JP2012121887A

JP2012121887A - バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）に対するアンタゴニストとして作用するベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドおよびこれらの使用

Info

Publication number: JP2012121887A
Application number: JP2012001109A
Authority: JP
Inventors: Brian S Brown; ブライアン・エス・ブラウン; Ryan G Keddy; ライアン・ジー・ケデイー; Chih-Hung Lee; チー−ハン・リー
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2004-12-13
Filing date: 2012-01-06
Publication date: 2012-06-28
Also published as: MX2007007100A; US7615570B2; EP1836200B1; WO2006065646A1; CA2591069A1; US20060148867A1; JP4960254B2; JP2008523091A; EP1836200A1

Abstract

【課題】疼痛、炎症性痛覚過敏、並びに泌尿器機能障害、例えば、膀胱過敏性および尿失禁の治療において特に有用な化合物の提供。
【解決手段】

式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはこのプロドラッグの塩（Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より選択され、Ｌは結合もしくはＣ_１−６アルキルであり；Ａ、Ｇはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環である）
【選択図】なし

Description

本発明は、バニロイド受容体活性によって生じ、もしくは悪化する障害を治療するのに有用な式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は疼痛、炎症性痛覚過敏並びに泌尿器機能障害、例えば膀胱過敏性および尿失禁の治療において有用である。

侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、およびプロトン（ｐＨ＜６）様式を含む種々様々な侵害性刺激によって活性化される一次感覚性求心路（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイド、カプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化される、特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して一次感覚性線維を活性化する。カプサイシンの皮膚内投与は長期間の痛覚脱失が続く初期火傷もしくは熱感覚を特徴とする。ＶＲ１受容体活性化の無痛成分には一次感覚性求心路末端のカプサイシン誘導脱感作が介在するものと考えられる。したがって、カプサイシンの長期持続抗侵害効果はカプサイシン類似体の鎮痛剤としての臨床使用を促進している（Ｎｏｌａｎｏら、Ｐａｉｎ．Ｖｏｌ８１、１３５−１４５頁、１９９９）。さらに、カプサイシン受容体アンタゴニストであるカプサゼピンは動物モデルにおける炎症誘導痛覚過敏を低減することができる。ＶＲ１受容体は、膀胱を神経支配する感覚求心路にも局在する。カプサイシンもしくはレシニフェラトキシンは、膀胱内への注射で、尿失禁の症状を緩和することが示されている（Ｆｏｗｌｅｒ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５５、６０−６４頁、２０００）。

ＶＲ１受容体は、幾つかの方法で活性化され得るため、侵害性刺激の「多様式検出器（ｐｏｌｙｍｏｄａｌｄｅｔｅｃｔｏｒ）」と呼ばれている。この受容体のチャンネルはカプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがって、リガンド開口型イオンチャンネルとして分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は競合性ＶＲ１受容体アンタゴニスト。カプサゼピンによって遮断することができる。このチャンネルはプロトンによって活性化されることもできる。穏やかな酸性条件下（ｐＨ６−７）で、この受容体に対するカプサイシンの親和性は増加し、これに対してｐＨ＜６では、チャンネルの直接活性化が生じる。加えて、膜温度が４３℃に達するとき、このチャンネルは開口する。したがって、熱は、リガンドの不在下で、このチャンネルを直接開閉することができる。カプサイシンの競合性アンタゴニストであるカプサイシン類似体、カプサゼピンは、カプサイシン、酸、もしくは熱に応答するこのチャンネルの活性化を遮断する。（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ３８９、８１６−８２４頁）。

このチャンネルは非特異的カチオン導体である。細胞外ナトリウムおよびカルシウムの両者がこのチャンネル孔を介して進入し、細胞膜脱分極を生じる。この脱分極はニューロンの興奮性を高め、活動電位の発火および侵害性神経インパルスの脊髄への伝達を導く。加えて、末梢末端の脱分極は炎症性ペプチド、例えば、これらに限定されるものではないが、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰの放出を導くことがあり、これは組織の末梢感作につながる。

近年、２つのグループがＶＲ１受容体を欠く「ノックアウト」マウス（ＶＲ１（−／−））の生成を報告している。これらの動物からの感覚ニューロン（背根神経節）の電気生理学的研究は、カプサイシン、熱、およびｐＨの減少を含む侵害性刺激によって惹起される応答の顕著な不在を明らかにした。これらの動物は挙動欠陥の明白な徴候はいかなるものも示さず、急性非侵害性熱的および機械的刺激に対する応答において野生型マウスとの相異は示さなかった。ＶＲ１（−／−）マウスは神経損傷誘導の機械的もしくは熱的痛覚に対する感受性の低下も示さなかった。しかしながら、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮膚内カプサイシンの侵害性効果、高熱（５０−５５℃）への露出に対して非感受性であり、カラギーナンの皮膚内投与後に熱的痛覚過敏を生じることができなかった（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２８８、３０６−３１３頁、２０００；Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４０５、１８３−１８７頁、２０００）。

Ｎｏｌａｎｏら、Ｐａｉｎ．Ｖｏｌ８１、１３５−１４５頁、１９９９Ｆｏｗｌｅｒ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．５５、６０−６４頁、２０００Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ３８９、８１６−８２４頁Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２８８、３０６−３１３頁、２０００Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．４０５、１８３−１８７頁、２０００

本発明の化合物は、新規ＶＲ１アンタゴニストであり、疼痛、炎症性痛覚過敏および泌尿器機能障害、例えば膀胱過敏性および尿失禁の治療における有用性を有する。

本発明は、式（Ｉ）の新規スルホンアミド化合物、これらの化合物を用いる哺乳動物におけるＶＲ１受容体の阻害方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）を阻害することによって緩和される障害を、このような治療を必要とする宿主哺乳動物において治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含み、該障害が疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏性および尿失禁からなる群より選択される方法を開示する。

