JP2012144486A - Blood gip concentration rise inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血中GIP濃度上昇抑制剤に関する。 The present invention relates to a blood GIP concentration increase inhibitor.
GIP(Gastric inhibitory polypeptideまたはglucose-dependent insulinotrophic polypeptide)は、消化管ホルモンの一つであり、摂食時に小腸に存在するK細胞から分泌される。GIPには、胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用が知られている(非特許文献1〜3参照)。
また、GIPは、膵β細胞からのインスリン分泌を促進し、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込みを亢進することが知られている。そのため、GIPの作用が肥満の一要因になっているとも考えられ、事実、GIPの機能を阻害すると、肥満が抑制されるとの報告がある(非特許文献4参照)。
さらに、GIPはインスリン抵抗性の一因となることが報告されている(非特許文献4参照)。インスリン抵抗性を発症すると、インスリンによる糖の吸収作用が低下し、その結果、高インスリン血症を引き起こす。高インスリン血症は、肥満をはじめとする様々な生活習慣病の発症につながる根本的な原因であるとも言われており、インスリン抵抗性の予防・改善は生活習慣病のリスク軽減の面からも重要である。
GIP (Gastric inhibitory polypeptide or glucose-dependent insulinotrophic polypeptide) is one of the gastrointestinal hormones and is secreted from K cells present in the small intestine when fed. GIP is known to have a gastric acid secretion inhibitory action and a gastric movement inhibitory action (see Non-Patent Documents 1 to 3).
In addition, GIP is known to promote insulin secretion from pancreatic β cells and enhance glucose uptake into adipocytes in the presence of insulin. Therefore, it is considered that the action of GIP is a factor in obesity. In fact, there is a report that obesity is suppressed when the function of GIP is inhibited (see Non-Patent Document 4).
Furthermore, it has been reported that GIP contributes to insulin resistance (see Non-Patent Document 4). When insulin resistance develops, the absorption of sugar by insulin decreases, resulting in hyperinsulinemia. Hyperinsulinemia is said to be the root cause leading to the development of various lifestyle-related diseases such as obesity, and prevention and improvement of insulin resistance is also from the aspect of reducing the risk of lifestyle-related diseases. is important.
このように、GIPを効果的に抑制することができれば、消化促進、胃もたれの改善、肥満やインスリン抵抗性の予防・改善等の効果が期待できる。
これまでの研究によって、GIPの機能を阻害する物質として、3−ブロモ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(BMPP)やピラゾロピリミジン化合物が知られている。また、食後GIPの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている(特許文献1及び2、非特許文献5〜10参照)。しかしながら、これらの物質は、安全性や効果の面で十分とはいえない。
Thus, if GIP can be effectively suppressed, effects such as digestion promotion, improvement of stomach upset, prevention / improvement of obesity and insulin resistance can be expected.
Based on previous studies, 3-bromo-5-methyl-2-phenylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-ol (BMPP) and pyrazolopyrimidine compounds are known as substances that inhibit the function of GIP. It has been. Moreover, guar gum etc. are known as what suppresses secretion of GIP after a meal (refer patent documents 1 and 2, nonpatent literatures 5-10). However, these substances are not sufficient in terms of safety and effectiveness.
一方、ポリグルタミン酸は、その保水力の高さから保湿剤、吸収剤等として食品、医療、化粧品等の分野において広く使用されており、安全性の高い生分解性ポリマーとして注目されている。その他、ポリグルタミン酸には、小腸からのカルシウム吸収促進作用や血圧上昇抑制作用があることが報告されている(例えば、特許文献3、4参照)。また、血糖値上昇を抑制するために、ポリグルタミン酸を用いた血糖値改善剤が提案されている(特許文献5参照)。更に、ポリグルタミン酸に中性脂質の吸収を抑制する効果があり、高中性脂肪血症の治療、改善、発症の抑制に使用できることが報告されている(特許文献6参照)。 On the other hand, polyglutamic acid is widely used in the fields of food, medicine, cosmetics and the like as a moisturizing agent and absorbent because of its high water-holding power, and has attracted attention as a highly safe biodegradable polymer. In addition, it has been reported that polyglutamic acid has an effect of promoting calcium absorption from the small intestine and an effect of suppressing an increase in blood pressure (see, for example, Patent Documents 3 and 4). Moreover, in order to suppress an increase in blood sugar level, a blood sugar level improving agent using polyglutamic acid has been proposed (see Patent Document 5). Furthermore, it has been reported that polyglutamic acid has an effect of suppressing the absorption of neutral lipids and can be used for the treatment, improvement, and suppression of onset of hypertriglyceridemia (see Patent Document 6).
しかし、ポリグルタミン酸の特定の塩に関する血中GIP濃度上昇抑制作用についてはこれまで報告がない。 However, there has been no report on the inhibitory action on the increase in blood GIP concentration related to a specific salt of polyglutamic acid.
