JP2012102054A - In-intestine polyamine fortifier - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腸内のポリアミン増強剤、及び当該増強剤を含有する食品及び医薬品等に関する。 The present invention relates to an intestinal polyamine enhancer, and foods and pharmaceuticals containing the enhancer.
腸管内のポリアミン濃度は健康と関わりが強く、疾病予防や寿命の伸長等の作用があることが明らかになりつつある。例えば、腸内のポリアミン濃度を高めることによって、腸管バリア機能が充実する（回復）こと、抗変異原性作用が発揮されること、アトピー性皮膚炎が軽減されること、そして腸管から吸収されたポリアミンによる全身性の慢性炎症が抑制されること等が知られている（非特許文献１）。 The concentration of polyamines in the intestinal tract is strongly related to health, and it is becoming clear that there are effects such as disease prevention and life extension. For example, by increasing the concentration of polyamine in the intestine, the intestinal barrier function is enhanced (recovered), the antimutagenic effect is exerted, atopic dermatitis is reduced, and it is absorbed from the intestinal tract It is known that systemic chronic inflammation caused by polyamines is suppressed (Non-patent Document 1).
上記のようなポリアミンの作用に着目し、腸内のポリアミン濃度を高める検討が行われている。ポリアミンを経口的に摂取した場合、その殆どが小腸上部で速やかに吸収されることが報告されている（非特許文献２）。従って、ポリアミンを単に経口摂取するだけでは腸内のポリアミン濃度を高めることは困難である。また、プロバイオティクスを投与することによって腸内のポリアミン濃度を高めることができると報告されている（非特許文献３）。 Considering the action of the polyamine as described above, studies have been conducted to increase the concentration of polyamine in the intestine. It has been reported that when polyamine is taken orally, most of it is rapidly absorbed in the upper small intestine (Non-patent Document 2). Therefore, it is difficult to increase the concentration of polyamine in the intestine simply by ingesting polyamine. It has also been reported that the concentration of polyamines in the intestine can be increased by administering probiotics (Non-patent Document 3).
細菌のポリアミン濃度の制御機構に関しては、モデル生物の大腸菌を用いた研究により、細胞膜に複数のポリアミントランスポーター（輸送タンパク質）を有しており、培養条件や対数増殖期等の菌のフェーズによってポリアミンの吸収・放出が変動することが明らかになっている。しかしながら、細菌によるポリアミンの吸収又は放出を調節する物質の存在については、コハク酸が大腸菌によるポリアミンの吸収を阻害することが報告されているに過ぎない（非特許文献４）。 With regard to the control mechanism of bacterial polyamine concentration, it has a plurality of polyamine transporters (transport proteins) in the cell membrane, based on research using Escherichia coli as a model organism. Depending on the culture conditions and the phase of the fungus such as the logarithmic growth phase, It has been clarified that the absorption and release of water fluctuates. However, as for the presence of substances that regulate the absorption or release of polyamines by bacteria, it has only been reported that succinic acid inhibits the absorption of polyamines by Escherichia coli (Non-patent Document 4).
しかし、プロバイオティクスの投与によっては、投与対象となるヒトや動物の腸内常在菌種の構成によってポリアミン濃度が上昇しないことがある。さらに、腸内のポリアミン濃度を増強する作用を有する成分は知られていない。 However, depending on the administration of probiotics, the polyamine concentration may not increase due to the composition of the intestinal resident species of humans and animals to be administered. Furthermore, there is no known component having an action of enhancing the polyamine concentration in the intestine.
このような事情に鑑み、本発明者は、腸内のポリアミン濃度を増強する作用を有する成分の探索を試みた。その結果、腸内のポリアミン濃度を増強する作用の高い成分をいくつか見出した。かかる知見に基づいて、本発明を完成させた。 In view of such circumstances, the present inventors tried to search for a component having an action of enhancing the concentration of polyamine in the intestine. As a result, some components having a high effect of enhancing the intestinal polyamine concentration were found. Based on these findings, the present invention has been completed.
本発明は、以下を提供する。
（１）腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分を少なくとも１種含有する、腸内のポリアミン濃度の増強剤。
The present invention provides the following.
(1) An intestinal polyamine concentration enhancer comprising at least one component that promotes the production of polyamines by intestinal bacteria.