特には、本発明は式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｌは結合もしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり；ここで、各々のＡはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルＳＨ、−アルキルＳ（アルキル）、−アルキルＳ（Ｏ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−アルキルＮＨ_２、−アルキルＮ（Ｈ）アルキル、−アルキルＮ（アルキル）_２、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−アルキルＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｇはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり；ここで、各々のＧはアルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｒ_ｃ、ハロアルキル、シアノアルキル、−アルキルＯＲ_ａ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＳＲ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂおよび−アルキル−Ｒ_ｃからなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｒ_ａは、各々の場合において、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｒ_ｂは、各々の場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分の各々は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；並びに
Ｒ_ｃは、各々の場合において、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される環であり；ここで、各々のＲ_ｃはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２；ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルＳＨ、−アルキルＳ（アルキル）、−アルキルＳ（Ｏ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−アルキルＮＨ_２、−アルキルＮ（Ｈ）アルキル、−アルキルＮ（アルキル）_２、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−アルキルＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換される。］
の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、このプロドラッグの塩に係る。

（１）本発明の化合物
本発明は上述の式（Ｉ）を有する化合物に関する。

本発明は、Ａがアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルキルである式（Ｉ）を有する化合物をも含む。本発明は、Ａがアリールであり、ＬがＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルケニルである式（Ｉ）を有する化合物をも含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａがアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがヘテロアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａがアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧが複素環である式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルキルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルケニルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがヘテロアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧが複素環である式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルケニルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルキルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルケニルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルケニルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルケニルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルケニルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがヘテロアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルケニルであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧが複素環である式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａが複素環であり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルキルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａが複素環であり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルケニルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａが複素環であり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａが複素環であり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがヘテロアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、Ａが複素環であり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧが複素環である式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルキルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、Ｌが結合もしくはＣ_１−６アルキルであり、およびＧがシクロアルケニルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、Ｌが結合であり、およびＧがアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。最も好ましい実施形態においては、Ａはピリジルであり、およびＧはフェニルである。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、Ｌが結合であり、およびＧが複素環、最も好ましくは、ベンゾジオキソリルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、Ｌが結合であり、およびＧがヘテロアリール、最も好ましくは、ピリジルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＬがＣ_１−６アルキルであり、およびＧがヘテロアリールである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＬがＣ_１−６アルキルであり、およびＧがアリール、好ましくは、Ｇがフェニルである式（Ｉ）を有する化合物を含む。

別の最も好ましい実施形態においては、Ａはピリミジニルであり、Ｌは結合であり、およびＧはアリール、好ましくは、フェニルである。

別の好ましい実施形態において、本発明は、Ａがヘテロアリールであり、ＬがＣ_１−６アルキルであり、およびＧが複素環である式（Ｉ）を有する化合物を含む。本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

本発明の別の実施形態は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）を阻害することによって緩和される障害を、このような治療を必要とする宿主哺乳動物において治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。本発明が疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏性および尿失禁からなる群より選択される障害を含むことは理解される。

（２）定義
本明細書および添付の請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。

「アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。

「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。

「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。

「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、フェニル基、または０個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式炭化水素融合環系であり、融合環の１つ以上がフェニル基である融合環系を意味する。二環式炭化水素融合環系は、ここで定義される単環式シクロアルキル基、ここで定義される単環式シクロアルキル基もしくは他のフェニル基に融合しているフェニル基によって例示される。三環式炭化水素融合環系は、ここで定義される単環式シクロアルキル基、ここで定義される単環式シクロアルキル基もしくは他のフェニル基に融合している上で定義された二環式融合炭化水素環系によって例示される。本発明のアリール基は、この基内のあらゆる置換可能な原子を介して親部分に付加される。本発明のアリール基は非置換であっても置換されていてもよい。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、インデン−１−イル、インデン−４−イル、ナフチル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。

「アリールアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親部分に付加される、ここで定義されるアリール基を指す。

「シアノ」という用語は、ここで用いられる場合、−ＣＮを指す。

「シアノアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１もしくは２個の水素原子がシアノによって置換される、ここで定義されるアルキル基を指す。シアノアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、１−メチル−１−シアノエチルおよびシアノエチルが含まれる。

「シクロアルキル」もしくは「シクロアルカン」という用語は、ここで用いられる場合、３から８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系を指す。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。本発明の「シクロアルキル」という用語には、シクロアルキル環がここで定義される別の単環式シクロアルキル基に融合している二環式融合環系も含まれる。本発明のシクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよく、この基のあらゆる置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合する。

「シクロアルケニル」もしくは「シクロアルケン」という用語は、ここで用いられる場合、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族の部分的に不飽和の単環式炭化水素環系を指す。４員環系は１つの二重結合を有し、５もしくは６員環系は１つもしくは２つの二重結合を有し、および７もしくは８員環系は１つ、２つもしくは３つの二重結合を有する。シクロアルケニル基の代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。本発明の「シクロアルケニル」という用語には、単環式シクロアルケニル環がここで定義される単環式シクロアルキル基、もしくはここで定義される別の単環式シクロアルケニル基に融合する二環式融合環系も含まれる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、これらに限定されるものではないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれる。本発明のシクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよく、この基のあらゆる置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合する。

「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、ここで用いられる場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくは−Ｆを意味する。

「ハロアルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、１、２、３もしくは４個の水素原子がハロゲンによって置換される、ここで定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。

「ハロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１、２、３もしくは４個の水素原子がハロゲンによって置換される、ここで定義されるアルキル基を指す。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。