本発明は、医薬又は食品用途として有用な血中GIP濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。具体的には、本発明は、食後に血中GIP濃度が上昇した結果引き起こされる、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化の促進、または肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置のための医薬又は非医薬用途である食品用途として有用な血中GIP濃度上昇抑制剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a blood GIP concentration increase inhibitor useful for pharmaceutical or food applications. Specifically, the present invention relates to reduction, prevention, improvement, alleviation, treatment, promotion of digestion, or development of obesity or insulin resistance caused by an increase in blood GIP concentration after meals. It is an object of the present invention to provide a blood GIP concentration increase inhibitor useful as a food or non-pharmaceutical use for risk reduction, prevention, improvement, mitigation, or treatment.
本発明者らは、ポリグルタミン酸及びその塩のGIP分泌抑制作用について検討したところ、ポリグルタミン酸のカルシウム塩が、食後のGIP分泌を顕著に抑制し、消化促進、胃もたれ改善、または肥満やインスリン抵抗性の予防・改善に特に有用であることを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成するに至ったものである。 The present inventors examined the GIP secretion inhibitory action of polyglutamic acid and its salts. The calcium salt of polyglutamic acid significantly suppressed postprandial GIP secretion, promoted digestion, improved stomach sag, or obesity and insulin resistance. It was found to be particularly useful for the prevention and improvement of sex. The present invention has been completed based on this finding.
本発明は、ポリグルタミン酸のカルシウム塩を有効成分として含有する血中GIP濃度上昇抑制剤に関する。 The present invention relates to a blood GIP concentration increase inhibitor containing a calcium salt of polyglutamic acid as an active ingredient.
本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤によれば、血中のGIP濃度上昇、特に食後における血中GIP濃度の上昇を抑制することができる。さらに、本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、血中のGIP濃度上昇を効果的に抑制することで、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化の促進、および肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置に有用である。 According to the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention, an increase in blood GIP concentration, particularly an increase in blood GIP concentration after a meal can be suppressed. Further, the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention effectively suppresses the increase in blood GIP concentration, thereby reducing, preventing, improving, mitigating, treating, promoting digestion, It is useful for reducing, preventing, improving, mitigating and treating the risk of developing obesity and insulin resistance.
以下、本発明を詳細に説明する。
発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、ポリグルタミン酸のカルシウム塩を有効成分として含有する。ポリグルタミン酸は、グルタミン酸のγ位のカルボキシル基とα位のアミノ基がペプチド結合したもので、その構造式は(-NH-CH(COOH)-CH2-CH2-CO-)nで表されるが、本発明に用いられるポリグルタミン酸のカルシウム塩は、前記構造式におけるカルボキシル基の水素原子の50%以上がカルシウムに置換されたものである。本発明に用いられるポリグルタミン酸のカルシウム塩は、前記構造式においてカルボキシル基の水素原子の60%がカルシウムに置換されたものであることが好ましく、さらに上記カルボキシル基の水素原子の70%以上、さらに80%以上、さらに90%以上、さらに95%以上、殊更99%以上がカルシウムに置換されたものであることが好ましいが、実質的にすべてのカルボキシル基がカルシウムに置換されたものであることが特に好ましい。また、前記構造式において末端に位置することになるカルボキシル基も、カルシウムで置換されたものであることが好ましい。また、前記構造式において末端に位置することになるカルボキシル基も、カルシウムで置換されたものであることが好ましい。
ポリグルタミン酸のカルシウム塩は、ポリグルタミン酸や、他のポリグルタミン酸の塩に比べて血中のGIP濃度上昇を顕著に抑制する作用を有する。従って、当該ポリグルタミン酸のカルシウム塩は、血中のGIP濃度上昇抑制剤として使用することができ、また、当該GIP上昇抑制剤を製造するために使用することができる。ポリグルタミン酸のカルシウム塩に血中GIP濃度の上昇を抑制する作用があることは今まで知られていなかった。また、ポリグルタミン酸のカルシウム塩に肥満やインスリン抵抗性の予防・改善効果があることも知られていない。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The blood GIP concentration increase inhibitor of the invention contains a calcium salt of polyglutamic acid as an active ingredient. Polyglutamic acid, in which the amino group of the carboxyl group and α-position of the γ-position of glutamic acid is a peptide bond, the formula is represented by (-NH-CH (COOH) -CH 2 -CH 2 -CO-) n However, the calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention is one in which 50% or more of the hydrogen atoms of the carboxyl group in the structural formula are replaced with calcium. The calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention is preferably one in which 60% of the hydrogen atoms of the carboxyl group in the structural formula are replaced by calcium, and more than 70% of the hydrogen atoms of the carboxyl group, It is preferable that 80% or more, further 90% or more, further 95% or more, and especially 99% or more are substituted by calcium, but substantially all carboxyl groups are substituted by calcium. Particularly preferred. Moreover, it is preferable that the carboxyl group which will be located at the terminal in the structural formula is also substituted with calcium. Moreover, it is preferable that the carboxyl group which will be located at the terminal in the structural formula is also substituted with calcium.
