JP2012180281A

JP2012180281A - New oxadiazole derivative

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Publication number: JP2012180281A
Application number: JP2009154353A
Authority: JP
Inventors: Seiji Iwama; 聖司岩間; Takushi Nakagawa; 拓士中川; Yoshihiro Kato; 義裕加藤
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2009-06-29
Filing date: 2009-06-29
Publication date: 2012-09-20
Also published as: WO2011001931A1

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having a strong action of lowering production of β-amyloid 40 and β-amyloid 42, and useful as a therapeutic agent and/or a prophylactic agent for psychoneurotic diseases resulting from the β-amyloid represented by Alzheimer's disease.SOLUTION: There is provided a compound represented by formula (I) [wherein, ring A represents an oxadiazole ring; ring B represents a benzene ring or pyridine ring which may be substituted; Q, Q, and Qrepresent each independently a hydrogen atom, 1-6C alkoxy or the like; ring C represents an imidazole ring, triazole ring or the like which may be substituted; X represents -R, -NRR, -ORor the like; Rand Rrepresent each independently a hydrogen atom, 1-6C alkyl or the like; Rrepresents aryl, aryl-1-4C alkyl or the like which may be substituted; Rrepresents a hydrogen atom, 1-6C alkyl or the like; and n represents an integer of 0-3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生低下作用を有する医薬として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なオキサジアゾール誘導体に関する。 The present invention relates to a novel oxadiazole derivative useful as a medicament having a beta amyloid (Aβ) production lowering effect. More specifically, the present invention relates to a novel oxadiazole derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for neurodegenerative diseases involving Aβ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.

アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。 Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss, and is a type of dementia that causes cognitive decline and personality changes. Currently, treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with drugs aimed at symptom improvement using acetylcholinesterase inhibitors and the like, and there is no effective method for treatment and / or prevention of the cause of Alzheimer's disease .

Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低下させる薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。 Aβ aggregates to form senile plaques and causes neuronal degeneration / dropout. Aβ can be divided into several types depending on the number of amino acids. Among them, Aβ40 with 40 amino acids and Aβ42 with 42 amino acids are highly aggregated, and are easily deposited in the brain earlier than other species. Is known to be strong. In familial Alzheimer's disease, it is known that production of Aβ42 with higher aggregation is enhanced. For these reasons, the expression of Alzheimer's disease is thought to be closely related to the production of Aβ. Therefore, it is considered that a drug that decreases the production of Aβ40 and Aβ42 can be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease. Aβ is considered as one of the causes of Down's syndrome or other Aβ-related diseases (eg, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) .

アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることでＡβが産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。Ａβ産生を抑制する化合物が知られているが、オキサジアゾールを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１や特許文献２を参照）。オキサジアゾールを主要構造とするＧＰＲ１１９アゴニストが知られているが、Ａβ産生抑制剤である本願発明の化合物とは用途が全く異なる（特許文献３を参照）。 Amyloid precursor protein (APP) is first cleaved by beta secretase, and then cleaved by gamma secretase having presenilin as a constituent factor to produce Aβ. Therefore, a drug targeting beta and gamma secretase suppresses Aβ production and is expected to be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease. A compound that suppresses Aβ production is known, but the chemical structure is different from the compound of the present invention having oxadiazole as the main structure (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2). A GPR119 agonist having oxadiazole as a main structure is known, but its use is completely different from the compound of the present invention which is an Aβ production inhibitor (see Patent Document 3).

国際公開第０４／１１０３５０号International Publication No. 04/110350 国際公開第０８／１５６５８０号International Publication No. 08/156580 国際公開第０７／００３９６０号International Publication No. 07/003960

本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生低下作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong Aβ40 and Aβ42 production lowering action and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for a neuropsychiatric disorder caused by Aβ represented by Alzheimer's disease.

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生低下作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるオキサジアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel compound represented by the following formula (I) has a strong Aβ production lowering action and completed the present invention. According to the present invention, an oxadiazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is provided.

［項１］下記式（Ｉ）： [Item 1] The following formula (I):

[式中、
環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ^１、Ｗ^２及びＷ^３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ^１、Ｗ^２及びＷ^３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）
環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ^１及びＹ^２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^２ＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１、シアノ又は−ＣＯＯＲ^１を表し、
環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ^２が窒素原子であるとき、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ^２がＣＨであるとき、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
Ｘは、ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環、Ｒ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、−（CＲ^３Ｒ^４）ｎ−は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、−ＣＯ−（Ｒ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＮＲ^６ＣＯＲ^５、−ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６又は−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル又はフッ素を表し、
Ｒ^５は、アリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^５が、アリール−Ｃ_１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのとき、該アルキル部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＣＯＲ^１及び−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、−ＣＯＯ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、アリール及び３〜８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜３の整数を表す。］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Where
Ring A represents an oxadiazole ring (wherein W ¹ , W ² and W ³ each represent a nitrogen atom or an oxygen atom, and any one of W ¹ , W ² and W ³ is an oxygen atom) Yes, the other two are nitrogen atoms)
Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring (wherein Y ¹ and Y ² each represent CH or a nitrogen atom, and when any one of Y ¹ and Y ² is a nitrogen atom, One is CH),
Q ¹ , Q ² , and Q ³ are each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkoxy, halogen, C _1-6 alkyl, —NR ² COR ¹ , —CONR ¹ R ² , —NR ¹ R ^2. , ^-NR 2 _SO 2 ^{R 1,} cyano or -COOR ^1,
Ring C represents an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring or an optionally substituted tetrazole ring (wherein Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ are each independently Represents CH or a nitrogen atom, and when Z ² is a nitrogen atom, at least one of Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ is CH, and when Z ² is CH, Z ¹ , Z ³ and At least two of Z ⁴ are nitrogen atoms; and when there are a plurality of CH 4, each CH may be independently substituted with C _1-6 alkyl, halogen or trifluoromethyl),
X is an 8- to 10-membered bicyclic heterocycle that condenses a benzene ring, a 3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with R ⁵ (in this case,- (CR ³ R ⁴ ) n- binds to a nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle), -CO- (to a ^{3- to} 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing optionally substituted with R ⁵ ) Tero ring), aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, —NR ⁵ R ⁶ , —OR ⁵ , —NR ⁶ COR ⁵ , —NR ⁷ CONR ⁵ R ⁶ , -NR ⁶ COOR ^5, represents -CONR ⁵ R ⁶ or ^-NR 6 _SO 2 ^{R 5,}
R ¹ , R ² , R ⁶ and R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy-C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ each independently represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl or fluorine;
R ⁵ represents aryl, aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, wherein R ⁵ is aryl-C _{1- When 4} alkyl or 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, the alkyl moiety is C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl, in -C _1-4 alkyl ^-NR 1 ^R _2, ^1~2 groups selected from _{-C 1-4} alkyl ^-NR 2 COR ¹ and _{-C 1-4} group consisting of alkyl ^-NR 2 _SO 2 ^{R 1} May be replaced,
Aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl moiety of aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl heteroaryl moiety is C _{1 -6} alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl group, carboxyl, -COO-C _1-4 alkyl, -CONR ¹ R ² , -NR ¹ R ² , aryl and 3-8 May be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a monocyclic saturated aliphatic heterocyclic ring,
n represents an integer of 0 to 3. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２］環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ^２が窒素原子であり、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４が、各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
項１に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 2] Ring C is an imidazole ring, Z ² is a nitrogen atom, and Z ¹ , Z ^3, and Z ⁴ are each independently substituted with C _1-6 alkyl, halogen, or trifluoromethyl. CH which may be
Item 2. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３］Ｙ^１及びＹ^２がいずれもＣＨである、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Claim 3] Y ¹ and Y ² are both CH.
Item 3. The compound according to Item 1 or Item 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項４］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ^１が窒素原子であり、Ｙ^２がＣＨである、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 4] Ring B is a pyridine ring, Y ¹ is a nitrogen atom, and Y ² is CH.
Item 3. The compound according to Item 1 or Item 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項５］環Ｂがピリジン環であって、Ｙ^１がＣＨであり、Ｙ^２が窒素原子である、
項１又は項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 5] Ring B is a pyridine ring, Y ¹ is CH, and Y ² is a nitrogen atom.
Item 3. The compound according to Item 1 or Item 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項６］Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子であり、Ｗ^３が酸素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Section 6] W ¹ and W ² are nitrogen atoms, and W ³ is an oxygen atom.
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項７］Ｗ^１及びＷ^３が窒素原子であり、Ｗ^２が酸素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 7] W ¹ and W ³ are nitrogen atoms, and W ² is an oxygen atom.
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項８］Ｗ^１が酸素原子であり、Ｗ^２及びＷ^３が窒素原子である、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 8] W ¹ is an oxygen atom, W ² and W ³ are nitrogen atoms,
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項９］Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３が、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルである、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 9] Q ¹ , Q ² , and Q ³ are each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkoxy, halogen, or C _1-6 alkyl.
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１０］ｎが、０である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 10] n is 0.
Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１１］Ｘが、−ＮＲ^５Ｒ^６である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 11] X is —NR ⁵ R ⁶ .
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１２］環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ^２が窒素原子であり、Ｚ^１及びＺ^４がＣＨであり、Ｚ^３がＣ−ＣＨ_３である、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 12] An imidazole ring in which ring C is substituted with methyl, Z ² is a nitrogen atom, Z ¹ and Z ⁴ are CH, and Z ³ is C—CH ₃ .
Item 12. The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１３］Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の基である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 13] Aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl moiety of aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl heteroaryl moiety The substituents are 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, and phenyl,
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１４］Ｒ^５が、アリール又はアリール−Ｃ_１−４アルキルである、
項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 14] R ⁵ is aryl or aryl-C _1-4 alkyl.
Item 14. The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１５］式（Ｉ）で表される化合物が、
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例８の化合物）、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１２の化合物）、
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１４の化合物）、
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１５の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ビフェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１６の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ビフェニルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１７の化合物）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１８の化合物）、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１９の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２１の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２２の化合物）、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２３の化合物）、及び
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例２４の化合物）、
からなる群から選択される項１記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 [Item 15] The compound represented by formula (I) is:
N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 1 compound),
N- (4-Bromophenyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 8 compounds),
N- (3-Fluorophenyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 12 compounds),
N- [1- (4-Fluorophenyl) ethyl] -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2 An amine (compound of Example 14 ),
N- (3-Fluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 15 compounds),
5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -N- (4-biphenylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 16 compounds),
5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -N- (3-biphenylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( Examples) 17 compounds),
N- (2,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( The compound of Example 18 ),
N- (3,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( The compound of Example 19 ),
5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -N- (2-trifluoromethylbenzyl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( The compound of Example 21 ),
5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -N- (3-trifluoromethylbenzyl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( The compound of Example 22 ),
5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -N- (4-trifluoromethylbenzyl) -1,3,4-oxadiazol-2-amine ( The compound of Example 23 ), and N- (3,4-dichlorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4 Oxadiazol-2-amine (the compound of Example 24 ),
Item 2. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of:

［項１６］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 [Item 16] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１７］項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。 [Item 17] A therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by beta amyloid, comprising the compound according to any one of items 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

［項１８］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、項１７に記載の治療剤又は予防剤。 [Item 18] The therapeutic agent according to item 17, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, or cerebrovascular angiopathy Preventive agent.