「複素環」もしくは「複素環式」という用語は、ここで用いられる場合、単環式もしくは二環式の非芳香族飽和もしくは部分的不飽和環系を指す。単環式系は酸素、窒素およびイオウから独立して選択される１個のヘテロ原子を含む４員環；または１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子が窒素、酸素およびイオウから独立して選択される５、６、７、もしくは８員環によって例示される。５員環は０もしくは１つの二重結合を有する。６員環は０、１つもしくは２つの二重結合を有する。７もしくは８員環は０、１つ、２つもしくは３つの二重結合を有する。単環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、３−オキソ−モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、２−オキソ−オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、１，４−ジアゼパニルおよびトリチアニルが含まれる。二環式環系は、フェニル基、ここで定義される単環式シクロアルケニル基、ここで定義される単環式シクロアルキル基、もしくはここで定義されるさらなる単環式複素環基に融合する上記単環式環系のいずれかによって例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリルおよびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが含まれる。ここで定義される単環式もしくは二環式環系は、窒素、酸素もしくはイオウから選択されるヘテロ原子によって結合する非隣接炭素原子、または１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋のうちの２つを有することができる。２個の非隣接炭素原子間にこのような結合を含む単環式もしくは二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１^３，８］ウンデシル、３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デシル、もしくは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−エポキシイソインドリルが含まれる。本発明の複素環基は置換されていてもいなくてもよく、この基内のあらゆる置換可能な炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合する。窒素ヘテロ原子は四級化していてもいなくてもよく、窒素もしくはイオウヘテロ原子は酸化されていてもいなくてもよい。加えて、窒素含有複素環式環はＮ−保護されていてもいなくてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、ここで用いられる場合、少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され、および残りの原子が炭素である、芳香族５もしくは６員環を指す。５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。「ヘテロアリール」という用語には、ヘテロアリール環がフェニル基、ここで定義される単環式シクロアルキル基、ここで定義される単環式シクロアルケニル基、ここで定義される単環式複素環基、もしくはさらなる単環式ヘテロアリール基に融合する二環式系も含まれる。ヘテロアリール基の代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノン−５−イルが含まれる。本発明のヘテロアリール基は置換されていてもいなくてもよく、この基内のあらゆる置換可能な炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合する。加えて、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもいなくてもよく、この基内の窒素およびイオウ原子は酸化されていてもいなくてもよい。その上、窒素含有環はＮ−保護されていてもいなくてもよい。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ここで定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるヘテロアリール基を意味する。

「ヘテロ原子」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素もしくはイオウ原子を指す。

「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」という用語は、ここで用いられる場合、−ＯＨ基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、１もしくは２個の水素原子がここで定義されるヒドロキシル基によって置換される、ここで定義されるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。

（３）スキーム
本発明の化合物および方法は、これによって本発明の化合物を調製することができる方法を説明する下記合成スキームと関連して、より良好に理解されるであろう。出発物質は商業的資源から入手することができ、もしくは当分野における通常の技術を有する者に公知の十分に確立された文献法によって調製することができる。

本発明は、合成法により、もしくは代謝プロセスにより調製されるときの、式（Ｉ）を有する化合物を包含しようとするものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製はヒトもしくは動物体内（イン・ビボ）で生じるものまたはインビトロで生じるプロセスを含む。

Ａが式（Ｉ）において定義される通りである式（３）の化合物はスキーム１に示されるように調製することができる。Ｒ_９１が水素である式（１）のｐ−トリルボロン酸を、購入するか、もしくは当業者に公知の方法論によって調製される、Ｒ_ｘがトリフレート、−Ｂｒ、−Ｃｌ、もしくは−Ｉである式（２）のハロゲン化物、金属触媒、塩基と、場合によりＰｄ配位子を添加して、反応させることができる。この反応は、例えば、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等のような溶媒中、約２０℃から約１２０℃の温度で行うことができる。金属触媒の例には、これらに限定されるものではないが、二酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ジクロロ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル亜ホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）二量体、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））が含まれる。塩基の例には、これらに限定されるものではないが、０．２ＭＫ_３ＰＯ_４、ＣｓＣＯ_３、ＣｓＦ、ＫＦ、およびＮａ_２ＣＯ_３が含まれる。パラジウム配位子の例には、これらに限定されるものではないが、（ジシクロヘキシルホスフィニル）ビフェニル、トリフリルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンおよびトリフェニルホスフィンが含まれる。Ｒ_９１がアルキルである式（Ｉ）のボロン酸エステルをボロン酸の代わりに前記反応において用いることができる。ボロン酸はアルコール、例えばメタノールもしくはジオール、例えばピナコールで対応するボロン酸エステルにエステル化することができる。

代わりに、式（３）の化合物をボロン酸もしくは式Ａ−Ｂ（ＯＲ_９１）_２の対応エステルおよびトルエンのハロゲン化物もしくはトリフレートから、前記反応条件および試薬を用いて調製することもできる。

商業的に入手可能であり、もしくは合成有機化学の科学文献に記載される通りに調製することができる多くのアリール、ヘテロアリールおよび複素環式ボロン酸並びにボロン酸エステルが存在する。

代わりに、スチル・カップリング（Ｓｔｉｌｌｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）を用いて、Ａが式（Ｉ）において定義される通りである式（３）の化合物を、Ｒ_ｘがトリフレート、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩである式（２）の化合物から、Ｒ_９２がアルキルである式（４）のスタンナン、パラジウム源、例えば、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）もしくは二酢酸パラジウム、および配位子、例えば、トリ（２−フリル）ホスフィンもしくはトリフェニルアルシンを用いて、溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約２５℃から約１５０℃で処理することによって調製することができる。

反対に、式（３）の化合物を、Ｒ_９２がアルキルであり、およびＡが式（Ｉ）において定義される通りである式Ａ−Ｓｎ（Ｒ_９２）_３の有機スズ試薬およびｐ−トリフレート−トルエン、ｐ−クロロ−トルエン、ｐ−ブロモ−トルエン、もしくはｐ−ヨード−トルエンから、前記反応において記載される反応条件および試薬を用いて調製することもできる。

スチル・カップリング用の多くの有機スズ試薬が商業的に入手可能であるか、もしくは文献に記載されるが、新規有機スズ試薬をアリールハロゲン化物、アリールトリフレート、ヘテロアリールハロゲン化物、ヘテロアリールトリフレートから、パラジウム源、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でジスタンナン、例えば、（Ｍｅ_３Ｓｎ）_２（ヘキサメチルジスタンナン）と反応させることによって調製することができる。このような方法は、例えば、Ｋｒｉｓｃｈｅら、ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａＶｏｌ．８１（１１）：１９０９−１９２０（１９９８）、およびＢｅｎａｇｌｉａら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＶｏｌ．３８４７３７−４７４０頁（１９９７）に記載される。

