned polymer on the filter substrate is not particularly limited as long as the filter substrate surface is not significantly blocked and the filter substrate surface can be uniformly coated within a certain range. Various methods can be used. For example, a method in which a filter substrate is impregnated with a solution in which a polymer is dissolved, a method in which a solution in which a polymer is dissolved is sprayed on a filter substrate, a method in which a solution in which a polymer is dissolved is applied and transferred to a filter substrate using a gravure roll, etc. Among them, a method of impregnating a filter base material with a solution in which a polymer is dissolved is preferable because of excellent continuous productivity and low cost.
上記ポリマーを溶かす溶剤としては、フィルター基材を著しく溶解させないものであれば特に限定はなく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、水、及び上記の複数の溶剤の可溶な範囲での混合物などが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類で、特に好ましくはメタノール、エタノールである。 The solvent for dissolving the polymer is not particularly limited as long as it does not dissolve the filter substrate remarkably. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. , Alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene and cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane , Water, and a mixture of the above-described plurality of solvents in a soluble range. Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol are preferable, and methanol and ethanol are particularly preferable.
また、前記第１のフィルター材および第２のフィルター材は、白血球含有液の流れ方向に各々１枚又は複数枚積層して容器内に充填してもよい。 In addition, one or a plurality of the first filter material and the second filter material may be laminated in the flow direction of the leukocyte-containing liquid and filled in the container.
第１のフィルター材の積層枚数の下限値は１枚が好ましく、さらに好ましくは２枚以上である。一方、第１フィルター材の積層枚数の上限値は５０枚が好ましく、さらに好ましくは３０枚、特に好ましくは２０枚以下である。フィルター材の積層枚数が５０枚を超えると通血性能が低下する問題が生じる。 The lower limit of the number of laminated first filter materials is preferably 1, and more preferably 2 or more. On the other hand, the upper limit value of the number of laminated first filter materials is preferably 50, more preferably 30, and particularly preferably 20 or less. If the number of laminated filter materials exceeds 50, there arises a problem that blood circulation performance is lowered.
第２のフィルター材の積層枚数の下限値は１枚であるが、白血球除去性能の点から好ましくは５枚、特に好ましくは１０枚以上である。一方、フィルター材の積層枚数の上限値は各々５０枚が好ましく、さらに好ましくは４０枚、特に好ましくは３０枚以下である。フィルター材の積層枚数が５０枚を超えると通血性能が低下する問題が生じる。 The lower limit of the number of laminated second filter materials is 1, but is preferably 5 and particularly preferably 10 or more from the viewpoint of leukocyte removal performance. On the other hand, the upper limit value of the number of laminated filter materials is preferably 50 sheets, more preferably 40 sheets, and particularly preferably 30 sheets or less. If the number of laminated filter materials exceeds 50, there arises a problem that blood circulation performance is lowered.
また、本発明の白血球除去フィルターは、第１のフィルター材の上流側及び／または第２のフィルター材の下流側に、異なる種類のフィルター材をさらに含んでもよい。例えば、主フィルター材よりも平均繊維直径の大きなフィルター材を上流側に配置することで、通血性能がさらに向上する等の効果が期待される。 The leukocyte removal filter of the present invention may further include different types of filter materials on the upstream side of the first filter material and / or the downstream side of the second filter material. For example, by arranging a filter material having an average fiber diameter larger than that of the main filter material on the upstream side, effects such as further improvement in blood permeation performance are expected.
さらに、白血球含有液には微小凝集物などのメインフィルターの性能発揮に悪影響を及ぼすものが含まれている場合が多いため、プレフィルターを使用して除去することが好ましい。プレフィルターとしては、例えば、平均繊維径が３〜５０μｍの繊維の集合体や平均孔径２０〜２００μｍの細孔を有する連続多孔質体などが好ましい。 Further, since the leukocyte-containing liquid often contains those that adversely affect the performance of the main filter, such as microaggregates, it is preferably removed using a prefilter. As the prefilter, for example, an aggregate of fibers having an average fiber diameter of 3 to 50 μm or a continuous porous body having pores having an average pore diameter of 20 to 200 μm is preferable.