（２）腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分が、アラニン、アルギニン、セリン、プロリン、リシン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、リンゴ酸、アスパラギン酸、イソロイシン、チロシン、バリン、ロイシン、アデニン、ウラシル、イノシン、フマル酸、ニコチン酸、ヒポキサンチン、又はこれらの組み合わせから選択される、（１）に記載の増強剤。 (2) The components that promote the production of polyamines by intestinal bacteria are alanine, arginine, serine, proline, lysine, γ-aminobutyric acid, hydroxyproline, malic acid, aspartic acid, isoleucine, tyrosine, valine, leucine, adenine, The enhancer according to (1), which is selected from uracil, inosine, fumaric acid, nicotinic acid, hypoxanthine, or a combination thereof.
（３）胃内及び小腸上中部で溶解せず、小腸下部及び大腸で溶解する被覆層を有する、（１）又は（２）に記載の増強剤。
（４）顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、及びマイクロカプセル剤のいずれかの形態である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の増強剤。
(3) The enhancer according to (1) or (2), wherein the enhancer has a coating layer that does not dissolve in the stomach and in the upper middle part of the small intestine but dissolves in the lower and small intestines.
(4) The enhancer according to any one of (1) to (3), which is in the form of any one of granules, powders, tablets, capsules, and microcapsules.
（５）食品添加剤として使用する（１）〜（４）のいずれか１に記載の増強剤。
（６）（１）〜（５）のいずれか１に記載の増強剤を含有する食品。
（７）食品がヨーグルトである（６）に記載の食品。
(5) The enhancer according to any one of (1) to (4), which is used as a food additive.
(6) A food containing the enhancer according to any one of (1) to (5).
(7) The food according to (6), wherein the food is yogurt.
（８）機能性食品である（６）又は（７）に記載の食品。
（９）（１）〜（４）のいずれか１に記載の増強剤を含有する医薬品。
（１０）アトピー性皮膚炎を治療するための（９）に記載の医薬品。
(8) The food according to (6) or (7), which is a functional food.
(9) A pharmaceutical comprising the enhancer according to any one of (1) to (4).
(10) The pharmaceutical product according to (9) for treating atopic dermatitis.
本発明に係る成分が腸内細菌によるポリアミンの生産をどのような機構で増強するのかについては、現時点では殆ど解明されていない。これに関連する事項としては、大腸菌におけるポリアミンの代謝経路において、当該代謝経路の中間物質であるコハク酸が大腸菌内に取り込まれることによって菌体内ポリアミン濃度が増加する結果、環境中のポリアミンを吸収しないと推測されているに過ぎない（非特許文献４）。 The mechanism by which the component according to the present invention enhances the production of polyamines by intestinal bacteria is hardly elucidated at present. In this connection, the polyamine metabolic pathway in E. coli does not absorb the polyamine in the environment as a result of the increase in the concentration of polyamine in the cell due to the incorporation of succinic acid, an intermediate substance in the metabolic pathway, into E. coli. (Non-patent Document 4).
本発明に係る成分が腸内細菌によるポリアミンの生産を促進することによって腸内のポリアミンの濃度を増強することが示された。このような効果は、上記の報告を鑑みたとしても全くの予想外である。 It has been shown that the components according to the present invention enhance the concentration of polyamines in the intestine by promoting the production of polyamines by intestinal bacteria. Such an effect is completely unexpected even in view of the above report.