本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。 The compound of the present invention is a therapeutic agent and / or prophylaxis for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by Aβ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Useful as an agent.

本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。 Since the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.

式（Ｉ）中、環Ａは、式（Ｉ’−１）〜（Ｉ’−３）に示すオキサジアゾール環［例えば、式（Ｉ’−１）の環は、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子であり、Ｗ^３が酸素原子であるオキサジアゾール環を表す。］を意味する。 In the formula (I), the ring A is an oxadiazole ring represented by the formulas (I′-1) to (I′-3) [for example, in the ring of the formula (I′-1), W ¹ and W ² are It represents an oxadiazole ring which is a nitrogen atom and W ³ is an oxygen atom. ] Means.

式（Ｉ）中、環Ｂは、式（Ｉ’−４）〜（Ｉ’−６）に示すベンゼン環又はピリジン環［例えば、式（Ｉ’−５）の環は、Ｙ^１がＣＨでありＹ^２が窒素原子であるピリジン環を表す。］を意味する。 In formula (I), ring B represents a benzene ring or pyridine ring represented by formulas (I′-4) to (I′-6) [for example, the ring of formula (I′-5) is Y ¹ is CH Y ² represents a pyridine ring in which a nitrogen atom is present. ] Means.

式（Ｉ）中、環Ｃは、式（Ｉ’−７）に示すイミダゾール環［式（Ｉ’−７）の環は、Ｚ^２が窒素原子でありＺ^１、Ｚ^３及びＺ^４がＣＨであるイミダゾール環を表す。］、式（Ｉ’−８）〜（Ｉ’−１１）に示すトリアゾール環、又は式（Ｉ’−１２）及び（Ｉ’−１３）に示すテトラゾール環を意味する。これら環Ｃのうちイミダゾール環である式（Ｉ’−７）の環が好ましい。 In formula (I), ring C is an imidazole ring shown in formula (I′-7) [in the formula (I′-7), Z ² is a nitrogen atom and Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ are CH Represents an imidazole ring. ], A triazole ring represented by formulas (I′-8) to (I′-11), or a tetrazole ring represented by formulas (I′-12) and (I′-13). Of these rings C, a ring of the formula (I′-7) which is an imidazole ring is preferred.

式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。 The compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.

式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子、Ｗ^３が酸素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^６が水素原子である化合物［式（Ｉ−１ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。 In the formula (I), a compound in which W ¹ and W ² are nitrogen atoms, W ³ is an oxygen atom, n is 0, X is —NR ⁵ R ⁶ , and R ⁶ is a hydrogen atom [formula (I-1a) The following tautomers exist in the compound of [I], and these tautomers are all included in the compound of the formula (I).

（式中、Ｙ¹、Ｙ²、Z¹、Z²、Z³、Z^４、Q¹、Q²、Q³及びＲ^５は項１の定義に同じである。）
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^３が窒素原子、Ｗ^２が酸素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^６が水素原子である化合物［式（Ｉ−２ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。 (In the formula, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ and R ⁵ are the same as defined in item 1).
In the formula (I), a compound in which W ¹ and W ³ are nitrogen atoms, W ² is an oxygen atom, n is 0, X is —NR ⁵ R ⁶ , and R ⁶ is a hydrogen atom [formula (I-2a) The following tautomers exist in the compound of [I], and these tautomers are all included in the compound of the formula (I).

（式中、Ｙ¹、Ｙ²、Z¹、Z²、Z³、Z^４、Q¹、Q²、Q³及びＲ^５は項１の定義に同じである。）
式（Ｉ）中、Ｗ^１が酸素原子、Ｗ^２及びＷ^３が窒素原子、ｎが０、Ｘが−ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^６が水素原子である化合物［式（Ｉ−３ａ）の化合物］には、下記の互変異性体が存在し、これらの互変異性体は全て式（Ｉ）の化合物に含まれる。 (In the formula, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ and R ⁵ are the same as defined in item 1).
In the formula (I), a compound in which W ¹ is an oxygen atom, W ² and W ³ are nitrogen atoms, n is 0, X is —NR ⁵ R ⁶ , and R ⁶ is a hydrogen atom [formula (I-3a) The following tautomers exist in the compound of [I], and these tautomers are all included in the compound of the formula (I).

（式中、Ｙ¹、Ｙ²、Z¹、Z²、Z³、Z^４、Q¹、Q²、Q³及びＲ^５は項１の定義に同じである。）
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。 (In the formula, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ and R ⁵ are the same as defined in item 1).
Next, terms used in this specification will be described below.

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ₁₋₄アルキル」又は「Ｃ₁₋₆アルキル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６の置換基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ₁₋₄アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が、「Ｃ₁₋₆アルキル」の場合には、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。中でも好ましくは、メチル及びエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group. For example, “C _1-4 alkyl” or “C _1-6 alkyl” has 1 to 4 carbon atoms or 1 to 6 substituents are meant. As specific examples, in the case of “C _1-4 alkyl”, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are in the case of “C _1-6 alkyl”. In addition to the above, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned. Of these, methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.

「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ₁₋₄アルコキシ」又は「Ｃ_1−６アルコキシ」とは炭素原子が１〜４又は１〜６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ₁₋₄アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が、Ｃ_1−６アルコキシ」の場合には、前記に加えて、ぺンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、メトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。 “Alkoxy” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom. For example, “C _1-4 alkoxy” or “C _1-6 alkoxy” "Means alkoxy having 1 to 4 or 1 to 6 carbon atoms, respectively. Specific examples thereof include “C _1-4 alkoxy” in the case of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc., in the case of “C _1-6 alkoxy”. In addition to the above, pentyloxy, hexyloxy and the like can be mentioned. Of these, methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.

「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。 Specific examples of “aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Of these, phenyl is preferable.

「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の９〜１０員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。 “Heteroaryl” is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a bicyclic 9 to 9 A 10-membered aromatic heterocyclic group is mentioned. Specifically, pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indryl Examples include quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl and the like. Preferred heteroaryls include pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, and isoquinolyl.

「ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の原子を含む飽和ヘテロ環とベンゼン環が縮環する８〜１０員の２環性の環を意味する。その具体例としては、例えばインドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン等が挙げられる。これらのうち、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが好ましい。 “8 to 10-membered bicyclic heterocycle that condenses a benzene ring” means a saturated heterocycle containing one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a benzene ring Means an 8- to 10-membered bicyclic ring that is condensed. Specific examples thereof include, for example, indoline, isoindoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline, 2,3,4 , 5-tetrahydro-1H-1-benzazepine, 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline, 5,6 , 7,8-tetrahydroquinoxaline, 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrobenzothiophene and the like. Of these, indoline, isoindoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are preferred.

「３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環」とは、炭素原子以外に１個又は２個の窒素原子を含む３〜８個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。具体例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン等が挙げられる。これらのうち、好ましいものはピペラジン、モルホリン及びピペリジンであり、更に好ましいものはピペラジンである。 The “3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle” is a saturated ring composed of 3 to 8 atoms including 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (herein And the saturated ring may further have one carbon atom substituted with an oxygen atom or a sulfur atom). Specific examples include pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine, azetidine and the like. Of these, preferred are piperazine, morpholine and piperidine, and more preferred is piperazine.

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。 “Halogen” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.

「ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル」とは、Ｃ_１−４アルキルの１個の水素原子がヒドロキシで置き換わった基を意味し、置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル」と同様に、「アリール−Ｃ_１−４アルキル」、「ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル」「Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル」、「−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^１Ｒ^２」、「−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＣＯＲ^１」又は「−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１」は、Ｃ_１−４アルキルの１個の水素原子が上記アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１−４アルコキシ、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＣＯＲ^１又は−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１で置き換わった基を意味する。また、「−ＣＯＯ−Ｃ_１−４アルキル」、「−ＣＯＮＨ−Ｃ_１−４アルキル」又は−ＣＯ−（Ｒ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）は、Ｃ_１−４アルキル又はＲ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環が各スペーサー（−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯ−）を介して結合している各基を意味する。 “Hydroxy-C _1-4 alkyl” means a group in which one hydrogen atom of C _1-4 alkyl is replaced by hydroxy, and the replacement position is not limited to the terminal but is any position. Similarly to “hydroxy-C _1-4 alkyl”, “aryl-C _1-4 alkyl”, “heteroaryl-C _1-4 alkyl”, “C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl”, “—C _“1-4 alkyl-NR ¹ R ² ”, “—C _1-4 alkyl-NR ² COR ¹ ” or “—C _1-4 alkyl-NR ² SO ₂ R ¹ ” is ^one of C _1-4 alkyl. Are substituted with the above aryl, heteroaryl, C _1-4 alkoxy, —NR ¹ R ² , —NR ² COR ¹ or —NR ² SO ₂ R ¹ . In addition, “—COO—C _1-4 alkyl”, “—CONH—C _1-4 alkyl”, or —CO— (3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing optionally substituted with R ⁵ may be used. Heterocycle) is a 3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with C _1-4 alkyl or R ⁵ , and each spacer (—COO—, —CONH— or — It means each group bonded via CO-).