The calcium salt of polyglutamic acid has the effect of significantly suppressing an increase in blood GIP concentration compared to polyglutamic acid and other polyglutamic acid salts. Therefore, the calcium salt of polyglutamic acid can be used as a GIP concentration increase inhibitor in blood, and can be used to produce the GIP increase inhibitor. Until now, it has not been known that the calcium salt of polyglutamic acid has an action of suppressing an increase in blood GIP concentration. In addition, it is not known that calcium salt of polyglutamic acid has an effect of preventing or improving obesity or insulin resistance.
本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、特に、食後の血中GIP濃度上昇を抑制するために好適に用いることができる。具体的には、脂質及び糖質を共に含む食事、特に脂質を多く含む食事、そのなかでもトリアシルグリセロールを多く含む食事を摂取した後の血中GIP濃度上昇を抑制するために好適に用いることができる。
食事中に含まれるトリアシルグリセロールについては特に制限はなく、トリアシルグリセロールを多く含む脂質成分としては、具体的には、バター、ラード、魚油、コーン油、なたね油、オリーブ油、ごま油などが挙げられる。
食事中に含まれる糖質成分についても特に制限はなく、具体的には、米飯、澱粉、小麦粉、砂糖、果糖、ぶどう糖、グリコーゲンなどが挙げられる。
また、上記脂質及び糖質の摂取量としては、通常の食事に含まれる範囲の摂取量であれば特に制限されない。
本発明において、「血中GIP濃度上昇抑制」とは、主として、食後に生じる血中GIP濃度上昇を抑制することをいう。食後の血中GIP濃度上昇の抑制は、食後に引き起こされる血中GIPの濃度の上昇を必ずしも完全に抑制することを意味するものではなく、本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤を投与していない場合に比べて、血中GIP濃度の上昇度合を穏やかにすることをも含む概念である。そして、本発明における「血中GIP濃度上昇抑制作用」は、消化管からのGIP分泌を抑制することで血中GIP濃度上昇を抑制するGIP分泌抑制作用、及び血中GIP濃度を低下させることにより血中GIP濃度上昇を抑制するGIP低下作用のいずれをも含む概念である。
The blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention can be suitably used particularly for suppressing an increase in blood GIP concentration after a meal. Specifically, it is preferably used for suppressing an increase in blood GIP concentration after ingesting a diet containing both lipid and carbohydrate, particularly a diet rich in lipids, especially a diet rich in triacylglycerol. Can do.
The triacylglycerol contained in the meal is not particularly limited, and specific examples of the lipid component rich in triacylglycerol include butter, lard, fish oil, corn oil, rapeseed oil, olive oil, sesame oil and the like.
There are no particular restrictions on the carbohydrate components contained in the meal, and specific examples include cooked rice, starch, wheat flour, sugar, fructose, glucose, glycogen and the like.
In addition, the intake amount of the lipid and carbohydrate is not particularly limited as long as it is within the range included in a normal meal.
In the present invention, “inhibition of increase in blood GIP concentration” mainly means suppression of increase in blood GIP concentration that occurs after meals. The suppression of the increase in blood GIP concentration after a meal does not necessarily mean that the increase in blood GIP concentration caused after a meal is completely suppressed, but the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention is administered. It is a concept that also includes a moderation of the degree of increase in blood GIP concentration compared to the case where there is no blood GIP. And the “blood GIP concentration increase inhibitory action” in the present invention is a GIP secretion inhibitory action that suppresses the increase in blood GIP concentration by suppressing GIP secretion from the gastrointestinal tract, and a decrease in blood GIP concentration. It is a concept that includes any GIP lowering action that suppresses an increase in blood GIP concentration.
ポリグルタミン酸のカルシウム塩は、その分子量に関わらず全般的に血中GIP濃度上昇抑制効果を有しうる。
本発明において用いられるポリグルタミン酸のカルシウム塩は、重量平均分子量が約500以上であることが好ましく、1,000以上であることがより好ましく、2,000以上であることがさらに好ましく、4,000以上であることがさらに好ましく、6,000以上であることがさらに好ましく、8,000以上であることが特に好ましい。
使用されるポリグルタミン酸のカルシウム塩の重量平均分子量の上限は約5,000,000であるのが好ましいが、製造面、及び本発明の血中インスリン濃度上昇抑制剤を経口用液体製剤としたときの喉ごし、ぬるつき、嚥下のしやすさなどの観点から、その粘度が比較的低い方が好ましく、使用されるポリグルタミン酸のカルシウム塩の重量平均分子量は1,000,000以下であることがより好ましく、500,000以下であることがさらに好ましく、100,000以下であることがさらに好ましく、50,000以下であることが特に好ましく、30,000以下であることが殊更好ましい。
より具体的には、本発明に用いるポリグルタミン酸のカルシウム塩の重量平均分子量は500〜5,000,000であることが好ましく、1,000〜1,000,000であることがより好ましく、2,000〜500,000であることがさらに好ましく、4,000〜100,000であることがさらに好ましく、6,000〜50,000であることが特に好ましく、8,000〜30,000、さらに8,000〜20,000であることが殊更好ましい。
重量平均分子量の測定は、例えば、ゲルろ過カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより行うことができる。
The calcium salt of polyglutamic acid can generally have an inhibitory effect on the increase in blood GIP concentration regardless of its molecular weight.
The calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention preferably has a weight average molecular weight of about 500 or more, more preferably 1,000 or more, still more preferably 2,000 or more. More preferably, it is more preferably 6,000 or more, and particularly preferably 8,000 or more.
The upper limit of the weight average molecular weight of the calcium salt of polyglutamic acid to be used is preferably about 5,000,000. However, when the preparation for inhibiting the increase in blood insulin concentration of the present invention is used as an oral liquid preparation From the standpoints of throat scrubbing, sliminess, ease of swallowing, etc., it is preferable that the viscosity is relatively low, and the weight average molecular weight of the calcium salt of polyglutamic acid used is 1,000,000 or less Is more preferably 500,000 or less, further preferably 100,000 or less, particularly preferably 50,000 or less, and particularly preferably 30,000 or less.
More specifically, the weight average molecular weight of the calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention is preferably 500 to 5,000,000, more preferably 1,000 to 1,000,000. Is more preferably 4,000 to 100,000, still more preferably 4,000 to 100,000, particularly preferably 6,000 to 50,000, further 8,000 to 30,000, It is especially preferable that it is 8,000-20,000.
The weight average molecular weight can be measured, for example, by high performance liquid chromatography using a gel filtration column.
本発明に用いられるポリグルタミン酸のカルシウム塩は、化学的合成や微生物によって生産したポリグルタミン酸又はその塩、あるいは市販されているポリグルタミン酸又はその塩を、後述する実施例に記載されているように水酸化カルシウム水溶液を用いて中和することで得ることができる。また、カルシウムを含有する混合培地で培養した微生物によって生産することもできる。ポリグルタミン酸のカルシウム塩を構成するグルタミン酸の光学活性はD体でもL体でもよく、それらの混合物でもよい。天然のポリグルタミン酸は、グルタミン酸がγ位で結合した重合体であり、野生型でポリグルタミン酸を生産する微生物としては、例えば、納豆菌を含む一部のバチルス(Bacillus)属細菌とその近縁種(Bacillus subtilis var.chungkookjang、Bacillus licheniformis、Bacillus megaterium、Bacillus anthracis、Bacillus halodurans)や、Natrialba aegyptiaca、Hydra等を挙げることができる[Ashiuchi,M.,et al.:Appl.Microbiol.Biotechnol.,59,pp.9-14(2002)]。また、遺伝子組換え技術を用いたポリグルタミン酸の生産例としては、プラスミドにて遺伝子導入された組換え枯草菌(Bacillus subtilis ISW1214株)において約9g/L/5日[Ashiuchi,M.,et al.:Biosci.Biotechnol.Biochem.,70,pp.1794-1797(2006)]、プラスミドにて遺伝子導入された組換え大腸菌において約4g/L/1.5日[Jiang,H.,et al.:Biotechnol.Lett.,28,pp.1241-1246(2006)]の生産性が得られることが知られている。或いは、ポリグルタミン酸は、食品添加物、化粧品素材及び増粘剤等として商業的に生産されており、国内及び海外のポリグルタミン酸メーカーが供給するポリグルタミン酸を購入することもできる(例えば、国内メーカー:日本ポリグル、一丸ファルコス、明治フードマテリア等、海外メーカー:バイオリーダース等)。 The calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention is a polyglutamic acid or salt thereof produced by chemical synthesis or microorganisms, or a commercially available polyglutamic acid or salt thereof, as described in the examples below. It can be obtained by neutralizing with an aqueous calcium oxide solution. It can also be produced by microorganisms cultured in a mixed medium containing calcium. The optical activity of glutamic acid constituting the calcium salt of polyglutamic acid may be D-form, L-form, or a mixture thereof. Polyglutamic acid naturally glutamic acid is a polymer bound at position gamma, as the microorganism capable of producing poly glutamic acid in wild-type, for example, a portion of Bacillus (Bacillus) bacteria including Bacillus natto and its allied species ( Bacillus subtilis var. Chungkookjang , Bacillus licheniformis , Bacillus megaterium , Bacillus anthracis , Bacillus halodurans ), Natrialba aegyptiaca , Hydra, etc. [Ashiuchi, M., et al .: Appl. Microbiol. Biotechnol., 59, pp.9-14 (2002)]. In addition, as an example of production of polyglutamic acid using gene recombination technology, about 9 g / L / 5 days [Ashiuchi, M., et al.] In a recombinant Bacillus subtilis ( Bacillus subtilis ISW1214 strain) introduced with a plasmid. .: Biosci. Biotechnol. Biochem., 70, pp. 1794-1797 (2006)], about 4 g / L / 1.5 days in recombinant Escherichia coli transfected with a plasmid [Jiang, H., et al .: Biotechnol. Lett., 28, pp.1241-1246 (2006)] is known to be obtained. Alternatively, polyglutamic acid is commercially produced as a food additive, cosmetic material, thickener and the like, and polyglutamic acid supplied by domestic and overseas polyglutamic acid manufacturers can be purchased (for example, domestic manufacturers: Nippon Polyglu, Ichimaru Falcos, Meiji Food Materia, etc., overseas manufacturers: BioLeaders, etc.).
