JP2012121809A - Method for producing polycyclic compound and intermediate thereof - Google Patents

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厚 鎌田
Takeo Sasaki
健雄 佐々木
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially satisfactory advantageous method for producing a compound or a salt thereof which is useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Down's syndrome; and an intermediate used for the production.SOLUTION: There is disclosed a production of (8S)-2-{(E)-2-[6-methoxy-5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl]vinyl}-8-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine represented by formula (I) or salt thereof by subjecting [2-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8- tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and 2-[6-methoxy-5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-2-yl]vinyl to a coupling reaction.

Description

本発明は、多環式化合物の製造法およびその中間体に関する。更に詳細には、本発明は、アミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となるアルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有効なＡβ産生抑制剤として有用な化合物である、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法、およびその製造のための有用な新規中間体に関する。   The present invention relates to a method for producing a polycyclic compound and an intermediate thereof. More specifically, the present invention is a compound useful as an Aβ production inhibitor effective for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Down syndrome caused by amyloid beta (hereinafter referred to as Aβ), (8S) -2 -{(E) -2- [6-Methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-yl] vinyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl]- The present invention relates to a method for producing 5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine or a salt thereof, and a useful new intermediate for the production thereof.

特許文献１には、下記式

Figure 2012121809
［式中、Ｕは窒素原子等を示し、Ｖは酸素原子等を示し、Ｇは酸素原子等を示し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基等を示し、Ｒ５はアルキル基等を示し、Ｒ７はアルキル基等を示し、Ｒ８はハロゲン原子等を示し、Ｒ９はアルキル基等を示し、Ｒ１０はアルキル基等を示す］で表される化合物がγセクレターゼモジュレーターであること、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。 Patent Document 1 includes the following formula:
Figure 2012121809
 [In the formula, U represents a nitrogen atom, V represents an oxygen atom, G represents an oxygen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc., R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc. R 5 represents an alkyl group or the like, R 7 represents an alkyl group or the like, R 8 represents a halogen atom or the like, R 9 represents an alkyl group or the like, and R 10 represents an alkyl group or the like]. Are disclosed as gamma secretase modulators and methods for producing these compounds.

特許文献２には、下記式

Figure 2012121809
［式中、Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基等を示し、Ａｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は、二重結合等を示し、Ｈｅｔは、Ｃ１−６アルキル基等で置換されてもよいイミダゾリル基等を示す］で表される化合物がアミロイド前駆体蛋白からアミロイドベータ４０および４２の産生を抑制すること、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。 Patent Document 2 includes the following formula:
Figure 2012121809
 [Wherein, Ar 1 represents an imidazolyl group or the like which may be substituted with a C 1-6 alkyl group, Ar 2 represents a phenyl group or the like which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group, and X 1 represents A compound represented by the formula [1] represents a double bond or the like, and Het represents an imidazolyl group or the like which may be substituted with a C1-6 alkyl group or the like] suppresses the production of amyloid beta 40 and 42 from amyloid precursor protein. , And methods for producing the compounds.

また、特許文献３には、下記式

Figure 2012121809
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基等を示し、Ｈｅｔは、５もしくは６員不飽和へテロ環基等を示す］
で表される化合物がＡβ産生抑制作用を示すこと、およびそれら化合物の製造方法が開示されている。 Patent Document 3 discloses the following formula:
Figure 2012121809
 [Wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group or the like, and Het represents a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group or the like]
That the compound represented by the formula shows an Aβ production inhibitory action, and a method for producing these compounds is disclosed.

国際公開第０８／１３７１３９号パンフレットInternational Publication No. 08/137139 Pamphlet 国際公開第０７／１０２５８０号パンフレットInternational Publication No. 07/102580 Pamphlet 国際公開第０８／０９７５３８号パンフレットInternational Publication No. 08/097538 Pamphlet

特許文献１から３に記載された化合物とは化学構造が相違する化合物であって、Ａβが原因となるアルツハイマー病、ダウン症などの神経変性疾患の治療に有効な化合物として、本出願人は、下記式（Ｉ）

Figure 2012121809
で表される化合物またはその塩、並びにそれらの製造法を見出し、それらの発明について特許出願した（ＰＣＴ／ＪＰ０８／０６５３６５）。しかしながら、該化合物の製造法は、工業的に十分に有利な製造法とはいい難く、その製造法には未だ課題があった。
従って、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の工業的に十分に有利な製造法およびその製造に用いる中間体を提供することにある。 As a compound having a chemical structure different from the compounds described in Patent Documents 1 to 3 and effective for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Down's disease caused by Aβ, Formula (I)
Figure 2012121809
 And their production method, and a patent application was filed for their invention (PCT / JP08 / 065365). However, it is difficult to say that the production method of the compound is an industrially advantageous production method, and the production method still has problems.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an industrially sufficiently advantageous production method of a compound of the formula (I) or a salt thereof and an intermediate used for the production thereof.

