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Abstract
Description
本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用を有するイオン性薬物及びイオン流体を成分として含有する外用剤に関する。特に、本発明は、ＣＸＣＲ４に対する拮抗作用を有する抗ウイルス剤、リウマチ疾患改善剤、癌転移疾患改善剤のいずれか１つであるイオン性薬物及びイオン流体を成分として含有する外用剤に関する。 The present invention relates to an external preparation containing an ionic drug having an antagonistic action on the chemokine receptor CXCR4 and an ionic fluid as components. In particular, the present invention relates to an external preparation containing, as components, an ionic drug and an ionic fluid which are any one of an antiviral agent having an antagonistic action against CXCR4, a rheumatic disease ameliorating agent, and a cancer metastatic disease ameliorating agent.
ＨＩＶ−１はＣＸＣＲ４をレセプターの一つとして細胞に次々と感染して行くことが知られている。従って、ＣＸＣＲ４の適切なアンタゴニストを作製すれば、このアンタゴニスト化合物はＨＩＶ−１の感染を防ぐことができ、その結果として新しい作用機序を有する抗ＨＩＶ−１剤になり得るとして期待されている。
現在、経口投与可能なＣＸＣＲ４阻害剤の研究・開発が色々検討されており、その中でも、より高い抗ＨＩＶ−１活性を有し経口利用可能なＣＸＣＲ４アンタゴニストＫＲＨ−２７３１（非特許文献１）が見出されている。ＫＲＨ−２７３１は活性化ＰＢＭＣに対するＨＩＶ−１の増殖を低濃度（ＥＣ５０：１．０−４．２ｎＭ）で抑制しするだけでなく、ラットに１０ｍｇ／ｋｇで経口投与したときのbioavailabilityは３７％に達していた。
HIV-1 is known to infect cells one after another using CXCR4 as one of the receptors. Therefore, it is expected that if an appropriate antagonist of CXCR4 is prepared, this antagonist compound can prevent HIV-1 infection and, as a result, can be an anti-HIV-1 agent having a new mechanism of action.
Currently, various researches and developments on orally administrable CXCR4 inhibitors have been studied. Among them, a CXCR4 antagonist KRH-2731 (Non-patent Document 1) having higher anti-HIV-1 activity and can be used orally is seen. Has been issued. KRH-2731 not only inhibits the growth of HIV-1 against activated PBMC at a low concentration (EC50: 1.0-4.2 nM), but also has a bioavailability of 37% when administered orally to rats at 10 mg / kg. Had reached.
本出願人らは新規ＣＸＣＲ４アンタゴニストとして、以下化学式のＫＲＨ−３１４８（「２−（［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］｛［４−（｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）酢酸・トリ−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸」（2-([4-(dipropylamino)butyl]{[4-({[(1H-imidazol-2-yl)methyl] [(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]amino}methyl)phenyl]methyl}amino)acetic acid tri-(2R,3R)-tartrate）（特許文献１、２）を見出している。
As a novel CXCR4 antagonist, the present applicants have the following chemical formula KRH-3148 (“2-([4- (dipropylamino) butyl] {[4-({[(1H-imidazol-2-yl) methyl] [ (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] amino} methyl) phenyl] methyl} amino) acetic acid / tri- (2R, 3R) -tartaric acid ”(2-([4- (dipropylamino) butyl] { [4-({[(1H-imidazol-2-yl) methyl] [(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] amino} methyl) phenyl] methyl} amino) acetic acid tri- (2R, 3R) -tartrate) (
以上のことから、該化合物に関しては、経口投与以外の投与経路の可能性を色々検討され、薬剤ポテンシャルを十分に発揮させることが検討されてきた。しかし、これまで充分な効果を上げることはできなかった。
From the above, regarding this compound, various possibilities of administration routes other than oral administration have been studied, and it has been studied to fully exert the drug potential. However, until now it was not possible to achieve a sufficient effect.
また、ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ感染以外にも種々疾患との関連が明らかになっている。例えば、リウマチ疾患（例えば、特許文献３参照）や癌転移（例えば、非特許文献３参照）等が報告されており、該化合物もこれらの疾患にも充分な薬理効果を挙げている（特許文献１、２）。 In addition to HIV infection, CXCR4 has been found to be associated with various diseases. For example, rheumatic diseases (for example, see Patent Document 3), cancer metastasis (for example, see Non-Patent Document 3), and the like have been reported, and the compounds also have sufficient pharmacological effects for these diseases (Patent Document). 1, 2).
これらの疾患に対する治療剤として、ＣＸＣＲ４拮抗作用を有する新規な、しかも毒性や副作用が少なくて長期の服用に付することのできる、経口投与を上回るbioavailabilityを有する外用剤の開発が強く望まれている。 As a therapeutic agent for these diseases, there is a strong demand for the development of a new topical agent having a CXCR4 antagonistic action and having a bioavailability exceeding oral administration that can be applied for a long period of time with little toxicity and side effects. .
一方、最近薬物投与として、痛みを伴わず皮膚面を通して長期間にわたり投与でき、しかも副作用の少なく、適用箇所局部だけでなく全身にも作用できる経皮吸収製剤の開発が注目されている。そのなかでも経皮吸収性を高めるためにイオン性の薬物とその対イオンとなる物質がイオン性液体を形成する外用剤が開発されている（特許文献４）。しかし、ここではイオン性液体として、ジクロフェナクイオン液体、インドメタシンイオン液体が開示されているが、それ以外への適用は示されておらず、特にＣＸＣＲ４拮抗作用を有す薬物への適用は検討されていない。 On the other hand, as a drug administration, development of a percutaneous absorption preparation that can be administered over a long period of time through the skin surface without pain, has few side effects, and can be applied not only to the application site but also to the whole body has attracted attention. Among these, in order to enhance transdermal absorbability, an external preparation has been developed in which an ionic drug and a substance serving as a counter ion form an ionic liquid (Patent Document 4). However, although diclofenac ionic liquid and indomethacin ionic liquid are disclosed as ionic liquids here, no other application is shown, and application to drugs having CXCR4 antagonism in particular has been studied. Absent.
本発明の目的は、優れたＣＸＣＲ４拮抗作用を有し、かつ経口投与を上回るbioavailabilityを有する外用剤を提供するところにある。 An object of the present invention is to provide an external preparation having an excellent CXCR4 antagonistic action and bioavailability superior to that of oral administration.
