JP2012136526A

JP2012136526A - METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE cis-2-HYDROXYMETHYL-4-(CYTOSINE-1'-YL)-1,3-OXATHIOLANE OR PHARMACEUTICALLY PERMISSIBLE SALT THEREOF

Info

Publication number: JP2012136526A
Application number: JP2012026020A
Authority: JP
Inventors: Simion Dan; ダン・シミオン; Cimpoia Alex; アレックス・サンポワア
Original assignee: Shire Canada Inc
Current assignee: Shire Canada Inc
Priority date: 2012-02-09
Filing date: 2012-02-09
Publication date: 2012-07-19

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a compound having cis stereoconfiguration and represented by formula I, and an optically active form thereof.SOLUTION: Production, recovery and conversion of a diastereomer salt of the compound are provided.

Description

本発明は、光学的に活性な化合物の製造分野、特に、光学的に活性なオキサチオランヌクレオシドの製造に関する。 The present invention relates to the field of the production of optically active compounds, in particular to the production of optically active oxathiolane nucleosides.

背景
２−置換−４−置換−１，３−オキサチオランとして知られる化合物群は、強力な抗ウイルス性活性を有することが知られている。とりわけ、これらの化合物は当該技術分野で知られている他の化合物よりも細胞毒性副作用が少なく、長期間に亘ってＴ−リンパ球のＨＩＶ−１複製の強力な阻害剤として作用することが知られている。これらの化合物は、３ＴＣ−耐性ＨＩＶ株に対して活性であることも知られている。これらの化合物はＢ型肝炎ウイルス感染の予防および処置にも有用である。 Background A group of compounds known as 2-substituted-4-substituted-1,3-oxathiolanes are known to have potent antiviral activity. In particular, these compounds have fewer cytotoxic side effects than other compounds known in the art and are known to act as potent inhibitors of HIV-1 replication of T-lymphocytes over a long period of time. It has been. These compounds are also known to be active against 3TC-resistant HIV strains. These compounds are also useful for the prevention and treatment of hepatitis B virus infection.

ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、Ｍａｎｓｏｕｒらの「Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2’-Deoxy-3’-oxa-4’-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro」、J. Med. Chem., (1995), Vol. 38, No. 1, pp. 1-4、ならびにUS 6, 228, 860またはNucleosides and Nucleotides, (1995) 14(3-5) pp. 627-735に記載の方法によって製造することができる（これらの文献を参照により本明細書の一部とする）。 cis-2-Hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane is described in Mansour et al., “Anti-Human Immunodeficiency Virus and Anti-Hepatitis-B Virus Activities and Toxicities of the Enantiomers of 2 ′. -Deoxy-3'-oxa-4'-thiacytidine and Their 5-Fluoro Analogues in vitro ", J. Med. Chem., (1995), Vol. 38, No. 1, pp. 1-4, and US 6 , 228, 860 or Nucleosides and Nucleotides, (1995) 14 (3-5) pp. 627-735 (these documents are hereby incorporated by reference).

典型的には、化合物が１種類のエナンチオマーとして望まれるとき、２個のｃｉｓエナンチオマーの混合物をキラルＨＰＬＣで分割するか、またはアイソメトリックに純粋な出発物質もしくは任意の簡便な中間体から立体特異的に合成することによって得ることができる。既知の技術の完全な参照を、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Enantiomers, Racemates and Resolutions」（John Wiley ＆ Sons, 1981）に見出すことができる。あるいは、化合物または任意の簡便な中間体を、シチジンデアミナーゼのような好適な酵素による酵素的分割、または好適な誘導体の選択的酵素的分解によって、分割することができる。例えばＳｔｏｒｅｒらの「The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis-1[2(Hydroxymethyl)-1,3-Oxathiolan-5-Yl)Cytosine (BCH-189)： Equipotent Anti-HIV Agents」、Nucleosides ＆ Nucleotides, 12(2), 225-236 (1993)を参照のこと。 Typically, when a compound is desired as one enantiomer, a mixture of two cis enantiomers is resolved by chiral HPLC, or stereospecifically from an isometrically pure starting material or any convenient intermediate. It can be obtained by synthesis. A complete reference of known techniques can be found in J. Jacques, A.M. Collet and S.M. H. Can be found in “Enantiomers, Racemates and Resolutions” by Wilen (John Wiley & Sons, 1981). Alternatively, the compound or any convenient intermediate can be resolved by enzymatic resolution with a suitable enzyme, such as cytidine deaminase, or by selective enzymatic degradation of a suitable derivative. For example, Storer et al. “The resolution and Absolute Stereochemistry of the Enantiomers of cis-1 [2 (Hydroxymethyl) -1,3-Oxathiolan-5-Yl) Cytosine (BCH-189): Equipotent Anti-HIV Agents”, Nucleosides & Nucleotides , 12 (2), 225-236 (1993).

ジアステレオマー化合物の形成による分割法として知られる他の方法には、キラル試薬の介入が必要である。エナンチオマーとは異なり、ジアステレオマーは互いに分離することができるような顕著に異なる物理化学的特性を有することがある。かかる技術の一つの変法には、ラセミ物質と光学的に活性な分割用酸もしくは塩基の間でジアステレオマー塩を形成して分離することが含まれる。Ｐａｓｔｅｕｒは、光学的に活性な塩基を使用したラセミ酸の分割を最初に報告した（Pasteur, L., C.R Acad. Sci. (1853) 37 p.162；Pasteur, L., Ann. Chim (Paris) (1853) 3, 38 p. 437）。非化学量論的量のキラル試薬を使用した分割は、Ｍａｒｃｋｗａｌｄによって１８９６年に研究され、そして後に、「method of half-quantity」と呼ばれた（Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 42；Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 43）。酒石酸の、そのシンコニン塩の結晶化による分割法は、酒石酸塩の形成に必要なシンコニンの半分のみを使用することで、Ｍａｒｃｋｗａｌｄによって改善された。分割は、２種類のジアステレオマー塩を等量形成させての分離というよりもむしろ、１個のジアステレオマーと１種類のエナンチオマーの分離に基づく。半量の方法を使用したとき、ラセミ体は典型的には光学的に活性な分割用試薬によって中和される。ＰｏｐｅおよびＰｅａｃｈｅｙによって記載された方法では（Pope, W.J., Peachey, S.J. J, Chem. Soc. (1899) 75, p.1066）、分割用試薬によって中和されなかった過剰のラセミ体を、必要量の非キラル酸または塩基（分割用試薬が酸又は塩基のいずれであったかにより）の添加によって中和する。 Another method, known as resolution by formation of diastereomeric compounds, requires the intervention of chiral reagents. Unlike enantiomers, diastereomers can have significantly different physicochemical properties that can be separated from each other. One variation of such techniques involves the formation and separation of diastereomeric salts between the racemate and the optically active resolving acid or base. Pasteur first reported resolution of racemic acid using an optically active base (Pasteur, L., CR Acad. Sci. (1853) 37 p.162; Pasteur, L., Ann. Chim (Paris ) (1853) 3, 38 p. 437). Resolution using non-stoichiometric amounts of chiral reagents was studied in 1896 by Markckwald and later called the “method of half-quantity” (Marckwald, W., Ber. (1896), 29 , p. 42; Marckwald, W., Ber. (1896), 29, p. 43). The resolution of tartaric acid by crystallization of its cinchonine salt was improved by Markwald by using only half of the cinchonine required for tartrate formation. Resolution is based on the separation of one diastereomer and one enantiomer, rather than the separation of equal amounts of two diastereomeric salts. When half the method is used, the racemate is typically neutralized by an optically active resolution reagent. In the method described by Pope and Peachey (Pope, WJ, Peachey, SJJ, Chem. Soc. (1899) 75, p.1066), the excess amount of racemate that was not neutralized by the resolving reagent was used in the required amount. By adding a non-chiral acid or base (depending on whether the resolution reagent was an acid or a base).