そこで、本発明者らは、上記の課題を解決することを目的として鋭意検討の結果、本発明を見出すに至った。
すなわち本発明は、
（１）下記式（ＩＩ）

Figure 2012121809
［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法、
（２）下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより、下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて、下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、上記（１）記載の製造法、
（３）下記式（Ｖ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩と、グアニジン化剤とを環形成反応に付して、下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより、下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、上記（１）記載の製造法、
（４）Ｘが臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｌが塩素原子または臭素原子である、上記（１）ないし（３）記載の製造法、
（５）Ｘが臭素原子であり、Ｌが塩素原子である、上記（１）ないし（３）記載の製造法、
（６）下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩、
（７）Ｘが臭素原子である、上記（６）記載の化合物またはその塩、
（８）下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンまたはその塩、
（９）下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンまたはその塩、
（１０）下記式（Ｖ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩、および、
（１１）Ｌが塩素原子である、上記（１０）記載の化合物またはその塩
に関する。 Therefore, the present inventors have found the present invention as a result of intensive studies aimed at solving the above problems.
That is, the present invention
(1) The following formula (II)
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and the following formula (III)
Figure 2012121809
 A compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 (8S) -2-{(E) -2- [6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-yl], which comprises a step of producing a compound represented by the formula: Vinyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine or a salt thereof,
(2) The following formula (IV)
Figure 2012121809
 Is subjected to a Sandmeyer reaction to give a compound represented by the following formula (II):
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and further a compound represented by formula (II) or a salt thereof;
Figure 2012121809
 And a compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 The manufacturing method of the said (1) description including the process of manufacturing the compound represented by these,
(3) The following formula (V)
Figure 2012121809
 [Wherein L represents a leaving group] or a salt thereof and a guanidine agent are subjected to a ring-forming reaction to give the following formula (IV)
Figure 2012121809
 And a compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is subjected to a Sandmeyer reaction to produce a compound represented by the following formula (II):
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and further a compound represented by formula (II) or a salt thereof;
Figure 2012121809
 A compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 The manufacturing method of the said (1) description including the process of manufacturing the compound represented by these,
(4) The production method according to the above (1) to (3), wherein X is a bromine atom or an iodine atom, and L is a chlorine atom or a bromine atom.
(5) The production method according to the above (1) to (3), wherein X is a bromine atom and L is a chlorine atom,
(6) The following formula (II)
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof,
(7) The compound or salt thereof according to (6), wherein X is a bromine atom,
(8) The following formula (III)
Figure 2012121809
 2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-vinylpyridine represented by the formula:
(9) The following formula (IV)
Figure 2012121809
 (8S) -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-amine Or its salt,
(10) The following formula (V)
Figure 2012121809
 [Wherein L represents a leaving group] or a salt thereof, and
(11) The compound or a salt thereof according to the above (10), wherein L is a chlorine atom.

本発明により、Ａβ産生抑制剤として有用である、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩を工業的に有利に製造することができる。また、このために有用な新規合成中間体を提供できる。   According to the present invention, (8S) -2-{(E) -2- [6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-, which is useful as an Aβ production inhibitor Yl] vinyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine or a salt thereof industrially advantageous Can be manufactured. Moreover, a novel synthetic intermediate useful for this purpose can be provided.

以下、本発明の製造法およびそのための新規中間体について詳細に説明する。
以下の説明において、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）と記載することもある。他の化合物についても、同様に記載することもある。
本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
また本発明において脱離基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子を意味する。 Hereinafter, the production method of the present invention and a novel intermediate therefor will be described in detail.
In the following description, the compound represented by formula (I) may be referred to as compound (I). Other compounds may be described in the same manner.
In the present invention, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a bromine atom or an iodine atom.
In the present invention, the leaving group means a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.

本発明の製造法およびそのための新規中間体は、以下の反応スキームによって表される。

Figure 2012121809
The production method of the present invention and the novel intermediate therefor are represented by the following reaction scheme.
Figure 2012121809