本発明の白血球除去システムとは、白血球除去フィルターの上流側に採血バッグが接続され、該白血球除去フィルターの下流側には少なくとも１つの血液バッグが接続されていることを特徴とする。前記採血バッグは、例えば、採血針を備える採血チューブを連結し、内部にはＡＣＤ（アシッド・サイトレート・デキストローズ）、ＣＰＤ（サイトレート・フォスフェート・デキストローズ）等の抗凝固剤を封入したバッグを意味するが、一般の採血に使用する採血バッグを使用することもできる。また、前記血液バッグは、全血、濃厚赤血球、濃縮血小板血漿、血漿、保存液等を保存するためのバッグであり、一般的に用いられている血液バッグを用いることができる。 The leukocyte removal system of the present invention is characterized in that a blood collection bag is connected to the upstream side of the leukocyte removal filter, and at least one blood bag is connected to the downstream side of the leukocyte removal filter. The blood collection bag is connected to a blood collection tube having a blood collection needle, for example, and an anticoagulant such as ACD (acid citrate dextrose) or CPD (cytolate phosphate dextrose) is enclosed inside. Although it means a bag, a blood collection bag used for general blood collection can also be used. In addition, the blood bag is a bag for storing whole blood, concentrated red blood cells, concentrated platelet plasma, plasma, preservation solution, and the like, and a commonly used blood bag can be used.
さらに本発明の白血球除去フィルターは室温濾過及び低温濾過のいずれにも用いることができ、高い白血球除去性能と高い通血性能を両立することができる。 Furthermore, the leukocyte removal filter of the present invention can be used for both room temperature filtration and low temperature filtration, and can achieve both high leukocyte removal performance and high blood circulation performance.
以下、実施例に基づいて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（合成例１）
冷却器を備えた三口フラスコに２−ヒドロキシエチルメタクリレート（以下ＨＥＭＡと略す）０．７０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液と２−ジエチルアミノエチルメタクリレート（以下ＤＥと略す）０．３０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液を加え、全量を２５０ｍＬとした。重合開始剤としてＶ−６５（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）：和光純薬工業株式会社製）を０．０１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように加え、窒素雰囲気下、５５℃にて４．５時間攪拌し、重合させた後、蒸留水に滴下して析出した物質を集めて乾燥し、ＨＥＭＡ／ＤＥ＝７０／３０（ｍｏｌ％比）の共重合体（以下ＲＡＧ３０と略す）を得た。
（合成例２）
冷却器を備えた三口フラスコにＨＥＭＡ０．８０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液とＤＥ０．２０ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液を加え、全量を２５０ｍＬとした。重合開始剤としてＶ−６５を０．０１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように加え、窒素雰囲気下、５５℃にて４．５時間攪拌し、重合させた後、蒸留水に滴下して析出した物質を集めて乾燥し、ＨＥＭＡ／ＤＥ＝８０／２０（ｍｏｌ％比）の共重合体（以下ＲＡＧ２０と略す）を得た。
（合成例３）
冷却器を備えた三口フラスコにＨＥＭＡ０．９５ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液とＤＥ０．０５ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液を加え、全量を２５０ｍＬとした。重合開始剤としてＶ−６５を０．０１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように加え、窒素雰囲気下、５５℃にて４．５時間攪拌し、重合させた後、蒸留水に滴下して析出した物質を集めて乾燥し、ＨＥＭＡ／ＤＥ＝９５／５（ｍｏｌ％比）の共重合体（以下ＲＡＧ５と略す）を得た。
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to these.
(Synthesis Example 1)
To a three-necked flask equipped with a condenser, add 2-hydroxyethyl methacrylate (hereinafter abbreviated as HEMA) 0.70 mol / L ethanol solution and 2-diethylaminoethyl methacrylate (hereinafter abbreviated as DE) 0.30 mol / L ethanol solution. The volume was 250 mL. As a polymerization initiator, V-65 (2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile): manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to a concentration of 0.01 mol / L, and under a nitrogen atmosphere, After stirring and polymerizing at 55 ° C. for 4.5 hours, the substance deposited by dropping in distilled water was collected and dried, and a copolymer of HEMA / DE = 70/30 (mol% ratio) (hereinafter RAG30) was collected. Abbreviated).
(Synthesis Example 2)
A HEMA 0.80 mol / L ethanol solution and a DE 0.20 mol / L ethanol solution were added to a three-necked flask equipped with a condenser to make a total volume of 250 mL. V-65 as a polymerization initiator was added so as to have a concentration of 0.01 mol / L, stirred for 4.5 hours at 55 ° C. in a nitrogen atmosphere, polymerized, and then dropped into distilled water and precipitated. Were collected and dried to obtain a copolymer of HEMA / DE = 80/20 (mol% ratio) (hereinafter abbreviated as RAG20).
(Synthesis Example 3)
A HEMA 0.95 mol / L ethanol solution and a DE 0.05 mol / L ethanol solution were added to a three-necked flask equipped with a condenser to make a total volume of 250 mL. V-65 as a polymerization initiator was added so as to have a concentration of 0.01 mol / L, stirred for 4.5 hours at 55 ° C. in a nitrogen atmosphere, polymerized, and then dropped into distilled water and precipitated. Were collected and dried to obtain a copolymer of HEMA / DE = 95/5 (mol% ratio) (hereinafter abbreviated as RAG5).