発明の要約
一つの局面において、本発明は光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：

〔式中：
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルキル（例えばＣ_７−１２アリールアルキル）、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールアルキル（例えば（ＣＯ）Ｃ_７−１２アリールアルキル）であり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ_５であり；ここでＲ_５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ_３である〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ

の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。 SUMMARY OF THE INVENTION In one aspect, the present invention provides an optically active formula I or II:

[In the formula:
R ₁ is H, C _1-6 alkyl, C _6-12 aryl, C _6-12 arylalkyl (eg C _7-12 arylalkyl), (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _{1- 6} alkyl, (CO) C _6-12 aryl, or (CO) C _6-12 arylalkyl (eg, (CO) C _7-12 arylalkyl);
R ₂ is H, C _1-6 alkyl or CO—R ₅ ; where R ₅ is H or C _1-6 alkyl;
R ₃ is H, C _1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF ₃ ]
A method for producing the compound of
a) Formula III of the cis configuration

Reacting a compound of with a chiral acid to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one diastereomeric salt into the optically active compound;
Including a method.

他の局面において、ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：

〔式中、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルキル（例えばＣ_７−１２アリールアルキル）、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールアルキル（例えば（ＣＯ）Ｃ_７−１２アリールアルキル）であり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アシルまたはＣＯ−Ｒ_５であり；ここでＲ_５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ_３である〕
の化合物を製造する方法であって、
ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ

の化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In other aspects, the cis configuration of Formula III:

[Where,
R ₁ is H, C _1-6 alkyl, C _6-12 aryl, C _6-12 arylalkyl (eg C _7-12 arylalkyl), (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _{1- 6} alkyl, (CO) O—C _6-12 aryl, or (CO) C _6-12 arylalkyl (eg, (CO) C _7-12 arylalkyl);
R ₂ is H, C _1-6 alkyl, C _1-6 acyl or CO—R ₅ ; where R ₅ is H or C _1-6 alkyl;
R ₃ is H, C _1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF ₃ ]
A process for producing a compound of
a) reacting the compound of formula III with a chiral acid to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) said one diastereomeric salt of formula I or II

Converting to a compound of:
Providing a method.

更なる局面において、本発明は、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を前記光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む方法を提供する。 In a further aspect, the present invention is a process for producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting a chiral acid with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one kind of diastereomeric salt into the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
A method comprising:

さらに更なる局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In yet a further aspect, a process for producing (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane, comprising:
a) cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane was converted to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane By reacting with a half molar amount of chiral acid as a molar ratio to the (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt Forming the step;
b) recovering (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
c) (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is converted to (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine) -1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Providing a method.

さらに更なる局面において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩および実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In yet a further aspect, a process for producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane with chiral and non-chiral acids to produce substantially one diastereomeric salt and substantially Forming a single enantiomeric salt in
b) recovering the diastereomeric salt;
c) converting the diastereomeric salt into optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Providing a method.

更なる局面において、本発明はさらに新規なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン塩を提供する。 In a further aspect, the present invention further provides novel cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane salts.

発明の詳細な説明
したがって、本発明は光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：

の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Accordingly, the present invention provides an optically active formula I or II:

本発明の技術的範囲には、所望のエナンチオマーの全体収率が２５％以上（１００ｇのラセミ体から少なくとも２５ｇの所望のエナンチオマーを得る）である上記方法を含む。 The technical scope of the present invention includes the above process wherein the overall yield of the desired enantiomer is 25% or more (obtaining at least 25 g of the desired enantiomer from 100 g of racemate).

本発明の態様は、実質的に１種類のエナンチオマーの形態である最終生成物を生成する方法に関する。さらに、本発明の態様には９９％以上のエナンチオマー過剰の生成物を得る上記方法を含む。 Aspects of the invention relate to a method of producing a final product that is substantially in the form of one enantiomer. In addition, embodiments of the present invention include the above method to obtain a product with an enantiomeric excess of 99% or more.

本発明の態様は、光学的に活性な式ＩまたはＩＩ

〔式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は上記定義のとおりである〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ

の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法に関する。 Aspects of the invention include optically active Formula I or II

[Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above]
A method for producing the compound of
a) Formula III of the cis configuration

ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：

〔式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は上記定義のとおりである〕
の化合物を分割する方法であって、
ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ

の化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。 Formula III of cis configuration:

[Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above]
A method of dividing a compound of
a) reacting the compound of formula III with a chiral acid to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) said one diastereomeric salt of formula I or II

Converting to a compound of:
Providing a method.

ある態様において、Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである。 In some embodiments, R ₁ is H, C _1-6 alkyl, (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _1-6 alkyl, or (CO) C _6-12 aryl.

更なる態様において：
Ｒ_１はＨ、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールであり、
Ｒ_１はＨであり、
Ｒ_１は（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである。 In a further embodiment:
R ₁ is H, (CO) C _1-6 alkyl or (CO) C _6-12 aryl;
R ₁ is H;
R ₁ is (CO) C _6-12 aryl.

さらに更なる態様において：
Ｒ_２はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２はＣＯ−Ｒ_５であり、ここでＲ_５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２はホルミルまたはアセチルである。 In still further embodiments:
R ₂ is H or C _1-6 alkyl;
R ₂ is CO—R ₅ where R ₅ is H or C _1-6 alkyl;
R ₂ is formyl or acetyl.

ある態様において、Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはフルオライドである。 In some embodiments, R ₃ is H, C _1-6 alkyl, or fluoride.

更なる態様において：
Ｒ_３はＨまたはフルオライドであり、
Ｒ_３はＨであり、
Ｒ_３はフルオライドである。 In a further embodiment:
R ₃ is H or fluoride,
R ₃ is H;
R ₃ is fluoride.

ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である。 In some embodiments, the chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-apple. It is an acid.

ある態様において、キラル酸は（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である。 In some embodiments, the chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid.

他の態様において、光学的に活性な化合物は

である。 In other embodiments, the optically active compound is

It is.

他の態様において、光学的に活性な化合物は

である。 In other embodiments, the optically active compound is

It is.

ある態様において、２種類のジアステレオマー塩は溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と、溶解性の低い第２のジアステレオマー塩を含む。 In some embodiments, the two diastereomeric salts include a first diastereomeric salt that is highly soluble and a second diastereomeric salt that is less soluble.

更なる態様において、上記工程ｂ）はさらに、第２のジアステレオマー塩を回収する工程を含む。 In a further embodiment, step b) above further comprises recovering the second diastereomeric salt.

