JP2012176902A - New optically active fluorine-containing compound, method for producing the same, and method for producing optically active 3,3,3-trifluoroalanine using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミド、その製造方法及びそれを用いた光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンの製造方法に関する。光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミドは、医薬、農薬の中間体として有用であり、光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンの合成中間体として非常に有用な化合物である。 The present invention relates to a novel optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide, a process for producing the same, and an optically active 3,3,3-using the same. The present invention relates to a method for producing trifluoroalanine. Optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide is useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and optically active 3,3,3-trifluoro. It is a very useful compound as an intermediate for the synthesis of alanine.
本発明の光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１―シアノ―２，２，２−トリフルオロエチル）アミド及びその製造方法は知られていない。 The optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide of the present invention and its production method are not known.
一方、本発明の光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１―シアノ―２，２，２−トリフルオロエチル）アミドより誘導される光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンの製造方法については、１，１，１−トリフルオロ−３−（トルエン−４−スルフィニル）プロパン−２−オンをＮ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノホスフォランと反応させ、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、トルエンスルホニル基を外してアラニノールとし、酸化、脱保護する方法が知られている（非特許文献１）。 On the other hand, the process for producing optically active 3,3,3-trifluoroalanine derived from the optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide of the present invention For 1,1,1-trifluoro-3- (toluene-4-sulfinyl) propan-2-one is reacted with N- (benzyloxycarbonyl) iminophosphorane and reduced with sodium borohydride, A method is known in which a toluenesulfonyl group is removed to form alaninol to oxidize and deprotect (Non-Patent Document 1).
さらに一般的な光学活性体の製造方法としては、光学分割剤を用いたラセミ体の光学分割が公知であり、例えばラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学活性α−フェニルエチルアミン等を用いた光学分割による光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得る方法等が知られている（例えば、特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。 As a more general method for producing an optically active substance, racemic optical resolution using an optical resolution agent is known, for example, racemic 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid. A method for obtaining optically active 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid by optical resolution using optically active α-phenylethylamine or the like is known (for example, Patent Document 1, Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3).
従来技術の非特許文献１に記載の方法では、３，３，３−トリフルオロアラニンの製造において、１，１，１−トリフルオロ−３−（トルエン−４−スルフィニル）−プロパン−２−オンをＮ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノホスフォランと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムで還元して得られる（３−オキソ−３−ｐ−トルイル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルが（２Ｓ，ＲＳ）と（２Ｒ，ＲＳ）の混合物であり、光学分割を必要とするという問題がある。 In the method described in Non-Patent Document 1 of the prior art, in the production of 3,3,3-trifluoroalanine, 1,1,1-trifluoro-3- (toluene-4-sulfinyl) -propan-2-one (3-oxo-3-p-toluyl-1-trifluoromethyl-propyl) -carbamate benzyl obtained by reacting with N- (benzyloxycarbonyl) iminophosphorane and then reducing with sodium borohydride There is a problem in that the ester is a mixture of (2S, R S ) and (2R, R S ) and requires optical resolution.
また、特許文献１、非特許文献２、非特許文献３に記載の光学分割剤を用いた製造方法においては、数回以上再結晶を繰り返した後、さらに脱分割剤処理を実施する必要があるため効率に問題がある。 Moreover, in the manufacturing method using the optical resolving agent described in Patent Literature 1, Non-Patent Literature 2, and Non-Patent Literature 3, it is necessary to further carry out a desemination agent treatment after repeating recrystallization several times or more. Therefore, there is a problem in efficiency.
本発明者らは上記課題を解決すべく光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミドを製造する方法について鋭意検討した結果、光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドのシアノ化により、光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミドが容易に効率よく製造できることを見出した。さらに該化合物は、容易に光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンに誘導可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors diligently studied a method for producing optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide. It has been found that optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide can be easily and efficiently produced by cyanation of trifluoromethyl tert-butylsulfinimide. . Furthermore, it has been found that the compound can be easily derived into optically active 3,3,3-trifluoroalanine, and the present invention has been completed.
すなわち本発明は、
［項１］ 下記式（１）
That is, the present invention
[Claim 1] The following formula (1)
又は式（２） Or formula (2)
で表される光学活性含フッ素化合物。 An optically active fluorine-containing compound represented by:
［項２］ 光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドとシアノ化剤を反応させることを特徴とする式（１）又は式（２）で表される光学活性含フッ素化合物の製造方法。 [Item 2] A process for producing an optically active fluorine-containing compound represented by formula (1) or (2), wherein optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide is reacted with a cyanating agent.