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ^１〜Ｑ^３、Ｒ^１〜Ｒ^７及びｎの各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (I), preferred groups of each of the ring A, ring B, ring C, X, Q ^{1 to} Q ³ , R ^{1 to} R ⁷ and n are as follows: However, the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds listed below.

環Ａとして好ましくは、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子でありＷ^３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−１）の環］及びＷ^１及びＷ^３が窒素原子でありＷ^２が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−２）の環］が挙げられる。環Ｂとして好ましくは、Ｙ^１及びＹ^２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］及びＹ^１がＣＨでありＹ^２が窒素原子であるピリジン環［上記（Ｉ’−５）の環］が挙げられ、更に好ましくはＹ^１及びＹ^２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］が挙げられる。環Ｃとして好ましくは、Ｚ^２が窒素原子でありＺ^１、Ｚ^３及びＺ^４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］及びＺ^１及びＺ^２が窒素原子でありＺ^３及びＺ^４がＣＨであるトリアゾール環［上記（Ｉ’−８）の環］が挙げられ、更に好ましくはＺ^２が窒素原子でありＺ^１、Ｚ^３及びＺ^４がＣＨであるイミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］が挙げられる。 Ring A is preferably an oxadiazole ring [ring (I′-1) above] in which W ¹ and W ² are nitrogen atoms and W ³ is an oxygen atom, and W ¹ and W ³ are nitrogen atoms and W ^An oxadiazole ring [ring (I′-2) above] in which ² is an oxygen atom can be mentioned. Ring B is preferably a benzene ring in which Y ¹ and Y ² are both CH [ring of (I′-4) above] and a pyridine ring in which Y ¹ is CH and Y ² is a nitrogen atom [above (I Ring of '-5)], more preferably, a benzene ring [ring of (I'-4) above] wherein both Y ¹ and Y ² are CH. As ring C, Z ² is preferably a nitrogen atom, and Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ are CH imidazole rings [ring of (I′-7) above] and Z ¹ and Z ² are nitrogen atoms and Z ^And a triazole ring in which ³ and Z ⁴ are CH [ring of (I′-8) above], and more preferably an imidazole ring in which Z ² is a nitrogen atom and Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ are CH [ Ring of (I′-7) above].

Ｘとして好ましくは、−Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＯＲ^５が挙げられ、更に好ましくは−ＮＲ^５Ｒ^６が挙げられる。Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３として好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンが挙げられ、更に好ましくは水素原子及びＣ_１−６アルコキシが挙げられる。Ｒ^１として好ましくは、水素原子、メチル、エチル及びプロピルが挙げられ、更に好ましくはメチル及びエチルが挙げられる。Ｒ^２として好ましくは、水素原子及びメチルが挙げられ、更に好ましくは水素原子が挙げられる。Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７として好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル及びフッ素が挙げられ、更に好ましくは水素原子及びメチルが挙げられる。Ｒ^５として好ましくは、アリール及びアリール−Ｃ_１−４アルキルが挙げられ、更に好ましくはアリール−Ｃ_１−４アルキルが挙げられる。Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基としては、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが挙げられ、更に好ましくはトリフルオロメチル、フッ素及び塩素が挙げられる。ｎとして好ましくは、０及び１が挙げられ、更に好ましくは０が挙げられる。 X is preferably —R ⁵ , —NR ⁵ R ⁶ and —OR ⁵ , more preferably —NR ⁵ R ⁶ . Q ¹ , Q ² and Q ³ are preferably each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkoxy and halogen, more preferably a hydrogen atom and C _1-6 alkoxy. R ¹ is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl and propyl, more preferably methyl and ethyl. R ² is preferably a hydrogen atom and methyl, more preferably a hydrogen atom. R ³ , R ⁴ , R ⁶ and R ⁷ are preferably each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl and fluorine, more preferably a hydrogen atom and methyl. R ⁵ is preferably aryl and aryl-C _1-4 alkyl, more preferably aryl-C _1-4 alkyl. As substituents for aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl moiety of aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl heteroaryl moiety Includes trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine and phenyl, more preferably trifluoromethyl, fluorine and chlorine. n is preferably 0 or 1, and more preferably 0.

式（Ｉ）の化合物における環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ、Ｑ^１〜Ｑ^３、Ｒ^１〜Ｒ^７及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。環Ａとしては、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子でありＷ^３が酸素原子であるオキサジアゾール環［上記（Ｉ’−１）の環］が好ましく；環Ｂは、Ｙ^１及びＹ^２がいずれもＣＨであるベンゼン環［上記（Ｉ’−４）の環］が好ましく；環Ｃは、イミダゾール環［上記（Ｉ’−７）の環］が好ましく；Ｘは、−ＮＲ^５Ｒ^６が好ましく；Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、各々独立して、水素原子及びＣ_１−６アルコキシが好ましく；Ｒ^１は、メチル及びエチルが好ましく；Ｒ^２は、水素原子が好ましく；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、水素原子及びメチルが好ましく；Ｒ^５は、アリール−Ｃ_１−４アルキルが好ましく；Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素及びフェニルが好ましく；ｎは、０が好ましい。これらの例示の一つ又は任意の複数の組み合わせで限定された前記の各化合物群も好ましい式（Ｉ）の化合物の一つの態様になる。 Preferable specific examples of ring A, ring B, ring C, X, Q ^{1 to} Q ³ , R ^{1 to} R ⁷ and n in the compound of formula (I) include the following. Ring A is preferably an oxadiazole ring [ring (I′-1) above] in which W ¹ and W ² are nitrogen atoms and W ³ is an oxygen atom; ring B has Y ¹ and Y ² A benzene ring [ring of (I′-4) above], which is CH, is preferred; ring C is preferably an imidazole ring [ring of (I′-7) above]; X is —NR ⁵ R ⁶ Preferably, Q ¹ , Q ² and Q ³ are each independently preferably a hydrogen atom and C _1-6 alkoxy; R ¹ is preferably methyl and ethyl; R ² is preferably a hydrogen atom; R ³ , R ⁴ , R ⁶ and R ⁷ are each independently preferably a hydrogen atom and methyl; R ⁵ is preferably aryl-C _1-4 alkyl; aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl-C _1-4 aryl moiety of the alkyl, 5-10 membered heteroaryl及Substituents of the heteroaryl portion of the 5-10 membered heteroaryl _{-C 1-4} alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine and phenyl preferably; n is 0 are preferred. Each of the above compound groups limited by one or a combination of any of these exemplifications is also an embodiment of a preferred compound of formula (I).

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。 The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable acid addition of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure. Means salt. Specific examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid salt, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And amino acid salts such as glutamate and aspartate.

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。 Note that the following abbreviations may be used to simplify the description in this specification. p-: para-, t-: tert-, s-: sec-, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N-dimethylformamide, DMA: N, N-dimethylacetamide, DME: ethylene glycol dimethyl ether, NMP: N- Methyl-2-pyrrolidone, DMSO: dimethyl sulfoxide, d ₆ -DMSO: deuterated dimethyl sulfoxide.

本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。 Production method of the compound of the present invention The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the following production method A, B, C, D, E, F, G, H or I. The compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto. The compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.

［製造法Ａ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子、Ｗ^３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production method A]
In the formula (I), a compound in which W ¹ and W ² are nitrogen atoms and W ³ is an oxygen atom [compound of the following formula (Ia)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは、項１の定義に同じである。Ｐ^１は酸素原子又は硫黄原子である。） (In the formula, X, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ , R ³ , R ⁴ and n are the same as defined in Item 1. P ¹ is an oxygen atom or a sulfur atom.)

[工程１−１]
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉａ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＩＩ）は公知の方法に準じた方法により合成される（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５８、２００２、５５１３−５５２３、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４６、２００３、１４９２−１５０３、又はＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４２、２００５、１２７３−１２８１を参照）。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 1-1]
Compound (Ia) is obtained by carrying out the cyclization reaction of compound (II) and compound (III). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (II) and compound (III) in the presence of a condensing agent or the like in a suitable solvent or in the absence of a solvent. The raw material compound (III) is synthesized by a method according to a known method (for example, Tetrahedron 58, 2002, 5513-5523, Journal of Medicinal Chemistry 46, 2003, 1492-1503, or Journal of Heterocyclic Chemist, 1273-1281). Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子、Ｗ^３が酸素原子である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。 [Production method B]
In the formula (I), a compound wherein W ¹ and W ² are nitrogen atoms and W ³ is an oxygen atom [compound of the following formula (Ia)] can also be produced by the following production method.

[工程２−１]
化合物（ＩＶ）と各種カルボン酸等との縮合反応を行うことで、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）を、各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 2-1]
Compound (V) is obtained by performing a condensation reaction between compound (IV) and various carboxylic acids. This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (IV) in the presence of various carboxylic acids or the like and a condensing agent in a suitable solvent or without a solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride. 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl ) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＩＶ）を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (V) can also be obtained by reacting compound (IV) with various acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate, isothiocyanate, etc. in an appropriate solvent or without solvent. It is done. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｖ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸等を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＶ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (V) is reacted in a suitable solvent or in the absence of a solvent by converting various carboxylic acids and the like into reactive derivatives (for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.) It can also be obtained by subsequent reaction with compound (IV). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester , 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

[工程２−２]
化合物（Ｖ）の環化反応を行うことによっても、化合物（Ｉａ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｖ）を、酸化剤、縮合剤又は酸等を共存させて反応を行うことで達成される。酸化剤や縮合剤、酸等の具体例としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、オキシ塩化リン、硫酸、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 2-2]
Compound (Ia) can also be obtained by carrying out a cyclization reaction of compound (V), and this reaction can be carried out according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (V) in the presence of an oxidizing agent, a condensing agent, an acid, or the like in a suitable solvent or without a solvent. Specific examples of the oxidizing agent, condensing agent, acid and the like include metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, sodium hypochlorite, N-bromosuccinimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl- Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, p-toluenesulfonyl Examples include chloride, phosphorus oxychloride, sulfuric acid, triphenylphosphine, etc. It is. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^３が窒素原子、Ｗ^２が酸素原子である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method C]
In the formula (I), a compound in which W ¹ and W ³ are nitrogen atoms and W ² is an oxygen atom [compound of the following formula (Ib)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは、項１の定義に同じである。） (In the formula, X, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ , R ³ , R ⁴ and n are the same as defined in Item 1. .)