代わりに、Ａが式（Ｉ）において定義される通りである式（３）の化合物を、いわゆるネギシ・カップリング（Ｎｅｇｉｓｈｉｃｏｕｐｌｉｎｇ）に従い、ＸがＣｌ、ＢｒもしくはＩである式（５）の化合物をＲ_ｘがＣｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはトリフレートである式（２）の化合物と触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。触媒はこの反応に典型的に用いられるもの（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム／ｎ−ブチルリチウム、ジクロロビス（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムおよびジクロロビス（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム）から選択することができる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが含まれる。この反応は、典型的には、約２０℃から約１６０℃、通常、２０℃から１３０℃の温度で１０分から約５日間、通常、３０分から約１５時間行う。代わりに、当業者は、試薬の反応基を逆にできることを認める。したがって、当業者は、前記反応におけるＲ_ｘがｐ−ハロトルエンもしくはｐ−トリフレートトルエンに結合するハロゲン化亜鉛であり得ることを認める。（Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｐ．ａｎｄＳｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、Ｖｏｌ．９３、２１１７−２１８８頁、１９９３）。

Ａが窒素を介して二環式核基に連結する窒素含有ヘテロアリールもしくは複素環である式（３）の化合物は、ｐ−クロロ−トルエン、ｐ−ブロモ−トルエン、ｐ−ヨード−トルエンもしくはｐ−トリフレートトルエンを、Ｈが窒素原子上の水素である式Ｈ−Ａの化合物、塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムと共に、金属触媒、例えば、これらに限定されるものではないが、銅金属もしくはＣｕＩ、二酢酸パラジウムの存在下で、場合により、配位子、例えば、これらに限定されるものではないが、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンと共に、溶媒、例えばジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）もしくはピリジン中で加熱することによって調製することができる。これらの方法論を記載する参照は以下の参考文献に見出すことができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｖｏｌ．３７２０４６−２０６７頁（１９９８）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．１３８０５−８１８頁（１９９８）；Ｍ．Ｓｕｇａｈａｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４５７１９−７２１頁（１９９７）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６５１１５８−１１７４頁、（２０００）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、Ｖｏｌ．４５８１−５８４頁、（２００２）；Ａ．Ｋｌａｐａｒｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｖｏｌ．１２３７７２７−７７２９頁（２００１）；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．５７６１２５−１４６頁（１９９９）；およびＡ．Ｋｉｙｏｍｏｒｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、Ｖｏｌ．４０２６５７−２６４０頁（１９９９）。

式（Ｉ）の化合物は式（３）の化合物からスキーム４に示されるように調製することができる。式（３）の化合物は、（ａ）クロロスルホン酸で処理し、および（ｂ）工程（ａ）の生成物を水酸化アンモニウム水溶液で処理することによって式（６）のスルホンアミドに変換することができる。工程（ａ）は約０℃から約１３０℃の温度で約５分から約３時間行うことができる。工程（ｂ）は、一般には、溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、ジエチルエーテル等において約０℃からほぼ室温の温度で行われる。

式（６）のスルホンアミドは、酸化剤、例えば、これらに限定されるものではないが、過マンガン酸塩、例えば過マンガン酸カリウム、硝酸および酸性重クロム酸塩と反応させ、これに続く自発的環化で式（７）の化合物を得ることによってカルボン酸に酸化することができる。一般には、式（７）の化合物は、式（６）のスルホンアミドを過マンガン酸カリウムと塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、約６０℃から約１００℃の温度で反応させることによって得ることができる。

式（７）の化合物は、純オキシ塩化リンと約７０℃から約１００℃の温度で約３０分から約５時間反応させることによって式（８）の化合物に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、式（８）の化合物から、式Ｇ−Ｌ−ＮＨ_２のアミンを用いて塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）もしくはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム等）もしくは重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下、溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合液中で処理することによって得ることができる。この反応は、一般に、ほぼ室温から約１００℃の温度で約１時間から約４８時間行われる。

ここに記載されるスキームが説明のためのものであり、合成経路の順序の適切な操作を含む定型的な実験法、反応条件に適合しないあらゆる化学的官能性の保護および脱保護が本発明の範囲に含まれることは理解される。

（４）実施例
以下の実施例は単に説明のためのものであり、添付の請求の範囲のみによって定義される本発明の範囲およびこれらの等価物に対する限定とみなされるものではないことは理解される。開示される実施形態に対する様々な変更および変種は当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合および／もしくは使用方法に関連するものを限定なしに含む、このような変更および変種は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成されることができる。

（実施例１）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例１Ａ）
３−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン
０．５ＭＮａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリジン（０．９６６３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．８５６９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でフラッシュして密封し、８５℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で容積を半分減少させた。この濃縮物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して黄色−緑色油とした。この残渣を、ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（７：２：１））で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色−オレンジ油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ６．１、１Ｈ）；Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＮ・０．１Ｈ_２Ｏについて算出された分析値：Ｃ７０．１５、Ｈ５．００、Ｎ６．８２。実測値：Ｃ７０．０６、Ｈ４．６７、Ｎ６．６７。

（実施例１Ｂ）
６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オール１，１−ジオキシド
クロロスルホン酸（３．０ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を滴下により２０分にわたり、実施例１Ａの生成物（２．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に約０℃で添加した。次に、この反応混合物を１１５℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、氷／氷水で処理した。生じる黒色油性残渣をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、単離された有機抽出物を濃縮した。この残渣を３０ｍＬのエーテル：ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１：１）に入れ気体放出が止むまで攪拌し、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濾過し、濃縮して白色固体、２．０８ｇとした。この白色固体を１ＭＮａＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、８０℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（３．５５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ４０分にわたって添加した。この反応混合物をさらに２０分間攪拌した後、イソプロパノール（２５ｍＬ）でクエンチさせ、セライト栓を通して濾過した。この溶液を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、１．２４ｇの標題の化合物を白色固体として得た（收率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ２９２（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５７（ｄｄ、Ｊ４．７、８．１、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ８．５、１Ｈ）、８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ１．４、４．４、１Ｈ）；Ｃ_１２Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓについて算出された分析値：Ｃ４８．９１、Ｈ２．３９、Ｎ９．５１。実測値：Ｃ４８．８７、Ｈ２．２８、Ｎ９．２５。

（実施例１Ｃ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
ＰＯＣｌ_３（４．０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）中の実施例１Ｂの生成物（０．１５０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で９０分間攪拌して室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ_３を真空下で除去した。生じた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．１０２７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。単離された水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して濃縮した。この残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４２４（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２）
６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物（０．１５２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（０．１４１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ−４７）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）。