＜不織布＞
メルトブロー法で作製した以下のポリエステルテレフタレート不織布を使用した。
・プレフィルター材：平均繊維直径１５μｍ、目付け３０ｇ／ｍ２、平均孔径１１５．７μｍ、嵩密度０．１０ｇ／ｃｍ３のポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴと略す）不織布
・主フィルター材：平均繊維直径０．７７μｍ、目付け５０ｇ／ｍ２、平均孔径５．７μｍ、嵩密度０．１４ｇ／ｃｍ３のポリブチレンテレフタレート（以下ＰＢＴと略す）不織布
<Nonwoven fabric>
The following polyester terephthalate nonwoven fabric produced by the melt blow method was used.
Prefilter material: Polyethylene terephthalate (hereinafter abbreviated as PET) non-woven fabric having an average fiber diameter of 15 μm, a basis weight of 30 g / m 2 , an average pore diameter of 115.7 μm, and a bulk density of 0.10 g / cm 3 . Polybutylene terephthalate (hereinafter abbreviated as PBT) nonwoven fabric having a thickness of 77 μm, a basis weight of 50 g / m 2 , an average pore size of 5.7 μm, and a bulk density of 0.14 g / cm 3
＜コーティング溶液調製＞
・ＲＡＧ５を濃度が１．０ｇ／Ｌになるようにエタノールに溶解し、ＲＡＧ５コーティング溶液を調製した。
・ＲＡＧ３０を濃度が１．０ｇ／Ｌになるようにエタノールに溶解し、ＲＡＧ３０コーティング溶液を調製した。
<Preparation of coating solution>
-RAG5 was dissolved in ethanol to a concentration of 1.0 g / L to prepare a RAG5 coating solution.
-RAG30 was dissolved in ethanol to a concentration of 1.0 g / L to prepare a RAG30 coating solution.
＜不織布コーティング＞
・主フィルター材をＲＡＧ５コーティング溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて、各不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥し、第１のフィルター材（ＣＷＳＴ：１１０ｄｙｎ／ｃｍ）を取得した。
・主フィルター材をＲＡＧ３０コーティング溶液に２０℃にて５分間浸漬した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて１．５時間乾燥した。続いて、各不織布を水洗した後、ステンレス製バスケットに入れ、５０℃にて３時間乾燥し、第２のフィルター材（ＣＷＳＴ：７８ｄｙｎ／ｃｍ）を取得した。
<Nonwoven fabric coating>
The main filter material was immersed in the RAG5 coating solution at 20 ° C. for 5 minutes, then placed in a stainless steel basket and dried at 50 ° C. for 1.5 hours. Subsequently, each non-woven fabric was washed with water, put in a stainless steel basket, and dried at 50 ° C. for 3 hours to obtain a first filter material (CWST: 110 dyn / cm).
The main filter material was immersed in the RAG30 coating solution at 20 ° C. for 5 minutes, then placed in a stainless steel basket and dried at 50 ° C. for 1.5 hours. Subsequently, each non-woven fabric was washed with water and then placed in a stainless steel basket and dried at 50 ° C. for 3 hours to obtain a second filter material (CWST: 78 dyn / cm).
＜不織布ディスク作製＞
ポンチを用いて、プレフィルター材およびコーティング処理された各不織布を直径１８ｍｍの円形に打抜き、ディスク状のプレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を作製した。
<Nonwoven fabric disc production>
Using a punch, the prefilter material and each coated nonwoven fabric were punched into a circle having a diameter of 18 mm to produce a disk-shaped prefilter material, a first filter material, and a second filter material.
＜フィルター作製＞
内径１８ｍｍの円柱ハウジング内に導入口側から導出口側へ順に、プレフィルター材を６枚、第１のフィルター材を２０枚、第２のフィルター材を７枚挿入し、フィルターを作製した。
フィルターの導入口と血液貯留容器を長さ６０ｃｍの塩化ビニル製チューブ（外径５ｍｍ、内径３ｍｍ）で接続し、クランプでチューブを閉じた。
<Filter preparation>
Six prefilter materials, 20 first filter materials, and 7 second filter materials were inserted into a cylindrical housing having an inner diameter of 18 mm in this order from the inlet port side to the outlet port side to produce a filter.
The inlet of the filter and the blood storage container were connected with a 60 cm long vinyl chloride tube (outer diameter 5 mm, inner diameter 3 mm), and the tube was closed with a clamp.