本発明に用いられるポリグルタミン酸のカルシウム塩は、糖質、脂質及び/又は蛋白質を摂取した後のGIP分泌を抑制することができ、これにより血中GIP濃度上昇を抑制する。しかもその抑制効果は、ポリグルタミン酸や他のポリグルタミン酸塩と比較して顕著に優れている。 The calcium salt of polyglutamic acid used in the present invention can suppress GIP secretion after ingesting carbohydrates, lipids and / or proteins, thereby suppressing an increase in blood GIP concentration. And the inhibitory effect is remarkably excellent compared with polyglutamic acid and other polyglutamate.
本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、前記ポリグルタミン酸のカルシウム塩そのものであってもよい。また、本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、ポリグルタミン酸のカルシウム塩の他に、例えば酸化チタン、炭酸カルシウム、蒸留水、乳糖、デンプン等の適当な液体または固体の賦形剤または増量剤を含んでもよい。本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤中のポリグルタミン酸のカルシウム塩の含有量は特に制限されないが、0.01〜100質量%含まれるのが好ましく、0.1〜95質量%含まれるのがより好ましく、1〜90質量%含まれるのが更に好ましく、10〜85質量%含まれるのが特に好ましい。 The blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention may be the calcium salt of polyglutamic acid itself. In addition, the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention is a suitable liquid or solid excipient or extender such as titanium oxide, calcium carbonate, distilled water, lactose, starch, etc., in addition to the calcium salt of polyglutamic acid. May be included. The content of the calcium salt of polyglutamic acid in the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100% by mass, and preferably 0.1 to 95% by mass. More preferably, it is contained in an amount of 1 to 90% by mass, particularly preferably 10 to 85% by mass.
本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤を食品や医薬品等の用途に用いる場合、ポリグルタミン酸のカルシウム塩を単体でヒト及び動物に、消化管内投与、腹腔内投与、血管内投与、皮内投与、皮下投与等により投与できる他、各種食品、医薬品、ペットフード等に有効成分として配合して摂取することができる。食品としては、一般食品のほか、胃もたれの発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置、消化促進、および肥満やインスリン抵抗性の発症リスクの低下・予防・改善・緩和・処置をコンセプトとし、必要に応じてその旨表示した美容食品、病者用食品、特定保健用食品等の食品に応用できる。医薬品として使用する場合は、例えば、錠剤、顆粒剤等の経口用固形製剤や、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤とすることができる。 When the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention is used for foods, pharmaceuticals, etc., the calcium salt of polyglutamic acid alone is administered to humans and animals in the digestive tract, intraperitoneal, intravascular, intradermal, In addition to administration by subcutaneous administration or the like, it can be ingested as an active ingredient in various foods, pharmaceuticals, pet foods and the like. The concept of food is general food, as well as reduction, prevention, improvement, alleviation and treatment of stomach upset risk, promotion of digestion, and reduction, prevention, improvement, alleviation and treatment of obesity and insulin resistance. If necessary, it can be applied to foods such as beauty foods, foods for the sick, and foods for specified health use. When used as a pharmaceutical, for example, oral solid preparations such as tablets and granules, and oral liquid preparations such as oral liquids and syrups can be used.
なお、経口用固形製剤を調製する場合には、ポリグルタミン酸のカルシウム塩に、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯味剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。 When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent and the like were added to the calcium salt of polyglutamic acid. Thereafter, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods. Moreover, when preparing a liquid preparation for oral use, a liquid preparation, a syrup, an elixir, etc. can be manufactured by a conventional method by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like.