本発明者らは、以下の一般式（１）で示されるイオン性薬物の新たな剤形展開として、液剤又は貼付剤等の外用剤の作製に向けて鋭意検討を行った。
特に、前述のＫＲＨ−３１４８を使用して外用剤を作製した場合には、それを貼付することにより、ＫＲＨ−３１４８の経口投与を上回るbioavailabilityを達成することができることを見出した。
以上のことから、本発明者らは、本発明を完成させることができた。
In particular, when an external preparation was prepared using the aforementioned KRH-3148, it was found that bioavailability exceeding the oral administration of KRH-3148 can be achieved by pasting it.
From the above, the present inventors were able to complete the present invention.
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
[１]下記一般式（１）
[２]上記３級アミン化合物が、下記化学式（２）
[３] 脂肪酸系イオン液体が、炭素数５〜２０である脂肪酸の少なくとも１種と炭素数4〜１４の有機アミン化合物の少なくとも１種からなる等モル塩の平衡混合物であることを特徴とする、上記[１]又は[２]に記載の非水系外用剤。
[４]有機酸又は有機塩基が更に添加されていることを特徴とする、上記[１]〜[３]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[５]有機溶媒が添加されていることを特徴とする、上記[１]〜[４]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[６]有機溶媒が、炭酸プロピレン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピルのうち少なくとも１つであることを特徴とする、上記[５]に記載の非水系外用剤。
[７]上記３級アミン化合物の含量が１〜１０重量％であることを特徴とする、上記[１]〜[６]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[８]添加されている有機酸が、オレイン酸又はカプリン酸であることを特徴とする、上記[４]〜[７]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[９]添加されている有機塩基が、ジエタノールアミン又はジイソプロパノールアミンであることを特徴とする、上記[４]〜[８]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[１０]脂肪族系イオン液体が、カプリン酸ジエタノールアミン、カプリン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ジエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンの中から一つ以上選択されることを特徴とする、上記[１]〜[９]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[１１]脂肪族系イオン液体が、カプリン酸ジエタノールアミンまたはオレイン酸ジエタノールアミンであることを特徴とする、上記[１]〜[１０]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[１２]脂肪酸系イオン液体の含量が３〜５０ｗ／ｗ％である上記[１]〜[１１]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[１３]非水系外用剤が、非水系の液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤または貼付剤のうちのいずれか１つであることを特徴とする、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の非水系外用剤。
[１４]上記[１]〜[１３]のいずれかに記載の非水系外用剤を用いることを特徴とする、ＣＸＣＲ４に起因する疾患の治療剤。
That is, the gist of the present invention is as follows.
[1] The following general formula (1)
[2] The tertiary amine compound is represented by the following chemical formula (2)
[3] The fatty acid-based ionic liquid is an equilibrium mixture of equimolar salts comprising at least one fatty acid having 5 to 20 carbon atoms and at least one organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms. The nonaqueous external preparation according to [1] or [2] above.
[4] The nonaqueous external preparation according to any one of [1] to [3] above, wherein an organic acid or an organic base is further added.
[5] The nonaqueous external preparation according to any one of [1] to [4] above, wherein an organic solvent is added.
[6] The nonaqueous external preparation described in [5] above, wherein the organic solvent is at least one of propylene carbonate, diethyl sebacate, and isopropyl myristate.
[7] The nonaqueous external preparation according to any one of [1] to [6] above, wherein the content of the tertiary amine compound is 1 to 10% by weight.
[8] The nonaqueous external preparation according to any one of [4] to [7] above, wherein the added organic acid is oleic acid or capric acid.
[9] The non-aqueous external preparation according to any one of [4] to [8] above, wherein the added organic base is diethanolamine or diisopropanolamine.
[10] The above-mentioned [1] to [1], wherein the aliphatic ionic liquid is selected from one or more of diethanolamine caprate, triethanolamine caprate, diethanolamine oleate, and triethanolamine oleate. [9] The nonaqueous external preparation according to any one of [9].
[11] The nonaqueous external preparation according to any one of the above [1] to [10], wherein the aliphatic ionic liquid is capric acid diethanolamine or oleic acid diethanolamine.
[12] The nonaqueous external preparation according to any one of [1] to [11] above, wherein the content of the fatty acid ionic liquid is 3 to 50 w / w%.
[13] The above [1] to [12], wherein the nonaqueous external preparation is any one of a nonaqueous liquid agent, a gel agent, an ointment, a cream agent, a lotion agent, or a patch. ] The non-aqueous external preparation in any one of.
[14] A therapeutic agent for a disease caused by CXCR4, wherein the nonaqueous external preparation according to any one of [1] to [13] above is used.
本発明は、一般式（１）の３級アミン化合物を脂肪酸系イオン液体に溶解して、この溶液を用いて外用製剤を作製することにより、皮膚透過性の良好な外用剤が得られるようになった。特に、ＫＲＨ−３１４８を脂肪酸系イオン液体に溶解させ、この溶液を用いて安定な非水系の液剤又は非水系の貼着剤が作製できるようになった。本発明の外用剤は、一般式（１）の３級アミン化合物の経口投与よりもbioavailabilityが優れている。従って、本発明外用剤を用いて経皮投与と言う新しい投与方法で、薬剤自体の優れたＣＸＣＲ４拮抗作用を発揮できることを見出した。特に、ＫＲＨ−３１４８において、経皮投与により、その薬効を充分に発揮できるようになった。このように、本発明の外用剤により、今までにない投与経路（経皮吸収経由）で、より利便性の高いＣＸＣＲ４阻害剤が提供できるようになった。 In the present invention, an external preparation with good skin permeability can be obtained by dissolving a tertiary amine compound of the general formula (1) in a fatty acid-based ionic liquid and preparing an external preparation using this solution. became. In particular, KRH-3148 was dissolved in a fatty acid-based ionic liquid, and a stable non-aqueous liquid agent or non-aqueous sticking agent can be produced using this solution. The external preparation of the present invention is superior in bioavailability to oral administration of the tertiary amine compound of the general formula (1). Therefore, it has been found that a novel administration method called transdermal administration using the external preparation of the present invention can exert an excellent CXCR4 antagonistic action of the drug itself. In particular, KRH-3148 can fully exert its medicinal effects by transdermal administration. As described above, the external preparation of the present invention can provide a more convenient CXCR4 inhibitor by an unprecedented route of administration (via transdermal absorption).
本発明のイオン性薬物は、以下の一般式（１）で示される化合物であって、ＣＸＣ
Ｒ４阻害剤として構成するものである。
The ionic drug of the present invention is a compound represented by the following general formula (1), which comprises CXC
It constitutes as an R4 inhibitor.