本発明は、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分を有効成分として含有する、腸内のポリアミン濃度の増強剤を提供する（以下、本発明の増強剤ということもある）。本明細書でいう、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分とは、腸内細菌に作用してポリアミンの生成を促進させる成分をいう。そのような成分としては、例えば、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、モノヌクレオチド、多糖、オリゴ糖、単糖、脂質、脂肪酸（飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸）、有機酸、ビタミン、及びこれらの類縁体が挙げられる。好ましくはアミノ酸、モノヌクレオチド、有機酸、ビタミン、及びこれらの類縁体が挙げられる。このような成分の具体例として、アラニン、アルギニン、セリン、プロリン、リシン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、イソロイシン、チロシン、バリン、ロイシン、アデニン、ウラシル、イノシン、ヒポキサンチン、リンゴ酸、フマル酸、ニコチン酸、及びこれらの誘導体が挙げられる。これらの成分から１種を選択して本発明の増強剤の有効成分としてもよい。さらに、２種以上の成分を選択し、これらの組み合わせを本発明の増強剤の有効成分としてもよい。 The present invention provides an intestinal polyamine concentration enhancer containing, as an active ingredient, a component that promotes the production of polyamines by intestinal bacteria (hereinafter sometimes referred to as the enhancer of the present invention). As used herein, the component that promotes the production of polyamines by enteric bacteria refers to a component that acts on enteric bacteria to promote the production of polyamines. Examples of such components include polypeptides, peptides, amino acids, polynucleotides, oligonucleotides, mononucleotides, polysaccharides, oligosaccharides, monosaccharides, lipids, fatty acids (saturated fatty acids, unsaturated fatty acids), organic acids, vitamins, And analogs thereof. Preferred examples include amino acids, mononucleotides, organic acids, vitamins, and analogs thereof. Specific examples of such components include alanine, arginine, serine, proline, lysine, γ-aminobutyric acid, hydroxyproline, aspartic acid, isoleucine, tyrosine, valine, leucine, adenine, uracil, inosine, hypoxanthine, malic acid, Examples include fumaric acid, nicotinic acid, and derivatives thereof. One of these components may be selected as the active ingredient of the enhancer of the present invention. Further, two or more kinds of components may be selected, and a combination thereof may be used as an active ingredient of the enhancer of the present invention.
ポリアミンとは、アミンを２個以上持つ塩基性物質をいう。ポリアミンは、DNA、RNA、タンパク質の合成と安定化、及び細胞の分化と増殖等に関与することが知られており、生体にとって必須の生理活性物質である。本明細書でいうポリアミンとは、上記のポリアミンのうち、哺乳類の生体内に存在するポリアミンを特に意味する。そのようなポリアミンとは、例えば、プトレッシン、スペルミジン、及びスペルミンが挙げられる。 A polyamine means a basic substance having two or more amines. Polyamines are known to be involved in DNA, RNA, protein synthesis and stabilization, cell differentiation and proliferation, and the like, and are essential physiologically active substances for living bodies. The polyamine as used in this specification especially means the polyamine which exists in the living body of a mammal among said polyamine. Such polyamines include, for example, putrescine, spermidine, and spermine.
本発明の増強剤は、腸内細菌によるポリアミンの生成の促進上有効量で投与されることが好ましい。ヒトを投与対象とした場合、そのような有効量とは、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇである。 The enhancer of the present invention is preferably administered in an effective amount for promoting the production of polyamines by intestinal bacteria. When a human is a subject of administration, such an effective amount is, for example, 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg, more preferably 5 to 20 mg / kg per 1 kg body weight.
本明細書でいう腸内細菌とは、動物の腸内に住みつくいずれの菌をも包含する。腸内菌の主要な割合を占めるのは細菌であるが、酵母やカビ等も存在する。年齢や個体によって菌叢は変動するが、主な細菌としては、クロストリディウム・コッコイデス（Clostridium coccoides）グループ、クロストリディウム・レプタム（Clostridium leptum）グループ、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）グループ、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacterium）、アトポビウム（Atopobium）クラスター等が挙げられる。特に、クロストリディウム・コッコイデスグループとバクテロイデス・フラギリスグループの細菌全体に占める割合は高く、少なくともこの2グループで５０％以上を占めることが知られている。クロストリディウム・コッコイデスグループとしては、例えばクロストリディウム・クロストリディフォルムス（Clostridium clostridiiformes）、ブラウティア・プロダクタ（Blautia producta）（旧名：ルミノコッカス・プロダクタス（Ruminococcus productus））、及びユウバクテリウム・レクターレ（Eubacterium rectale）が挙げられる。バクテロイデス・フラギリスグループとしては、例えばバクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacteroides uniformis）、及びバクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）が挙げられる。 As used herein, the term “intestinal bacteria” includes any bacteria that live in the intestines of animals. Bacteria make up the main proportion of enteric bacteria, but yeasts and molds also exist. The flora varies with age and individual, but the main bacteria include the Clostridium coccoides group, the Clostridium leptum group, the Bacteroides fragilis group, Bifidobacterium genus (Bifidobacterium), Atopobium (Atopobium) cluster etc. are mentioned. In particular, the ratio of the Clostridium kkocoides group and the Bacteroides fragilis group in the whole bacterium is high, and it is known that at least these two groups occupy 50% or more. The Clostridium kkocoides group includes, for example, Clostridium clostridiiformes, Blautia producta (former name: Ruminococcus productus), and Eubacteria Examples include Eubacterium rectale. Examples of the Bacteroides fragilis group include Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, and Bacteroides ovatus.