上記各食品や製剤中のポリグルタミン酸のカルシウム塩の配合量は特に制限されないが、0.01〜100質量%含まれるのが好ましく、0.03〜90質量%含まれるのがより好ましく、0.1〜80質量%含まれるのが更に好ましく、0.3〜70質量%含まれるのが特に好ましく、1〜60質量%含まれるのが殊更好ましい。
上記各食品や製剤中の有効投与(摂取)量は、ポリグルタミン酸のカルシウム塩として、1日当たり0.001g/kg体重〜1.0g/kg体重とするのが好ましく、0.003g/kg体重〜0.5g/kg体重とするのがより好ましく、0.01g/kg体重〜0.2g/kg体重とするのが更に好ましい。また、本発明の血中GIP濃度上昇抑制剤は、食前・食中・食後に用いることができるが、食前もしくは食中に用いることが好ましく、食前1時間から食中に用いることがより好ましい。
投与又は摂取対象者としては、それを必要としている者であれば特に限定されないが、空腹時血糖値が100mg/dL以上、空腹時血中トリグリセリド値が100mg/dL以上、及び/又は、空腹時血中GIP値が10pg/mL以上の者が好ましい。また、肥満やメタボリックシンドローム者やその予備群も投与又は摂取対象者として好ましい。肥満の基準としては、日本においては、標準とされるBMIは22とされているため、BMI=22以上の者が好ましく、BMI=25以上の者がより好ましい。一方、欧米においては、肥満の基準としては、BMIが25以上は過体重とされているため、BMI=25以上の者が好ましく、BMI=30以上の者がより好ましい。メタボリックシンドロームの診断基準では、日本人の場合、男性であればウエストが85cm以上、女性であれば90cm以上の者であって、(1)血中トリグリセリドが150mg/dL以上又はHDLコレステロールが40mg/dL未満であること、(2)高血糖(空腹時血糖が110mg/dL以上)であること、(3)高血圧(130/85mHg以上)であることの3項目のうち1項目以上が当てはまる者が予備群とされ、2項目以上が当てはまる者がメタボリックシンドロームに該当するとされていることから、これらの者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。米国の場合は、腹囲(男性で102cm以上、女性で88cm以上)、高中性脂肪、低HDL、高血圧、高空腹時血糖のうち、3つ以上を満たすものがメタボリックシンドロームに該当するとされていることから、2つ以上に該当する予備群のものを含め、これらの者を投与又は摂取対象者とすることが好ましい。
The blending amount of the calcium salt of polyglutamic acid in each food or preparation is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100% by mass, more preferably 0.03 to 90% by mass, and More preferably, it is contained in an amount of 1-80% by mass, particularly preferably 0.3-70% by mass, and particularly preferably 1-60% by mass.
The effective administration (intake) amount in each food or preparation is preferably 0.001 g / kg body weight to 1.0 g / kg body weight per day as a calcium salt of polyglutamic acid, 0.003 g / kg body weight to The weight is more preferably 0.5 g / kg body weight, and still more preferably 0.01 g / kg body weight to 0.2 g / kg body weight. Moreover, the blood GIP concentration increase inhibitor of the present invention can be used before, during or after a meal, but is preferably used before or during a meal, and more preferably from 1 hour before the meal.
The subject of administration or ingestion is not particularly limited as long as it is a person who needs it, but fasting blood glucose level is 100 mg / dL or more, fasting blood triglyceride value is 100 mg / dL or more, and / or fasting. Those whose blood GIP value is 10 pg / mL or more are preferred. In addition, obese and metabolic syndrome patients and their preparatory groups are also preferable as administration or ingestion subjects. As a standard for obesity, in Japan, the standard BMI is set to 22. Therefore, a person with BMI = 22 or more is preferable, and a person with BMI = 25 or more is more preferable. On the other hand, in Europe and the United States, as a standard of obesity, BMI of 25 or more is overweight, so those with BMI = 25 or more are preferable and those with BMI = 30 or more are more preferable. According to the diagnostic criteria of metabolic syndrome, in the case of Japanese, the waist is 85 cm or more for men and 90 cm or more for women, and (1) blood triglyceride is 150 mg / dL or more or HDL cholesterol is 40 mg / A person who has one or more of the following three items: less than dL, (2) hyperglycemia (fasting blood glucose is 110 mg / dL or more), and (3) hypertension (130/85 mHg or more) Since those who are in the reserve group and who apply to two or more items are considered to fall under the metabolic syndrome, it is preferable that these persons be subjects for administration or ingestion. In the case of the United States, metabolic syndrome is considered to satisfy at least three of abdominal circumference (102 cm or more for men, 88 cm or more for women), high neutral fat, low HDL, high blood pressure, and high fasting blood glucose. From these, it is preferable that these persons, including those in the reserve group corresponding to two or more, be subjects for administration or ingestion.
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to this.
〔分析方法〕
ポリグルタミン酸のカルシウム塩の定量法及び重量平均分子量測定法:
ポリグルタミン酸のカルシウム塩の重量平均分子量測定は、D−6000(日立ハイテクノロジーズ社製)HPLCシステムを用いてゲルろ過法にて実施した。分析条件は、分析カラムにTSKGel G3000PWXLゲルろ過カラム(商品名、東ソー社製)を用い、溶離液に0.1M硫酸ナトリウムを使用し、流速0.8mL/分、カラム温度50℃とし、UV検出波長を210nmとした。重量平均分子量は、プルラン(商品名:Shodex STANDARD P−82、昭和電工社製)を用いて予め重量平均分子量を求めたポリグルタミン酸(明治フードマテリア社製、分子量9k)、ポリーヒドロキシプロリン(SIGMA−ALDRICH社製、分子量4k)を標準品として用い測定した。
[Analysis method]
Quantitative determination and weight average molecular weight determination of polyglutamic acid calcium salt:
The weight average molecular weight of the calcium salt of polyglutamic acid was measured by gel filtration using a D-6000 (manufactured by Hitachi High-Technologies Corporation) HPLC system. The analysis conditions were as follows: TSKGel G3000PWXL gel filtration column (trade name, manufactured by Tosoh Corporation) was used as the analysis column, 0.1 M sodium sulfate was used as the eluent, the flow rate was 0.8 mL / min, the column temperature was 50 ° C., and UV detection was performed. The wavelength was 210 nm. The weight average molecular weight was determined using polyglutamic acid (Meiji Food Materia Co., molecular weight 9k), polyhydroxyproline (SIGMA-) whose weight average molecular weight was previously determined using pullulan (trade name: Shodex STANDARD P-82, manufactured by Showa Denko KK). Measurement was performed using ALDRICH, molecular weight 4k) as a standard product.