本発明はさらに、光学的に活性な式ＩＶ

〔式中、Ｒ_４はＨまたはフルオライドである〕
の化合物の製造方法であって；
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：

の化合物を、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸から選択されるキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法を提供する。 The present invention further provides an optically active formula IV

[Wherein R ₄ is H or fluoride]
A process for the preparation of a compound of
a) Formula III of the cis configuration:

Is selected from (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid Reacting with a chiral acid to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one diastereomeric salt into the optically active compound;
Providing a method.

ある局面において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In one aspect, a process for producing optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting a chiral acid with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one diastereomeric salt into the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Providing a method.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは結晶性である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is crystalline.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは（−）エナンチオマーである。 In certain embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is the (-) enantiomer.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは（＋）エナンチオマーである。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is the (+) enantiomer.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、６０％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 60% or more enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、７０％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is at least 70% enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、８０％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane is at least 80% enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９０％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 90% or more enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９５％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is at least 95% enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９８％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 98% or more enantiomeric excess.

ある態様において、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは、９９％以上エナンチオマー過剰である。 In some embodiments, the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 99% or more enantiomeric excess.

ある局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩の製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸と反応させて、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩および（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
を含む、方法を提供する。 In one aspect, a method for producing (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt, comprising:
a) cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane is reacted with a chiral acid to give (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1) Forming '-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt and (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt ;
b) recovering (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
Providing a method.

ある態様において、前記工程ｂ）はさらに、（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収することを含む。 In certain embodiments, step b) further comprises recovering (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt.

ある態様において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、３０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む。 In some embodiments, (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is less than 30% (+)-cis-2-hydroxy. Methyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt.

更なる態様において：
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、２０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、１０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、５％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、１％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含む；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩は、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を含まない。 In a further embodiment:
(−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is less than 20% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (Cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
(-)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is less than 10% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (Cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
(−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is less than 5% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (Cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
(−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is less than 1% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (Cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
(−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is essentially (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( Cytocin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is not included.

ある態様において、当該方法はさらに、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割用酸付加塩を再結晶化することを含む。 In some embodiments, the method further comprises recrystallizing the acid addition salt for (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolution. Including.

ある態様において、前記キラル酸は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して化学量論的モル比である。 In certain embodiments, the chiral acid is in a stoichiometric molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane.

ある態様において、前記キラル酸は、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して非化学量論的モル比である。 In certain embodiments, the chiral acid is in a non-stoichiometric molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane.

ある局面において、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In one aspect, a method for producing (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane was converted to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane By reacting with a half molar amount of chiral acid as a molar ratio to the (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt Forming the step;
b) recovering (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
c) (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is converted to (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine) -1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Providing a method.

ある態様において、前記工程ａ）はさらに、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量の非キラル酸を加えて、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・非キラル酸塩を形成させることを含む。 In certain embodiments, said step a) further comprises adding a half molar amount of achiral acid as a molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane, Forming (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane non-chiral acid salt.

ある態様において、前記キラル酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である。 In one embodiment, the chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L. -Malic acid.

ある態様において、前記キラル酸は、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である。 In one embodiment, the chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid.

ある態様において、前記非キラル酸は、塩酸である。 In one embodiment, the non-chiral acid is hydrochloric acid.

更なる局面において、結晶性の光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、キラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩と、実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法を提供する。 In a further aspect, a method for producing crystalline optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane with a chiral acid and a non-chiral acid to substantially form one diastereomeric salt; Forming substantially one type of enantiomeric salt;
b) recovering the diastereomeric salt;
c) converting the diastereomeric salt into optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Providing a method.

ある態様の本発明の方法は、全体収率２５％以上で所望のエナンチオマーを生成する。 Certain embodiments of the process of the invention produce the desired enantiomer in an overall yield of 25% or greater.

更なる態様の本発明の方法は、９５％以上エナンチオマー過剰である所望のエナンチオマーを生成する。 In a further embodiment, the method of the invention produces the desired enantiomer that is at least 95% enantiomeric excess.

他の態様の本発明の方法は、全体収率２５％以上かつ９９％以上エナンチオマー過剰である所望のエナンチオマーを生成する。 In another embodiment, the process of the invention produces the desired enantiomer with an overall yield of 25% or more and an enantiomeric excess of 99% or more.

ある態様において、前記ジアステレオマー塩は、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネートである。 In one embodiment, the diastereomeric salt is (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphor. Sulfonate.

ある態様において、前記エナンチオマー塩は、（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・塩酸塩である。 In one embodiment, the enantiomeric salt is (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane hydrochloride.

「オキサチオラン環」は、酸素原子を１位に有し、かつ硫黄原子を３位に有する置換または非置換５員単環式環であり、下に図示するものである：

An “oxathiolane ring” is a substituted or unsubstituted 5-membered monocyclic ring having an oxygen atom in the 1-position and a sulfur atom in the 3-position, as illustrated below:

当業者には明らかなことであるが、これらの例に記載の反応条件は改変することができ、そうしてなお成功することができる。 As will be apparent to those skilled in the art, the reaction conditions described in these examples can be modified and still be successful.

典型的には、反応の溶媒、温度および時間は変化し得る。適当な溶媒は、反応条件下で反応に有害な影響をもたらすことなく方法を進行させることができる。溶媒は１種以上の溶媒であってよく、有機（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ペンタン、エーテル精、エチルエーテル）、水または水／有機（例えば、メタノール−水、イソプロパノール−水）であってよい。溶媒はまた、様々な比（例えば、１：１、２：１、５：１、１０：１または１：１：１、１：２：１）で存在してもよい。 Typically, the solvent, temperature and time of the reaction can vary. Appropriate solvents can allow the process to proceed without adversely affecting the reaction under the reaction conditions. The solvent may be one or more solvents, organic (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, hexane, pentane, ether spirit, ethyl ether), water or water / organic (eg, methanol). -Water, isopropanol-water). The solvent may also be present in various ratios (eg, 1: 1, 2: 1, 5: 1, 10: 1 or 1: 1: 1, 1: 2: 1).

温度は変化し得て、反応条件下で方法を進行させることができる。適当な温度では、反応に有害な影響をもたらすことなく所望の化合物を得ることができる。 The temperature can vary and the process can proceed under reaction conditions. At the appropriate temperature, the desired compound can be obtained without adversely affecting the reaction.

当業者は理解していることであるが、適当な時間は出発物質の十分な化学変化が得られ、反応生成物の所望の純度もしくは所望の収率が得られ、またはそれらの組合せの、時間である。反応は典型的には、所望により、薄層クロマトグラフィー、反応媒質の光吸収（例えばＵ．Ｖ．）、ガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってモニターすることができる。 As will be appreciated by those skilled in the art, a suitable time can provide sufficient chemical changes in the starting materials to obtain the desired purity or yield of the reaction product, or a combination thereof. It is. The reaction is typically monitored by thin layer chromatography, light absorption of the reaction medium (eg, UV), gas chromatography or high performance liquid chromatography (HPLC) if desired.

ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランは様々な比のエナンチオマーとして存在する。

Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane exists as various ratios of enantiomers.