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を表し、ｎ１、ｎ２、ｎ３は１から４の整数を表す。Ａ１、Ａ２は、置換又は無置換のヘテロアリール基を表す。Ｗは置換又は無置換のフェニレン基を表す。ＸはＮ−（カルボキシメチル）メチレン基を表し、Ｄは炭素数１〜４の低級アルキル基を有する２級アミノ基で置換された炭素数１〜５の低級アルキレン基を表す。式中の低級アルキル基、低級アルキレン基は置換基で置換されていても良い。］で表されるＣＸＣＲ４拮抗剤（３級アミン化合物）を示す。 [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and n 1 , n 2 , n 3] Represents an integer of 1 to 4. A 1 and A 2 represent a substituted or unsubstituted heteroaryl group. W represents a substituted or unsubstituted phenylene group. X represents an N- (carboxymethyl) methylene group, and D represents a lower alkylene group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a secondary amino group having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The lower alkyl group and lower alkylene group in the formula may be substituted with a substituent. ] The CXCR4 antagonist (tertiary amine compound) represented by this is shown.
本発明の「炭素数１〜４の低級アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状であって、鎖内に１〜４個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキル基は、鎖内に１個〜３個の炭素原子を含む。
本発明の「炭素数１〜５の低級アルキレン基」とは、直鎖状または分枝鎖状であって、直鎖状の場合にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基を表し、分枝状の場合には、メチル基、エチル基、プロピル基等が側鎖に付いたエチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基を表す。
上記アルキル基とアルキレン基の置換基としては、同一または異なった１個以上の置換基が置換されていてもよい。これら各置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、カルボキシル基、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）からなる群から独立して選択される置換基によって上記低級アルキル基、低級アルキレン基が置換されうることを意味する。適当な低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が含まれる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好適なものはフッ素、塩素および臭素である。
The “lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” of the present invention means an aliphatic hydrocarbon group which is linear or branched and contains 1 to 4 carbon atoms in the chain. Suitable alkyl groups contain 1 to 3 carbon atoms in the chain.
The “lower alkylene group having 1 to 5 carbon atoms” of the present invention is linear or branched, and in the case of linear, a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a hexamethylene group. In the case of being branched, it represents an ethylene group, a propylene group or a tetramethylene group having a methyl group, an ethyl group, a propyl group or the like attached to the side chain.
As the substituent of the alkyl group and the alkylene group, one or more same or different substituents may be substituted. Each of these substituents is a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a cyano group, a hydroxy group, an alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, —NH (lower alkyl), —NH (cycloalkyl), That the lower alkyl group and the lower alkylene group may be substituted with a substituent independently selected from the group consisting of —N (lower alkyl) 2 , a carboxyl group, and —C (O) O— (lower alkyl); means. Suitable lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups. A halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred are fluorine, chlorine and bromine.
本発明の「ヘテロアリール基」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環原子の１個以上が、炭素以外の元素、例えば、単独または結合した、窒素、酸素、または硫黄である、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。好適なヘテロアリール基は約５個〜約６個の環原子を含む。また、ヘテロアリール基は、必要に応じて、同一であって異なっていてもよい１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを挙げることができる。好ましいヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルなどを揚げることができる。
A “heteroaryl group” of the present invention contains about 5 to about 14 ring atoms, preferably about 5 to about 10 ring atoms, wherein one or more of the ring atoms are elements other than carbon, such as Means an aromatic monocyclic or polycyclic ring system which is nitrogen, oxygen, or sulfur, alone or in combination. Suitable heteroaryl groups contain about 5 to about 6 ring atoms. In addition, the heteroaryl group may be optionally substituted with one or more substituents which may be the same and different.
Examples of heteroaryl groups include imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, quinoxalinyl , Phthalazinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyrimidyl Examples include isoquinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzothiazolyl and the like. Preferred heteroaryl groups include fried imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, etc. .
ヘテロアリール基の置換基としては、例えば、環系上の利用可能な水素に置き換わる、芳香族環系または非芳香族環系に付着した置換基を意味する。当該置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、シクロアルキル基、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−、アリール基、ヘテロアリール基、からなる群から独立して選択される（ただし、Ｙ１およびＹ２は同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から独立して選択される）。好ましくは、例えばメチル基、エチル基等の低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基を挙げることができる。 Heteroaryl group substituent means, for example, a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring system that replaces an available hydrogen on the ring system. The substituents may be the same or different, and each of them may be a lower alkyl group, a hydroxy group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, an acyl group, a halogen atom, a nitro group, or a cyano group. , Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heteroarylsulfonyl group, lower alkylthio group, arylthio group, cycloalkyl group, Y 1 Y 2 N—, Y 1 Y 2 Independently selected from the group consisting of N-alkyl-, Y 1 Y 2 NC (O) —, and Y 1 Y 2 NSO 2 —, an aryl group, a heteroaryl group, wherein Y 1 and Y 2 are May be the same or different, from hydrogen, alkyl, aryl, and aralkyl That are independently selected from the group). Preferable examples include lower alkyl groups such as a methyl group and an ethyl group, hydroxy groups, hydroxy lower alkyl groups, and lower alkoxy groups.
本発明の「フェニレン基」とは、１，３位または１，４位の２箇所が置換されたフェニル基を意味する。当該フェニレン基の置換基としては、フェニル環上の利用可能な水素に置き換わる置換基を意味し、前述と同様の置換基を挙げることができる。例えば、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基等を挙げることができる。 The “phenylene group” in the present invention means a phenyl group substituted at two positions of the 1,3-position or 1,4-position. The substituent of the phenylene group means a substituent that replaces an available hydrogen on the phenyl ring, and includes the same substituents as described above. For example, lower alkyl group, hydroxy group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy group, aryloxy group, acyl group, halogen atom, nitro group, cyano group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, lower alkylsulfonyl Group, arylsulfonyl group, heteroarylsulfonyl group, lower alkylthio group, arylthio group and the like.
一般式（１）の３級アミン化合物は有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成する。当該酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸、ドデシル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを挙げることができる。より好ましい酸付加塩としては、一般式（１）の化合物の構造や塩基性によって異なるが、例えば塩酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等を挙げることができる。例えばＫＲＨ−３１４８の場合には、以下の化学式（２）に示されるように、酒石酸塩である。 The tertiary amine compound of the general formula (1) reacts with an organic acid or an inorganic acid to form an acid addition salt. Examples of such acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, borate, butyrate, citrate, Camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconic acid, dodecyl sulfate, methanesulfonate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, Heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, methylsulfate, 2-naphthalene Sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pico Le, propionate, salicylate, succinate, sulfates, sulfonate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate, etc. undecanoate. More preferable acid addition salts vary depending on the structure and basicity of the compound of the general formula (1). For example, hydrochloride, citrate, tartrate, phosphate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluene Examples thereof include sulfonates. For example, in the case of KRH-3148, as shown in the following chemical formula (2), it is a tartrate salt.