（実施例３）
１−（４−｛［６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）エタノン
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物（０．１５７４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４’−アミノアセトフェノン（０．０８７６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応させることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４１０（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、４Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物（０．１５０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン（０．１０７０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４３８（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例５）
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物（０．１５２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチルアミン（０．１２１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応させることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４５２（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．３３（ｓ、９Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例６）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル］−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例６Ａ）
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中のトロパン（１９．５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１９．５ｍＬ、０．１７９ｍｏｌ）を５分にわたって添加した。この混合物を還流下で４時間加熱し、周囲温度に冷却して濃縮し、シリカを通して濾過した（５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶出）。次に、この残渣をメタノール（１５０ｍＬ）中で４５分間還流し、濃縮して標題の化合物の塩酸塩を明黄色固体として得た（１９．２ｇ、０．１３０ｍｏｌ、８３％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７７（ｍ、４Ｈ）。

（実施例６Ｂ）
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）アニリン
ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中の４−フルオロ−ニトロベンゼン（０．７２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、実施例６Ａの生成物（１．０１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．８７ｇ、１３．５ｇ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。この混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濃縮し、ヘキサンと共に粉砕して１．２７ｇの黄色固体を得た。この固体、ＨＣＯ_２ＮＨ_４（１．４５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）のメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、濾過して濃縮した。この残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。単離した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濾過し、濃縮して標題の化合物を暗色固体として得た（０．６６５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４８％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．６６（ｓ、４Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７４−２．０９（ｍ、７Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）。

（実施例６Ｃ）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル］−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用い、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例６Ｂの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４７７（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、５Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。

（実施例７）
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例７Ａ）
２−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
標題の化合物を、実施例１Ａの生成物の調製について記述される手順を用い、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。

（実施例７Ｂ）
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オール１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｂの生成物の調製について記述される手順を用い、実施例１Ａの生成物の代わりに実施例７Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ１．３、７．８、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ４．７、１Ｈ）。

（実施例７Ｃ）
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−クロロ−３−フルオロアニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋、（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ４５３（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．１、１Ｈ）、１１．１７（ｓ、１Ｈ）。

（実施例８）
Ｎ−［４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例８Ａ）
４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）アニリン
濃硝酸（０．３５ｍＬ）を無水酢酸（２ｍＬ）中の（２，２−ジクロロ−１−メチル−シクロプロピル）−ベンゼン（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。この混合物を３０分間攪拌して室温に暖め、４時間攪拌して１ＮＮａＯＨおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製してニトロフェニル生成物を透明油として得た（０．５８３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）。単離された油およびＳｎＣｌ_２（４．７１ｇ、２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を３時間還流して周囲温度に冷却し、濃縮して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、分離した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１１（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、１Ｈ）。

（実施例８Ｂ）
Ｎ−［４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例８Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ８．８、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ８．５、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ８．５、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．８、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。

（実施例９）
２−［４−（｛１，１−ジオキシド−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
（実施例９Ａ）
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
（４−ニトロフェニル）−アセトニトリル（４．３３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を水（３５ｍＬ）およびジクロロメタン（３５ｍＬ）中で２４時間、約２５℃で攪拌し、ジクロロメタンで抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタンと共にＣｅｌｉｔｅを通して再濾過して濃縮した。この生成物を酢酸エチルに溶解し、ＳｎＣｌ_２（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７０℃で一晩攪拌し、濃縮して酢酸エチルおよび１ＮＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層を単離し、食塩で洗浄して乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して標題の化合物を得た（３．６９ｇ）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）。

（実施例９Ｂ）
２−［４−（｛１，１−ジオキシド−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例９Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（９０％）、ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．７３（ｓ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ８．８、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ５．１、７．８、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ８．５、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ８．５、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ１．３、８．１、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ３．８、１Ｈ）、１１．０６（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１０）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−クロロアニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋（３２％）、ｍ／ｚ２５２（Ｍ−１８５）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５８（ｄ、Ｊ８．９、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ４．７、７．１、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ９．１、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ１．７、８．２、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ９．５、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ４．０、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１１）
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４０％）、ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７８（ｄｄ、Ｊ５．１、８．１、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ８．５、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ７．５、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ８．８、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．１、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用い、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ６．８、２Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．８、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１３）
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例１３Ａ）
４−アゼパン−１−イルアニリン
標題の化合物を、実施例６Ａおよび６Ｂに記載される手順を用い、トロパンの代わりにヘキサメチレンイミンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．６５（ｄ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、４Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．５５（ｍ、４Ｈ）。

（実施例１３Ｂ）
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例１３Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３０％）、ｍ／ｚ３１０（Ｍ−１９０）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｂｓ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ６．１、４Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ９．５、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ９．２、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ５．１、７．８、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ８．８、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ４．７、１Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１４）
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋（４％）、ｍ／ｚ２５２（Ｍ−２２０）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７９（ｄｄ、Ｊ４．７、８．１、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ８．５、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ２．０、８．５、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．０、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ２．４、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１５）
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５６（ｄ、Ｊ８．８、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ２．３、８．８、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ４．７、８．１、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ２．３、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．８、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１６）
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−メタンスルホニル−アニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（７％）、ｍ／ｚ２５２（Ｍ−２２９）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．２５（ｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ４．７、８．１、１Ｈ）、８．０６（ｍ、３Ｈ）、８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．８、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１７）
Ｎ−［４−（アゼパン−１−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例１７Ａ）
４−（アゼパン−１−イルスルホニル）アニリン
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチレンイミン（０．７９６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で５時間攪拌して１ＮＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕して１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アゼパンを褐色固体として得た。この固体をメタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）中のＨＣＯ_２ＮＨ_４（１．９１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の混合物に添加して約２５℃で一晩攪拌し、濾過して濃縮し、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、４Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、４Ｈ）。

（実施例１７Ｂ）
Ｎ−［４−（アゼパン−１−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例１７Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｈ）^＋（６％）、ｍ／ｚ２５２（Ｍ−３１２）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｂｓ、４Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ５．７、４Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ４．８、７．５、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ８．９、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ８．８、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．０、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１８）
１−［４−（｛１，１−ジオキシド−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］エタノン
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４’−アミノアセトフェノンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋（５０％）、ｍ／ｚ２５２（Ｍ−１９３）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ５．１、８．２、１Ｈ）、８．０６（ｍ、５Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．７、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１９）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例１９Ａ）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロ−フェニルアミン
標題の化合物を、実施例６Ｂの生成物の調製について記述される手順を用い、４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．３６−２．０３（ｍ、１０Ｈ）。