例えば、エナンチオマーはラセミ体（すなわち、割合が等しい）または任意の他の比率、例えば１：１、２：１、５：１、１０：１、１００：１または１：２、１：５、１：１０、１：１００のエナンチオマーとして存在し得る。本発明においてｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに関する言及には、全ての可能性のある比でのエナンチオマーを含む。 For example, enantiomers may be racemic (ie, in equal proportions) or any other ratio, such as 1: 1, 2: 1, 5: 1, 10: 1, 100: 1 or 1: 2, 1: 5, 1 : 10, 1: 100 may exist as enantiomers. References to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane in the present invention include enantiomers in all possible ratios.

他に定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は本発明の属する技術分野における当業者が通常理解するとおりの意味を有する。本明細書において言及する全ての公表物、特許出願、特許および他の文献を、その全体の参照により本明細書の一部とする。矛盾するときは、定義を含め、本願明細書が優先される。さらに、物質、方法および例は説明のためのみにされ、限定することを意図しない。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including definitions, will control. In addition, the materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting.

本願で使用される「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖状炭化水素基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル（例えば、Ｃ_７−１２アラルキル）、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_７−１２アラルキル）、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドによって１個以上置換されていてもよい基を意味する。使用し得るアルキルの例には、各々非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドの１個以上によって置換されている、イソプロピル、プロピル、エチル、メチル、ヘキシルまたはシクロプロピルが含まれる。アルキルなる用語はまた、１個以上の水素原子が各々ハロゲン、好ましくはフルオロによって置換されたアルキル（例えば、ＣＦ_３−またはＣＦ_３ＣＨ_２−）を含むことを意味する。 The term “alkyl” as used herein is a linear or branched hydrocarbon group, optionally halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, amide, C _1-6 alkyl, C _6-12 aralkyl (eg, C _7-12 aralkyl), C _6-12 aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C (O) -C _1-6 alkyl , C (O) -C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 aralkyl (eg, C (O) C _7-12 aralkyl), a heterocycle having 3 to 10 ring members, hydroxyl, amino , A group optionally substituted by one or more by ester, cyano, azido, amidino or guanide. Examples of alkyls that can be used are each unsubstituted or substituted by one or more of, for example, halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide. Isopropyl, propyl, ethyl, methyl, hexyl or cyclopropyl. The term alkyl is also meant to include alkyl (eg CF ₃ — or CF ₃ CH ₂ —) in which one or more hydrogen atoms are each replaced by halogen, preferably fluoro.

「アリール」なる用語は、少なくとも１個のベンゼノイド型環を含む炭素環式基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されていてもよい基を意味する。アリールの例には、各々非置換であるかまたは例えば、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが含まれる。 The term “aryl” is a carbocyclic group containing at least one benzenoid-type ring, optionally halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, amide, C _{1- 6} alkyl, C _6-12 aralkyl, C _6-12 aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C (O) —C _1-6 alkyl, C (O) —C _6-12 aryl , C (O) C _6-12 aralkyl, means a group optionally substituted by one or more of heterocycles having 3 to 10 ring members, hydroxyl, amino, ester, cyano, azido, amidino or guanide To do. Examples of aryl are each unsubstituted or optionally substituted with, for example, one or more by halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide. Phenyl and naphthyl are included.

「アラルキル」なる用語は、アルキルによって隣接した原子と結合しているアリール基を意味する。使用し得る例には、非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されているベンジルが含まれる。 The term “aralkyl” refers to an aryl group attached to the adjacent atom by an alkyl. Examples that may be used include benzyl which is unsubstituted or substituted one or more by, for example, halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide. It is.

「ヘテロ環」なる用語は、環状基が少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄または窒素原子）によって中断されている、飽和または不飽和環状基であって、所望によりハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドによって置換されていてもよい基を意味する。ヘテロ環式環なる用語は、単環または多環式（例えば、二環式）環を意味することが理解される。ヘテロ環式環の例には、限定するものではないが、各々非置換であるかまたは例えばハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、スルホネート、アミド、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニドによって１個以上置換されているエポキシド；フラン；ベンゾフラン；イソベンゾフラン；オキサチオラン；ジチオラン；ジオキソラン；ピロール；ピロリジン；イミダゾール；ピリジン；ピリミジン；インドール；ピペリジン；モルホリン；チオフェンおよびチオモルホリンが含まれる。 The term “heterocycle” refers to a saturated or unsaturated cyclic group in which the cyclic group is interrupted by at least one heteroatom (eg, an oxygen, sulfur or nitrogen atom), optionally halogen, nitro, nitroso , Sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, amide, C _1-6 alkyl, C _6-12 aralkyl, C _6-12 aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C ( Optionally substituted by O) -C _1-6 alkyl, C (O) -C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 aralkyl, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide. Means group. The term heterocyclic ring is understood to mean a monocyclic or polycyclic (eg bicyclic) ring. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, each being unsubstituted or by, for example, halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfonate, amide, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide Examples include one or more substituted epoxides; furan; benzofuran; isobenzofuran; oxathiolane; dithiolane; dioxolane; pyrrole; pyrrolidine; imidazole;

「独立して」なる用語は、置換基が各項目について同一または異なる定義を有していてもよいことを意味する。 The term “independently” means that the substituents may have the same or different definitions for each item.

「光学的に活性な」なる用語は、エナンチオマー過剰が０より大きいことを意味する。 The term “optically active” means that the enantiomeric excess is greater than zero.

光学的な純粋さは、「エナンチオマー過剰」と数字的に対応する。「エナンチオマー過剰」または「ｅｅ」は、以下の百分率値と定義される：［モル分率（メジャーエナンチオマー）−モル分率（マイナーエナンチオマー）］×１００。
（例えば、９９％のｅｅは９９．５％の片方のエナンチオマーと、０．５％の逆のエナンチオマーの比を意味する）。 Optical purity corresponds numerically to “enantiomeric excess”. “Enantiomeric excess” or “ee” is defined as the percentage value: [molar fraction (major enantiomer) −molar fraction (minor enantiomer)] × 100.
(For example, 99% ee means a ratio of 99.5% of one enantiomer to 0.5% of the opposite enantiomer).

「キラル酸」なる用語は、式ＩＩＩの化合物、例えば２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランとジアステレオマーを形成することができる光学的に活性な酸性化合物を意味する。かかる酸の例には、限定するものではないが：酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、２−ニトロタートラニル酸、マンデル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、１０−カンファースルホン酸、ヒドロアトロパ酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタム（phthamic）酸、３−ブロモカンファー−９−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、ラサロシド、１，１’−ビナフチル−２，２／−リン酸、コレステノンスルホン酸が含まれる。さらなる例には、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸および（−）−Ｌ−リンゴ酸が含まれる。 The term “chiral acid” refers to an optically active compound capable of forming a diastereomer with a compound of formula III, such as 2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane. Means an acidic compound. Examples of such acids include, but are not limited to: tartaric acid, O, O′-dibenzoyltartaric acid, O, O′-di-p-toluoyltartaric acid, 2-nitroterthranilic acid, mandelic acid, malic acid, 2-phenoxypropionic acid, 10-camphorsulfonic acid, hydroatropic acid, N-acetylleucine, N- (α-methylbenzyl) succinamic acid, N- (α-methylbenzyl) phthamic acid, 3-bromocamphor- 9-sulfonic acid, camphor-3-sulfonic acid, quinic acid, di-O-isopropylidene-2-oxo-L-gulonic acid, lasaroside, 1,1'-binaphthyl-2,2 / -phosphoric acid, cholestenone Sulfonic acid is included. Further examples include (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid and (−)-L-malic acid. included.