本発明の「脂肪酸系イオン液体」とは、炭素数５〜２０である脂肪酸の少なくとも１種と炭素数４〜１４の有機アミン化合物の少なくとも１種とからなる常温で液体状態となっている等モル塩あるいは等モルの平衡混合物を言う。炭素数５〜２０の脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、オクタン酸、カプリン酸等の炭素数５〜１０の中級脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の飽和、不飽和の炭素数１１〜２０の高級脂肪酸を挙げることができる。好ましくは、カプリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸を挙げることができる。更にこれらの酸を適宜、１種ないし複数用いて本発明のイオン液体を作製することができる。 The “fatty acid ionic liquid” of the present invention is in a liquid state at room temperature composed of at least one fatty acid having 5 to 20 carbon atoms and at least one organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms. Molar salt or equimolar equilibrium mixture. Examples of the fatty acid having 5 to 20 carbon atoms include intermediate fatty acids having 5 to 10 carbon atoms such as capric acid, octanoic acid and capric acid, such as lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid and oleic acid. Saturated and unsaturated higher fatty acids having 11 to 20 carbon atoms. Preferably, capric acid, myristic acid, isostearic acid and oleic acid can be mentioned. Furthermore, the ionic liquid of the present invention can be prepared by appropriately using one or more of these acids.
炭素数４〜１４の有機アミン化合物とは、例えば、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、リドカイン、キシロカイン等の置換または無置換である直鎖または分枝状アルキルアミン化合物、例えば、ピペラジン、ピペリジン、ピペロニルアミン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリジン等の置換または無置換の環状アルキルアミン化合物、例えば、ベンジルアミン等の置換または無置換の芳香族アミン化合物、例えば、１−エチルー３−メチル−イミダゾール等の置換または無置換の複素芳香環アミン化合物などを挙げることができる。置換基としては、水酸基、例えば塩素、臭素等のハロゲン原子、水酸基またはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜５の低級アルキル基を表す。好ましい有機アミン化合物としては、水酸基で置換された直鎖または分枝状アルキルアミン化合物を挙げることができる。より好ましいものとしては、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。 Examples of the organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms include n-octylamine, n-hexylamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, 3-dimethylamino-1-propylamine, 2- Substituted or unsubstituted linear or branched alkylamine compounds such as amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, lidocaine, xylocaine, etc., for example piperazine , Piperidine, piperonylamine, substituted or unsubstituted cyclic alkylamine compounds such as N-hydroxyethylpyrrolidine, for example, substituted or unsubstituted aromatic amine compounds such as benzylamine, such as 1-ethyl-3-methyl-imidazole, etc. Replace or leave Including heteroaromatic amine compounds can be exemplified. The substituent represents a hydroxyl group, for example, a halogen atom such as chlorine or bromine, a hydroxyl group or a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom. As a preferable organic amine compound, a linear or branched alkylamine compound substituted with a hydroxyl group can be exemplified. More preferable examples include diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine.
例えば、本発明での脂肪酸系イオン液体の製法の一例を示すと、上記炭素数５〜２０の脂肪酸と炭素数４〜１４の有機アミン化合物からイオン液体を製造できる方法ならば、いかなるものでもよい。例えば、特開２００８−１８４４０２号公報に記載の方法に準じて製造することができる。即ち、炭素数５〜２０の脂肪酸に等モル量の炭素数４〜１４の有機アミン化合物を添加し、加温攪拌することにより当該イオン液体を作製することができる。あるいは、炭素数５〜２０の脂肪酸のメタノール溶液に等モル量の炭素数４〜１２の有機アミン化合物を添加して、攪拌加温する。その後、メタノールを留去して当該イオン液体を作製することができる。 For example, as an example of a method for producing a fatty acid-based ionic liquid in the present invention, any method can be used as long as it can produce an ionic liquid from the above fatty acid having 5 to 20 carbon atoms and an organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms. . For example, it can be produced according to the method described in JP-A-2008-184402. That is, the ionic liquid can be prepared by adding an equimolar amount of an organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms to a fatty acid having 5 to 20 carbon atoms and stirring under heating. Alternatively, an equimolar amount of an organic amine compound having 4 to 12 carbon atoms is added to a methanol solution of a fatty acid having 5 to 20 carbon atoms, and the mixture is heated with stirring. Thereafter, methanol can be distilled off to produce the ionic liquid.
一つ以上の炭素数５〜２０の脂肪酸と一つ以上の炭素数４〜１４の有機アミン化合物の両者の混合比率は、酸と塩基の量が等モルの塩を形成すればよく、炭素数５〜２０の脂肪酸はいかなる混合割合で形成されていてもよい。また、炭素数４〜１４の有機アミン化合物も、いかなる混合割合でも形成されていてもよい。 The mixing ratio of the one or more fatty acids having 5 to 20 carbon atoms and the one or more organic amine compounds having 4 to 14 carbon atoms may be a salt having equimolar amounts of acid and base. 5 to 20 fatty acids may be formed in any mixing ratio. Moreover, the C4-C14 organic amine compound may also be formed in any mixing ratio.
本発明の「有機酸」とは、炭素数２〜２０のカルボン酸化合物を言い、イオン性薬物の経皮吸収性の向上を図るために経皮吸収促進剤として使用する。ここで使用されるカルボン酸化合物としては、例えば乳酸、プロピオン酸、カプリン酸、ソルビン酸、サリチル酸、没食子酸、酢酸、酪酸、吉草酸、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸などのモノカルボン酸、例えばアジピン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、セバシン酸などのジカルボン酸、例えばクエン酸などのトリカルボン酸を挙げることができる。スルホン酸化合物としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メントールスルホン酸等のアルキルスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のアリルスルホン酸を挙げることができる。その他、薬学的に許容しうる有機酸であればよい。好ましいものとしては、酢酸、オレイン酸、レブリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、ソルビン酸等のカルボン酸化合物を挙げることができる。また、使用量は、外用剤の全重量を基準に通常０．５〜１０重量％、好ましくは、０．５〜５重量％を用いることができる。 The “organic acid” of the present invention refers to a carboxylic acid compound having 2 to 20 carbon atoms, and is used as a percutaneous absorption enhancer in order to improve the transdermal absorbability of ionic drugs. Examples of the carboxylic acid compound used here include lactic acid, propionic acid, capric acid, sorbic acid, salicylic acid, gallic acid, acetic acid, butyric acid, valeric acid, levulinic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, stearic acid, Monocarboxylic acids such as isostearic acid and oleic acid, for example dicarboxylic acids such as adipic acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, malic acid, sebacic acid Mention may be made of acids, for example tricarboxylic acids such as citric acid. Examples of the sulfonic acid compound include alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and mentholsulfonic acid, and allylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. In addition, any pharmaceutically acceptable organic acid may be used. Preferable examples include carboxylic acid compounds such as acetic acid, oleic acid, levulinic acid, capric acid, myristic acid and sorbic acid. Moreover, the usage-amount is 0.5-10 weight% normally based on the total weight of an external preparation, Preferably, 0.5-5 weight% can be used.