本発明の増強剤は、医薬組成物又は食品（特に、機能性食品、健康食品、サプリメントなど）として継続的な摂取が行いやすいように、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、又は内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製することができ、成分の安定性や摂取の簡便さの点からカプセル剤又は錠剤の形態が好ましいが、特に限定されるものではない。 The enhancer of the present invention can be used for, for example, granules (including dry syrup), capsules (soft capsules), etc. so as to facilitate continuous ingestion as a pharmaceutical composition or food (especially functional foods, health foods, supplements, etc.). Drugs, hard capsules), tablets (including chewables), powders (powder), various solid preparations such as pills, or liquids for internal use (including liquids, suspensions, syrups) It can be prepared in the form of a preparation, and the form of a capsule or a tablet is preferable from the viewpoint of stability of components and ease of ingestion, but is not particularly limited.
カプセル剤又は錠剤の形態の本発明の代謝活性化剤は、医薬又は食品として許容される公知の添加物を用いて製造することができ、医薬又は食品の分野で採用されている通常の製剤化手法を適用することができる。例えば、錠剤は、各成分を処方に従って添加配合し、粉砕、造粒、乾燥、整粒、及び混合を行い、得られた調製混合物を打錠することによって調製することができる。 The metabolic activator of the present invention in the form of a capsule or a tablet can be produced by using a known additive acceptable as a medicine or food, and is a usual formulation adopted in the field of medicine or food. Techniques can be applied. For example, a tablet can be prepared by adding and blending each component according to the formulation, crushing, granulating, drying, sizing and mixing, and tableting the resulting preparation mixture.
製剤化のための添加物としては、限定はされないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤などが挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。 Additives for formulation are not limited, but include, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants, fluidizers, dispersants, wetting agents, preservatives, thickeners, pH adjustments. Agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, solubilizing agents and the like. Moreover, when making it into the form of a liquid agent, thickeners, such as pectin, xanthan gum, and guar gum, can be mix | blended. Moreover, it can also be set as a coating tablet using a coating agent, or it can also be set as a paste-form glue. Furthermore, even if it is a case where it prepares in another form, what is necessary is just to follow the conventional method.
本発明の組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤などの成分を配合して調製することもできる。
また、本発明の組成物は、１以上の追加成分を配合して調製してもよい。追加成分の例としては、抗酸化剤、血糖降下剤、抗コレステロール剤、免疫賦活剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、ミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）、脂肪酸（EPA、DHAなど）等を挙げることができる。
The composition of the present invention can be prepared by blending components such as conventionally known colorants, preservatives, fragrances, flavoring agents, and coating agents, if necessary.
The composition of the present invention may be prepared by blending one or more additional components. Examples of additional ingredients include antioxidants, hypoglycemic agents, anticholesterol agents, immunostimulants, vitamins, amino acids, peptides, proteins, minerals (iron, zinc, magnesium, iodine, etc.), fatty acids (EPA, DHA, etc.) And the like.
本発明の別の側面では、投与方法に適した形態を有する腸内のポリアミン濃度の増強剤を提供する。投与方法としては、例えば、経口投与及び非経口投与が挙げられる。本明細書において「経口投与に適した形態」というときは、例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルが挙げられる。また「非経口投与に適した形態」としては、直腸投与に適した形態である。「直腸投与に適した形態」としては、例えば座薬、浣腸薬が挙げられる。 In another aspect of the invention, an intestinal polyamine concentration enhancer is provided having a form suitable for the method of administration. Examples of the administration method include oral administration and parenteral administration. As used herein, “form suitable for oral administration” includes, for example, tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs. The “form suitable for parenteral administration” is a form suitable for rectal administration. Examples of “a form suitable for rectal administration” include suppositories and enemas.