当業者は、「非キラル酸」なる用語が様々な酸、例えば無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢＦ４）；スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ヒドロキシトルエンスルホン酸、スルファニル酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸）；置換された酢酸（例えば、グリコール−、クロロ−、ジクロロ−、トリクロロ−酢酸）；ポリカルボン酸、オキシ酸（例えば、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、ピルビン酸）を含むことを理解する。 One skilled in the art will recognize that the term “non-chiral acid” is various acids such as inorganic acids (eg HCl, HBr, H 2 SO 4, HBF 4); sulfonic acids (eg methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, p-hydroxytoluenesulfonic acid, sulfanilic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid); substituted acetic acid (eg glycol-, chloro-, dichloro-, trichloro-acetic acid); polycarboxylic acid, oxyacid (eg succinic acid, Adipic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, pyruvic acid).

また、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的に許容される無機および有機酸、ならびに塩基に由来する塩を意味する。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、システイン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。オキサル酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るにあたって中間体として有用であり得る。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩）、アンモニウム塩およびＮＲ_４ ^＋塩（ＲはＣ_１−４アルキルである）が含まれる。 Also provided are pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids, and bases. Examples of suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid , Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, benzoic acid, malonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, cysteic acid and benzenesulfonic acid. Other acids such as oxalic acid are not pharmaceutically acceptable per se, but may be useful as intermediates in obtaining the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. Salts derived from appropriate bases include alkali metal salts (eg, sodium salts), alkaline earth metal salts (eg, magnesium salts), ammonium salts, and NR ₄ ⁺ salts (R is C _1-4 alkyl). It is.

以後、本発明の化合物についての言及には当該化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。 Hereinafter, reference to a compound of the present invention includes the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＭａｒａｔｈｏｎＡ−ＯＨは、ＤＯＷＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙの標章（mark）である。 Dowex® Marathon A-OH is a mark of the DOW Chemical Company.

ある局面において、本発明は表１に記載の新規な化合物を提供する：

In certain aspects, the present invention provides the novel compounds listed in Table 1:

ある態様において、本発明の製造方法は、独立してまたは組み合わせて、続く態様が存在するものを含む。 In certain embodiments, the production methods of the present invention include those in which subsequent embodiments exist, either independently or in combination.

本明細書に記載の全ての出願、特許および公表物の全開示を、参照により本明細書の一部とする。 The entire disclosure of all applications, patents and publications mentioned herein are hereby incorporated by reference.

実施例
下記実施例を本発明の様々な態様を説明するために提供し、範囲を限定するものとみなすべきではない。 EXAMPLES The following examples are provided to illustrate various aspects of the present invention and should not be considered as limiting the scope.

実施例１：キラル分割剤のスクリーニング
実験条件：
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン１００ｍｇを１当量の分割剤と、溶媒（９５％エタノール−５％水）１ｍｌを合わせる。溶液を単離し、秤量する。有意な試験には、結晶重量が全ジアステレオマー量の５０％を超えないことが必要である。この条件を満たさない場合には、溶媒の量または種類を変更する。

Example 1: Screening experimental conditions for chiral resolving agent :
100 mg of cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane is combined with 1 equivalent of a resolving agent and 1 ml of a solvent (95% ethanol-5% water). The solution is isolated and weighed. A significant test requires that the crystal weight does not exceed 50% of the total diastereomeric content. If this condition is not met, the amount or type of solvent is changed.

実施例２：分割実験
一般的な実験条件：
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランおよびキラル酸を約室温〜５０℃で溶媒に攪拌しながら溶解し、次いで約室温〜−１０℃に２〜４時間冷却した。固体生成物をろ過によって回収した。組成をキラルＨＰＬＣによって決定し、水性バッファーをＨＰＬＣ水１Ｌ中トリエチルアミン０．５ｍｌ（氷酢酸でｐＨを６．８８に調整）で希釈することによって製造した。移動相を、水性バッファーとメタノールを９０：１０の比で合わせて製造し、気体を除いた。以下の条件を使用した：
カラム：Astec Cyclobond I 2000 RSP、５ミクロン、２５０×４．５ｍｍ
ガードカラム：Astec Cyclobond I 2000 RSP、２０×４．０ｍｍ
流速：０．６ｍｌ／分
サンプル製造：移動相中０．５ｍｇ／ｍｌの溶液を製造
注入体積：５μＬ
モード：アイソクラティック
ＵＶ−Ｖｉｓ検出：２７０ｎｍ
カラム温度：０℃
実行時間：４０分 Example 2: Split experiment
General experimental conditions:
cis-2-Hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane and the chiral acid are dissolved in a solvent at about room temperature to 50 ° C. with stirring, then about 2 to about room temperature to −10 ° C. Cooled for ~ 4 hours. The solid product was collected by filtration. The composition was determined by chiral HPLC and the aqueous buffer was prepared by diluting with 0.5 ml triethylamine in 1 L HPLC water (pH adjusted to 6.88 with glacial acetic acid). A mobile phase was prepared by combining an aqueous buffer and methanol in a 90:10 ratio to remove gas. The following conditions were used:
Column: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 5 microns, 250 x 4.5 mm
Guard column: Astec Cyclobond I 2000 RSP, 20 x 4.0 mm
Flow rate: 0.6 ml / min Sample production: 0.5 mg / ml solution in mobile phase Production volume: 5 μL
Mode: Isocratic UV-Vis detection: 270 nm
Column temperature: 0 ° C
Execution time: 40 minutes

スキーム１Scheme 1

実施例３：ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランのジアステレオマー塩光学分割
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１．０３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコールと水１：１（ｖ／ｖ）３２ｍＬに５０℃で溶解した。溶液を０℃に冷却した。固体をろ過して、乾燥結晶０．５５ｇを得た。ジアステレオマー組成をＨＰＬＣで８７：１３［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］と測定した。 Example 3: Diastereomeric salt optical resolution of cis-2- hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) ) -1,3-oxathiolane (1.03 g, 4.3 mmol) and (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid (1.03 g, 4.3 mmol) were mixed with isopropyl alcohol and water 1: 1 (v / v) Dissolved in 32 mL at 50 ° C. The solution was cooled to 0 ° C. The solid was filtered to obtain 0.55 g of dry crystals. The diastereomeric composition was determined to be 87:13 [(−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphor by HPLC. Sulfonate: (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonate)] and measurement did.

母液を蒸発乾固してジアステレオマー組成３５：６５［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］の乾燥固体１．３８ｇを得た。組成は実施例２に示すとおりに分析した。 The mother liquor was evaporated to dryness and the diastereomeric composition 35:65 [(−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−) -10-Camphorsulfonate: (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonate )] Was obtained as a dry solid 1.38 g. The composition was analyzed as shown in Example 2.