[工程３−１]
化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（Ｉｂ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種酸クロリド、酸無水物、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、イソシアネート、イソチオシアネート等と化合物（ＶＩ）を反応させることによって得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 3-1]
Compound (Ib) is obtained by carrying out the cyclization reaction of compound (VI). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, compound (Ib) can be obtained by reacting compound (VI) with various acid chlorides, acid anhydrides, carbamoyl chloride, chloroformate, isocyanate, isothiocyanate, etc. in a suitable solvent or without solvent. . Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸と化合物（ＶＩ）とを縮合剤等を共存させて反応を行うことによっても得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (Ib) can also be obtained by reacting various carboxylic acids and compound (VI) in the presence of a condensing agent in an appropriate solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride. 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl ) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｉｂ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 In addition, compound (Ib) converts various carboxylic acids into reactive derivatives (for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.) in an appropriate solvent, and then reacts with compound (VI). Can also be obtained. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester , 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１が酸素原子、Ｗ^２及びＷ^３が窒素原子である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method D]
In the formula (I), a compound in which W ¹ is an oxygen atom and W ² and W ³ are nitrogen atoms [compound of the following formula (Ic)] can be produced by the following production method.

[工程４−１]
化合物（ＶＩＩＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩＩ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩ）は公知の方法（例えば、日本化学会編新実験化学講座第１４巻有機合成ＩＩ丸善株式会社２００５年８月、５１７−５２９頁）又はそれに準じた方法により合成できる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。 [Step 4-1]
Compound (VIII) can be obtained by reacting compound (VII) with hydroxyamine hydrochloride in the presence of a base in a suitable solvent. Compound (VII) can be synthesized by a known method (for example, New Experimental Chemistry, Vol. 14, Organic Synthesis II, Maruzen Co., Ltd., August 2005, pp. 517-529) or a method analogous thereto. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C.

[工程４−２]
化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を用い、環化反応を行うことで、化合物（Ｉｃ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩ）を適当な溶媒中で縮合剤等を共存させて反応を行うことによって得られる。縮合剤等の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 4-2]
Compound (Ic) is obtained by performing cyclization reaction using compound (II) and compound (VIII). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, compound (Ic) can be obtained by reacting compound (II) in the presence of a condensing agent or the like in an appropriate solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride. 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl ) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 Compound (Ic) is converted into a reactive derivative (eg, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) in a suitable solvent, and then compound (VIII) and It is obtained by reacting. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester , 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

［製造法Ｅ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｒ^５がアリール−Ｃ_１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル及びＲ^６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method E]
In formula (I), n is 0, X is —NR ⁵ R ⁶ , R ⁵ is aryl-C _1-4 alkyl or 5- to 10-membered heteroaryl-C _1-4 alkyl and R ⁶ is a hydrogen atom. The compound [compound of the following formula (Id)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は、項１の定義に同じである。Ｒ^５はアリール−Ｃ_１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルである。） (W ¹ , W ² , W ³ , Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² and Q ³ are the same as defined in item 1.) R ⁵ is aryl-C _1-4 alkyl or 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl.)

[工程５−１]
化合物（ＩＸ）から還元的アミノ化反応を行うことで、化合物（Ｉｄ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。原料化合物（ＩＸ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 5-1]
Compound (Id) is obtained by performing a reductive amination reaction from compound (IX). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (IX) in the presence of various ketones or aldehydes and a reducing agent in the presence or absence of a suitable solvent. The starting compound (IX) can be produced by a method according to Production Method A, Production Method B, Production Method C, or Production Method D. Specific examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetic acid, water or methanol, Examples include alcohols such as ethanol and isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＮＲ^６ＣＯＲ^５及びＲ^６が水素原子である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method F]
In the formula (I), a compound [compound of the following formula (Ie)] in which n is 0, X is —NR ⁶ COR ⁵ and R ⁶ is a hydrogen atom can be produced by the following production method.

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３及びＲ^５は、項１の定義に同じである。） (W ¹ , W ² , W ³ , Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ and R ⁵ are the same as defined in item 1) .)

[工程６−１]
化合物（ＩＸ）と各種カルボン酸との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｅ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＸ）を各種カルボン酸等と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 6-1]
Compound (Ie) is obtained by performing a condensation reaction between compound (IX) and various carboxylic acids. This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (IX) in the presence of various carboxylic acids or the like and a condensing agent in an appropriate solvent or without a solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｉｅ）は、適当な溶媒中で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し反応させ、その後化合物（ＩＸ）と反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (Ie) is reacted in a suitable solvent by converting various carboxylic acids into reactive derivatives (for example, active esters, acid anhydrides, acid halides, lower alkyl esters, etc.) and then reacting them. It can also be obtained by reacting with. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester, 2-pyridyl thiol ester, N-methylimidazole ester, etc. are mentioned. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、ｎが０、Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である化合物［下記式（Ｉｆ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production method G]
In the formula (I), a compound wherein n is 0 and X is —CONR ⁵ R ⁶ [compound of the following formula (If)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、項１の定義に同じである。Ｐ^２はＣ_１−６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のカルボキシル保護基である。） (W ¹ , W ² , W ³ , Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ , R ⁵ and R ⁶ are (P ² is a carboxyl protecting group such as C _1-6 alkyl, benzyl, allyl, triphenylmethyl, t-butyldimethylsilyl, etc.)

[工程７−１]
化合物（Ｘ）の脱保護反応を行うことで、化合物（ＸＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｘ）と酸又は塩基等を共存させて加水分解反応を行うことで達成される。原料化合物（Ｘ）は、製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ又は製造法Ｄに準ずる方法により製造できる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。 [Step 7-1]
Compound (XI) is obtained by carrying out deprotection reaction of compound (X). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by performing a hydrolysis reaction in the presence of compound (X) and an acid or a base in an appropriate solvent or without a solvent. Raw material compound (X) can be manufactured by the method according to manufacturing method A, manufacturing method B, manufacturing method C, or manufacturing method D. Specific examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C.

[工程７−２]
化合物（ＸＩ）と各種アミン（ＨＮＲ^５Ｒ^６）との縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｆ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩ）を、各種アミンと縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 7-2]
Compound (If) is obtained by performing a condensation reaction of compound (XI) and various amines (HNR ⁵ R ⁶ ). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (XI) in the presence of various amines and a condensing agent in an appropriate solvent or in the absence of a solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｉｆ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＩ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後各種アミンと反応させることによっても得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２、４、５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (If) is converted into a reactive derivative (for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) and then reacted with various amines in an appropriate solvent. Can also be obtained. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxypiperidine ester , 2-pyridylthiol ester, N-methylimidazole ester and the like. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isovaleric acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子、Ｗ^３が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＮＲ^５Ｒ^６である化合物［下記式（Ｉｇ）の化合物］及びＷ^１及びＷ^２が窒素原子、Ｗ^３が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＯＲ^５ある化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method H]
In the formula (I), W ¹ and W ² are nitrogen atoms, W ³ is an oxygen atom, n is 0 and X is —NR ⁵ R ⁶ [compound of the following formula (Ig)] and W ¹ and W ² Is a nitrogen atom, W ³ is an oxygen atom, n is 0, and X is —OR ⁵ [compound of the following formula (Ih)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、項１の定義に同じである。） (Wherein Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² , Q ³ , R ⁵ and R ⁶ are the same as defined in item 1).

[工程８−１]
化合物（ＩＶ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 8-1]
Compound (XII) is obtained by carrying out cyclization reaction of compound (IV). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various carbonylating agents in an appropriate solvent. Specific examples of the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

[工程８−２]
化合物（ＸＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｇ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ^５Ｒ^６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 8-2]
Compound (Ig) is obtained by performing a dehydration condensation reaction of compound (XII). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various amines (HNR ⁵ R ⁶ ) and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ^５Ｒ^６）と反応させることで、化合物（Ｉｇ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 Compound (Ig) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XII), and can be carried out according to a conventional method. For example, in the first step, compound (XII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without a solvent to obtain a chloro form or the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. In the second stage, compound (Ig) is obtained by reacting the chloro compound with various amines (HNR ⁵ R ⁶ ) in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

[工程８−３]
また、化合物（ＸＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｈ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ^５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｈ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 8-3]
In addition, compound (Ih) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XII), and can be carried out according to a conventional method. For example, in the first step, compound (XII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without a solvent to obtain a chloro form or the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C. In the second step, compound (Ih) is obtained by reacting the chloro compound or the like with various alcohols or various phenols (HOR ⁵ ) in the presence of a base in an appropriate solvent. Specific examples of the base include sodium, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide. Etc. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｗ^１及びＷ^３が窒素原子、Ｗ^２が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＮＲ^５Ｒ^６である化合物［下記式（Ｉｉ）の化合物］及びＷ^１及びＷ^３が窒素原子、Ｗ^２が酸素原子、ｎが０及びＸが−ＯＲ^５ある化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 [Production Method I]
In the formula (I), W ¹ and W ³ are nitrogen atoms, W ² is an oxygen atom, n is 0 and X is —NR ⁵ R ⁶ [compound of the following formula (Ii)] and W ¹ and W ³ Is a nitrogen atom, W ² is an oxygen atom, n is 0, and X is —OR ⁵ [compound of the following formula (Ij)] can be produced by the following production method.