本発明の「有機塩基」とは、前段で言う炭素数４〜１４の有機アミン化合物と同じ意味のことを言うが、使用されるものとしては、目的に応じて、有機アミン化合物とは異なるものを使用することができる。有機塩基は、イオン性薬物の溶解度を高め、経皮吸収性の向上を図るため使用する。また、使用量は、外用剤の全重量を基準に通常０．５〜１０重量％、好ましくは、０．５〜５重量％を用いることができる。 The “organic base” of the present invention means the same meaning as the organic amine compound having 4 to 14 carbon atoms as mentioned in the preceding paragraph, but the one used is different from the organic amine compound depending on the purpose. Can be used. Organic bases are used to increase the solubility of ionic drugs and improve transdermal absorbability. Moreover, the usage-amount is 0.5-10 weight% normally based on the total weight of an external preparation, Preferably, 0.5-5 weight% can be used.
本発明の「有機溶媒」とは、イオン性薬物と脂肪酸系イオン液体とで形成される複合イオン組成物を溶解し、溶媒和する働き示すものを言う。更には、皮膚表面に対して経皮吸収性を向上させるために働きかけるものが望ましい。例えば、例えばＴＨＦ、ブチルエーテル、ポリエチレングリコールメチルエーテル等のエーテル類、例えばメチルイソブチルケトン等のケトン類、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸エチル等の低級アルキルカルボン酸エステル、例えばセパシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸トリグリセリド、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル類、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステル類、例えばオリーブ油、やし油等の植物油類等を挙げることができる。好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、炭酸プロピレン等の炭酸エステル類、やし油、オリーブ油等の植物油類を挙げることができる。 The “organic solvent” in the present invention refers to an organic solvent that dissolves and solvates a complex ion composition formed of an ionic drug and a fatty acid ionic liquid. Furthermore, what works to improve transdermal absorbability with respect to the skin surface is desirable. For example, ethers such as THF, butyl ether, polyethylene glycol methyl ether, ketones such as methyl isobutyl ketone, lower alkyl carboxylic acid esters such as ethyl acetate, propyl acetate, and ethyl butyrate such as diethyl sepacate and isopropyl myristate , Fatty acid esters such as diisopropyl adipate, myristyl palmitate, stearyl stearate, myristyl myristate, oleic acid triglyceride, lignocerate, ceryl cellophosphate, lacseryl lactolate, carbonate esters such as propylene carbonate, for example olive oil, And vegetable oils such as palm oil. Preferable examples include fatty acid esters such as isopropyl myristate and diethyl sebacate, carbonate esters such as propylene carbonate, and vegetable oils such as coconut oil and olive oil.
本発明において、一般式（１）の３級アミン化合物は外用剤の全重量を基準として通常１〜１０重量％、好ましくは２〜１０重量％を含まれることが望ましい。
本発明で言う「外用剤」とは、イオン性薬剤と脂肪酸系イオン液体とを含有する種々の剤形の外用剤のことを言い、例えば液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、貼付剤などが挙げることができる。また、その製造は、製剤学的に汎用されている手段を採用して行うことができる。
本発明の「非水系」とは、特に外用剤の組成として、精製水を加えるようなものでないものを言う。有機溶媒に微量含まれているような水分は無視している。
In the present invention, the tertiary amine compound of the general formula (1) is usually contained in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 2 to 10% by weight, based on the total weight of the external preparation.
The term “external preparation” as used in the present invention refers to external preparations in various dosage forms containing an ionic drug and a fatty acid ionic liquid, such as liquids, gels, ointments, creams, lotions, A patch etc. can be mentioned. Moreover, the manufacture can be performed by adopting a method widely used in pharmacology.
The “non-aqueous” in the present invention refers to a composition that does not contain purified water, particularly as a composition of an external preparation. Water that is contained in trace amounts in organic solvents is ignored.
本発明では、外用剤を適用部位へ貼付又は塗布した後、これを粘着シートや包帯等で保護、固定することが好ましく、これにより衣服や手指を汚すことなく使用できる。また、特に外用剤をシート状の支持体の片面に形成した貼付剤の形態で使用すると、投与すべき薬物量を調整しやすく、貼付操作も簡便に行うことができるため好ましい。外用剤を貼付剤の形態で使用する場合には、粘着性を有するように、その主成分に粘着剤を用いて支持体の片面に粘着剤層を形成すると好適である。また、製造、運搬又は保存中の劣化を防止するために、皮膚面へ貼付する直前まで粘着剤層の露出面を剥離ライナーで被覆、保護することが望ましい。そして、使用時に剥離ライナーを剥離して粘着剤層を露出させ、皮膚に貼付して投与する。 In the present invention, after applying or applying the external preparation to the application site, it is preferably protected and fixed with an adhesive sheet, a bandage or the like, so that it can be used without soiling clothes and fingers. In particular, it is preferable to use an external preparation in the form of a patch formed on one side of a sheet-like support because the amount of drug to be administered can be easily adjusted and the sticking operation can be easily performed. When the external preparation is used in the form of a patch, it is preferable to form an adhesive layer on one side of the support using an adhesive as the main component so as to have adhesiveness. In order to prevent deterioration during production, transportation or storage, it is desirable to cover and protect the exposed surface of the pressure-sensitive adhesive layer with a release liner until just before application to the skin surface. Then, during use, the release liner is peeled to expose the pressure-sensitive adhesive layer, which is then applied to the skin.