［項３］ ルイス酸触媒存在下、反応させることを特徴とする［項２］に記載された光学活性含フッ素化合物の製造方法。 [Item 3] The process for producing an optically active fluorine-containing compound as described in [Item 2], wherein the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid catalyst.
［項４］ 項［１］に記載された式（１）又は式（２）で表される光学活性含フッ素化合物を加水分解することを特徴とする光学活性含３，３，３−トリフルオロアラニンの製造方法
を提供するものである。
[Item 4] An optically active 3,3,3-trifluoro compound comprising hydrolyzing the optically active fluorine-containing compound represented by Formula (1) or Formula (2) described in Item [1] A method for producing alanine is provided.
請求項１〜３に係る本発明により、新規な光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミド、その製造方法及びそれを用いた光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンの簡便かつ効率的な製造方法が提供された。 According to the first to third aspects of the present invention, a novel optically active 2-methylpropyl-2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide, a process for producing the same and an optical system using the same A simple and efficient method for producing active 3,3,3-trifluoroalanine has been provided.
また、請求項３に係る本発明により、光学分割剤を用いることなく光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンを製造することが可能となった。 Moreover, according to the present invention of claim 3, it is possible to produce optically active 3,3,3-trifluoroalanine without using an optical resolving agent.
本発明を以下詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明の式（１）又は式（２）で示される光学活性含フッ素化合物は新規化合物であり、光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドとシアノ化剤を反応させることにより製造することができる。すなわち、（Ｓ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドのシアノ化により式（１）で表される（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドを、また（Ｒ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドのシアノ化により式（２）で表される（Ｒ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドを製造することができる。 The optically active fluorine-containing compound represented by the formula (1) or (2) of the present invention is a novel compound and can be produced by reacting optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide with a cyanating agent. . That is, (S) -2-methylpropyl-2-sulfinic acid represented by formula (1) by cyanation of (S) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide [(1R) -1-cyano-2, 2,2-trifluoroethyl)] amide, and (R) -2-methylpropyl-2-sulfinic acid represented by formula (2) by cyanation of (R) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide [(1S) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide can be prepared.
本発明に用いる光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドは、特に限定されるものではないが、例えばトリフルオロアセトアルデヒドと光学活性ｔ−ブチルスルフィンアミドを反応させることによって調製される。 The optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide used in the present invention is not particularly limited, but is prepared, for example, by reacting trifluoroacetaldehyde with optically active t-butylsulfinamide.
本発明に適用可能なシアノ化剤としては、具体的に例えば、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛、シアン化水素、塩化シアン、臭化シアンをあげることができ、反応に具する光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドに対して、１〜３０モル量使用する。 Specific examples of the cyanating agent applicable to the present invention include trimethylsilyl cyanide, triethylsilyl cyanide, potassium cyanide, sodium cyanide, copper cyanide, zinc cyanide, hydrogen cyanide, cyanogen chloride and cyanogen bromide. 1 to 30 moles with respect to the optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide to be reacted.