[工程９−１]
化合物（ＶＩ）の環化反応を行うことで、化合物（ＸＩＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中、各種カルボニル化剤を共存させて反応を行うことで達成される。カルボニル化剤の具体例としては、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 9-1]
Compound (XIII) is obtained by carrying out cyclization reaction of compound (VI). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various carbonylating agents in an appropriate solvent. Specific examples of the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

[工程９−２]
化合物（ＸＩＩＩ）の脱水縮合反応を行うことで、化合物（Ｉｉ）が得られ、本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アミン（ＨＮＲ^５Ｒ^６）と、縮合剤等を共存させて反応を行うことで達成される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 9-2]
Compound (Ii) is obtained by performing a dehydration condensation reaction of compound (XIII), and this reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of various amines (HNR ⁵ R ⁶ ) and a condensing agent in a suitable solvent or in the absence of a solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, dimethylaminosulfonic acid chloride, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. These condensing agents may be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

また、化合物（Ｉｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で各種アミン（ＨＮＲ^５Ｒ^６）と反応させることで、化合物（Ｉｉ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 Compound (Ii) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XIII), and can be carried out according to a conventional method. For example, in the first step, compound (XIII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or without solvent to obtain a chloro form or the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. In the second step, compound (Ii) is obtained by reacting the chloro compound with various amines (HNR ⁵ R ⁶ ) in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

[工程８−３]
また、化合物（ＸＩＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（Ｉｊ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＸＩＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロル体等を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。第二段階で、クロル体等を適当な溶媒中で各種アルコール又は各種フェノール（ＨＯＲ^５）と塩基共存下で反応させることで、化合物（Ｉｊ）が得られる。塩基の具体例としては、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 8-3]
In addition, compound (Ij) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (XIII), and can be carried out according to a conventional method. For example, in the first step, compound (XIII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in an appropriate solvent or in the absence of a solvent to obtain a chloro compound or the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C. In the second step, compound (Ij) is obtained by reacting the chloro compound or the like with various alcohols or various phenols (HOR ⁵ ) in the presence of a base in an appropriate solvent. Specific examples of the base include sodium, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide. Etc. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

原料化合物［下記式（ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。 The raw material compound [compound of the following formulas (II, IV, VI)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｑ^１、Ｑ^２及びＱ^３は、項１の定義に同じである。ＰはＣ_１−６アルキル、ベンジル、アリル、トリフェニルメチル又はｔ−ブチルジメチルシリル等のカルボニル保護基である。） (In the formula, Y ¹ , Y ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Q ¹ , Q ² and Q ³ are the same as defined in item 1. P is C _1-6 alkyl, benzyl. , Carbonyl protecting groups such as allyl, triphenylmethyl or t-butyldimethylsilyl.)

化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＩＩ）は、国際公開第０４／１１０３５０、国際公開第０５／１１５９９０、国際公開第０８／１５６５８０、国際公開第０９／０２８５８８等に開示されている原料化合物から常法に従って製造される。 Compound (XIV) and Compound (II) are prepared according to a conventional method from starting compounds disclosed in International Publication No. 04/110350, International Publication No. 05/115990, International Publication No. 08/156580, International Publication No. 09/028588, and the like. Manufactured.

[工程１０−１]
化合物（ＸＩＶ）の加水分解反応を行うことで、化合物（ＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）と酸又は塩基等を共存させて反応を行うことで達成される。酸の具体例としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素等が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。 [Step 10-1]
Compound (II) is obtained by performing a hydrolysis reaction of compound (XIV). This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by carrying out the reaction in the presence of compound (XIV) and an acid or a base in a suitable solvent or without a solvent. Specific examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trichloride and the like. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C.

[工程１０−２]
化合物（ＩＩ）から２段階の反応を行うことで、化合物（ＸＶ）が得られ、常法に従って行うことができる。例えば、第一段階で、化合物（ＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種カルボン酸を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド、低級アルキルエステル等）に変換し、その後アンモニアと反応させることによってアミド体を得る。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。第二段階で、アミド体を適当な溶媒中で脱水試薬と反応させることで、化合物（ＸＶ）が得られる。脱水試薬の具体例としては、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 10-2]
Compound (XV) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (II), and can be carried out according to a conventional method. For example, in the first step, compound (II) is converted into a reactive derivative (for example, active ester, acid anhydride, acid halide, lower alkyl ester, etc.) with various carboxylic acids in an appropriate solvent or without solvent. And then reacting with ammonia to obtain an amide. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C. In the second step, compound (XV) is obtained by reacting the amide compound with a dehydrating reagent in an appropriate solvent. Specific examples of the dehydrating reagent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, etc. It can be used as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

[工程１０−３]
化合物（ＸＩＶ）とヒドラジンとを反応を行うことで、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＸＩＶ）を、ヒドラジンと共存させて反応を行うことで達成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 10-3]
Compound (IV) is obtained by reacting compound (XIV) with hydrazine. This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction can be achieved by reacting compound (XIV) in the presence of hydrazine in an appropriate solvent or without a solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

[工程１０−４]
化合物（ＶＩ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＸＶ）を塩基存在下、ヒドロキシアミン塩酸塩と反応させることによって得られる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。 [Step 10-4]
Compound (VI) can be obtained by reacting compound (XV) with hydroxyamine hydrochloride in the presence of a base in a suitable solvent. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, barium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the kind of the raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, water or methanol, ethanol, Examples include alcohols such as isopropanol, which can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.

本発明の化合物は、アルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。 The compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by Aβ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Or it can be a preventive agent. The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。 The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for the above-mentioned pharmaceutical use. As the pharmaceutical carrier, a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and aluminum metasilicate Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil Wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。 Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound was identified by elemental analysis, mass spectrum, high performance liquid chromatography / mass spectrometer; LCMS, IR spectrum, NMR spectrum, high performance liquid chromatography (HPLC) and the like.

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。 In order to simplify the description of the specification, the following abbreviations may be used in the reference examples, examples, and tables in the examples. As an abbreviation used as a substituent, Me means a methyl group and Ph means a phenyl group. The symbols used in NMR are as follows: s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, td is a triple double line, q is a quadruple line, m is Multiple lines, br means broad, brs means broad single line, brd means broad double line, brt means broad triple line, and J means coupling constant.

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。
検出機器：
Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０ＥＸＭａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：
ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ１０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：
ＳｈｉｓｅｉｄｏＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＡＣＲ（Ｓ−５ｕｍ，４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．５−５．９ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
５．９−６．４ｍｉｎ；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：
２．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０ｎｍ
カラム温度：
４０℃ High-performance liquid chromatograph / mass spectrometer; LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH +, and the retention time is represented by Rt (min).
Detection equipment:
Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass Spectrometer (40 eV)
HPLC:
Shimadzu LC 10ATVP
Column:
Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5um, 4.6mm x 50mm)
Solvent:
Liquid A: 0.035% TFA / MeOH, Liquid B: 0.05% TFA / H ₂ O
Gradient Condition:
0.0-0.5 min; A / B = 10: 90
0.5-5.9 min; A / B = 99: 1
5.9-6.4 min; A / B = 99: 1
Flow rate:
2.8 mL / min
UV:
220nm
Column temperature:
40 ° C

参考例１−１：
４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジド Reference Example 1-1 :
4- (4-Bromobenzyl) thiosemicarbazide

［工程１］：１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．４ｇ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶かした後、ｐ−ブロモベンジルアミン塩酸塩（１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（１８．１ｍＬ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を添加し、室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、４−ブロモベンジルイソチオシアネート５．９３ｇを得た。 [Step 1]: 1,1′-thiocarbonyldiimidazole (10.4 g) was dissolved in DMF (45 mL), and then DMF of p-bromobenzylamine hydrochloride (10.0 g) and triethylamine (18.1 mL) was added. (45 mL) solution was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification with a silica gel column (hexane / ethyl acetate) gave 5.93 g of 4-bromobenzyl isothiocyanate.

［工程２］：４−ブロモベンジルイソチオシアネイト（３．８３ｇ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に−１０℃下、ヒドラジン１水和物（１．２２ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥した。真空乾燥することにより、結晶物として４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジドを５２３ｍｇ得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２５９（Ｍ^＋＋１） [Step 2]: Hydrazine monohydrate (1.22 mL) was slowly added dropwise to a solution of 4-bromobenzylisothiocyanate (3.83 g) in ethanol (18 mL) at −10 ° C. and stirred at room temperature for 12 hours. . Diisopropyl ether was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried. By vacuum drying, 523 mg of 4- (4-bromobenzyl) thiosemicarbazide was obtained as a crystal.
MS (ESI +) 259 (M ⁺⁺ 1)

参考例１−２〜１−１１：
対応する原料化合物を用い、参考例１−１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。 Reference Examples 1-2 to 1-11 :
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as described in Reference Example 1-1 to obtain the compounds shown in Table 1.