粘着剤層に含まれる粘着剤としては、１５〜３０℃程度で粘着性を有し、皮膚面に接した際にカブレ等を生じなければ特に限定されるものではない。粘着剤は、当該技術分野において医療用の粘着剤として従来から用いられている、アクリル系粘着剤、天然ゴム系粘着剤、合成ゴム系粘着剤（合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤等で構成されることが好ましい。 The pressure-sensitive adhesive contained in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited as long as it has adhesiveness at about 15 to 30 ° C. and does not cause fogging when it comes into contact with the skin surface. The pressure-sensitive adhesive is an acrylic pressure-sensitive adhesive, natural rubber-based pressure-sensitive adhesive, synthetic rubber-based pressure-sensitive adhesive (synthetic isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-butadiene rubber, conventionally used as a medical pressure-sensitive adhesive in this technical field. (Styrene-isoprene-styrene block copolymer), a silicone-based adhesive, a vinyl ester-based adhesive, a vinyl ether-based adhesive, and the like.
また、本発明の外用剤においては、必要に応じて上記以外の添加剤を配合することができる。かかる添加剤としては、イオン性薬物の種類、配合量又は外用剤の使用方法等に応じて、通常使用されているもの、例えば、安定化剤、防腐・殺菌剤、抗酸化剤、充填剤、粘着付与剤、軟化剤等を、薬理効果に影響を与えない範囲内で用いることができる。 Moreover, in the external preparation of this invention, additives other than the above can be mix | blended as needed. Examples of such additives include those usually used according to the type of ionic drug, the blending amount, or the method of using the external preparation, such as stabilizers, antiseptic / bactericides, antioxidants, fillers, Tackifiers, softeners and the like can be used within a range that does not affect the pharmacological effect.
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
[実施例１]：イオン性薬物を溶解した脂肪酸系イオン液体溶液の経皮吸収性
「２−（［４−（ジプロピルアミノ）ブチル］｛［４−（｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）アセチックアシッド・トリ−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩」（以下、ＫＲＨ−３１４８という）は酒石酸と１：３の塩を形成しているため、有機溶媒に対する溶解度は低く、それに伴い経皮吸収性も低くなっていた。そこで、「ＫＲＨ−３１４８」の溶解度を高め、経皮吸収性の向上を図るため、有機酸や有機塩基、またはイオン液体を利用して溶解度を上げ、経皮吸収性の向上を検討した。なお、酒石酸と塩を形成していないフリー体を「ＫＲＨ−３１５３」という。
以下の表１の組成（ｗ／ｗ％）で試剤を秤取し、液剤組成物を作成し、その経皮吸収性を評価した。経皮吸収性は、フランツ・セルを用いて測定し、試験開始から６時間後の経皮吸収性（μｇ／ｃｍ２）を評価した。これらの結果を併せて表１に記載した。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples and test examples, but the present invention is not limited thereto.
[Example 1]: Transdermal absorbability of fatty acid ionic liquid solution in which ionic drug is dissolved "2-([4- (dipropylamino) butyl] {[4-({[(1H-imidazole-2- Yl) methyl] [(1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl] amino} methyl) phenyl] methyl} amino) acetic acid tri- (2R, 3R) -tartrate ”(hereinafter referred to as KRH- 3148) formed tartaric acid and a 1: 3 salt, so the solubility in organic solvents was low, and the transdermal absorbability was low accordingly. Therefore, in order to increase the solubility of “KRH-3148” and improve the transdermal absorbability, the solubility was increased using an organic acid, an organic base, or an ionic liquid, and the improvement of the transdermal absorbability was examined. A free form that does not form a salt with tartaric acid is referred to as “KRH-3153”.
The reagent was weighed out with the composition (w / w%) shown in Table 1 below to prepare a liquid composition, and its transdermal absorbability was evaluated. The transdermal absorbability was measured using a Franz cell, and the transdermal absorbability (μg / cm 2 ) 6 hours after the start of the test was evaluated. These results are also shown in Table 1.
・トリイソ：トリイソプロパノールアミン、ジエタ：ジエタノールアミン
・ＭＩＰ：ミリスチン酸イソプロピル
・ Triiso: Triisopropanolamine, Dieta: Diethanolamine ・ MIP: Isopropyl myristate
上記結果から、参考例２に示されるように、イオン液体が存在しなければ系中に生成すると考えられる「ＫＲＨ−３１５３」の経皮吸収性は良くないが、試験Ｎｏ．２に示されるように、イオン液体が存在すれば「ＫＲＨ−３１５３」の経皮吸収性が良好になることが分かる。更に、試験Ｎｏ．１に示されるように「ＫＲＨ−３１４８」を使用した場合、イオン液体が存在することにより、有機溶媒に難溶であった「ＫＲＨ−３１４８」が溶解し、経皮吸収性を促進できることが示された。溶液中に存在する各試剤の酸性、塩基性は以下の表２に整理される。 From the above results, as shown in Reference Example 2, the percutaneous absorbability of “KRH-3153”, which is considered to be generated in the system in the absence of the ionic liquid, is not good. As shown in FIG. 2, it is understood that the percutaneous absorbability of “KRH-3153” is improved when the ionic liquid is present. Furthermore, test no. As shown in Fig. 1, when "KRH-3148" is used, the presence of the ionic liquid dissolves "KRH-3148", which was hardly soluble in organic solvents, and can promote percutaneous absorption. It was done. The acidity and basicity of each reagent present in the solution are summarized in Table 2 below.
上記表１の試験Ｎｏ.２においては、オレイン酸が「ＫＲＨ−３１５３」の約２倍モル量存在するので、溶液中には「ＫＲＨ−３１５３」のオレイン酸塩が形成されていると考えられる。
一方、試験Ｎｏ.１では、「ＫＲＨ−３１４８」の２２倍モル量のジエタノールアミンが存在するので、酒石酸の多くの部分はジエタノールアミン塩となっており、溶液中で遊離した「ＫＲＨ−３１５３」は、酸としてカプリン酸は２２倍モル量、オレイン酸は６倍モル量が存在することから、溶液中で主に「ＫＲＨ−３１５３」のカプリン酸塩になっていると考えられる。
In Test No. 2 in Table 1 above, since oleic acid is present in an amount approximately twice as much as that of “KRH-3153”, it is considered that oleate of “KRH-3153” is formed in the solution. .
On the other hand, in test No. 1, since 22 times the amount of diethanolamine of “KRH-3148” is present, most of the tartaric acid is a diethanolamine salt, and “KRH-3153” released in the solution is Since capric acid exists as an acid in a 22-fold molar amount and oleic acid exists in a 6-fold molar amount, it is considered that the caprate salt of “KRH-3153” is mainly formed in the solution.
[実施例２]：イオン液体の含量変化と経皮吸収性への影響
脂肪酸系イオン液体の含量の最適化を検討するため、オレイン酸過剰の中でのイオン液体の含量と経皮吸収性の傾向を検討した。
実施例１に準じて、以下の表３の組成（ｗ／ｗ％）の液剤を作製した。これら液剤の経皮吸収性を評価し、以下の表３に併せて示す。
[Example 2]: Change in content of ionic liquid and effect on transdermal absorbability In order to investigate the optimization of the content of fatty acid ionic liquid, the content of ionic liquid and the transdermal absorbability in excess of oleic acid The trend was examined.