本発明の光学活性含フッ素化合物の製造に当たって、無触媒でも実施可能であるが、ルイス酸の存在下に実施することが好ましい。触媒として用いうるルイス酸としては、具体的には例えば、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、三フッ化ホウ素−アセトニトリル錯体、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、トリメトキシアルミニウム、トリエトキシアルミニウム、塩化チタン（IV）、テトラメトキシチタン（IV）、塩化鉄（III）、臭化鉄（III）、塩化ジルコニウム（IV）、臭化ジルコニウム（IV）、テトラメトキシジルコニウム（IV）、塩化亜鉛（II）、塩化ニオブ（V）、塩化ニオブ（III）−エチレングリコールジメチルエーテル錯体、二塩化チタノセン、塩化ランタン、臭化ランタン、トリメトキシランタン、トリエトキシランタン、ランタントリフラート、塩化スカンジウム、臭化スカンジウム、トリメトキシスカンジウム、トリエトキシスカンジウム、スカンジウムトリフラート、塩化イットリウム、臭化イットリウム、トリメトキシイットリウム、トリエトキシイットリウム、イットリウムトリフラート、塩化セリウム、臭化セリウム、トリメトキシセリウム、トリエトキシセリウム、セリウムトリフラート、塩化プラセオジム、臭化プラセオジム、トリメトキシプラセオジム、トリエトキシプラセオジム、プラセオジムトリフラート、塩化ネオジム、臭化ネオジム、トリメトキシネオジム、トリエトキシネオジム、ネオジムトリフラート、塩化プロメチウム、臭化プロメチウム、トリメトキシプロメチウム、トリエトキシプロメチウム、プロメチウムトリフラート、塩化サマリウム、臭化サマリウム、トリメトキシサマリウム、トリエトキシサマリウム、サマリウムトリフラート、塩化ユウロピウム、臭化ユウロピウム、トリメトキシユウロピウム、トリエトキシユウロピウム、ユウロピウムトリフラート、塩化ガドリニウム、臭化ガドリニウム、トリメトキシガドリニウム、トリエトキシガドリニウム、ガドリニウムトリフラート、塩化テルビウム、臭化テルビウム、トリメトキシテルビウム、トリエトキシテルビウム、テルビウムトリフラート、塩化ジスプロシウム、臭化ジスプロシウム、トリメトキシジスプロシウム、トリエトキシジスプロシウム、ジスプロシウムトリフラート、塩化ホルミウム、臭化ホルミウム、トリメトキシホルミウム、トリエトキシホルミウム、ホルミウムトリフラート、塩化エルビウム、臭化エルビウム、トリメトキシエルビウム、トリエトキシエルビウム、エルビウムトリフラート、塩化ツリウム、臭化ツリウム、トリメトキシツリウム、トリエトキシツリウム、ツリウムトリフラート、塩化イッテルビウム、臭化イッテルビウム、トリメトキシイッテルビウム、トリエトキシイッテルビウム、イッテルビウムトリフラート、塩化ルテチウム、臭化ルテチウム、トリメトキシルテチウム、トリエトキシルテチウム、ルテチウムトリフラート等が挙げられ、好ましくは、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、イットリウムトリフラートである。ルイス酸の使用量としては、反応に具する光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドに対して、通常、０．１モル％〜１２０モル％である。 The production of the optically active fluorine-containing compound of the present invention can be carried out without a catalyst, but it is preferably carried out in the presence of a Lewis acid. Specific examples of the Lewis acid that can be used as the catalyst include boron trifluoride-ether complex, boron trifluoride-acetonitrile complex, aluminum chloride, aluminum bromide, trimethoxyaluminum, triethoxyaluminum, titanium chloride (IV ), Tetramethoxytitanium (IV), iron (III) chloride, iron (III) bromide, zirconium (IV) chloride, zirconium (IV) bromide, tetramethoxyzirconium (IV), zinc (II) chloride, niobium chloride (V), niobium chloride (III) -ethylene glycol dimethyl ether complex, titanocene dichloride, lanthanum chloride, lanthanum bromide, trimethoxy lanthanum, triethoxy lanthanum, lanthanum triflate, scandium chloride, scandium bromide, trimethoxy scandium, triethoxy Scandium, scandium tri Fret, yttrium chloride, yttrium bromide, trimethoxy yttrium, triethoxy yttrium, yttrium triflate, cerium chloride, cerium bromide, trimethoxy cerium, triethoxy cerium, cerium triflate, praseodymium chloride, praseodymium bromide, trimethoxy praseodymium, tri Ethoxy praseodymium, praseodymium triflate, neodymium chloride, neodymium bromide, trimethoxy neodymium, triethoxy neodymium, neodymium triflate, promethium chloride, promethium bromide, trimethoxypromethium, triethoxypromethium, promethium triflate, samarium chloride, samarium bromide, tri Methoxy samarium, triethoxy samarium, samarium triflate, europium chloride, bromide Europium, trimethoxy europium, triethoxy europium, europium triflate, gadolinium chloride, gadolinium bromide, trimethoxy gadolinium, triethoxy gadolinium, gadolinium triflate, terbium chloride, terbium bromide, trimethoxy terbium, triethoxy terbium, terbium triflate, chloride Dysprosium, dysprosium bromide, trimethoxy dysprosium, triethoxy dysprosium, dysprosium triflate, holmium chloride, holmium bromide, trimethoxy holmium, triethoxy holmium, holmium triflate, erbium chloride, erbium bromide, trimethoxy erbium, triethoxy erbium, Erbium triflate, thulium chloride, thulium bromide , Trimethoxy thulium, triethoxy thulium, thulium triflate, ytterbium chloride, ytterbium bromide, trimethoxy ytterbium, triethoxy ytterbium, ytterbium triflate, lutetium chloride, lutetium bromide, trimethoxy lutetium, triethoxy lutetium, lutetium triflate, etc. Preferred are boron trifluoride-ether complex and yttrium triflate. The amount of Lewis acid used is usually 0.1 mol% to 120 mol% with respect to the optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide included in the reaction.