実施例１：
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン Example 1 :
N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine

［工程１］：３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１８．３ｇ）と炭酸カリウム（４１．５ｇ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）にヨウ化メチル（１８．７ｍＬ）を室温下で滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取し、水洗、真空乾燥（５０℃）した。固体としてメチル３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート５．２６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１２（Ｍ^＋＋１） [Step 1]: Methyl iodide (18.7 mL) was added dropwise at room temperature to a DMF solution (100 mL) of 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid (18.3 g) and potassium carbonate (41.5 g). For 24 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum (50 ° C.). 5.26 g of methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate was obtained as a solid.
MS (ESI +) 212 (M ⁺⁺ 1)

［工程２］：工程１で得られたメチル３−メトキシ−４−ニトロベンゾエート（８８．７ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）、塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に５０％ｗｅｔパラジウム炭素（１８．０ｇ）を加えて、室温下、常圧で７時間水素添加を行った。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮した。更に、トルエン共沸し、固体としてメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート４７．０ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) １８２（Ｍ^＋＋１） [Step 2]: To a solution of methyl 3-methoxy-4-nitrobenzoate (88.7 g) obtained in Step 1 in ethanol (300 mL) and methylene chloride (50 mL) was added 50% wet palladium carbon (18.0 g). Then, hydrogenation was performed at room temperature and normal pressure for 7 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Furthermore, toluene was azeotroped to obtain 47.0 g of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate as a solid.
MS (ESI +) 182 (M ⁺⁺ 1)

［工程３］：ギ酸（３２．１ｍＬ）に室温下で無水酢酸（２６．８ｍＬ）を滴下し、室温で４０分間攪拌した。そこに、工程２で得られたメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート（１２．８ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出した結晶を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、メチル４−（ホルミルアミノ）−３−メトキシベンゾエート１２．２７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１０（Ｍ^＋＋１） [Step 3]: Acetic anhydride (26.8 mL) was added dropwise to formic acid (32.1 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Thereto was added dropwise a solution of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate (12.8 g) obtained in Step 2 in THF (70 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under vacuum (50 ° C.) to obtain 12.27 g of methyl 4- (formylamino) -3-methoxybenzoate.
MS (ESI +) 210 (M ⁺⁺ 1)

［工程４］：工程３で得られたメチル４−（ホルミルアミノ）−３−メトキシベンゾエート（１２．２７ｇ）、炭酸セシウム（３８．２ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）のＤＭＦ（５９ｍＬ）溶液に、室温下でクロロアセトン（９．４０ｍＬ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。更に、炭酸セシウム（１９．０ｇ）、ヨウ化カリウム（９７４ｍｇ）、クロロアセトン（４．７０ｍＬ）を加えて、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状物としてメチル４−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシベンゾエート１５．５gを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６６（Ｍ^＋＋１） [Step 4]: To a solution of methyl 4- (formylamino) -3-methoxybenzoate (12.27 g), cesium carbonate (38.2 g), and potassium iodide (974 mg) obtained in Step 3 in DMF (59 mL). Chloroacetone (9.40 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Furthermore, cesium carbonate (19.0 g), potassium iodide (974 mg), and chloroacetone (4.70 mL) were added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (hexane / ethyl acetate) gave 15.5 g of methyl 4- [formyl (2-oxopropyl) amino] -3-methoxybenzoate as an oil.
MS (ESI +) 266 (M ⁺⁺ 1)

［工程５］：工程４で得られたメチル４−［ホルミル（２−オキソプロピル）アミノ］−３−メトキシベンゾエート（１５．５ｇ）、ギ酸アンモニウム（２２．６ｇ）の酢酸（３３．５ｍＬ）溶液を１４０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷冷下で３０％アンモニア水（５０ｍＬ）を加えて中和した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、固形物としてメチル３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート７．９２ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ^＋＋１） [Step 5]: Methyl 4- [formyl (2-oxopropyl) amino] -3-methoxybenzoate (15.5 g), ammonium formate (22.6 g) obtained in Step 4 in acetic acid (33.5 mL) Was stirred with heating at 140 ° C. for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature and neutralized by adding 30% aqueous ammonia (50 mL) under ice cooling. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (hexane / ethyl acetate) gave 7.92 g of methyl 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoate as a solid.
MS (ESI +) 247 (M ⁺⁺ 1)

［工程６］：工程５で得られたメチル３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、３ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗・乾燥し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸０．５６ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２３３（Ｍ^＋＋１） [Step 6]: To a solution of methyl 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoate (1.0 g) obtained in Step 5 in methanol (10 mL), 2N sodium hydroxide Aqueous solution (10 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 3 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated under reduced pressure to 3 mL. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 0.56 g of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid.
MS (ESI +) 233 (M ⁺⁺ 1)

［工程７］：工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（２３２ｍｇ）と、参考例１−１で得られた４−（４−ブロモベンジル）チオセミカルバジド（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７００ｍｇ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（９６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (d₆-DMSO)δ: 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) [Step 7]: 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (232 mg) obtained in Step 6 and 4- (4) obtained in Reference Example 1-1 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (700 mg) was added to a DMF (5 ml) solution of -bromobenzyl) thiosemicarbazide (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. Water and diethyl ether were added to the reaction mixture, and the resulting crystals were collected by filtration, and N- (4-bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl ] -1,3,4-oxadiazol-2-amine (96 mg) was obtained.
¹ H-NMR (d ₆ -DMSO) δ: 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)

実施例２−１７：
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。 Example 2-17 :
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 2 were obtained.

実施例１８：
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン Example 18 :
N- (2,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-amine

［工程１］：実施例１の工程５で得られたメチル３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート(５００ｍｇ)及びヒドラジン１水和物（４００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、3−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド１７５ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ^＋＋１） [Step 1] Ethanol of methyl 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoate (500 mg) and hydrazine monohydrate (400 mg) obtained in Step 5 of Example 1 The (5 mL) solution was heated to reflux for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) gave 175 mg of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide.
MS (ESI +) 247 (M ⁺⁺ 1)

［工程２］：工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１．７２ｇ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）溶液に、室温下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｇ）を加えた。窒素雰囲気下、トリホスゲン（８３５ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を室温にて滴下し加え、５０℃にて１２時間攪拌した。反応液を室温で攪拌後、沈殿物をろ取、乾燥し、５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン１．７７ｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２７３（Ｍ^＋＋１） [Step 2]: To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide (1.72 g) obtained in Step 1 in THF (165 mL) was added N, N at room temperature. -Diisopropylethylamine (1.81 g) was added. Under a nitrogen atmosphere, a solution of triphosgene (835 mg) in THF (11 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. After the reaction solution was stirred at room temperature, the precipitate was collected by filtration and dried to give 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadi. 1.77 g of azole-2 (3H) -one was obtained.
MS (ESI +) 273 (M ⁺⁺ 1)

［工程３］：ＤＭＦ（４ｍＬ）に工程２で得られた５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１３６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）を加え、更に２，４−ジフルオロベンジルアミン（１４３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（２４３ｍｇ）を加え、室温にて１夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン１００ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.90-6.82 (2H, m), 5.91 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92 (3H, s), 2.30 (3H, s) [Step 3]: 5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole obtained in Step 2 in DMF (4 mL) -2 (3H) -one (136 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.18 mL) were added, and a solution of 2,4-difluorobenzylamine (143 mg) in DMF (1 mL) was further added. Benzotriazol-1-yl-oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate (243 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Chloroform was added to the reaction solution, washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and N- (2,4-difluorobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl-1,3 100 mg of 4-oxadiazol-2-amine was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.90-6.82 (2H, m), 5.91 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.92 (3H, s), 2.30 (3H, s)

実施例１９―２７：
対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。 Examples 19-27 :
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 18 to obtain the compounds shown in Table 3.

実施例２８：
２−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール Example 28
2- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole

４−ブロモフェニル酢酸（１００ｍｇ）を塩化チオニル（３ｍＬ）中にて３時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧留去し、残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解した。この塩化メチレン溶液を、実施例１８の工程１で得られた3−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に滴下して加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム及び水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９ｍｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化メチレンを加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール４７ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.6-7.8 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz. 1H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 4-Bromophenylacetic acid (100 mg) was heated to reflux in thionyl chloride (3 mL) for 3 hours. Thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride (3 mL). This methylene chloride solution was mixed with 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide (50 mg) and triethylamine (0.085 mL) obtained in Step 1 of Example 18 in methylene chloride. (5 ml) was added dropwise to the solution and stirred at room temperature for 12 hours. Chloroform and water were added to the reaction solution for extraction, and then the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (3 mL), triethylamine (0.053 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (29 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hr. The reaction solution was extracted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and 2- (4-bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4 -47 mg of oxadiazole was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.6-7.8 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz.1H), 7.26 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)

実施例２９−３２：
対応する原料化合物を用いて実施例２８と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。 Examples 29-32 :
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 28 to obtain the compounds shown in Table 4.

実施例３３：
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド Example 33
N- (4-Bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide

［工程１］：実施例１８の工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）−ベンゾヒドラジド（２００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下モノメチルオキサリルクロリド（０．０７５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２６ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル２−｛［３−メトキシ−４−(４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート１４０ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３３３（Ｍ^＋＋１） [Step 1]: To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -benzohydrazide (200 mg) obtained in Step 1 of Example 18 in methylene chloride (3 mL), ice Under cooling, monomethyloxalyl chloride (0.075 mL) and triethylamine (0.226 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification with a silica gel column (chloroform / methanol) gave 140 mg of methyl 2-{[3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] carbonyl} hydrazine carboxylate.
MS (ESI +) 333 (M ⁺⁺ 1)

［工程２］：工程１で得られたメチル２−｛［３−メトキシ−４−(４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル)フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキシレート(９２ｍｇ)の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１４７ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、メチル５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート９２ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３１５（Ｍ^＋＋１） [Step 2]: Methyl 2-{[3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] carbonyl} hydrazine carboxylate (92 mg) obtained in Step 1 (3 mL) P-Toluenesulfonyl chloride (80 mg) and triethylamine (0.147 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and methyl 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxy A rate of 92 mg was obtained.
MS (ESI +) 315 (M ⁺⁺ 1)

［工程３］：工程２で得られたメチル５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（９２ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えることでｐＨを３に合わせ、２ｍＬにまで減圧濃縮した。生じた沈殿を濾取、水洗、真空乾燥（５０℃）し、５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸５６ｍｇを得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ３０１（Ｍ^＋＋１） [Step 3]: Methyl 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxyx obtained in Step 2 To a solution of rate (92 mg) in methanol (3 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was adjusted to pH 3 by adding 1N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated under reduced pressure to 2 mL. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, dried in vacuo (50 ° C.), and 5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadi 56 mg of azole-2-carboxylic acid was obtained.
MS (ESI +) 301 (M ⁺⁺ 1)

［工程４］：５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、４−ブロモベンジルアミン（１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）、Ｏ−（１Ｈ―７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド６ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.84-7.80 (3H, m), 7.62-7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 2.31 (3H, s) [Step 4]: 5- [3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxylic acid in DMF (3 mL) Dissolve, 4-bromobenzylamine (19 mg), triethylamine (0.050 mL), O- (1H-7-aza-1-benzotriazolyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (41 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and N- (4-bromobenzyl) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4 6 mg of oxadiazole-2-carboxamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.84-7.80 (3H, m), 7.62-7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.25 (2H , m), 7.00 (1H, s), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 2.31 (3H, s)

実施例３４−４１：
対応する原料化合物を用いて実施例３３と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。 Examples 34-41 :
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 33 to obtain the compounds shown in Table 5.