According to Example 1, the liquid agent of the composition (w / w%) of the following Table 3 was produced. The transdermal absorbability of these solutions is evaluated and is shown in Table 3 below.
・ジエタ：ジエタノールアミン ・ＭＩＰ：ミリスチン酸イソプロピル
・ Dieta: Diethanolamine ・ MIP: Isopropyl myristate
上記表３に示されるように、イオン液体の含量が少なくなってくれば、経皮吸収性は向上する傾向が見られる。
このことは、脂肪酸系イオン液体の量が５０ｗ／ｗ％以下であることが望ましいことを示しており、好ましくは４０ｗ／ｗ％以下であることを示している。
As shown in Table 3 above, the percutaneous absorbability tends to improve as the ionic liquid content decreases.
This indicates that the amount of the fatty acid-based ionic liquid is desirably 50 w / w% or less, and preferably 40 w / w% or less.
[実施例３]：液剤組成の変化と経皮吸収性への影響
実施例２においては、オレイン酸が過剰にあるため、液剤の液性が酸性に傾いている。経皮吸収性を向上させるために、液剤の液性が酸性が適切か否かを検討した。
実施例１に準じて、以下の表４の組成（ｗ／ｗ％）の液剤を作製した。これら液剤の経皮吸収性を評価し、以下の表４に併せて示す。
[Example 3]: Change in liquid composition and influence on transdermal absorbability In Example 2, since the oleic acid is excessive, the liquid property of the liquid tends to be acidic. In order to improve the transdermal absorbability, it was examined whether or not the liquid property of the solution is acidic.
According to Example 1, the liquid agent of the composition (w / w%) of the following Table 4 was produced. The transdermal absorbability of these solutions is evaluated and is shown in Table 4 below.
・ジエタ：ジエタノールアミン ・ＭＩＰ：ミリスチン酸イソプロピル
・ Dieta: Diethanolamine ・ MIP: Isopropyl myristate
上記表４の結果に示されるように、組成内容から液剤の液性は、試験Ｎｏ.４においては酸性であり、試験Ｎｏ.５においては中性である。一方、試験Ｎｏ.６においては塩基性であると言える。
従って、中性から塩基性にかけての液性であることが、「ＫＲＨ−３１４８」の経皮吸収性を向上させるのに有効であることが分かった。
As shown in the results of Table 4 above, the liquidity of the liquid preparation is acidic in Test No. 4 and neutral in Test No. 5 from the composition content. On the other hand, it can be said that it is basic in Test No. 6.
Therefore, it was found that the liquidity from neutral to basic is effective for improving the transdermal absorbability of “KRH-3148”.
[実施例４]：経皮吸収性に対する薬物含量の影響
経皮吸収性は、一般に薬物含量（薬物濃度）の影響を受けると言われている。そこで、「ＫＲＨ−３１４８」に関する薬物含量の効果を検討した。
そのため、実施例１に準じて、以下の表５の組成（ｗ／ｗ％）の液剤を作製し、経皮吸収性を評価した。以下の表５にその結果を併せて示す。
[Example 4]: Influence of drug content on transdermal absorbability It is said that transdermal absorbability is generally affected by drug content (drug concentration). Therefore, the effect of drug content on “KRH-3148” was examined.
Therefore, according to Example 1, a liquid preparation having the composition (w / w%) shown in Table 5 below was prepared and evaluated for transdermal absorbability. The results are also shown in Table 5 below.
・ジエタ：ジエタノールアミン ・ＭＩＰ：ミリスチン酸イソプロピル
・ Dieta: Diethanolamine ・ MIP: Isopropyl myristate
上記表５の結果から示されるように、「ＫＲＨ−３１４８」の経皮吸収性は液剤中の「ＫＲＨ−３１４８」の濃度に影響されることが分かった。
「ＫＲＨ−３１４８」の薬物濃度が２．５倍になれば、概ね経皮吸収性も３倍に向上することが示されて、ＫＲＨ−３１４８の経皮吸収性は濃度依存であることが示された。
As shown from the results in Table 5 above, it was found that the transdermal absorbability of “KRH-3148” is affected by the concentration of “KRH-3148” in the liquid.
When the drug concentration of “KRH-3148” is increased by 2.5 times, the transdermal absorbability is generally improved by 3 times, and the transdermal absorbability of KRH-3148 is dependent on the concentration. It was done.
[実施例５]：テープ剤における基剤等の影響
「ＫＲＨ−３１４８」を用いたテープ剤を作成し、テープ剤における経皮吸収性の向上を検討した。そのため、実施例１に準じて、以下の表６の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。該テープ剤の経皮吸収性を評価し、以下の表６に併せて示す。
[Example 5]: Influence of base and the like in tape preparation A tape preparation using "KRH-3148" was prepared, and improvement in transdermal absorbability in the tape preparation was examined. Therefore, a tape preparation having the composition (w / w%) shown in Table 6 below was produced according to Example 1. The transdermal absorbability of the tape preparation was evaluated and is shown in Table 6 below.
・ジエタ：ジエタノールアミン
・ＢＨＴ：ジブチルヒドロキシトルエンの略号
・水添石油系樹脂：粘着付与剤として使用される石油系樹脂を言う。
・ＳＩＳ樹脂：スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体
-Dieta: Diethanolamine-BHT: Abbreviation of dibutylhydroxytoluene-Hydrogenated petroleum resin: Petroleum resin used as a tackifier.
・ SIS resin: Styrene-isoprene-styrene block copolymer
脂肪酸系イオン液体の有無によって、「ＫＲＨ−３１４８」の経皮吸収性は大きく影響される。脂肪酸系イオン液体が存在することによって、テープ剤の経皮吸収性は、５〜１８倍に向上した。
テープ剤の添加物として、軟化剤（流動パラフィン）が多いと、経皮吸収性が向上する傾向にあることが分かった。
Depending on the presence or absence of the fatty acid-based ionic liquid, the transdermal absorbability of “KRH-3148” is greatly affected. Due to the presence of the fatty acid ionic liquid, the transdermal absorbability of the tape preparation was improved 5 to 18 times.
It has been found that when there are many softeners (liquid paraffin) as an additive to the tape preparation, the transdermal absorbability tends to be improved.