本発明の光学活性含フッ素化合物の製造に当たって適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであればあらゆるものが使用可能であるが、具体的には例えば、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンである。溶剤の使用量としては、反応に具する光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドに対して、０．１〜３００重量倍量である。 As the solvent applicable in the production of the optically active fluorine-containing compound of the present invention, any solvent can be used as long as it is inert to the reaction. Specifically, for example, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), Examples include ethers such as diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and ethylbenzene, and THF and dichloromethane are preferable. As a usage-amount of a solvent, it is 0.1-300 weight times amount with respect to the optically active trifluoromethyl tert- butylsulfinimide with which reaction is equipped.
本発明の光学活性含フッ素化合物の製造に当たっての反応温度及び時間は、用いる溶剤、ルイス酸触媒の有無、ルイス酸触媒の種類、シアノ化剤の種類により異なるが、通常、−８０℃〜５０℃の温度範囲で、２〜３００時間反応を行うことにより、反応が完結する。 The reaction temperature and time for producing the optically active fluorine-containing compound of the present invention vary depending on the solvent to be used, the presence or absence of a Lewis acid catalyst, the type of Lewis acid catalyst, and the type of cyanating agent, but are usually -80 ° C to 50 ° C. The reaction is completed by performing the reaction for 2 to 300 hours in the temperature range of
本発明の光学活性含フッ素化合物の製造に当たって、各原料等の添加方法は、特に制約はなく、不斉シアノ化反応に際しては、光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド、シアノ化剤、溶媒を予め混合、冷却し、ルイス酸を添加し反応を行っても良いし、光学活性トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミドと溶媒を予め混合、冷却し、シアノ化剤、ルイス酸を添加し反応を行っても良い。 In the production of the optically active fluorine-containing compound of the present invention, the addition method of each raw material is not particularly limited, and in the asymmetric cyanation reaction, an optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide, a cyanating agent, and a solvent are added. The reaction may be performed by mixing and cooling in advance and adding a Lewis acid, or by mixing and cooling an optically active trifluoromethyl tert-butylsulfinimide and a solvent in advance, and adding a cyanating agent and a Lewis acid to perform the reaction. May be.
本発明の不斉シアノ化反応の後処理は、周知の方法で実施可能であり、特に限定されるものではないが、通常、塩化アンモニウム水溶液を添加してルイス酸を分解させた後、水層から溶媒で抽出、次いで硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製することにより、目的とする式（１）又は式（２）で表される光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミドを光学純度６０〜９５％ｅｅで得ることができる。 The post-treatment of the asymmetric cyanation reaction of the present invention can be carried out by a well-known method and is not particularly limited. Usually, an aqueous ammonium chloride solution is added to decompose the Lewis acid, and then the aqueous layer The product is extracted with a solvent, dried over magnesium sulfate, concentrated, and further purified by silica gel column chromatography or the like to obtain the optically active 2-methylpropyl-2- ester represented by the target formula (1) or formula (2). Sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide can be obtained with an optical purity of 60-95% ee.
光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンは、光学分割剤を用いることなく、式（１）又は式（２）で示される光学活性含フッ素化合物を加水分解することにより製造することができる。 Optically active 3,3,3-trifluoroalanine can be produced by hydrolyzing the optically active fluorine-containing compound represented by formula (1) or formula (2) without using an optical resolution agent.
加水分解の方法としては、特に限定されないが、例えば、水または水／アルコール系で酸を添加し、４０〜１２０℃の還流条件で５〜４８時間反応させる方法等を挙げることができる。本発明に適用可能な酸としては、具体的には例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸をあげることができ、反応に具する光学活性２−メチルプロピル−２−スルフィン酸（１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）アミドに対して１〜３００モル量使用する。 Although it does not specifically limit as a method of a hydrolysis, For example, the method of adding an acid by water or a water / alcohol system, and making it react for 5-48 hours by 40-120 degreeC reflux conditions etc. can be mentioned. Specific examples of the acid that can be used in the present invention include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and trifluoroacetic acid. 1-300 mol amount is used with respect to 2-sulfinic acid (1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl) amide.