実施例４：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩に対する（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩のジアステレオマー比を増加させるための再結晶化
実施例２の表３の４番で生成した９０．９：９．１のエナンチオマー比［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩］を有する粗ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート塩を、イソプロピルアルコール−水１：１（ｖ／ｖ）に、７０℃で溶解した。冷却後、結晶を収率７６％、エナンチオマー比９９．１：０．９［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩］で回収した。 Example 4: (-) for (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane. (1R)-(-)-10-camphorsulfonate -Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane- (1R)-(-)-10-camphorsulfonate to increase the diastereomeric ratio Crystallization 90.9: 9.1 enantiomeric ratio [(−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3, produced in No. 4 of Table 3 of Example 2 -Oxathiolane- (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid salt: (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane- (1R)- (-)-10-Camphor Crude cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonate salt with sulfonate] It melt | dissolved at 70 degreeC in 1: 1 (v / v). After cooling, the crystals were obtained in a yield of 76%, enantiomeric ratio 99.1: 0.9 [(−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R )-(−)-10-camphorsulfonate: (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane. (1R)-(−)-10 -Camphorsulfonic acid salt].

実施例５：キログラムスケールでのジアステレオマー塩光学分割
イソプロパノール（２２７４ｋｇ）、蒸留水（２９０５ｋｇ）、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン（１９３．７ｋｇ）の混合物をリアクター（モデルＲ０６５７００ＬＧＬＭＳ）に入れた。希塩酸（水３８０ｋｇ中４１．５７ｋｇとして製造）を入れ、続いて（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１００ｋｇ）を入れた。得られたスラリーの温度を５０℃に調節し、全固体が溶解するまで攪拌した。溶液を約−１０℃（−１３℃〜−７℃）に冷却し、４〜６時間攪拌した。 Example 5: Diastereomeric salt optical resolution isopropanol (2274 kg), distilled water (2905 kg), cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane (193) on a kilogram scale .7 kg) of the mixture was placed in a reactor (Model R06 5700L GLMS). Dilute hydrochloric acid (produced as 41.57 kg in 380 kg of water) was added, followed by (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid (100 kg). The temperature of the resulting slurry was adjusted to 50 ° C. and stirred until all solids were dissolved. The solution was cooled to about −10 ° C. (−13 ° C. to −7 ° C.) and stirred for 4-6 hours.

得られたスラリーをろ過し、イソプロピルアルコールおよび水１：１（ｖ／ｖ）６０Ｌでリンスする。生成物をエナンチオマー比９１：９［（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩）］で吸引乾燥する。 The resulting slurry is filtered and rinsed with 60 L of isopropyl alcohol and water 1: 1 (v / v). The product is enantiomer ratio 91: 9 [(−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid Salt: (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid salt)] .

イソプロパノール（２２８ｋｇ）および水（２９１ｋｇ）を湿潤粗生成物に加え、得られた溶液の温度を７０℃に調節し、全固体が溶解するまで攪拌する。スラリーを加熱し、全固体が溶解するまで攪拌する。溶液を約２２℃（１９℃〜２５℃）、次いで０℃（−３℃〜３℃）に冷却する。 Isopropanol (228 kg) and water (291 kg) are added to the wet crude product and the temperature of the resulting solution is adjusted to 70 ° C. and stirred until all solids are dissolved. The slurry is heated and stirred until all solids are dissolved. The solution is cooled to about 22 ° C. (19 ° C. to 25 ° C.) and then to 0 ° C. (−3 ° C. to 3 ° C.).

得られたスラリーをろ過し、イソプロピルアルコールおよび水１：１（ｖ／ｖ）７０Ｌを２部でリンスする。生成物をろ液の流出が本質的に停止するまでスピン乾燥する。エナンチオマー純度９８％以上の生成物９０．８ｋｇを回収する（収率８７％、サンプルの乾燥減量で補正）。 The resulting slurry is filtered and rinsed with 2 parts of isopropyl alcohol and 70 L of water 1: 1 (v / v). The product is spin dried until the filtrate flow essentially ceases. 90.8 kg of product with an enantiomeric purity of 98% or more is recovered (yield 87%, corrected for loss on drying of the sample).

スキーム２Scheme 2

実施例６：（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩から（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸の除去
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩（９０．８ｋｇ）を、メタノール（６０１ｋｇ）に、混合物を４０℃に加熱し、溶液が得られるまで攪拌して溶解する。 Example 6: From (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane. (1R)-(−)-10-camphorsulfonate (1R) Removal of (-)-10-camphorsulfonic acid (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane- (1R)-(-)-10- Camphor sulfonate (90.8 kg) is dissolved in methanol (601 kg) by heating the mixture to 40 ° C. and stirring until a solution is obtained.

加熱した溶液を、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＭａｒａｔｈｏｎＡ−ＯＨ（１３３．６ｋｇ）およびメタノール（２００ｋｇ）を含むイオン交換カラム中に、温度を４０℃に保ちながら、残渣のカンファースルホン酸がＮＭＲ分析で検出されなくなるまで、そしてｐＨを７以上で（水−湿潤ｐＨ試験紙を使用して測定）、循環させる。 Residual camphorsulfonic acid was detected by NMR analysis while the temperature was kept at 40 ° C. in an ion exchange column containing Dowex® Marathon A-OH (133.6 kg) and methanol (200 kg). Cycle until no more and pH is above 7 (measured using water-wet pH test paper).

溶離剤をろ過し、メタノール（２００ｋｇ）でリンスする。 Filter the eluent and rinse with methanol (200 kg).

ろ液を真空下で約１４０Ｌに部分濃縮する。 The filtrate is partially concentrated to about 140 L under vacuum.

濃縮液を約−１０℃に１時間冷却し、攪拌する。得られたスラリーをろ過し、メタノール（−１０℃）１８ｋｇを２部でリンスする。生成物を、３５〜４０℃に加熱しながら真空下で乾燥する。 Cool the concentrate to about −10 ° C. for 1 hour and stir. The resulting slurry is filtered and rinsed with 2 parts of 18 kg of methanol (−10 ° C.). The product is dried under vacuum while heating to 35-40 ° C.

上記実施例を、本発明の一般的または具体的に記載した反応および／または操作条件を、上記実施例で使用したものに置換することによって同様の成果で反復することができる。 The above examples can be repeated with similar results by replacing the reactions and / or operating conditions generally or specifically described in the present invention with those used in the above examples.

上記記載から、当業者は容易に本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその精神および範囲から離れることなく、様々な用途および条件に適合させるため、本発明の様々な変化および修飾を行うことができる。 From the above description, those skilled in the art can readily ascertain the essential features of the present invention, and various modifications and variations of the present invention to adapt to various applications and conditions without departing from the spirit and scope thereof. Modifications can be made.