本発明におけるカップリング反応（上記反応スキームにおける工程１）は通常、パラジウム触媒、および塩基の存在下に行われる（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）。ここでは通常、化合物（ＩＩ）に対して、化合物（ＩＩＩ）は通常０．７ないし１．５当量用いられ、好ましくは０．８ないし１．２当量用いられる。パラジウム触媒は０価または二価のパラジウム化合物が用いられ、０価のパラジウム化合物としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が、二価のパラジウム化合物としては酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましく用いられる。また好ましくは三価のホスフィン化合物が配位子として併せて用いられる。もっとも好ましくはパラジウム化合物としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が、配位子としてトリ（オルト−トリル）ホスフィンが用いられる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、パラジウムとして０．００１ないし０．５当量、好ましくは０．００５ないし０．２当量が用いられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基が通常用いられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、１ないし１０当量が用いられ、好ましくは１ないし５当量が用いられる。反応溶媒は使用してもしなくてもいいが、使用する場合は反応を阻害しない限り特別の制限はなく、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。反応温度は室温ないし溶媒の沸点で行われ、好ましくは５０ないし１５０℃、より好ましくは８０ないし１２０℃で行われる。また本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下でも好ましく行うことができる。好ましい反応条件においては、本反応は１ないし２４時間で完結する。   The coupling reaction in the present invention (Step 1 in the above reaction scheme) is usually performed in the presence of a palladium catalyst and a base (for example, RF Heck, “Org. Reactions”, 1982, Vol. 27, p. 345). Here, compound (III) is usually used in an amount of 0.7 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents, relative to compound (II). As the palladium catalyst, a zero-valent or divalent palladium compound is used, and as the zero-valent palladium compound, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is preferable, and as the divalent palladium compound, palladium (II) acetate is preferable. Used. Preferably, a trivalent phosphine compound is also used as a ligand. Most preferably, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is used as the palladium compound, and tri (ortho-tolyl) phosphine is used as the ligand. The palladium catalyst is used in an amount of 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.005 to 0.2 equivalent, as palladium, relative to compound (II). As the base to be used, an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate is usually used, and diisopropylethylamine is preferably used. The amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (II). The reaction solvent may or may not be used, but when used, there is no particular limitation as long as the reaction is not inhibited, and N, N-dimethylformamide is preferably used. The reaction temperature is room temperature to the boiling point of the solvent, preferably 50 to 150 ° C, more preferably 80 to 120 ° C. This reaction can also be preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. Under preferable reaction conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours.

本発明におけるサンドマイヤー反応（上記反応スキームにおける工程２）は、式（ＩＶ）の化合物に、通常、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩と酸とを用いてジアゾニウム化合物とした後、該ジアゾニウム化合物とハロゲン化銅とを反応させることによって行うことができる。あるいは、式（ＩＶ）の化合物に、ハロゲン化銅の存在下、ハロゲン化メチレンの存在下あるいは非存在下、亜硝酸エステルを反応させて行われる。
式（ＩＶ）の化合物に、通常水溶媒中、酸の存在下亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を反応させてジアゾニウム化合物とした後、通常単離することなく、得られたジアゾニウム化合物とハロゲン化銅とを反応させることによって行うことができる。使用する酸としては、ハロゲン化水素酸が式（ＩＶ）の化合物に対して通常１．５ないし３当量用いられ、好ましくは１．８ないし２．２当量用いられる。使用する亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムが、式（ＩＶ）の化合物に対して、通常０．８ないし１．２当量用いられ、好ましくは０．９ないし１．１当量用いられる。使用するハロゲン化銅としては、二臭化銅またはヨウ化第一銅が、１ないし１０当量が用いられ、好ましくは２ないし５当量が用いられる。通常、上記ハロゲン化反応が臭素化の場合、酸として臭化水素酸が二臭化銅とともに用いられ、ヨウ素化の場合、酸としてヨウ化水素酸がヨウ化第一銅とともに用いられる。また反応は、通常、無溶媒または水もしくは式（ＩＶ）の化合物に対して１ないし１０当量のハロゲン化水素を含む水溶媒中、ハロゲン化銅を攪拌しながらジアゾニウム化合物を加えて反応させる。ジアゾニウム化合物を得る反応は通常−１０ないし０℃で行われ、ハロゲン化の反応は通常２０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は通常０．５ないし１２時間で完結する。
式（ＩＶ）の化合物に、ハロゲン化銅の存在下、ハロゲン化メチレンの存在下あるいは非存在下、亜硝酸エステルを反応させる場合には、ハロゲン化銅は一価または二価で、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．５ないし１０当量が用いられる。ハロゲン化メチレンは必要に応じて、式（ＩＶ）の化合物に対して、１ないし１０当量が用いられる。使用するハロゲン化メチレンとしては、ジブロモメタンまたはジヨードメタンが好ましい。亜硝酸エステルは、式（ＩＶ）の化合物に対して、１ないし５当量が用いられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の有機溶媒中、上記ハロゲン化反応が臭素化の場合は、式（ＩＶ）の化合物に対して、２ないし１０当量の二臭化銅の存在下、上記ハロゲン化反応がヨウ素化の場合は、式（ＩＶ）の化合物に対して、０．１ないし２当量のヨウ化第一銅および１ないし５当量のジヨードメタンの存在下、式（ＩＶ）の化合物に対して、１．５ないし３当量の亜硝酸イソアミルを反応させて行われる。反応温度は０ないし１５０℃、好ましくは５０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は０．５ないし１２時間で完結する。 In the Sandmeyer reaction (step 2 in the above reaction scheme) in the present invention, the compound of formula (IV) is usually made into a diazonium compound using a nitrite such as sodium nitrite and an acid, and then the diazonium compound and a halogen are used. It can be performed by reacting with copper chloride. Alternatively, the reaction is carried out by reacting the compound of formula (IV) with a nitrite in the presence of copper halide, in the presence or absence of methylene halide.
The compound of formula (IV) is reacted with a nitrite such as sodium nitrite in the presence of an acid in an aqueous solvent to form a diazonium compound, and the resulting diazonium compound and copper halide are usually not isolated. It can be performed by reacting. As the acid to be used, hydrohalic acid is usually used in an amount of 1.5 to 3 equivalents, preferably 1.8 to 2.2 equivalents, relative to the compound of formula (IV). As the nitrite used, sodium nitrite or potassium nitrite is usually used in an amount of 0.8 to 1.2 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, relative to the compound of formula (IV). As the copper halide to be used, 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, of copper dibromide or cuprous iodide are used. Usually, when the halogenation reaction is bromination, hydrobromic acid is used as an acid together with copper dibromide. In the case of iodination, hydroiodic acid is used as an acid together with cuprous iodide. The reaction is usually carried out by adding a diazonium compound while stirring the copper halide in an aqueous solvent containing no solvent or water or 1 to 10 equivalents of a hydrogen halide with respect to the compound of formula (IV). The reaction for obtaining the diazonium compound is usually carried out at -10 to 0 ° C, and the halogenation reaction is usually carried out at 20 to 100 ° C. Under preferable conditions, this reaction is usually completed in 0.5 to 12 hours.
When the compound of formula (IV) is reacted with a nitrite in the presence of copper halide, in the presence or absence of methylene halide, the copper halide is monovalent or divalent, and the compound of formula (IV ) Is used in an amount of 0.5 to 10 equivalents. The methylene halide is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound of the formula (IV), if necessary. The halogenated methylene used is preferably dibromomethane or diiodomethane. The nitrite is used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to the compound of formula (IV). Preferably, when the halogenation reaction is bromination in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile, the halogenation is carried out in the presence of 2 to 10 equivalents of copper dibromide with respect to the compound of formula (IV). When the reaction is iodination, relative to the compound of formula (IV) in the presence of 0.1 to 2 equivalents of cuprous iodide and 1 to 5 equivalents of diiodomethane, relative to the compound of formula (IV) 1.5 to 3 equivalents of isoamyl nitrite are reacted. The reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C. Under preferable conditions, this reaction is completed in 0.5 to 12 hours.