本発明の増強剤を経口投与する場合、成分の大部分が小腸上部及び小腸中部において吸収されることにより、腸内細菌によるポリアミンの生成が十分に促進されない可能性がある。ここで、腸の構造をヒトを例にして説明すると、おおまかに３つの領域、小腸上中部、小腸下部、及び大腸、に区分することができる。そして、腸内における上記で説明した主要な細菌：クロストリディウム・コッコイデスグループ、クロストリディウム・レプタムグループ、バクテロイデス・フラギリスグループ、ビフィドバクテリウム属、アトポビウムクラスター等は主として大腸部分に存在している。このような理由から、本発明のポリアミン濃度の増強剤を経口で投与する場合には、小腸上部及び小腸中部における有効成分の吸収を抑制することが、発明の効果を発揮させる上でより好ましい。 When the enhancer of the present invention is orally administered, the production of polyamines by intestinal bacteria may not be sufficiently promoted because most of the components are absorbed in the upper small intestine and the middle small intestine. Here, when the structure of the intestine is described by taking a human as an example, it can be roughly divided into three regions, the upper middle part of the small intestine, the lower part of the small intestine, and the large intestine. And the main bacteria explained above in the intestines: Clostridium kkokkoides group, Clostridium leptam group, Bacteroides fragilis group, Bifidobacterium genus, Atopobium cluster etc. It exists mainly in the large intestine. For these reasons, when the polyamine concentration enhancer of the present invention is administered orally, it is more preferable to suppress the absorption of the active ingredient in the upper small intestine and the middle small intestine in order to exert the effects of the present invention.
従って、本発明の別の側面では、胃内及び小腸上部及び小腸中部で溶解せず、小腸下部及び大腸で溶解する、経口投与用の腸内のポリアミン濃度の増強剤を提供する。そのような増強剤としては、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、及びマイクロカプセル剤等が挙げられる。一態様として、本発明に係る腸内細菌によるポリアミン生成を促進する成分を封入することによってカプセル剤を調製してもよい。カプセル剤は、使用目的に応じて大きさを任意に調節することができる。例えば、カプセル剤を食品等に混合して使用する場合には、食品本来の食感にできるだけ影響を与えないように小さなカプセル剤を使用してもよい。そのような場合、例えば、直径１ｍｍ以下のマイクロカプセルを使用することが挙げられる。一方、カプセル剤をサプリメントとして使用する場合には、サプリメントとして一般的な大きさを採用してもよい。さらに、腸内細菌によるポリアミン生成を促進する成分に加えて、その他の成分をカプセル剤に含有させてもよい。その他の成分としては、例えば、本発明の効果を維持、増強、及び／又は補完する作用を有するものを挙げることができる。具体例としては、ビフィズス菌、乳酸菌等が挙げられる。 Accordingly, another aspect of the present invention provides an intestinal polyamine concentration enhancer for oral administration that does not dissolve in the stomach and in the upper and lower small intestines but in the lower and large intestines. Examples of such enhancers include granules, powders, tablets, capsules, and microcapsules. As one aspect, a capsule may be prepared by encapsulating a component that promotes the production of polyamines by the intestinal bacterium according to the present invention. The size of the capsule can be arbitrarily adjusted according to the purpose of use. For example, when using capsules mixed with food or the like, small capsules may be used so as not to affect the original food texture as much as possible. In such a case, for example, use of a microcapsule having a diameter of 1 mm or less can be mentioned. On the other hand, when a capsule is used as a supplement, a general size may be adopted as the supplement. Furthermore, in addition to the component that promotes the production of polyamines by enteric bacteria, other components may be included in the capsule. Examples of other components include those having an action of maintaining, enhancing, and / or complementing the effects of the present invention. Specific examples include bifidobacteria and lactic acid bacteria.