＜フィルター評価＞
ヒト全血２００ｍＬを抗凝固剤ＣＰＤ液２８ｍＬが入った血液バッグ（テルモ製血液バッグＣＰＤ、組成：クエン酸ナトリウム水和物２．６３ｗ／ｖ％、クエン酸水和物０．３２７ｗ／ｖ％、ブドウ糖２．３２ｗ／ｖ％、リン酸二水素ナトリウム０．２５１ｗ／ｖ％）に採血、混和し、血液試料を調製した。恒温槽を用いて血液試料を２６℃にした後、その血液試料２４ｍＬを血液貯留容器へ入れ、落差６０ｃｍの自然落下濾過を実施し、受器で濾過血液を２２ｍＬ回収した。なお、濾過を開始してから血液貯留容器が空になるまでの時間を濾過時間とした。濾過前の白血球濃度、濾過前後の赤血球濃度、血小板濃度は血球カウンター（シスメックス（株）製、Ｋ−４５００）を用いて測定し、濾過後の白血球濃度はＬｅｕｃｏＣＯＵＮＴキットおよびＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（共にベクトン・ディッキンソン社）を用いて、フローサイトメトリー法にて測定した。
<Filter evaluation>
A blood bag containing 200 mL of human whole blood and 28 mL of anticoagulant CPD solution (Terumo blood bag CPD, composition: sodium citrate hydrate 2.63 w / v%, citric acid hydrate 0.327 w / v%, A blood sample was prepared by collecting and mixing blood glucose (2.32 w / v%, sodium dihydrogen phosphate 0.251 w / v%). After the blood sample was brought to 26 ° C. using a thermostatic bath, 24 mL of the blood sample was put into a blood storage container, natural falling filtration with a drop of 60 cm was performed, and 22 mL of filtered blood was collected with a receiver. The time from the start of filtration to the emptying of the blood storage container was defined as the filtration time. The leukocyte concentration before filtration, the erythrocyte concentration before and after filtration, and the platelet concentration were measured using a blood cell counter (manufactured by Sysmex Corporation, K-4500). ) Using a flow cytometry method.
白血球除去率（−Ｌｏｇ）、赤血球回収率（％）、及び血小板除去率（％）は、
ａ＝濾過前血液の白血球濃度、ｂ＝濾過後血液の白血球濃度、ｃ＝濾過前血液の赤血球濃度、ｄ＝濾過後血液の赤血球濃度、ｅ＝濾過前血液の血小板濃度、ｆ＝濾過後血液の血小板濃度とするとき、それぞれ、
白血球除去率＝−Ｌｏｇ(ｂ／ａ)
赤血球回収率＝ｄ／ｃ×１００（％）
血小板除去率＝ｆ／ｅ×１００（％）
で表される式によって求めた。結果を表１に示した。
Leukocyte removal rate (-Log), red blood cell recovery rate (%), and platelet removal rate (%)
a = white blood cell concentration of blood before filtration, b = white blood cell concentration of blood after filtration, c = red blood cell concentration of blood before filtration, d = red blood cell concentration of blood after filtration, e = platelet concentration of blood before filtration, f = blood after filtration When the platelet concentration is
Leukocyte removal rate = −Log (b / a)
Red blood cell recovery rate = d / c x 100 (%)
Platelet removal rate = f / e x 100 (%)
It was calculated by the formula represented by The results are shown in Table 1.
プレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。 A filter was produced in the same manner as in Example 1 except that the number of prefilter materials, first filter materials, and second filter materials shown in Table 1 was used. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
プレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。 A filter was produced in the same manner as in Example 1 except that the number of prefilter materials, first filter materials, and second filter materials shown in Table 1 was used. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
第２のフィルター材の塗布ポリマーとしてＲＡＧ２０を用いたことと、プレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。 Except that RAG20 was used as the coating polymer for the second filter material, and that the number of prefilter materials, the first filter material, and the second filter material were used as shown in Table 1, respectively, as in Example 1. A filter was produced. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
プレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例４と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。
（比較例１）
プレフィルター材とＲＡＧ５を塗布した第１のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。
（比較例２）
プレフィルター材とＲＡＧ２０を塗布した第１のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。
（比較例３）
プレフィルター材とＲＡＧ３０を塗布した第１のフィルター材を各々表１に示す枚数用いた以外は、実施例１と同様にして、フィルターを作製した。作製したフィルターについて評価を行い、結果を表１に示した。
A filter was produced in the same manner as in Example 4 except that the number of prefilter materials, first filter materials, and second filter materials shown in Table 1 was used. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
(Comparative Example 1)
A filter was produced in the same manner as in Example 1 except that the number of prefilter materials and the first filter material coated with RAG5 were used as shown in Table 1. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
(Comparative Example 2)
A filter was produced in the same manner as in Example 1 except that the number of the prefilter material and the first filter material coated with RAG20 was used as shown in Table 1. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
(Comparative Example 3)
A filter was produced in the same manner as in Example 1 except that the number of prefilter materials and the first filter material coated with RAG30 were used as shown in Table 1. The produced filter was evaluated and the results are shown in Table 1.