（実施例１９Ｂ）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物（０．１３２０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例１９Ａの生成物（０．２３０６ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｍ／ｚ５４７（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．９２（ｍ、７Ｈ）、４．１６（ｂｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ１２．９、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ５．１、７．８、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ４．８、１Ｈ）。

（実施例２０）
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃの手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物（０．１４７６ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（０．２５７１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｍ／ｚ５３４（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７３（ｄｄ、Ｊ４．７、８．１、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ８．２、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ９．２、２Ｈ）、８．３８（ｍ、３Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ４．４、１Ｈ）。

（実施例２１）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例２１Ａ）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニルアミン
標題の化合物を、実施例６Ｂの生成物の調製について記述される手順を用い、４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３，４−ジフルオロニトロベンゼンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８６−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．５７（ｍ、３Ｈ）。

（実施例２１Ｂ）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例２１Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ９．５、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ２．１、８．５、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ７．８、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ４．７、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２２）
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＤＣＩ^＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋（５０％）、ｍ／ｚ３０９（Ｍ−１７７）^＋（１００％）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５３（ｄ、Ｊ８．５、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ５．１、７．２、１Ｈ）、８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ８．１、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ７．１、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ４．７、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２３）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例２３Ａ）
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル）−フェニルアミン
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、および８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．７９６ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で５時間攪拌して１ＮＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕して１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを褐色固体として得た。この固体をメタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）中のＨＣＯ_２ＮＨ_４（１．９１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の混合物に添加して約２５℃で一晩攪拌し、濾過して濃縮し、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４２−１．８６（ｍ、１０Ｈ）。

（実施例２３Ｂ）
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに実施例２３Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−３２３）^＋（１００％）ｍ／ｚ５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋（２０％）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２４）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−ピリミジン−２−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
（実施例２４Ａ）
６−ピリミジン−２−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オール１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ａおよび１Ｂに記載される手順を用い、２，３−ジクロロピリジンの代わりに２−クロロピリミジンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．６０（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例２４Ｂ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−ピリミジン−２−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用い、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例２４Ａの生成物を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｍ／ｚ３９１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３２（ｓ、９Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２５）
６−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛（４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例２４Ａの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１１．４６（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２６）
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド
標題の化合物を、実施例１Ｃに記載される手順を用いて、実施例１Ｂの生成物の代わりに実施例７Ｂの生成物を用い、および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンの代わりに２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．１。

５）生物学的活性
インビトロデータ−阻害効力の決定
（ａ）インビトロデータ−阻害効力の決定
ダルベッコ変性イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを含む）およびウシ胎児血清はＨｙｃｌｏｎｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌピルビン酸Ｎａを含む）（フェノールレッド非含有）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）はＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍＣｏｒｐ．（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）はＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から購入した。

ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡを、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（ＰａｌｏＡｌｔｏ、ＣＡ）によって供給されるヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、公開された配列（Ｈａｙｅｓら．ＰａｉｎＶｏｌ８８、２０５−２１５頁、２０００）と同一の開始および終止コドンを囲むように設計されたプライマーを用いて単離した。生じるｃＤＮＡＰＣＲ産生物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローンし、蛍光染料−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＤｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭｏｄｅｌ３７３ＤＮＡシーケンサーもしくはＭｏｄｅｌ３１０遺伝子アナライザーを用いて完全に配列決定した。このｈＶＲ１ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）を用いて、個々にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、８００μｇ／ｍｌＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含有する成長培地でネオマイシン耐性細胞を選択した。生存する個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモマーＶＲ１受容体を発現する細胞を、３７℃で、４ｍＭＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬＧ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎児血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下で維持した。

このＶＲ１受容体での化合物の機能的活性を、Ｃａ^２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ^２＋濃度（［Ｃａ^２＋］ｉ）の測定で決定した。すべての化合物を１１点半ｌｏｇ濃度範囲（１１−ｐｏｉｎｔｈａｌｆ−ｌｏｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅ）にわたって試験した。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中に調製し、９６ウェルｖ字底組織培養プレート全体で、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット式自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて連続的に希釈した。ＶＲ１アゴニスト・カプサイシンの０．２μＭ溶液もＤ−ＰＢＳ中に調製した。ＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅＩｍａｇｉｎｇＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、蛍光Ｃａ^２＋キレート化染料ｆｌｕｏ−４を９６ウェル方式での［Ｃａ^２＋］ｉの相対濃度の指標として用いた。細胞を９６ウェル黒色壁組織培養プレート内で集密まで成長させた。その後、アッセイに先立ち、これらの細胞にウェルあたり１００μＬのｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中に２μＭ）を２３℃で１−２時間加えた。細胞の洗浄を行って細胞外ｆｌｕｏ−４ＡＭを除去（ウェルあたり２×１ｍＬＤ−ＰＢＳ）した後、細胞をＦＬＴＰＲ機器の読み取りチャンバに入れた。５０μＬの化合物溶液を実験ランの第１０秒タイム・マーク（ｔｈｅ１０ｔｈｓｅｃｏｎｄｔｉｍｅｍａｒｋ）で細胞に加えた。次に、３分遅らせた後、５０μＬのカプサイシン溶液を１９０秒タイム・マークで添加し（最終濃度０．０５μＭ）（最終容積＝２００μＬ）、ＶＲ１受容体を攻撃誘発した。実験ランの時間は２４０秒であった。蛍光の読み取りは実験ランの経過全体にわたって１から５秒間隔で行った。相対蛍光単位（マイナス基線）における増加ピークを第１９０秒タイム・マークから実験ランの最後まで算出し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答の割合として表した。４パラメータ論理Ｈｉｌｌ式をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）において用いてデータの曲線フィットを解析し、ＩＣ_５０値を算出した。

本発明の化合物は、０．０２μＭから２．２μＭのＩＣ_５０（試験した２６の化合物）を有する、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体のアンタゴニストであることが見出された。

（ｂ）インビボデータ−抗侵害効果の決定
体重２０−２５ｇの成体オス１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＢａｒＨａｒｂｏｒ、ＭＥ）に対して実験を行った。マウスを、２２℃に維持され、１２時間交替の明暗サイクルがあり、食料および水が随意に摂取可能である飼育施設内に保持した。すべての実験は明サイクル中に行った。動物を各々１０匹のマウスの別個の群に無作為に分けた。各々の動物は１回の実験のみに用い、実験の完了後直ちに犠牲にした。すべての動物の取り扱いおよび実験手順はＩＡＣＵＣ委員会による認可を受けた。