本発明における環形成反応（上記反応スキームにおける工程３）は、通常カルボン酸ヒドラジド化合物（Ｖ）と、シアナミド（ＮＨ２ＣＮ）、重炭酸アミノグアニジンまたはＳ−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩等のグアニジン化剤とを、酸の存在下反応させ、次いで塩基の存在下、反応させることにより行われる。使用するグアニジン化剤としてはシアナミドが好ましく用いられる。グアニジン化剤の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、１ないし２０当量、好ましくは２ないし１０当量を用いる。使用する酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が用いられるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸が用いられる。酸の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、０．５ないし３当量、好ましくは１ないし２当量が用いられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基が用いられるが、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。塩基の使用量は、式（Ｖ）の化合物に対して、２ないし２０当量、好ましくは５ないし１５当量が用いられる。反応溶媒はエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルまたは水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられるが、好ましくはエタノールが用いられる。反応温度は、３０ないし１２０℃で行われるが、好ましくは５０ないし１００℃で行われる。好ましい条件においては、本反応は酸処理段階が１ないし２４時間、塩基処理段階が５ないし１２０時間で完結する。 The ring-forming reaction in the present invention (Step 3 in the above reaction scheme) is usually performed by using a carboxylic acid hydrazide compound (V), cyanamide (NH 2 CN), aminoguanidine bicarbonate, S-ethylisothiourea hydrobromide, or the like. The reaction is carried out by reacting the guanidine agent in the presence of an acid and then in the presence of a base. As the guanidine agent to be used, cyanamide is preferably used. The amount of the guanidine agent used is 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (V). As the acid to be used, organic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are used, and preferably p-toluenesulfonic acid is used. The amount of the acid used is 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound of formula (V). As the base to be used, an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate is used, but triethylamine is preferably used. The base is used in an amount of 2 to 20 equivalents, preferably 5 to 15 equivalents, relative to the compound of formula (V). As the reaction solvent, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile or water, or a mixed solvent thereof is used, and ethanol is preferably used. The reaction temperature is 30 to 120 ° C., preferably 50 to 100 ° C. Under preferred conditions, the reaction is completed in 1 to 24 hours for the acid treatment step and 5 to 120 hours for the base treatment step.

本発明の製造法において用いる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は新規化合物である。化合物（ＩＩＩ）は、後述する実施例４の１）および２）において記載の方法によって製造することができる。また、脱離基であるＬが塩素原子である化合物（Ｖ）は、後述する実施例１の１）から３）において記載の方法によって製造することができる。脱離基であるＬが他のハロゲン原子である化合物（Ｖ）は、実施例１の２）において用いられている１−クロロ−３−ヨードプロパンを、対応する１−ハロ−３−ヨードプロパンもしくは１，３−ジブロモプロパンに替えて同様の反応を行うことによって製造することができる。   Compounds (II), (III), (IV) and (V) used in the production method of the present invention are novel compounds. Compound (III) can be produced by the method described in 1) and 2) of Example 4 described later. Further, the compound (V) in which L as a leaving group is a chlorine atom can be produced by the method described in 1) to 3) of Example 1 described later. Compound (V) in which L as a leaving group is another halogen atom is obtained by replacing 1-chloro-3-iodopropane used in 2) of Example 1 with the corresponding 1-halo-3-iodopropane. Alternatively, it can be produced by carrying out the same reaction in place of 1,3-dibromopropane.