表１の結果から、平均繊維直径が小さく、かつ、上流側の第１のフィルター材としてＣＷＳＴが大きく通血性の高いフィルター材を、下流側の第２のフィルター材としてＣＷＳＴが小さく白血球除去性能の高いフィルター材を配置した二層構造のフィルター（実施例１〜５）は、それぞれの単層構造のフィルター（比較例１〜３）に比べて高い白血球除去性能と高い通血性能を併せ持つことが分かる。 From the results shown in Table 1, a filter material having a small average fiber diameter and a high CWST as a first filter material on the upstream side and a high blood permeability, and a small CWST as a second filter material on the downstream side have a low leukocyte removal performance. A two-layer filter (Examples 1 to 5) in which a high filter material is disposed has both a high leukocyte removal performance and a high blood flow performance compared to each single-layer structure filter (Comparative Examples 1 to 3). I understand.
＜不織布ディスク作製＞
上記実施例と同様に不織布のコーティングを行い、ポンチを用いて、プレフィルター材、ＲＡＧ５を塗布した第１のフィルター材、ＲＡＧ２０を塗布した第２のフィルター材を７．３ｃｍ×７．３ｃｍの正方形に打抜き、正方形状のプレフィルター材、第１のフィルター材、第２のフィルター材を作製した。
<Nonwoven fabric disc production>
The non-woven fabric is coated in the same manner as in the above example, and a punch is used to form a pre-filter material, a first filter material coated with RAG5, and a second filter material coated with RAG20 in a square of 7.3 cm × 7.3 cm. A square prefilter material, a first filter material, and a second filter material were produced.
＜フィルター作製＞
７．３ｃｍ×７．３ｃｍの正方形ハウジング内に導入口側から導出口側へ順に、プレフィルター材を６枚、第１のフィルター材を１３枚、第２のフィルター材を１４枚挿入し、フィルターを作製した。フィルターの導入口と血液バッグを長さ６０ｃｍの塩化ビニル製チューブ（外径５ｍｍ、内径３ｍｍ）で接続し、クランプでチューブを閉じた。
<Filter production>
In order from the inlet side to the outlet side in the 7.3 cm x 7.3 cm square housing, insert 6 pre-filter materials, 13 first filter materials, 14 second filter materials, and filter Was made. The inlet of the filter and the blood bag were connected with a 60 cm long vinyl chloride tube (outer diameter 5 mm, inner diameter 3 mm), and the tube was closed with a clamp.
＜フィルター評価＞
ウシ全血４００ｍＬを抗凝固剤ＡＣＤ−Ａ液５６ｍＬ（テルモ製、組成：クエン酸ナトリウム水和物２．２０ｗ／ｖ％、クエン酸水和物０．８０ｗ／ｖ％、ブドウ糖２．２０ｗ／ｖ％）が入った血液バッグに採血、混和し、血液試料を調製した。恒温槽を用いて血液試料を２６℃にした後、血液バッグ中の血液試料４５６ｍLを上記フィルターで自然落下（落差６０ｃｍ）し、受器で濾過血液を４３０ｍL回収した。その結果、白血球除去率（−Ｌｏｇ）は５．３２以上（検出限界以上の除去率）、赤血球回収率は１００％、血小板除去率は１００％、濾過時間は１３分であった。
<Filter evaluation>
A total of 400 mL of bovine whole blood was mixed with 56 mL of anticoagulant ACD-A solution (manufactured by Terumo, composition: sodium citrate hydrate 2.20 w / v%, citric acid hydrate 0.80 w / v%, glucose 2.20 w / v. %) Was collected and mixed to prepare a blood sample. After the blood sample was brought to 26 ° C. using a thermostatic bath, 456 mL of the blood sample in the blood bag was naturally dropped with the above filter (drop of 60 cm), and 430 mL of filtered blood was collected with a receiver. As a result, the leukocyte removal rate (-Log) was 5.32 or more (removal rate above the detection limit), the red blood cell recovery rate was 100%, the platelet removal rate was 100%, and the filtration time was 13 minutes.
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