本発明の増強剤は、例えば、以下のような用途に適している。本発明の増強剤は、例えば、飲料、発酵食品、菓子類、パン類、スープ類等の各種食品又はその添加成分として；又はドッグフード、キャットフードなどの各種ペットフード又はその添加成分として使用することができる。これらの食品の製造方法は、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されず、各用途で当業者によって使用されている方法に従えばよい。本発明の増強剤が適用できる食品は、例えば、生物が日常的に摂取する食品だけでなく、特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品等の機能性食品にも適用できる。本発明の増強剤が適用可能な食品の例としては、牛乳、ヨーグルト、乳酸菌飲料、チーズ、プリン、アイスクリーム、フルーツジュース、緑茶、紅茶、烏龍茶、コーヒー、サプリメント、及び豆乳等が挙げられる。固形食品に加える場合には、例えば顆粒剤、及び粉剤等の形態で加えることが好ましい。また、飲料、ペースト状食品の場合には、例えばマイクロカプセルの形態で加えることが好ましい。 The enhancer of the present invention is suitable for the following uses, for example. The enhancer of the present invention can be used, for example, as various foods such as beverages, fermented foods, confectionery, breads, and soups or their additive components; or as various pet foods such as dog foods and cat foods or their additive components. it can. The method for producing these foods is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and may follow a method used by those skilled in the art for each application. The food to which the enhancer of the present invention is applicable can be applied not only to foods that are ingested daily by organisms but also to functional foods such as foods for specified health use, nutritional functional foods, and special-purpose foods. Examples of foods to which the enhancer of the present invention can be applied include milk, yogurt, lactic acid bacteria beverages, cheese, pudding, ice cream, fruit juice, green tea, black tea, oolong tea, coffee, supplements, and soy milk. When added to a solid food, it is preferably added in the form of granules, powders, and the like. In the case of beverages and pasty foods, it is preferable to add them in the form of microcapsules, for example.
さらに、本発明の増強剤は、例えば、病気や状態の治療、予防、軽減、抑制等に使用するための医薬に適用することができる。例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症など各種アレルギー、炎症性腸疾患、及び慢性炎症の予防と軽減、そして大腸がんの予防等に使用するための医薬品に本発明の増強剤を適用することができる。 Furthermore, the enhancer of the present invention can be applied to, for example, a medicament for use in the treatment, prevention, reduction, suppression, etc. of diseases and conditions. For example, the enhancer of the present invention can be applied to pharmaceuticals for use in the prevention and reduction of various allergies such as atopic dermatitis and hay fever, inflammatory bowel disease and chronic inflammation, and prevention of colorectal cancer. it can.
本発明に係る腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分の探索は、自然界に存在する物質、任意に合成した化合物のライブラリー等、いずれを対象にしてもよいが、一例として、動物の代謝産物を対象にすることができる。一態様を以下に示す。 The search for the component that promotes the production of polyamines by the intestinal bacterium according to the present invention may target any substance such as a naturally occurring substance or a library of arbitrarily synthesized compounds. Can target products. One embodiment is shown below.
腸内の全代謝産物を解析（メタボローム解析）することによって、腸内のポリアミン濃度を制御する可能性のある成分を探索することができる。健康な成人から採取した糞便をリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で抽出し、当該抽出液をろ過フィルターで処理したものを腸内の全代謝産物として解析用のサンプルとする。当該サンプルをメタボローム解析に供し、ピークを検出する。当該ピークの情報として、質量電荷比（ｍ／ｚ）、泳動時間（Migration time: MT）、及びピーク面積値を得る。各ピーク面積値の内部標準の面積値に対する相対値を算出し、腸内の代謝産物中のポリアミン含量との相関性を検討する。これとは別に、各ピークについてのｍ／ｚ及びＭＴ値に基づいて、対応する成分を同定する。 By analyzing all metabolites in the intestine (metabolome analysis), it is possible to search for components that may control the polyamine concentration in the intestine. Feces collected from healthy adults are extracted with phosphate buffered saline (PBS), and the extract is treated with a filtration filter and used as a sample for analysis as a total metabolite in the intestine. The sample is subjected to metabolomic analysis to detect a peak. As the peak information, a mass-to-charge ratio (m / z), a migration time (MT), and a peak area value are obtained. The relative value of each peak area value with respect to the area value of the internal standard is calculated, and the correlation with the polyamine content in the metabolite in the intestine is examined. Separately, the corresponding component is identified based on the m / z and MT values for each peak.
上記の探索によってポリアミン濃度と正の相関を有する成分が見出された場合は、当該成分が腸内のポリアミン濃度の増強効果を有するのか評価する必要がある。そのような評価において、例えば、腸内細菌によるポリアミンの生成を指標とすることができる。一態様を以下に示す。 When a component having a positive correlation with the polyamine concentration is found by the above search, it is necessary to evaluate whether the component has an effect of enhancing the polyamine concentration in the intestine. In such evaluation, for example, production of polyamine by enteric bacteria can be used as an index. One embodiment is shown below.