本発明において製造される式（Ｉ）の化合物、およびその製造に使用される中間体は塩であってもよく、通常の塩形成工程を加えることによって塩とすることができる。塩としては具体的には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩もしくはクエン酸塩などの有機カルボン酸塩、またはメタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくはカンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。   The compound of the formula (I) produced in the present invention and the intermediate used in the production thereof may be a salt, and can be converted into a salt by adding a usual salt forming step. Specific examples of the salt include inorganic acid salts such as sulfate, nitrate, phosphate, hydrochloride or hydrobromide, acetate, maleate, tartrate, fumarate or citrate. Examples thereof include organic carboxylates or organic sulfonates such as methanesulfonate, toluenesulfonate, and camphorsulfonate.

以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかる製造方法は以下の具体例に制限されるものではない。
なお、下記実施例中で示される略号は以下のとおりである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ：メチル ターシャリーブチル エーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these are illustrative, and the production method according to the present invention is not limited to the following specific examples.
In addition, the symbol shown in the following Example is as follows.
THF: Tetrahydrofuran MTBE: Methyl tertiary butyl ether DMF: N, N-dimethylformamide

（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジドの合成
１）（４Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，３−オキサゾリン−２−オンの合成

Figure 2012121809
２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（３７．６ｇ，１８４ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１５ｇ，９２ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（５１．５ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この懸濁液にピバロイルクロライド（２２．７ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌下に滴下した。得られた懸濁液を１８時間攪拌下加熱還流した。室温に冷却後、２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で２回、５％ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）で順次洗い、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル（４５ｍＬ）を加え、５０℃に加温して完全に溶かした。この溶液に、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加え、室温まで徐冷した。得られた懸濁液をさらに氷冷まで冷却した後、ろ過し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物の一番晶を２７．７ｇ（含量９３％）得た。ろ液から二番晶を１．４３ｇ（含量８７％）得た。合わせて表記化合物を白色結晶として収率８４％で得た。
ＮＭＲ （ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） Synthesis of (2S) -5-chloro-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pentanoic acid hydrazide
1) Synthesis of (4S) -4-phenyl-3-{[2- (trifluoromethyl) phenyl] acetyl} -1,3-oxazolin-2-one
Figure 2012121809
 A suspension of 2- (trifluoromethyl) phenylacetic acid (37.6 g, 184 mmol), (s)-(+)-4-phenyl-2-oxazolidinone (15 g, 92 mmol) in toluene (450 mL) was triethylamine (51. 5 mL, 368 mmol) was added at room temperature. To this suspension, pivaloyl chloride (22.7 mL, 184 mmol) was added dropwise at room temperature with stirring. The resulting suspension was heated to reflux with stirring for 18 hours. After cooling to room temperature, 2N hydrochloric acid (150 mL) was added and extracted. The organic layer was washed twice with a saturated aqueous NaHCO 3 solution (150 mL), successively with a 5% aqueous NaCl solution (150 mL) and water (150 mL), and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (45 mL) was added to the obtained solid and heated to 50 ° C. to completely dissolve it. To this solution was added heptane (180 mL), and the mixture was gradually cooled to room temperature. The resulting suspension was further cooled to ice cooling, filtered, washed with heptane (150 mL), and dried under reduced pressure to obtain 27.7 g (content 93%) of the first crystal of the title compound. 1.43 g (content 87%) of the second crystal was obtained from the filtrate. Together, the title compound was obtained as white crystals in a yield of 84%.
NMR (variant 400MHz)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 4.34 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 8) .8, 9.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7. 40 (m, 6H), 7.46 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