〔調製例〕ポリグルタミン酸カルシウム塩の調製
重量平均分子量9,000のポリグルタミン酸のナトリウム塩(明治フードマテリア社製)を初発材料として、20%(w/w)水溶液を125mL作製し、氷冷下にて塩酸を用いてpH2以下に調整した。続いて、生成した酸沈殿物を8,000rpm、5分の遠心分離(商品名:himacCR21GIII、日立工機社製)にて回収し、得られた沈殿物を同量の蒸留水を用いて洗浄し、再度遠心分離に供した。この洗浄操作を2回繰り返し行なった後、得られた沈殿物を300mLの蒸留水に懸濁し、これをpH7以上となるように水酸化カルシウムを用いてそれぞれ中和した。この上記酸処理および水酸化カルシウムによる中和処理を再度実施し、得られた中和試料に対して2.5倍量のエタノールを添加し、氷冷下にて一晩放置した。このエタノール添加により生成した沈殿物を14,000rpm、5分の遠心分離(同上)にて回収し、回収試料を減圧乾燥に供して、カルシウム塩として19.0gの固形物を得た。この試料の重量平均分子量は前述の分析方法により、11,000と算出された。
[Preparation Example] Preparation of polyglutamic acid calcium salt Using a sodium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 9,000 (manufactured by Meiji Food Materia Co., Ltd.) as a starting material, 125 mL of a 20% (w / w) aqueous solution was prepared and cooled on ice. Was adjusted to pH 2 or lower using hydrochloric acid. Subsequently, the generated acid precipitate was recovered by centrifugation at 8,000 rpm for 5 minutes (trade name: himacCR21GIII, manufactured by Hitachi Koki Co., Ltd.), and the resulting precipitate was washed with the same amount of distilled water. And again subjected to centrifugation. After repeating this washing operation twice, the obtained precipitate was suspended in 300 mL of distilled water, and neutralized with calcium hydroxide so that the pH was 7 or more. This acid treatment and neutralization treatment with calcium hydroxide were performed again, 2.5 times the amount of ethanol was added to the obtained neutralized sample, and the mixture was allowed to stand overnight under ice cooling. The precipitate produced by the addition of ethanol was collected by centrifugation (at the same as above) at 14,000 rpm for 5 minutes, and the collected sample was dried under reduced pressure to obtain 19.0 g of a solid as a calcium salt. The weight average molecular weight of this sample was calculated to be 11,000 by the above analysis method.
〔試験例〕ポリグルタミン酸のカルシウム塩の血中トリグリセリド濃度上昇抑制作用
重量平均分子量11,000(調製例1で調製)のポリグルタミン酸のカルシウム塩と、重量平均分子量9,000のポリグルタミン酸のナトリウム塩(明治フードマテリア社製)を用いて下記のように経口投与サンプルを調製した。
また、8週齢の雄性マウス(C57BL/6J Jcl:日本クレア社製)を各群7匹ずつ用いて下記のように経口投与試験を行った。
[Test Example] Polyglutamic acid calcium salt suppresses blood triglyceride concentration from rising: Polyglutamic acid calcium salt having a weight average molecular weight of 11,000 (prepared in Preparation Example 1) and sodium salt of polyglutamic acid having a weight average molecular weight of 9,000 (Meiji Food Materia Co., Ltd.) was used to prepare a sample for oral administration as follows.
In addition, an oral administration test was carried out as follows using seven 8-week-old male mice (C57BL / 6J Jcl: manufactured by Clea Japan) in each group.
経口投与サンプルの調製:
グルコース(関東化学社製)とトリオレイン(Glyceryl trioleate:Sigma社製)をレシチン(卵製、和光純薬社製)とアルブミン(ウシ血清由来、Sigma社製)を用いて乳化し、乳液を調製した。この乳液に、ポリグルタミン酸塩試料を添加し、最終濃度がポリグルタミン酸塩試料5(w/w)%、グルコース5(w/w)%、トリオレイン5(w/w)%、乳化剤(レシチン0.2(w/w)%、アルブミン1.0(w/w)%)となるよう、経口投与サンプルを調製した。なお、コントロールサンプルとして、ポリグルタミン酸塩の代わりに水を添加したサンプルを調製した。
Preparation of orally administered samples:
Glucose (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and triolein (Glyceryl trioleate: manufactured by Sigma) are emulsified using lecithin (manufactured by egg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and albumin (derived from bovine serum, manufactured by Sigma) to prepare an emulsion. did. A polyglutamate sample was added to this emulsion, and the final concentrations were 5 (w / w)% polyglutamate sample, 5 (w / w) glucose, 5 (w / w) triolein, emulsifier (lecithin 0). .2 (w / w)%, albumin 1.0 (w / w)%), orally administered samples were prepared. In addition, the sample which added water instead of the polyglutamate as a control sample was prepared.