本発明方法のスキームを以下に示す。 The scheme of the method of the present invention is shown below.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお化合物の分析については下記機器類を使用し実施した。
（１９Ｆ−ＮＭＲ測定）
ＢＲＵＫＥＲ製ＡＶ４００Ｍで実施。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited only to an Example. The compounds were analyzed using the following equipment.
( 19 F-NMR measurement)
Implemented with AV400M manufactured by BRUKER.
実施例１
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｓ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍｌ）を加えた。−２０℃に冷却した後、イットリウムトリフラート（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し同温度で２５時間反応を行った。
Example 1
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (S) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and THF (16 ml). After cooling to −20 ° C., yttrium triflate (0.13 g, 0.26 mmol) was added and reacted at the same temperature for 25 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．９３ｇ）を得た（収率７８％，光学純度９２％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９−ＮＭＲで行った。
（分析結果）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９６−４．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ，９Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ７５．１１ − −７５．１２（ｍ，３Ｆ）。
After completion of the reaction, saturated ammonium chloride aqueous solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated (S ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.93 g) was obtained (yield 78%, optical). Purity 92% de). The yield and diastereopurity were measured by 19- NMR.
(result of analysis)
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ5.17-5.12 (m, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 9H).
19 F-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 75.11 − −75.12 (m, 3F).
実施例２
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｓ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１６ｍｌ）、ジエチルエーテル（０．７７ｇ）を加えた。０℃に冷却した後、ボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス（０．０３５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で７６時間反応を行った。
Example 2
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (S) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and dichloromethane (16 ml), diethyl ether (0.77 g). After cooling to 0 ° C., boron trifluoride-ethyl ether complex (0.035 g, 0.25 mmol) was added, and the reaction was performed at 0 ° C. for 76 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．７７ｇ）を得た（収率６３％，ジアステレオ純度６９％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。このものの１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルデータは実施例１に示したものと同一であった。 After completion of the reaction, saturated ammonium chloride aqueous solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated (S ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.77 g) was obtained (yield 63%, dia Stereo purity 69% de). The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR. The 1 H and 19 F-NMR spectral data of this product were the same as those shown in Example 1.
実施例３
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｓ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍｌ）を加えた。２０℃を保ちながら、イットリウムトリフラート（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し同温度で２５時間反応を行った。
Example 3
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (S) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and THF (16 ml). While maintaining 20 ° C., yttrium triflate (0.13 g, 0.26 mmol) was added, and the reaction was performed at the same temperature for 25 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．７９ｇ）を得た（収率６６％，光学純度７２％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。このものの１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルデータは実施例１に示したものと同一であった。 After completion of the reaction, saturated ammonium chloride aqueous solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated (S ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.79 g) was obtained (yield 66%, optical). Purity 72% de). The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR. The 1 H and 19 F-NMR spectral data of this product were the same as those shown in Example 1.
実施例４
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｓ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（１６ｍｌ）を加えた。−２０℃に冷却した後、イットリウムトリフラート（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し同温度で１６時間反応を行った。
Example 4
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (S) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and diethyl ether (16 ml). After cooling to −20 ° C., yttrium triflate (0.13 g, 0.26 mmol) was added and reacted at the same temperature for 16 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．８４ｇ）を得た（収率６６％，光学純度７３％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。このものの１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルデータは実施例１に示したものと同一であった。 After completion of the reaction, saturated ammonium chloride aqueous solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated (S ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.84 g) was obtained (yield 66%, optical). Purity 73% de). The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR. The 1 H and 19 F-NMR spectral data of this product were the same as those shown in Example 1.
実施例５
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｒ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍｌ）を加えた。−２０℃に冷却した後、イットリウムトリフラート（０．１３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し同温度で２５時間反応を行った。
Example 5
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (R) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and THF (16 ml). After cooling to −20 ° C., yttrium triflate (0.13 g, 0.26 mmol) was added and reacted at the same temperature for 25 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｒ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．９０ｇ）を得た（収率７６％，光学純度９２％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。このものの１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルデータは実施例１に示したものと同一であった。 After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated (R ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1S) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.90 g) was obtained (76% yield, optical). Purity 92% de). The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR. The 1 H and 19 F-NMR spectral data of this product were the same as those shown in Example 1.