２）（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリン−２−オンの合成

Figure 2012121809
（４Ｓ）−４−フェニル−３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，３−オキサゾリン−２−オン（２７．５ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７５ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（リチウム ヘキサメチルジシラジド，１Ｍ ＴＨＦ溶液，９４．３ｍＬ，９４．３ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下した。ここに１−クロロ−３−ヨードプロパン（３３ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）とＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）（９４．８ｍＬ，７８７ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下した。−１５℃で２３時間、０℃で１５時間攪拌した後、５％ＮａＣｌ水溶液（２７５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２７５ｍＬ）で添加した。有機層を５％ＮａＣｌ水溶液（２７５ｍＬ）で洗い、減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１４０ｍＬ）とヘプタン（１４０ｍＬ）の混液と水（２７５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧濃縮した後、ＭＴＢＥ（５５ｍＬ）で２回共沸した。残渣にエタノール（８３ｍＬ）を加え、５０℃に加温して均一溶液であることを確認後、少量の種結晶を加えた。室温１時間後ろ過し、冷エタノール（１５ｍＬ）で結晶を洗い、減圧乾燥して粗結晶を１７．５ｇ（ｃｏｎｔｅｎｔ９２％，９４．６％ｄｅ）、収率５１．３％で得た。
得られた粗結晶１６ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）にエタノール（４８ｍＬ）を加え、５０℃に加温して完全に溶かした。室温まで徐冷し、生じた結晶をろ過、冷エタノール（１５ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物を１４．９ｇ（含量９６．３％，１００％ｄｅ）、収率９７．８％で得た。
ＮＭＲ（ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）． 2) Synthesis of (4S) -3-{(2S) -5-chloro-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pentanoyl} -4-phenyl-1,3-oxazolin-2-one
Figure 2012121809
 To a solution of (4S) -4-phenyl-3-{[2- (trifluoromethyl) phenyl] acetyl} -1,3-oxazolin-2-one (27.5 g, 78.7 mmol) in THF (275 mL) was added LHMDS. (Lithium hexamethyldisilazide, 1M THF solution, 94.3 mL, 94.3 mmol) was added dropwise at -15 ° C. Here, 1-chloro-3-iodopropane (33 mL, 315 mmol) and DMPU (1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone) (94.8 mL, 787 mmol) were − It was dripped at 15 ° C. After stirring at −15 ° C. for 23 hours and at 0 ° C. for 15 hours, 5% NaCl aqueous solution (275 mL) and MTBE (275 mL) were added. The organic layer was washed with 5% aqueous NaCl (275 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with a mixture of MTBE (140 mL) and heptane (140 mL) and water (275 mL), the organic layer was concentrated under reduced pressure, and then azeotroped twice with MTBE (55 mL). Ethanol (83 mL) was added to the residue, heated to 50 ° C. and confirmed to be a homogeneous solution, and then a small amount of seed crystals was added. After filtration at room temperature for 1 hour, the crystals were washed with cold ethanol (15 mL) and dried under reduced pressure to obtain 17.5 g of crude crystals (content 92%, 94.6% de) in a yield of 51.3%.
Ethanol (48 mL) was added to 16 g (34.6 mmol) of the obtained crude crystals, and the mixture was heated to 50 ° C. and completely dissolved. The resulting crystals were filtered, washed with cold ethanol (15 mL), and dried under reduced pressure to obtain 14.9 g (content 96.3%, 100% de) of the title compound in a yield of 97.8%. It was.
NMR (variant 400MHz)
1 H-NMR (CDCL3) δ (ppm): 1.64-1.72 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 1H) 2.12-2.23 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.68 ( dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.60-7.68 ( m, 2H).

３）（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジドの合成

Figure 2012121809
（４Ｓ）−３−｛（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリン−２−オン２０．０ｇ、（４７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶かしてからＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。氷冷下、ヒドラジン１水和物（６．８４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、さらにヒドラジン１水和物（４．５６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。３０分攪拌後、５％ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、分層した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗い、４０℃以下で減圧濃縮した。残渣にＭＴＢＥとヘプタン１：３の混合液（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌すると固体が析出してくる。ここに、さらにヘプタン（５０ｍＬ）を加え、氷冷後ろ過した。結晶を冷却したＭＴＢＥとヘプタン１：３の混合液（１００ｍＬ）で洗った。さらにＭＴＢＥとヘプタン１：１の混合液（１００ｍＬ）で洗い、減圧乾燥して標記化合物を６．４ｇ（含量１００％、１００％ｅｅ）、収率４１．３％で得た。
ＮＭＲ（ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（ｍ、１Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）． 3) Synthesis of (2S) -5-chloro-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pentanoic acid hydrazide
Figure 2012121809
 (4S) -3-{(2S) -5-chloro-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pentanoyl} -4-phenyl-1,3-oxazolin-2-one 20.0 g, (47 mmol) Was dissolved in MTBE (200 mL) and EtOH (100 mL) was added. Hydrazine monohydrate (6.84 mL, 141 mmol) was added under ice cooling, and after stirring for 2 hours, hydrazine monohydrate (4.56 mL, 94 mmol) was further added under ice cooling. After stirring for 30 minutes, the mixture was diluted with 5% NaCl aqueous solution (200 mL) and separated. The organic layer was washed with water (200 mL) and concentrated under reduced pressure at 40 ° C. or lower. When a mixed solution (100 mL) of MTBE and heptane 1: 3 is added to the residue and stirred at room temperature, a solid precipitates. To this was further added heptane (50 mL), and the mixture was cooled with ice and filtered. The crystals were washed with a cooled mixture of MTBE and heptane 1: 3 (100 mL). Further, it was washed with a mixed solution (100 mL) of MTBE and heptane 1: 1 and dried under reduced pressure to obtain 6.4 g (content 100%, 100% ee) of the title compound in a yield of 41.3%.
NMR (variant 400MHz)
1 H-NMR (CDCL3) δ (ppm): 1.54-1.68 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H) 2.20-2.36 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H) , 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 ( d, J = 7.6 Hz, 1H).