Claims

光学的に活性な式ＩまたはＩＩ：

〔式中：
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールアルキルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ_５であり；
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ_３であり；そして
Ｒ_５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５の定義中の「アルキル」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドから選択される１個以上によって置換され；そして
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５の定義中の「アリール」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されている〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ

の化合物を、キラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法。 Optically active formula I or II:

[In the formula:
R ₁ is H, C _1-6 alkyl, C _6-12 aryl, C _6-12 arylalkyl, (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _1-6 alkyl, (CO) C _{6 − 12} aryl, or (CO) C _6-12 arylalkyl;
R ₂ is H, C _1-6 alkyl or CO—R ₅ ;
R ₃ is H, C _1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF ₃ ; and R ₅ is H or C _1-6 alkyl;
Where “alkyl” in the definition of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₅ is each unsubstituted or halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester , Amide, C _1-6 alkyl, C _6-12 aralkyl, C _6-12 aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C (O) —C _1-6 alkyl, C (O) By one or more selected from -C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 aralkyl, 3-10 heterocycles, hydroxyl, amino, ester, cyano, azido, amidino or guanide substituted; "aryl" and in the definition of _R _1, R 2, _{R 3} and _{R 5} are each, or which is unsubstituted, halogen , Nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, _{amide, C 1-6} _{alkyl, C 6-12} _{aralkyl, C 6-12} _{aryl, C 1-6} _{alkyloxy, C 6-12} aryl Oxy, C (O) —C _1-6 alkyl, C (O) —C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 aralkyl, heterocycle with 3-10 ring members, hydroxyl, amino, Substituted by one or more of an ester, cyano, azide, amidino or guanide)
A method for producing the compound of
a) Formula III of the cis configuration

Ｒ_１がＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールアルキルであり；
Ｒ_２がＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ_５であり；
Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ_３であり；そして
Ｒ_５がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。 R ₁ is H, C _1-6 alkyl, C _6-12 aryl, C _6-12 arylalkyl, (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _1-6 alkyl, (CO) C _{6- 12} aryl, or (CO) C _6-12 arylalkyl;
R ₂ is H, C _1-6 alkyl or CO—R ₅ ;
The method of claim 1, wherein R ₃ is H, C _1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF ₃ ; and R ₅ is H or C _1-6 alkyl.

Ｒ_１がＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。 The method of claim _{1, wherein} R ₁ is H, C _1-6 alkyl, (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _1-6 alkyl or (CO) C _6-12 aryl.

Ｒ_１がＨ、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₁ is H, (CO) C _1-6 alkyl or (CO) C _6-12 aryl.

Ｒ_１がＨである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₁ is H.

Ｒ_１が（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₁ is (CO) C _6-12 aryl.

Ｒ_２がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₂ is H or C _1-6 alkyl.

Ｒ_２がＣＯ−Ｒ_５であり、Ｒ_５がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₂ is CO—R ₅ and R ₅ is H or C _1-6 alkyl.

Ｒ_２がホルミルまたはアセチルである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₂ is formyl or acetyl.

Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはフルオライドである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₃ is H, C _1-6 alkyl or fluoride.

Ｒ_３がＨまたはフルオライドである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₃ is H or fluoride.

Ｒ_３がＨである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₃ is H.

Ｒ_３がフルオライドである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R ₃ is fluoride.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。 The chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, The method according to claim 1.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 13, wherein the chiral acid is (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid.

光学的に活性な化合物が、

である、請求項１に記載の方法。 An optically active compound

The method of claim 1, wherein

光学的に活性な化合物が、

である、請求項１に記載の方法。 An optically active compound

The method of claim 1, wherein

２種類のジアステレオマー塩が、溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と溶解性の低い第２のジアステレオマー塩である、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 1 to 17, wherein the two diastereomeric salts are a first diastereomeric salt having high solubility and a second diastereomeric salt having low solubility.

工程ｂ）が、さらに第２のジアステレオマー塩を回収することを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。 18. A method according to any of claims 1 to 17, wherein step b) further comprises recovering the second diastereomeric salt.

光学的に活性な式ＩＶ：

〔式中：Ｒ_４はＨまたはフルオライドである〕
の化合物の製造方法であって、
ａ）ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：

の化合物を、
（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸から選択されるキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、前記光学的に活性な化合物に変換する工程；
を含む、方法。 Optically active formula IV:

[Wherein R ₄ is H or fluoride]
A method for producing the compound of
a) Formula III of the cis configuration:

A compound of
Chiral acids selected from (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid Reacting to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one diastereomeric salt into the optically active compound;
Including a method.

ｃｉｓ立体配置の式ＩＩＩ：

〔式中、
Ｒ_１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_６−１２アリールアルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリール、または（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールアルキルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣＯ−Ｒ_５であり；
Ｒ_３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、ブロマイド、クロライド、フルオライド、アイオダイドまたはＣＦ_３であり；そして
Ｒ_５はＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
ここで、「アルキル」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換され；
「アリール」は、各々、非置換であるかまたは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、サルフェート、サルフェートエステル、スルホネート、スルホネートエステル、ホスホネートエステル、アミド、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１２アラルキル、Ｃ_６−１２アリール、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_６−１２アリールオキシ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６−１２アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_６−１２アラルキル、３〜１０個の環員を有するヘテロ環、ヒドロキシル、アミノ、エステル、シアノ、アジド、アミジノまたはグアニドの１個以上によって置換されている〕
の化合物を分割する方法であって、
ａ）前記式ＩＩＩの化合物をキラル酸と反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を式ＩまたはＩＩ

の化合物に変換する工程；
を含む、方法。 Formula III of cis configuration:

[Where,
R ₁ is H, C _1-6 alkyl, C _6-12 aryl, C _6-12 arylalkyl, (CO) C _1-6 alkyl, (CO) O—C _1-6 alkyl, (CO) C _{6 − 12} aryl, or (CO) C _6-12 arylalkyl;
R ₂ is H, C _1-6 alkyl or CO—R ₅ ;
R ₃ is H, C _1-6 alkyl, bromide, chloride, fluoride, iodide or CF ₃ ; and R ₅ is H or C _1-6 alkyl;
Here, “alkyl” is each unsubstituted or halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, amide, C _1-6 alkyl, C _6-12 aralkyl, C _6-12 aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C (O) —C _1-6 alkyl, C (O) —C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 Substituted by one or more of aralkyl, a heterocycle having 3-10 ring members, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide;
“Aryl” is each unsubstituted or halogen, nitro, nitroso, sulfate, sulfate ester, sulfonate, sulfonate ester, phosphonate ester, amide, C _1-6 alkyl, C _6-12 aralkyl, C _{6-6 12} aryl, C _1-6 alkyloxy, C _6-12 aryloxy, C (O) —C _1-6 alkyl, C (O) —C _6-12 aryl, C (O) C _6-12 aralkyl, 3 Substituted by one or more heterocycles having 10 ring members, hydroxyl, amino, ester, cyano, azide, amidino or guanide]
A method of dividing a compound of
a) reacting the compound of formula III with a chiral acid to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) said one diastereomeric salt of formula I or II

Converting to a compound of:
Including a method.

Ｒ_１がＨ、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。 R ₁ is _{H, C 1-6} alkyl, _{(CO) C 1-6} alkyl, (CO) _{O-C 1-6} alkyl or _{(CO) C 6-12} aryl, The method of claim 21.

Ｒ_１がＨ、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキルまたは（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₁ is H, (CO) C _1-6 alkyl or (CO) C _6-12 aryl.

Ｒ_１がＨである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₁ is H.

Ｒ_１が（ＣＯ）Ｃ_６−１２アリールである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₁ is (CO) C _6-12 aryl.

Ｒ_２がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₂ is H or C _1-6 alkyl.

Ｒ_２がＣＯ−Ｒ_５であり、Ｒ_５がＨまたはＣ_１−６アルキルである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₂ is CO—R ₅ and R ₅ is H or C _1-6 alkyl.