実施例６
滴下ロート及び攪拌機を備えた１００ｍｌの３つ口丸型フラスコを窒素置換した後、（Ｒ）−トリフルオロメチル ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（０．３８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびヘキサン（１６ｍｌ）を加えた。−２０℃に冷却した後、同温度で２９時間反応を行った。
Example 6
A 100 ml three-necked round flask equipped with a dropping funnel and a stirrer was purged with nitrogen, and then (R) -trifluoromethyl tert-butylsulfinimide (0.50 g, 2.5 mmol), trimethylsilylcyanide (0.38 g) , 3.8 mmol) and hexane (16 ml). After cooling to -20 ° C, the reaction was carried out at the same temperature for 29 hours.
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４ｇ）を加え反応を停止した後、分液し、水層をジクロロメタンで抽出、有機層と抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し、（Ｒ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．４５ｇ）を得た（収率３５％，光学純度４５％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。このものの１Ｈ及び１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルデータは実施例１に示したものと同一であった。 After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution (4 g) was added to stop the reaction, and the phases were separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane, the organic layer and the extract were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated (R ) -2-Methylpropyl-2-sulfinic acid [(1S) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide crude product (0.45 g) was obtained (35% yield, optical). Purity 45% de). The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR. The 1 H and 19 F-NMR spectral data of this product were the same as those shown in Example 1.
実施例７
実施例１で得られた（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し６時間加熱還流した。反応液に水（６．０ｍＬ）と水酸化カリウム０．７０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルム（６．０ｍＬ）で抽出後、濃塩酸で酸性にした。酢酸エチル（９．０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧除去して（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロアラニン（０．２９ｇ）を得た（収率８６％，光学純度９２％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。
Example 7
Crude product (0.93 g, 2) of (S) -2-methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide obtained in Example 1 Concentrated hydrochloric acid (1.0 g, 10 mmol) was added to 0.0 mmol), and the mixture was heated to reflux for 6 hours. Water (6.0 mL) and potassium hydroxide 0.70 g (12 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was extracted with chloroform (6.0 mL) and acidified with concentrated hydrochloric acid. Extraction with ethyl acetate (9.0 mL) and removal of the solvent under reduced pressure gave (R) -3,3,3-trifluoroalanine (0.29 g) (yield 86%, optical purity 92% de). . The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR.
実施例８
実施例５で得られた（Ｒ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミドの粗製物（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し６時間加熱還流した。反応液に水（６．０ｍＬ）と水酸化カリウム０．７０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルム（６．０ｍＬ）で抽出後、濃塩酸で酸性にした。酢酸エチル（９．０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧除去して（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロアラニン（０．２７ｇ）を得た（収率８５％，光学純度９２％ｄｅ）。なお、収率及びジアステレオ純度の測定は１９Ｆ−ＮＭＲで行った。
Example 8
Crude product (0.90 g, 1) of (R) -2-methylpropyl-2-sulfinic acid [(1S) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide obtained in Example 5 Concentrated hydrochloric acid (1.0 g, 10 mmol) was added to 9 mmol), and the mixture was heated to reflux for 6 hours. Water (6.0 mL) and potassium hydroxide 0.70 g (12 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was extracted with chloroform (6.0 mL) and acidified with concentrated hydrochloric acid. Extraction with ethyl acetate (9.0 mL) and removal of the solvent under reduced pressure gave (S) -3,3,3-trifluoroalanine (0.27 g) (yield 85%, optical purity 92% de). . The yield and diastereopurity were measured by 19 F-NMR.
本発明の（Ｓ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｒ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミド、（Ｒ）−２−メチルプロピル−２−スルフィン酸［（１Ｓ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチル）］アミド及びそれから誘導される光学活性３，３，３−トリフルオロアラニンは医農薬の製造中間体としての利用が期待できる。 (S) -2-methylpropyl-2-sulfinic acid [(1R) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide, (R) -2-methylpropyl-2-sulfine of the present invention Acid [(1S) -1-cyano-2,2,2-trifluoroethyl)] amide and optically active 3,3,3-trifluoroalanine derived therefrom are expected to be used as intermediates for the production of medical and agricultural chemicals. it can.
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| JPN6014052609; Ｈｕａ Ｗａｎｇ: 'Ｓｏｌｖｅｎｔ-Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｒｅｃｋｅｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎ： Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ alpha-Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ' ＯＲＧＡＮＩＣ ＬＥＴＴＥＲＳ ８（７）, 2006, １３７９-１３８１ * |
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