用いた抗侵害試験は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．３２２９５−３１０頁（１９６８）に記載される腹部収縮アッセイの修正であった。各々の動物に規定濃度生理食塩水中の０．６％酢酸０．３ｍＬを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、苦悶を誘発した。腹部収縮を観察および定量するため、動物を透明シリンダーの下に別々に置いた。腹部収縮は、胴体の僅かな捻りを伴い、および後肢の両側伸長が続く、腹壁に沿って尾側に通過する穏やかな収縮および伸張と定義した。腹部収縮の総数を酢酸注射の後５から２０分間記録した。ｉ．ｐ．注射に基づいてＥＤ_５０を決定した。

用いた他の抗侵害試験は、Ｐｉｒｃｉｏら．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３１（２）２０７−２１５頁（１９７５）に記載される完全フロイントアジュバント誘導熱痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイであった。慢性炎症性痛覚過敏を、ラットの一群において、試験の４８時間前に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）を右後肢の足裏表面に注射した後に誘導した。熱侵害閾値を３つの異なるラット群において測定した。経口投与に基づいてＥＤ_５０を決定した。試験した３種類の化合物のＥＤ_５０値は３０および７２μｍｏｌ／ｋｇの範囲内であった。

これらのインビトロおよびインビボデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体をアンタゴナイズし、疼痛の治療に有用であることを示す。

本発明の化合物は、ＶＲ１アンタゴニストとして、ＶＲ１受容体による影響を受けるさらなる障害、例えば、これらに限定されるものではないが、炎症性熱痛覚過敏、膀胱過敏性、および尿失禁の緩和もしくは予防にも有用である。

本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが例において特定されるものを含めて、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍ．ら、ＰａｉｎＶｏｌ．８１１３５−１４５頁（１９９９）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．２４、４８７−５１７頁（２００１）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、ＳｃｉｅｎｃｅＶｏｌ．２８８３０６−３１３頁（２０００）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、ＮａｔｕｒｅＶｏｌ．３８９、８１６−８２４頁（１９９７）によって示されるような疼痛の治療に用いることができる。

本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが例において特定されるものを含めて、Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．ＵｒｏｌｏｇｙＶｏｌ．５５６０−６４頁（２０００）によって示されるような膀胱過敏性および／もしくは尿失禁の治療に用いることができる。

本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが例において特定されるものを含めて、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．ら、ＮａｔｕｒｅＶｏｌ．４０５１８３−１８７頁（２０００）によって示されるような炎症性熱痛覚過敏の治療に用いることができる。

本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。これらの医薬組成物は、１種類以上の非毒性の医薬的に許容される坦体と共に配合された本発明の化合物を含有する。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体形態の経口投与用、非経口注射用もしくは直腸投与用に特別に配合することができる。

本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺乳動物に経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏もしくは液滴によるものとして）、頬的に、または口腔もしくは鼻スプレーとして投与することができる。「非経口的に」という用語は、ここで用いられる場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈内注射ならびに輸液を含む投与様式を指す。

「医薬的に許容される坦体」という用語は、ここで用いられる場合、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料もしくは配合助剤を意味する。医薬的に許容される坦体の役割を果たす物質の幾つかの例は、糖、例えば、これらに限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、これらに限定されるものではないが、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびこの誘導体、例えば、これらに限定されるものではないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、これらに限定されるものではないが、カカオ脂および座剤ワックス；油、例えば、これらに限定されるものではないが、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、これらに限定されるものではないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、これらに限定されるものではないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液に加えて、他の非毒性適合潤滑剤、例えば、これらに限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、これに加えて、配合者の判断に従い、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤が組成物中に存在していてもよい。

非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンに加えて、使用直前に無菌注射溶液に戻すための無菌粉末を含む。適切な水性もしくは非水性坦体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合液が含まれる。適正な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンを用いることにより、分散液の場合には必要な粒子径を維持することにより、および表面活性剤を用いることにより維持することができる。

これらの組成物は添加物、例えば、保存剤、加湿剤、乳化剤および分散剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含めることによって確実なものとすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含めることも望ましいものであり得る。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって達成することができる。

幾つかの場合においては、薬物の効果を長期化するため、皮下もしくは筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性もしくは非晶質物質の懸濁液を用いることによって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はこの溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、この薬物を油性ビヒクルに溶解もしくは懸濁させることによっても達成される。

注射用デポー形態は、薬物の微量封入マトリックスを生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に形成することによって製造される。薬物のポリマーに対する比および用いられるポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用配合物は、体組織と適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョン中に薬物を包含させることによっても調製される。

注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で殺菌剤を組み込むことにより無菌化することができる。

経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは坦体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液抑制剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；ｇ）加湿剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収材、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、並びにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、投薬形態は緩衝剤を含むこともできる。

類似のタイプの固体組成物を、ラクトースもしくは乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールのような坦体を用いて、充填剤としてソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬配合分野において周知の他のコーティングで調製することができる。これらは、場合により、乳白剤を含むことができ、および活性成分のみを、もしくはこれらを優先的に、腸管の特定の部分で、場合により、遅延様式で放出するような組成物であってもよい。用いることができる埋込組成物の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれる。

活性化合物は、適切であるならば上記坦体の１種類以上を伴う、微量封入形態であってもよい。

経口投与用の液体投薬形態には、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合液を含むことができる。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は添加物、例えば、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含むこともできる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびこれらの混合物を含むことができる。

直腸もしくは膣投与用の組成物は、好ましくは、座剤であり、これは、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、適切な非刺激性坦体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは座剤ワックスと本発明の化合物を混合することによって調製することができる。

本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知のように、リポソームは、一般には、リン脂質もしくは他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する、単層状もしくは多層状水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な、あらゆる非毒性の生理学的に許容し得る代謝性脂質を用いることができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、別々に、もしくは一緒に用いられる、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームを形成する方法は当分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、Ｐｏｓｔｅら、Ｃｈａｐｔｅｒ４、ｐ．３３以下を参照のこと。