（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンの合成

Figure 2012121809
（２Ｓ）−５−クロロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン酸ヒドラジド（３００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に室温でシアナミド（２５７ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２９２ｍｇ）加え、その反応液を８０度に昇温し４時間攪拌した。その反応液を室温に戻した後、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ）を加え、再び８０℃に昇温し６０時間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩を濾去後、減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲル（クロマトレックス（登録商標）、富士シリシア化学株式会社製：ＮＨ２修飾）カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール系）で精製することにより、標題化合物２２を１４４．２ｍｇ（＞９７％ｅｅ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）． Synthesis of (8S) -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-amine
Figure 2012121809
 (2S) -5-chloro-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pentanoic acid hydrazide (300 mg) in ethanol (5 mL) at room temperature with cyanamide (257 mg) and p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 292 mg), and the reaction mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 4 hours. After returning the reaction liquid to room temperature, triethylamine (1.42 mL) was added, and the temperature was raised again to 80 ° C. and stirred for 60 hours. The reaction solution was returned to room temperature and then concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the obtained residue, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the salt was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was NH-silica gel (Chromatolex (registered trademark), Fuji Silysia Chemical Ltd. Manufactured: NH 2 modification) column chromatography (elution solvent: heptane: ethyl acetate system), followed by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: methanol system) to give 144.2 mg of the title compound 22 ( > 97% ee).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.65-1.91 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.15-2.24 (m , 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 9.2). , 6.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

（８Ｓ）−２−ブロモ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

Figure 2012121809
（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ，＞９７％ｅｅ）と２臭化銅（５１５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に亜硝酸イソアミル（０．１８６ｍＬ）を室温で滴下した。反応液を７０度で１．５時間攪拌した後、室温に冷却した。その反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液をセライトろ過し、ろ過液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、標題化合物２３を１０３．４ｍｇ（＞９７％ｅｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ） Synthesis of (8S) -2-bromo-8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine
Figure 2012121809
 (8S) -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-amine (130 mg,> 97% ee) and copper dibromide (515 mg) in acetonitrile (5 mL) was added dropwise isoamyl nitrite (0.186 mL) at room temperature. The reaction was stirred at 70 degrees for 1.5 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added. The obtained suspension was filtered through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: heptane: ethyl acetate system) to give 103.4 mg (> 97% ee) was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.87-1.97 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.21-2.30 (m , 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 6 .99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H) ), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H)

２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンの合成
１）２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジンの合成

Figure 2012121809
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピリジン（２００ｍｇ）、トリメチルシリルアセチレン（２１１μｌ）、トリエチルアミン（３１２μｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５２．４ｍｇ）、ヨウ化銅（２８．４ｍｇ）、ＤＭＦ（７．５ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、水により分配し有機相を飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、塩を濾去後、減圧濃縮することにより得た濃縮物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、移動相 酢酸エチル：ヘプタン＝０：１〜１：１）により精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ） Synthesis of 2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-vinylpyridine 1) 2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6 Synthesis of [(trimethylsilyl) ethynyl] pyridine
Figure 2012121809
 6-bromo-2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine (200 mg), trimethylsilylacetylene (211 μl), triethylamine (312 μl), bis (triphenylphosphine) palladium chloride ( A mixture of 52.4 mg), copper iodide (28.4 mg), and DMF (7.5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. After dilution with ethyl acetate, the mixture was partitioned with water and the organic phase was washed with saturated brine. The concentrate obtained by drying over magnesium sulfate, filtering off the salt and concentrating under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (NH-silica gel, mobile phase ethyl acetate: heptane = 0: 1 to 1: 1). To give the title compound (48 mg).
ESI-MS; m / z 286 [M + + H].
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.19 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6 .97 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H)

２）６−エチニル−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成

Figure 2012121809
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（２０９ｍｇ）をメタノール（３．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３０４ｍｇ）を加え室温で３０分撹拌した。酢酸エチルでの希釈後、水により分配し有機相を飽和食塩水により洗浄した。硫酸マグネシウムでの乾燥、塩を濾去後、減圧濃縮することにより標記化合物を（１４２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２１４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ） 2) Synthesis of 6-ethynyl-2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine
Figure 2012121809
 2-Methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-[(trimethylsilyl) ethynyl] pyridine (209 mg) is dissolved in methanol (3.5 ml) and potassium carbonate (304 mg) is added. Stir at room temperature for 30 minutes. After dilution with ethyl acetate, the mixture was partitioned with water and the organic phase was washed with saturated brine. After drying over magnesium sulfate, filtering off the salt and concentrating under reduced pressure, the title compound (142 mg) was obtained.
ESI-MS; m / z 214 [M + + H].
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7 .20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)

３）２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンの合成

Figure 2012121809
６−エチニル−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１４２ｍｇ）を酢酸エチル（６．６ｍｌ）に溶解し、リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（７．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＮＨ−シリカゲル（移動相、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）でのろ過、減圧濃縮により表題化合物２６（１３７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ２１６［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ） 3) Synthesis of 2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-vinylpyridine
Figure 2012121809
 6-Ethynyl-2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine (142 mg) was dissolved in ethyl acetate (6.6 ml) and Lindlar catalyst (7.1 mg) was added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. Filtration through NH-silica gel (mobile phase, ethyl acetate: heptane = 1: 1) and concentration under reduced pressure gave the title compound 26 (137 mg).
ESI-MS; m / z 216 [M + + H].
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.30 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.48 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)