実施例４２：
２−（ベンジルオキシ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール Example 42
2- (Benzyloxy) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole

実施例１８の工程１で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１H−イミダゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１２５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０１ｍｇ）及びベンジルオキシカルボニルクロリド（９０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。更にベンジルオキシカルボニルクロリド（６０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０２ｍｇ）を加え、１２時間攪拌した。反応液にクロロホルム、水を加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、２−（ベンジルオキシ）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール６ｍｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.80 (1H, s), 7.62-7.51 (4H, m), 7.44-7.38 (4H, m), 6.98 (1H, s), 5.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.30 (3H, s) To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzohydrazide (125 mg) obtained in Step 1 of Example 18 in methylene chloride (5 mL) was added triethylamine (101 mg) and benzyloxy. Carbonyl chloride (90 mg) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Further, benzyloxycarbonyl chloride (60 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. P-Toluenesulfonyl chloride (102 mg) was added to the reaction mixture and stirred for 12 hours. The reaction solution was extracted with chloroform and water, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column (chloroform / methanol) and 2- (benzyloxy) -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxa Diazole 6 mg was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.80 (1H, s), 7.62-7.51 (4H, m), 7.44-7.38 (4H, m), 6.98 (1H, s), 5.51 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.30 (3H, s)

実施例４３：
５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール Example 43
5- [2- (4-Bromophenyl) ethyl] -3- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole

［工程１］：実施例１の工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸（８１９ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５６３ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（２０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温下でピリジン（０．５０ｍＬ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、クロロホルム／メタノール（１０:１）、水を加えて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、炭酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）で精製し、結晶物として３−メトキシー４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２６０（Ｍ^＋＋１） [Step 1]: 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (819 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (563 mg) obtained in Step 6 of Example 1 To a solution of ammonium hydrogen carbonate (204 mg) in tetrahydrofuran (5.0 mL) was added pyridine (0.50 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with chloroform / methanol (10: 1) and water. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried using sodium carbonate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (chloroform / methanol) to obtain 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide (349 mg) as a crystal.
MS (ESI +) 260 (M ⁺⁺ 1)

［工程２］：工程１で得られた３−メトキシー４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンズアミド（４８０ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に、０℃下でオキシ塩化リン（０．９７ｍＬ）を加え、室温に戻して2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、結晶が析出するまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶物をろ過した後、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄・乾燥し、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル２塩酸塩（５７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２１４（Ｍ^＋＋１） [Step 2]: To a solution of 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzamide (480 mg) obtained in Step 1 in DMF (4.0 ml), phosphorous oxychloride at 0 ° C. (0.97 mL) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until crystals were precipitated. The precipitated crystal was filtered, washed with water and diisopropyl ether and dried to obtain 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzonitrile dihydrochloride (572 mg).
MS (ESI +) 214 (M ⁺⁺ 1)

［工程３］：３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル２塩酸塩（５７２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．６９ｍＬ）を加え、１５時間加熱還流した。クロロホルム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール)で精製し、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンカルボキサミドオキシム（４０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４７（Ｍ^＋＋１） [Step 3]: 3-Methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzonitrile dihydrochloride (572 mg) in ethanol (5 mL) was added to a 50% aqueous solution of hydroxylamine (0 mL) at room temperature. .69 mL) was added and heated to reflux for 15 hours. Chloroform and saturated aqueous ammonium chloride solution were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by a silica gel column (chloroform / methanol) to obtain N′-hydroxy-3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzenecarboxamide oxime (401 mg). It was.
MS (ESI +) 247 (M ⁺⁺ 1)

［工程４］：Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンカルボキサミドオキシム（１２３ｍｇ）とp−ブロモプロピオン酸（８９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１塩酸塩（１０６ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を1N 塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ^＋＋１） [Step 4]: N′-hydroxy-3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzenecarboxamide oxime (123 mg) and p-bromopropionic acid (89 mg), 1-ethyl-3 To a solution of-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (106 mg) in DMF (2.0 mL) was added triethylamine (0.23 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and further stirred at 110 ° C for 3 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, and dried by adding sodium carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (hexane / ethyl acetate), and 5- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -3- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole). -1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (40 mg) was obtained.
MS (ESI +) 439 (M ⁺⁺ 1)

実施例４４：
３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール Example 44 :
3- [2- (4-Bromophenyl) ethyl] -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole

［工程１］：３−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル（１．８６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．５ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（クロロホルム / メタノール）で精製し、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミドオキシム（１．０４ｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ２４３（Ｍ^＋＋１） [Step 1] To a solution of 3- (4-bromophenyl) propanenitrile (1.86 g) in ethanol (15 mL) was added 50% aqueous hydroxylamine solution (2.5 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. Stir. After extraction by adding ethyl acetate and water to the reaction solution, the organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid aqueous solution and saturated brine, dried by adding sodium carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (chloroform / methanol) to obtain 3- (4-bromophenyl) -N′-hydroxypropanamide oxime (1.04 g).
MS (ESI +) 243 (M ⁺⁺ 1)

［工程２］：実施例１の工程６で得られた３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)安息香酸（１２３ｍｇ）及び工程１で得られた３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミドオキシム（８９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１塩酸塩（１０６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌し、更に１１０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて抽出した後、有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム（ヘキサン / 酢酸エチル）で精製し、３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ (ＥＳＩ＋) ４３９（Ｍ^＋＋１）
試験例 [Step 2]: 3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) benzoic acid (123 mg) obtained in Step 6 of Example 1 and 3- (4) obtained in Step 1 -Bromophenyl) -N'-hydroxypropanamide oxime (89 mg) in DMF (2 mL) to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (106 mg) and triethylamine (0.23 mL) And stirred at room temperature for 3 hours, and further stirred at 110 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, and dried by adding sodium carbonate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (hexane / ethyl acetate), and 3- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -5- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H-imidazole) was obtained. -1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (12 mg) was obtained.
MS (ESI +) 439 (M ⁺⁺ 1)
Test example

以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.

試験例1 ラット胎仔由来神経細胞を用いたAβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
胎生１６〜１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＪａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ_２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌｐａｐａｉｎ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃Ｐ４７６２，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）溶液中で37℃、5分間振盪することで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，ｃａｔ＃３５２３５０，ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ｗｅｌｌあたり１×１０^５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（ｃａｔ＃３５６４６１，ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種した。培地には０．５ｍＭＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（ｃａｔ＃２５０３０−０８１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ペニシリン・ストレプトマイシン（ｃａｔ＃１５１４０−１２２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）及び２％Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ｃａｔ＃１７５０４−０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌｍｅｄｉｕｍ（ｃａｔ＃２１１０３−０４９，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用した。播種した細胞は、５％ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて3日間培養した。 Test Example 1 Evaluation of Aβ production inhibitory action using rat embryo-derived neurons (1) Rat embryo-derived primary cultured neuronal embryos 16 to 17 days old Wistar rats (Charles River Japan, Yokohama, Japan) The cells were isolated and subjected to culture. Specifically, fetuses were removed from pregnant rats euthanized by CO ₂ inhalation, and fetal brains were removed in ice-cold Hepes buffer. Next, the cerebral cortex is collected under a stereomicroscope, and the tissue is shaken in a 0.3 mg / ml pain (Sigma-aldrich, cat # P4762, St. Louis, MO, USA) solution at 37 ° C. for 5 minutes. Distributed. The dispersion reaction was stopped by exchanging the medium with 10% fetal bovine serum, and the tissue was physically dispersed by pipetting after washing with Hepes buffer solution. Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) was used to remove the cell mass, and a nerve cell suspension was obtained. The suspension was centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes, and the supernatant was removed. Next, after resuspending the cells with a small amount of Hepes buffer, the number of cells was counted, and the neurons were diluted with a medium so as to be 1 × 10 ⁵ cells per well, and coated with poly-D-lysine 96 It was seed | inoculated to the well plate (cat # 356461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA). The medium includes 0.5 mM L-glutamine (cat # 25030-081, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), penicillin streptomycin (cat # 15140-122, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) and 2% B27 Supplement (cat # cat #). Neurobasal medium (cat # 21103-049, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) including 17504-044, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was used. The seeded cells were cultured for 3 days in a 37 ° C. incubator under 5% CO ₂ .

（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
培養3日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を１００又は２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後１〜３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるAβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ−８（ｃａｔ＃３４７−０７６２１，Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｋｕｍａｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ−８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ＣＯ_２下３７℃インキュベーターにて１〜３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ−８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
％ｃｏｎｔｒｏｌ＝ (Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ -Ａ４５０＿ｂｋｇ) ／ (Ａ４５０＿ｃｔｒｌ - Ａ４５０＿ｂｋｇ) × １００
Ａ４５０＿ｓａｍｐｌｅ：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
Ａ４５０＿ｃｔｒｌ：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度 (2) Evaluation of Compound Addition and Sampling, Cell Survival On the third day of culture, test compounds were added as follows. A DMSO solution of the test compound was prepared at a concentration 100 times the final concentration. This solution was diluted 100 times with the medium. The whole amount of the cell culture medium was removed, and 100 or 200 μl / well of a medium containing the test compound was added. A medium containing DMSO containing no test compound was added to the control group. After culturing for 1 to 3 days after compound addition, the medium was collected and used as a sample for Aβ measurement by ELISA. Moreover, the cell after collect | recovering culture media evaluated cell survival using Cell Counting Kit-8 (cat # 347-07621, Dojindo, Kumamoto, Japan). Specifically, 100 μl / well of a medium warmed to 37 ° C. containing 10% Cell Counting Kit-8 reagent was added to the cells from which the medium was removed, and the cells were cultured in a 37 ° C. incubator under 5% CO _{2 for} 1 to 3 hours. Thereafter, the absorbance at 450 nm of each well was measured. At the time of measurement, a background (bkg) obtained by adding a medium containing Cell Counting Kit-8 reagent to a well in which cells were not seeded was set. The value of each well was calculated according to the following formula and evaluated as a ratio (% control) to the control group (ctrl) treated with DMSO.
% Control = (A450_sample-A450_bkg) / (A450_ctrl-A450_bkg) × 100
A450_sample: 450 nm absorbance of the test compound-treated well A450_bkg: 450 nm absorbance of the background well A450_ctrl: 450 nm absorbance of the DMSO-treated well

（３）AβＥＬＩＳＡ
AβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡｋｉｔ，Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（ｃａｔ＃２９２−６４５０１）及びＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４０) ＥＬＩＳＡｋｉｔ（ｃａｔ＃２９４−６２５０１）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のAβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）本発明化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表６に示す。 (3) Aβ ELISA
Quantification of Aβ by ELISA was carried out using Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Human / Ratβamyloid (42) ELISA kit, High-Sensitive (cat # 292-64501) and Human / Ratβamyloid (40) ELISA kit (cat # 294-62501). Using the protocol recommended by the manufacturer (the method described in the package insert). The measurement results were expressed as a percentage of the inhibitory activity of each test compound, with the Aβ concentration in the medium of the control group being 100%.
(4) Table 6 shows data on the Aβ production inhibitory action of the compounds of the present invention.