本発明の化合物を局所投与するための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、医薬的に許容される坦体および、必要であり得る、あらゆる必要な保存剤、緩衝剤もしくは噴霧剤と混合することができる。眼用配合物、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に望ましい治療応答を達成するのに有効である量の活性成分が得られるように変化し得る。選択される投薬レベルはこの特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重篤性並びに治療を受ける患者の状態および以前の病歴に依存する。

上記の、もしくは他の治療において用いられるとき、本発明の化合物のうちの１つの治療上有効な量を純粋な形態で、または、このような形態が存在する場合、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で用いることができる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という表現は、あらゆる医学的治療に適用可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量が主治医によって妥当な医学的判定の範囲内で決定されることは理解されるであろう。あらゆる特定の患者の具体的な治療上有効な投与レベルは様々な要素に依存し、これには治療する障害およびこの障害の重篤性；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる特定化合物の投与時間、投与経路、および***速度；治療の持続期間；用いられる特定化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いられる薬物；並びに医学分野において周知である同様の要素が含まれる。

本発明の化合物は無機もしくは有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。「医薬的に許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適し、および合理的な利益／危険比に見合う塩を意味する。

医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが（Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＶｏｌ．６６、１頁以降（１９７７））において医薬的に許容される塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、もしくはフリーの塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に、調製することができる。代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミトイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。その上、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、これらに限定されるものではないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物のような薬剤で四級化することもできる。水もしくは油可溶性もしくは分散性生成物がこれにより得られる。医薬的に許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。

塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、これらに限定されるものではないが、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアンモニアまたは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることにより、その場で調製することができる。医薬的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、これらに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む、非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。

「医薬的に許容されるプロドラッグ」もしくは「プロドラッグ」という用語は、ここで用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利益／危険比に見合い、およびこれらの目的とする用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、イン・ビボで式（Ｉ）の化合物に急速に変換され得る。

本発明は、合成手段によって形成されるか、もしくはイン・ビボ生体内変換によって形成される、式Ｉの化合物を考慮する。

本発明の化合物は、溶媒和形態に加えて、水和形態、例えば、半水和物を含む、非溶媒和形態で存在し得る。一般には、医薬的に許容される溶媒、例えば、とりわけ、水およびエタノールとの非溶媒和形態は、本発明の目的上、溶媒和形態と等価である。

ヒトもしくは低級動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとり得る。経口投与の目的には、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内により好ましい用量が存在し得る。所望であれば、投与の目的で、有効１日用量を複数の用量に分割することができる；したがって、１回用量組成物は１日用量を構成するような量もしくはこれらの約数を含むことができる。

本発明の化合物は（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、トロント、ＯＮ、カナダが開発した）ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈｖｅｒｓｉｏｎ５．０によって命名し、もしくはＡＣＤ命名法に一致するものと思われる名称を与えた。

Claims

式（Ｉ）を有する化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、このプロドラッグの塩。

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｌは結合もしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり；ここで、各々のＡはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルＳＨ、−アルキルＳ（アルキル）、−アルキルＳ（Ｏ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−アルキルＮＨ_２、−アルキルＮ（Ｈ）アルキル、−アルキルＮ（アルキル）_２、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−アルキルＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、および−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｇはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり；ここで、各々のＧはアルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｒ_ｃ、ハロアルキル、シアノアルキル、−アルキルＯＲ_ａ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＳＲ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＮＲ_ａＲ_ｂ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂおよび−アルキル−Ｒ_ｃからなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｒ_ａは、各々の場合において、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；
Ｒ_ｂは、各々の場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分の各々は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換され；並びに
Ｒ_ｃは、各々の場合において、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される環であり；ここで、各々のＲ_ｃはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２；ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルＳＨ、−アルキルＳ（アルキル）、−アルキルＳ（Ｏ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−アルキルＮＨ_２、−アルキルＮ（Ｈ）アルキル、−アルキルＮ（アルキル）_２、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、−アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−アルキルＣ（Ｏ）アルキル、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルおよび−アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２からなる群より選択される０、１、２、３、４もしくは５つの置換基で独立して置換される。）
Ａがヘテロアリールである、請求項１の化合物。
Ａがピリジルである、請求項２の化合物。
Ｌが結合である、請求項３の化合物。
Ｇがアリールである、請求項４の化合物。
Ｇがフェニルである、請求項５の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
１−（４−｛［６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）エタノン；
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）フェニル］−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
２−［４−（｛１，１−ジオキシド−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（アゼパン−１−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
１−［４−（｛１，１−ジオキシド−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］エタノン；
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；
Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；および
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルスルホニル）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド、
からなる群より選択される、請求項６の化合物。
Ｇが複素環である、請求項４の化合物。
複素環がベンゾジオキソリルである、請求項８の化合物。
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドである、請求項９の化合物。
Ｇがヘテロアリールである、請求項４の化合物。
Ｇがピリジルである、請求項１１の化合物。
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；および
６−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド、
である請求項１２の化合物。
ＬがＣ_１−６アルキルである、請求項３の化合物。
Ｇがアリールである、請求項１４の化合物。
Ｇがフェニルである、請求項１５の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；および
Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−６−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド、
からなる群より選択される、請求項１６の化合物。
Ａがピリミジニルである、請求項２の化合物。
Ｌが結合である、請求項１８の化合物。
Ｇがアリールである、請求項１９の化合物。
Ｇがフェニルである、請求項２０の化合物。
化合物が、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−ピリミジン−２−イル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド；および
６−ピリミジン−２−イル−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド、
からなる群より選択される、請求項２１の化合物。
ＬがＣ_１−６アルキルである、請求項２の化合物。
Ｇがアリールである請求項２３の化合物。
Ｇが複素環である、請求項２３の化合物。
Ｇがヘテロアリールである、請求項２３の化合物。
治療上有効な量の、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって緩和される障害を、このような治療を必要とする宿主哺乳動物において治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含み、障害が疼痛、炎症性痛覚過敏、膀胱過敏性および尿失禁からなる群より選択される、前記方法。
障害が膀胱過敏性である、請求項２８の方法。
障害が尿失禁である、請求項２８の方法。
障害が疼痛である、請求項２８の方法。
障害が炎症性痛覚過敏である、請求項２８の方法。