経口投与試験:
一晩絶食させたマウスをエ−テル麻酔下、眼窩静脈よりヘパリン処理ヘマトクリット毛細管(VITREX社製)を用い、初期採血を行った。その後、経口投与サンプルを経口ゾンデ針にて経口投与し、10分、30分、1時間、2時間後にエーテル麻酔下、眼窩静脈より採血を行った。マウスに対する経口投与量を下記の表1に示す。
Oral administration test:
Mice fasted overnight were subjected to initial blood collection using an heparinized hematocrit capillary tube (VITREX) from the orbital vein under ether anesthesia. Thereafter, the orally administered sample was orally administered with an oral sonde needle, and blood was collected from the orbital vein under ether anesthesia after 10 minutes, 30 minutes, 1 hour and 2 hours. The oral dose for mice is shown in Table 1 below.
ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液は血漿分離まで氷冷下で保存後、11000rpmにて5分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿から、Rat/Mouse GIP(Total)ELISAキット(Linco Research/Millipore co.製、ELISA法)を用いて血中GIP濃度を測定した。
サンプル経口投与後の2時間後までの血中GIP濃度を測定した結果、血中GIPの濃度が最大となるのは投与後10もしくは30分後であることがわかった。そこで、血中GIP濃度の最大値(投与10分もしくは30分後)と初期値(初期採血時)の差(Δ値)を最大GIP濃度上昇と定義し、コントロール群を100としたときの値を表2に示した。
Blood collected with a heparinized hematocrit capillary was stored under ice cooling until plasma separation, and then centrifuged at 11000 rpm for 5 minutes to obtain plasma. From the obtained plasma, the blood GIP concentration was measured using a Rat / Mouse GIP (Total) ELISA kit (manufactured by Linco Research / Millipore co., ELISA method).
As a result of measuring the blood GIP concentration up to 2 hours after oral administration of the sample, it was found that the blood GIP concentration reached the maximum 10 or 30 minutes after administration. Therefore, the difference (Δ value) between the maximum value of blood GIP concentration (10 minutes or 30 minutes after administration) and the initial value (at the time of initial blood collection) is defined as the increase in maximum GIP concentration, and the value when the control group is 100 Are shown in Table 2.
得られた最大GIP濃度上昇の値をもとに、群間の統計学的有意差についても検討し、その結果も表2に示した。分散分析によって有意性(P<0.05)が認められた場合、多重比較検定(Bonferroni/Dunn法)により、コントロール群と各ポリグルタミン酸塩投与群との間、及びナトリウム塩投与群とカルシウム塩投与群との間での検定を行い、得られた結果から、P<0.05を有意な差として有意性を判断した。 Based on the obtained maximum GIP concentration increase value, a statistically significant difference between groups was also examined, and the results are also shown in Table 2. When significance (P <0.05) was recognized by analysis of variance, multiple control test (Bonferroni / Dunn method) was performed between the control group and each polyglutamate administration group, and the sodium salt administration group and calcium salt. The test was conducted with the administration group, and the significance was judged from the obtained results with P <0.05 as a significant difference.
表2の結果から、ポリグルタミン酸カルシウム塩はコントロール群と比較して、顕著に血中GIP濃度上昇を抑制していることが分かった。さらにその効果は、ポリグルタミン酸のナトリウム塩と比較しても顕著に優れていた。 From the results in Table 2, it was found that polyglutamic acid calcium salt significantly suppressed the increase in blood GIP concentration compared to the control group. Furthermore, the effect was remarkably excellent as compared with the sodium salt of polyglutamic acid.
前述のように、GIPは胃酸分泌抑制作用や胃運動抑制作用、インスリン存在下でのグルコースの脂肪細胞への取り込み亢進、インスリン抵抗性の誘引といった働きを担っていることが知られている。そのため、前記ポリグルタミン酸のカルシウム塩は、血中GIP濃度の上昇を効果的に抑制することで、消化促進、胃もたれの予防・改善、肥満やインスリン抵抗性の予防・改善に好適に用いることができる。 As described above, GIP is known to play a role in inhibiting gastric acid secretion and gastric motility, increasing glucose uptake into adipocytes in the presence of insulin, and inducing insulin resistance. Therefore, the calcium salt of polyglutamic acid can be suitably used for the promotion of digestion, prevention and improvement of stomach sag, prevention and improvement of obesity and insulin resistance by effectively suppressing an increase in blood GIP concentration. it can.
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