Ｒ_２がホルミルまたはアセチルである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₂ is formyl or acetyl.

Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはフルオライドである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₃ is H, C _1-6 alkyl or fluoride.

Ｒ_３がＨまたはフルオライドである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₃ is H or fluoride.

Ｒ_３がＨである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₃ is H.

Ｒ_３がフルオライドである、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein R ₃ is fluoride.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項２１に記載の方法。 The chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, The method of claim 21.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項２１に記載の方法。 The method of claim 21, wherein the chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid.

２種類のジアステレオマー塩が、溶解性の高い第１のジアステレオマー塩と溶解性の低い第２のジアステレオマー塩である、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法。 The method according to any one of claims 21 to 34, wherein the two diastereomeric salts are a first diastereomeric salt having high solubility and a second diastereomeric salt having low solubility.

工程ｂ）が、さらに第２のジアステレオマー塩を回収することを含む、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法。 35. A method according to any of claims 21 to 34, wherein step b) further comprises recovering the second diastereomeric salt.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）キラル酸をｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランと反応させて、２種類のジアステレオマー塩を形成させる工程；
ｂ）実質的に１種類のジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記１種類のジアステレオマー塩を、光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法。 A process for preparing optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting a chiral acid with cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane to form two diastereomeric salts;
b) recovering substantially one diastereomeric salt;
c) converting the one kind of diastereomeric salt into optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Including a method.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが結晶性である、請求項３７に記載の方法。 38. The method of claim 37, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is crystalline.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが（−）エナンチオマーである、請求項３７または３８に記載の方法。 39. The method of claim 37 or 38, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane is the (-) enantiomer.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが（＋）エナンチオマーである、請求項３７または３８に記載の方法。 39. A method according to claim 37 or 38, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is the (+) enantiomer.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 The chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, 41. A method according to any of claims 37-40.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method according to any of claims 37 to 40, wherein the chiral acid is (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが６０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. A method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 60% or more enantiomeric excess.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが７０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method of any of claims 37-40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is in enantiomeric excess by 70% or more.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが８０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is in an enantiomeric excess of 80% or more.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９０％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. A method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 90% or more enantiomeric excess.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９５％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is at least 95% enantiomeric excess.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９８％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is at least 98% enantiomeric excess.

光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランが９９％以上エナンチオマー過剰である、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。 41. The method according to any of claims 37 to 40, wherein the optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane is 99% or more enantiomeric excess.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩の製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸と反応させて、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩および（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
を含む、方法。 A process for producing (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt, comprising:
a) cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane is reacted with a chiral acid to give (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1) '-Yl) -1,3-oxathiolane chiral salt and (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolvate are formed. Process;
b) recovering (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
Including a method.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項５０に記載の方法。 The chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, 51. The method of claim 50.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項５０に記載の方法。 51. The method of claim 50, wherein the chiral acid is (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid.

工程ｂ）が、さらに（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収することを含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 53. The method of claim 50-52, wherein step b) further comprises recovering (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt. The method according to any one.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が３０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt with less than 30% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( 53. A method according to any one of claims 50 to 52 comprising cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が２０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt with less than 20% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( 53. A method according to any one of claims 50 to 52 comprising cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が１０％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt with less than 10% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( 53. A method according to any one of claims 50 to 52 comprising cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が５％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt with less than 5% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( 53. A method according to any one of claims 50 to 52 comprising cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が１％未満の（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含む、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt with less than 1% (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- ( 53. A method according to any one of claims 50 to 52 comprising cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩が実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を含まない、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。 (−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is substantially (+)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine) 53. The method according to any one of claims 50 to 52, wherein the method does not include a -1'-yl) -1,3-oxathiolane.

さらに（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル分割酸付加塩を再結晶化することを含む、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。 60. Any of claims 50-59, further comprising recrystallizing (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane chiral resolving acid addition salt. The method of crab.

キラル酸がｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して化学量論的モル比である、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。 60. The method according to any of claims 50 to 59, wherein the chiral acid is in a stoichiometric molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane. .

キラル酸がｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対して非化学量論的モル比である、請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法。 60. The method of any one of claims 50 to 59, wherein the chiral acid is in a non-stoichiometric molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane. Method.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量のキラル酸と反応させて、実質的に（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を形成させる工程；
ｂ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を回収する工程；
ｃ）（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・キラル酸塩を、（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法。 A process for producing (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane, comprising:
a) cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane was converted to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane By reacting with a half molar amount of chiral acid as a molar ratio to the (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt Forming the step;
b) recovering (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosin-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt;
c) (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane chiral acid salt is converted to (−)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine) -1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Including a method.

工程ａ）がさらに、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに対するモル比として半モル量の非キラル酸を加えて、実質的に（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・非キラル酸塩を形成させることを含む、請求項６２に記載の方法。 Step a) further comprises adding a half molar amount of the non-chiral acid as a molar ratio to cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane, substantially (+) 64. The method of claim 62, comprising forming -cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane non-chiral acid salt.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項６３または６４に記載の方法。 The chiral acid is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, 65. A method according to claim 63 or 64.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項６３または６４に記載の方法。 65. A method according to claim 63 or 64, wherein the chiral acid is (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid.

非キラル酸が塩酸である、請求項６３〜６６のいずれかに記載の方法。 67. A method according to any of claims 63 to 66, wherein the non-chiral acid is hydrochloric acid.

結晶性の光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランの製造方法であって：
ａ）ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランをキラル酸および非キラル酸と反応させて、実質的に１種類のジアステレオマー塩および実質的に１種類のエナンチオマー塩を形成させる工程；
ｂ）前記ジアステレオマー塩を回収する工程；
ｃ）前記ジアステレオマー塩を光学的に活性なｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランに変換する工程；
を含む、方法。 A process for the preparation of crystalline optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane:
a) reacting cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane with chiral and non-chiral acids to produce substantially one diastereomeric salt and substantially Forming a single enantiomeric salt in
b) recovering the diastereomeric salt;
c) converting the diastereomeric salt into optically active cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane;
Including a method.

キラル塩が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸または（−）−Ｌ−リンゴ酸である、請求項６８に記載の方法。 The chiral salt is (1R)-(−)-10-camphorsulfonic acid, (−)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (+)-L-tartaric acid or (−)-L-malic acid, 69. The method of claim 68.

キラル酸が（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸である、請求項６８に記載の方法。 69. The method of claim 68, wherein the chiral acid is (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid.

ジアステレオマー塩が（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネートである、請求項６８に記載の方法。 The diastereomeric salt is (-)-cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1'-yl) -1,3-oxathiolane. (1R)-(-)-10-camphorsulfonate. 68. The method according to 68.

（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート；
（−）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネート；
（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホネート；または
（＋）−ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−４−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン・（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホネートから選択される化合物。 (−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1R)-(−)-10-camphorsulfonate;
(−)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane. (1S)-(+)-10-camphorsulfonate;
(+)-Cis-2-hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane • (1R)-(−)-10-camphorsulfonate; or (+)-cis-2- A compound selected from hydroxymethyl-4- (cytosine-1′-yl) -1,3-oxathiolane · (1S)-(+)-10-camphorsulfonate.