（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成

Figure 2012121809
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジン（５０ｍｇ）と（８Ｓ）−２−ブロモ−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０．３ｍｇ；９７％ｅｅ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．２ｍｇ）とトリ−オルト−トリルホスフィン（１４．１ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下室温でジイソプロピルエチルアミン（０．１２１ｍＬ）を加えた。その反応液を１１０度で４時間攪拌した後、室温まで放冷した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、塩を濾去後、減圧下濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、標題化合物を４５．８ｍｇ（＞９５％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）． (8S) -2-{(E) -2- [6-Methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-yl] vinyl} -8- [2- (trifluoro Synthesis of methyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine
Figure 2012121809
 2-Methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-vinylpyridine (50 mg) and (8S) -2-bromo-8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5 , 6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (80.3 mg; 97% ee) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (21.2 mg) And tri-ortho-tolylphosphine (14.1 mg) in DMF (2.5 mL) were added diisopropylethylamine (0.121 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred at 110 degrees for 4 hours and then allowed to cool to room temperature. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was partitioned. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the salt was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: heptane: ethyl acetate system). As a result, 45.8 mg (> 95% ee) of the title compound was obtained.
ESI-MS; m / z 481 [M + + H].
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.90-2.01 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.23-2.30 (m , 1H), 2.29 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4. 61 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7 .6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz) , 1H), 7.77. s, 1H).

本発明は、Ａβ産生抑制剤として有用である（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造方法を提供する。またこの製造のために有用な新規合成中間体を提供する。   The present invention is useful as an Aβ production inhibitor (8S) -2-{(E) -2- [6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-yl. ] Vinyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine or a salt thereof . Also provided are novel synthetic intermediates useful for this preparation.

Claims (11)

下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンまたはその塩の製造法。 The following formula (II)
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and the following formula (III)
Figure 2012121809
 A compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 (8S) -2-{(E) -2- [6-methoxy-5- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) pyridin-2-yl], which comprises a step of producing a compound represented by the formula: ] Vinyl} -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine or a salt thereof. 下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、請求項１記載の製造法。 Formula (IV) below
Figure 2012121809
 The compound represented by formula (II) or a salt thereof is subjected to a Sandmeyer reaction to form the following formula (II):
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and further a compound represented by formula (II) or a salt thereof;
Figure 2012121809
 A compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 The manufacturing method of Claim 1 including the process of manufacturing the compound represented by these. 下記式（Ｖ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩と、グアニジン化剤とを環形成反応に付して、下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩をサンドマイヤー反応に付すことにより下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩を製造し、さらに式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩と、下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される化合物またはその塩とをカップリング反応させて下記式（Ｉ）
Figure 2012121809
 で表される化合物を製造する工程を含む、請求項１記載の製造法。 The following formula (V)
Figure 2012121809
 [Wherein L represents a leaving group] or a salt thereof and a guanidine agent are subjected to a ring-forming reaction to give the following formula (IV)
Figure 2012121809
 The compound represented by the formula (II) or a salt thereof is produced, and the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof is further subjected to the Sandmeyer reaction to produce the following formula (II):
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof, and further a compound represented by formula (II) or a salt thereof;
Figure 2012121809
 A compound represented by the following formula (I):
Figure 2012121809
 The manufacturing method of Claim 1 including the process of manufacturing the compound represented by these. Ｘが臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｌが塩素原子または臭素原子である、請求項１ないし３記載の製造法。   The production method according to claim 1, wherein X is a bromine atom or an iodine atom, and L is a chlorine atom or a bromine atom. Ｘが臭素原子であり、Ｌが塩素原子である、請求項１ないし３記載の製造法。   The production method according to claim 1, wherein X is a bromine atom and L is a chlorine atom. 下記式（ＩＩ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を意味する］で表される化合物またはその塩。 The following formula (II)
Figure 2012121809
 [Wherein X represents a halogen atom] or a salt thereof. Ｘが臭素原子である、請求項６記載の化合物またはその塩。   The compound or a salt thereof according to claim 6, wherein X is a bromine atom. 下記式（ＩＩＩ）
Figure 2012121809
 で表される２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−ビニルピリジンまたはその塩。 Formula (III) below
Figure 2012121809
 2-methoxy-3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -6-vinylpyridine represented by the formula: 下記式（ＩＶ）
Figure 2012121809
 で表される（８Ｓ）−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンまたはその塩。 Formula (IV) below
Figure 2012121809
 (8S) -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-amine Or its salt. 下記式（Ｖ）
Figure 2012121809
 ［式中、Ｌは脱離基を意味する］で表される化合物またはその塩。 The following formula (V)
Figure 2012121809
 [Wherein L represents a leaving group] or a salt thereof. Ｌが塩素原子である、請求項１０記載の化合物またはその塩。   The compound or its salt of Claim 10 whose L is a chlorine atom.
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