[実施例６]：液剤とテープ剤における経皮吸収性の効果の相違
液剤では薬剤成分が有機溶媒に溶解しているが、テープ剤では薬効成分が基剤中に分散、可溶化または乳化している。有機溶媒と基剤との間では、薬効成分の物質移動が大きく相違する。液剤については、経皮吸収律速と考えられており、テープ剤等では基剤中の物質移動律速と考えられる。そこで、溶媒と基剤の変換における経皮吸収性の相違を検討した。
そこで、表４の試験Ｎｏ．５と表６の試験Ｎｏ．８と９の経皮吸収性を比較した。以下の表７にその結果を示す。
[Example 6]: Difference in transdermal absorbability between liquid and tape In the case of a liquid, the drug component is dissolved in an organic solvent, but in the tape, the medicinal component is dispersed, solubilized or emulsified in the base. ing. The mass transfer of medicinal components is greatly different between the organic solvent and the base. Liquids are considered to be percutaneous absorption rate limiting, and tapes are considered to be mass transfer rate limiting in the base. Therefore, the difference in percutaneous absorption in the conversion of the solvent and the base was examined.
Therefore, Test No. 4 in Table 4 was used. 5 and test No. 6 in Table 6. The transdermal absorbability of 8 and 9 was compared. The results are shown in Table 7 below.
・ジエタ：ジエタノールアミン
・ＢＨＴ：ジブチルヒドロキシトルエンの略号
・水添石油系樹脂：粘着付与剤として使用される石油系樹脂を言う。
・ＳＩＳ樹脂：スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体
-Dieta: Diethanolamine-BHT: Abbreviation of dibutylhydroxytoluene-Hydrogenated petroleum resin: Petroleum resin used as a tackifier.
・ SIS resin: Styrene-isoprene-styrene block copolymer
液剤の経皮吸収性は、皮膚吸収が律速であるとされている。そこで、上記表７の試験Ｎｏ．５（液剤処方）と試験Ｎｏ．８と９（テープ剤処方）を比較すると、テープ剤の場合には、基剤内の物質移動が律速となっていることが分かった。即ち、テープ剤の経皮吸収性は、液剤の１／３〜１／１０に低下することが示された。
なお、テープ剤の場合、流動パラフィン等の軟化剤の含量が多くなれば、経皮吸収性が向上することが示されている。即ち、流動パラフィンの含量が高いと、テープ剤中の物質移動速度が速くなり、そのために経皮吸収性が向上したと考えられる。
The transdermal absorbability of the solution is considered to be rate-limiting for skin absorption. Therefore, test No. in Table 7 above. 5 (Liquid formulation) and test no. When comparing 8 and 9 (tape formulation), it was found that the mass transfer in the base was rate-limiting in the case of the tape. That is, it was shown that the transdermal absorbability of the tape preparation decreased to 1/3 to 1/10 of the liquid preparation.
In the case of a tape, it is shown that the percutaneous absorbability is improved if the content of a softening agent such as liquid paraffin is increased. That is, it is considered that when the content of liquid paraffin is high, the mass transfer rate in the tape is increased, and the percutaneous absorption is thereby improved.
[試験例１]：フランツセルによる経皮吸収性の評価試験
５週齢のウイスター系雄ラットを用い、エーテルにて安楽死後、バリカンを用いて腹部を除毛して、腹部皮膚を摘出した。その腹部皮膚を縦型拡散セル（容量１７ｍｌ、径２０ｍｍφ）に挟み、角質層側に表１〜７に記載の各試験Ｎｏ．のサンプルをそれぞれ６００μｌ塗布する。また、生理食塩水を適用した。実験温度は３２℃とし、実験開始後1、２、３、４及び６時間経過時に各６００μＬサンプリングし、皮膚を透過して生理食塩水中に溶出した「ＫＲＨ−３１４８」の濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、各時間における「ＫＲＨ−３１４８」の累積透過量を測定した。経皮吸収性として６時間経過後の蓄積透過量（μｇ／ｃｍ２）で表す。
上記結果を図１と図２に示す。
[Test Example 1] Evaluation test of transdermal absorbability with Franz cell Using 5-week old Wistar male rats, after euthanizing with ether, the abdomen was depilated with clippers and the abdominal skin was removed. The abdominal skin was sandwiched between vertical diffusion cells (capacity 17 ml,
The results are shown in FIG. 1 and FIG.
[試験例２]：ラットの血中濃度評価試験
５週齢のＳＤラットを用い、経皮投与前日に、電気バリカン及びシェーバーを用いて背部の毛を剃る。試験Ｎｏ.１溶液を０．１５ｍ採取し、背部の５×７ｃｍの範囲に１ｍｌの注射器及び経口ゾンデを用いて塗布する。（「ＫＲＨ−３１４８」として約４０ｍｇ／Ｋｇの塗布に相当する。）塗布後、塗布個所をラップで覆い、粘着性伸縮包帯で２４時間固定する。
塗布後、ラット頚動脈より２、４、６、８、１２、２４時間後に血液を各４００μｌ採取して血中濃度を測定した。
なお、同時比較実験として、ラットに「ＫＲＨ−３１４８」を４０ｍｇ／Ｋｇの経口投与し、又ラットに「イオニックリキッドＣ」を「ＫＲＨ−３１４８」と同様に塗布後、同様に経時的な血中濃度の変化を測定した。
上記結果を図３に示す。
[Test Example 2] Rat blood concentration evaluation test Using a 5-week-old SD rat, the hair on the back is shaved using an electric clipper and a shaver the day before transdermal administration. 0.15 m of the test No. 1 solution is taken and applied to a 5 × 7 cm area on the back using a 1 ml syringe and an oral sonde. (It corresponds to application of about 40 mg / Kg as “KRH-3148”.) After application, the application part is covered with a wrap and fixed with an adhesive elastic bandage for 24 hours.
After the application, 400 μl of each blood was collected from the rat
As a simultaneous comparison experiment, “KRH-3148” was orally administered to rats at 40 mg / Kg, and “Ionic Liquid C” was applied to rats in the same manner as “KRH-3148”, The change in concentration was measured.
The results are shown in FIG.
本発明によれば、経口投与において吸収性があまり良くない３級アミン化合物の場合であっても、イオン液体を使用して経皮外用剤とすることにより、薬物の効果を発揮するのに充分な血中濃度が達成でき、しかも薬物の安定性が良好な経皮外用剤を得ることが可能となる。 According to the present invention, even in the case of a tertiary amine compound that is not very well absorbed by oral administration, it is sufficient to exert a drug effect by using an ionic liquid as a transdermal external preparation. It is possible to obtain a transdermal external preparation that can achieve a high blood concentration and that has good drug stability.
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