本発明の化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、２．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を多数見出した。特に、実施例１、８、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４は、２．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。 When the compound of the present invention was evaluated by the above-described biological test, a large number of compounds having an Aβ production inhibitory action were found at a concentration of 2.5 μM. In particular, Examples 1, 8, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, and 24 showed a strong Aβ production inhibitory action at a concentration of 2.5 μM.

以上で説明したように、本発明の化合物はベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。 As explained above, the compound of the present invention exhibits a beta amyloid production inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by beta amyloid (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) And / or useful as a preventive agent.

Claims

下記式（Ｉ）：

[式中、
環Ａは、オキサジアゾール環を表し（ここにおいて、Ｗ^１、Ｗ^２及びＷ^３は各々窒素原子又は酸素原子を表し、Ｗ^１、Ｗ^２及びＷ^３のうちのいずれか１つが酸素原子であり、それ以外の２つが窒素原子である）
環Ｂは、ベンゼン環又はピリジン環を表し（ここにおいて、Ｙ^１及びＹ^２は各々ＣＨ又は窒素原子を表し、Ｙ^１及びＹ^２のうちのいずれか１つが窒素原子であるとき、それ以外の１つがＣＨである）、
Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^２ＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１、シアノ又は−ＣＯＯＲ^１を表し、
環Ｃは、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環又は置換されていてもよいテトラゾール環を表し（ここにおいて、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３及びＺ^４は各々独立してＣＨ又は窒素原子を表し、Ｚ^２が窒素原子であるとき、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４のうち少なくとも１つはＣＨであり、Ｚ^２がＣＨであるとき、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４のうち少なくとも２つは窒素原子であり；ＣＨは、複数存在する場合は各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）、
Ｘは、ベンゼン環を縮合する８〜１０員の２環性へテロ環、Ｒ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環（ここにおいて、−（CＲ^３Ｒ^４）ｎ−は、含窒素ヘテロ環上の窒素原子と結合する）、−ＣＯ−（Ｒ^５で置換されていてもよい３〜８員の単環の飽和脂肪族含窒素へテロ環）、アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＮＲ^６ＣＯＲ^５、−ＮＲ^７ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^６ＣＯＯＲ^５、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６又は−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^３及びＲ^４は、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル又はフッ素を表し、
Ｒ^５は、アリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、５〜１０員のヘテロアリール又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^５が、アリール−Ｃ_１−４アルキル又は５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのとき、該アルキル部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＣＯＲ^１及び−Ｃ_１−４アルキル−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^１からなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、水酸基、カルボキシル、−ＣＯＯ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、アリール及び３〜８員の単環の飽和脂肪族へテロ環からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、
ｎは、０〜３の整数を表す。］
で表される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 The following formula (I):

[Where
Ring A represents an oxadiazole ring (wherein W ¹ , W ² and W ³ each represent a nitrogen atom or an oxygen atom, and any one of W ¹ , W ² and W ³ is an oxygen atom) Yes, the other two are nitrogen atoms)
Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring (wherein Y ¹ and Y ² each represent CH or a nitrogen atom, and when any one of Y ¹ and Y ² is a nitrogen atom, One is CH),
Q ¹ , Q ² , and Q ³ are each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkoxy, halogen, C _1-6 alkyl, —NR ² COR ¹ , —CONR ¹ R ² , —NR ¹ R ^2. , ^-NR 2 _SO 2 ^{R 1,} cyano or -COOR ^1,
Ring C represents an optionally substituted imidazole ring, an optionally substituted triazole ring or an optionally substituted tetrazole ring (wherein Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ are each independently Represents CH or a nitrogen atom, and when Z ² is a nitrogen atom, at least one of Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ is CH, and when Z ² is CH, Z ¹ , Z ³ and At least two of Z ⁴ are nitrogen atoms; and when there are a plurality of CH 4, each CH may be independently substituted with C _1-6 alkyl, halogen or trifluoromethyl),
X is an 8- to 10-membered bicyclic heterocycle that condenses a benzene ring, a 3- to 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with R ⁵ (in this case,- (CR ³ R ⁴ ) n- binds to a nitrogen atom on the nitrogen-containing heterocycle), -CO- (to a ^{3- to} 8-membered monocyclic saturated aliphatic nitrogen-containing optionally substituted with R ⁵ ) Tero ring), aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, —NR ⁵ R ⁶ , —OR ⁵ , —NR ⁶ COR ⁵ , —NR ⁷ CONR ⁵ R ⁶ , -NR ⁶ COOR ^5, represents -CONR ⁵ R ⁶ or ^-NR 6 _SO 2 ^{R 5,}
R ¹ , R ² , R ⁶ and R ⁷ each independently represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy-C _1-4 alkyl;
R ³ and R ⁴ each independently represents a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl or fluorine;
R ⁵ represents aryl, aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, wherein R ⁵ is aryl-C _{1- When 4} alkyl or 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl, the alkyl moiety is C _1-6 alkyl, C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl, in -C _1-4 alkyl ^-NR 1 ^R _2, ^1~2 groups selected from _{-C 1-4} alkyl ^-NR 2 COR ¹ and _{-C 1-4} group consisting of alkyl ^-NR 2 _SO 2 ^{R 1} May be replaced,
Aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl moiety of aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl heteroaryl moiety is C _{1 -6} alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl group, carboxyl, -COO-C _1-4 alkyl, -CONR ¹ R ² , -NR ¹ R ² , aryl and 3-8 May be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a monocyclic saturated aliphatic heterocyclic ring,
n represents an integer of 0 to 3. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

環Ｃがイミダゾール環であって、Ｚ^２が窒素原子であり、Ｚ^１、Ｚ^３及びＺ^４が、各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣＨである、
請求項１に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Ring C is an imidazole ring, Z ² is a nitrogen atom, and Z ¹ , Z ³ and Z ⁴ may each independently be substituted with C _1-6 alkyl, halogen or trifluoromethyl. CH.
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｙ^１及びＹ^２がいずれもＣＨである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Y ¹ and Y ² are both CH,
The compound according to claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

環Ｂがピリジン環であって、Ｙ^１が窒素原子であり、Ｙ^２がＣＨである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Ring B is a pyridine ring, Y ¹ is a nitrogen atom, and Y ² is CH.
The compound according to claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｗ^１及びＷ^２が窒素原子であり、Ｗ^３が酸素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 W ¹ and W ² are nitrogen atoms, and W ³ is an oxygen atom.
The compound as described in any one of Claims 1-4, or those pharmaceutically acceptable salts.

Ｗ^１及びＷ^３が窒素原子であり、Ｗ^２が酸素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 W ¹ and W ³ are nitrogen atoms, W ² is an oxygen atom,
The compound as described in any one of Claims 1-4, or those pharmaceutically acceptable salts.

Ｗ^１が酸素原子であり、Ｗ^２及びＷ^３が窒素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 W ¹ is an oxygen atom, W ² and W ³ are nitrogen atoms,
The compound as described in any one of Claims 1-4, or those pharmaceutically acceptable salts.

Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３が、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Q ¹ , Q ² , and Q ³ are each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkoxy, halogen, or C _1-6 alkyl.
The compound as described in any one of Claims 1-7, or those pharmaceutically acceptable salts.

ｎが、０である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 n is 0,
The compound as described in any one of Claims 1-8, or those pharmaceutically acceptable salts.

Ｘが、−ＮＲ^５Ｒ^６である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 X is —NR ⁵ R ⁶ ,
The compound as described in any one of Claims 1-9, or those pharmaceutically acceptable salts.

環Ｃがメチルで置換されているイミダゾール環であって、Ｚ^２が窒素原子であり、Ｚ^１及びＺ^４がＣＨであり、Ｚ^３がＣ−ＣＨ_３である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Ring C is an imidazole ring substituted with methyl, Z ² is a nitrogen atom, Z ¹ and Z ⁴ are CH, and Z ³ is C—CH ₃ .
The compound as described in any one of Claims 1-10, or those pharmaceutically acceptable salts.

Ｘ及びＲ^５の定義中のアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキルのアリール部分、５〜１０員のヘテロアリール及び５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキルのヘテロアリール部分の置換基が、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニルからなる群から選ばれる１〜３個の基である、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 Substituents of aryl in the definition of X and R ⁵ , aryl moiety of aryl-C _1-4 alkyl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heteroaryl-C _1-4 alkyl heteroaryl moiety , 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, and phenyl,
The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｒ^５が、アリール又はアリール−Ｃ_１−４アルキルである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。 R ⁵ is aryl or aryl-C _1-4 alkyl;
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療剤又は予防剤。 The therapeutic agent or preventive agent of the disease resulting from the beta amyloid which uses the compound as described in any one of Claims 1-13, or those pharmacologically acceptable salts as an active ingredient.

ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス又は脳血管アンギオパチーである、請求項１５に記載の治療剤又は予防剤。
The therapeutic agent or preventive agent according to claim 15, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, or cerebrovascular angiopathy.