腸内で最も優勢に存在する常在菌、例えば、クロストリディウム・コッコイデスグループやバクテロイデス・フラギリスグループに属する細菌を前培養し、適切な液体培地に所定の濃度で懸濁する。一方、上記の探索で見出された成分を所定の濃度で含有する液体培地を調製し、上記の細菌を懸濁した培地を所定量で接種し、嫌気的に培養する。所定時間後の培養液を回収して上清を得る。当該上清をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で処理し、ＴＣＡを除去する。その後蛍光標識し、ポリアミンに相当する蛍光ピークを検出する。対照との比較において、ポリアミンの濃度を１．２倍以上に増強させる成分を、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進させる効果を有するものとして判断する。 A resident bacterium that exists most predominantly in the intestine, for example, a bacterium belonging to the Clostridium kkocoides group or Bacteroides fragilis group is pre-cultured and suspended in a suitable liquid medium at a predetermined concentration. On the other hand, a liquid medium containing the components found in the above search at a predetermined concentration is prepared, and a medium in which the above bacteria are suspended is inoculated in a predetermined amount and cultured anaerobically. The culture solution after a predetermined time is collected to obtain a supernatant. The supernatant is treated with trichloroacetic acid (TCA) to remove TCA. Thereafter, fluorescent labeling is performed, and a fluorescent peak corresponding to polyamine is detected. In comparison with the control, the component that increases the polyamine concentration by 1.2 times or more is judged to have an effect of promoting the production of polyamine by intestinal bacteria.
以下の具体例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらは、本発明の理解をより容易にするために記載されたものであって、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。 The following specific examples further illustrate the present invention. These are described for easier understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
［試験例１］ ポリアミンの濃度を増強させる可能性のある成分の探索
腸内全代謝産物解析（メタボローム解析）を用いて、腸内のポリアミン濃度を増強する可能性のある成分を糞便から探索した。
[Test Example 1] Search for components that may increase the concentration of polyamine Using fetal total metabolite analysis (metabolome analysis), the feces were searched for components that could increase the concentration of polyamine in the intestine. .
食事由来成分による影響を低くするため、２０〜３０歳代の健康な成人男性１２名に全く同じメニューの食事を１日３回（朝昼晩、約２３００ｋｃａｌ／ｄａｙ）４日間に渡って与えた。5日目の朝の糞便を採取し、PBSで５倍に希釈した。当該希釈液を分子量５０００の限界ろ過フィルターで処理後、ＣＥ−ＴＯＦＭＳによるメタボローム解析に供した。当該メタボローム解析は、ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社に受託した。解析条件を以下に示す。 To reduce the effects of dietary ingredients, 12 healthy adult men in their 20s and 30s were given the same menu meal three times a day (morning, lunch and dinner, about 2300 kcal / day) for 4 days. . On the fifth day, the morning stool was collected and diluted 5-fold with PBS. The diluted solution was treated with an ultrafiltration filter having a molecular weight of 5000 and then subjected to metabolome analysis by CE-TOFMS. The metabolome analysis was commissioned to Human Metabolome Technologies, Inc. The analysis conditions are shown below.
１．陽イオン性代謝物質（カチオンモード）
装置：Agilent CE-TOFMS system（Agilent Technologies社）；
Capillary : Fused silica capillary i.d. 50 μm × 80 cm；
測定条件；
Run buffer : Cation Buffer Solution ( p/n : H3301-1001)
Rinse buffer : Cation Buffer Solution ( p/n : H3301-1001)
Sample injection : Pressure injection 50 mbar, 10 sec
CE voltage : Positive, 27 kV
MS ionization : ESI Positive
MS capillary voltage : 4,000 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid ( p/n : H3301-1020)。
1. Cationic metabolite (cation mode)
Equipment: Agilent CE-TOFMS system (Agilent Technologies);
Capillary: Fused silica capillary id 50 μm × 80 cm;
Measurement condition;
Run buffer: Cation Buffer Solution (p / n: H3301-1001)
Rinse buffer: Cation Buffer Solution (p / n: H3301-1001)
Sample injection: Pressure injection 50 mbar, 10 sec
CE voltage: Positive, 27 kV
MS ionization: ESI Positive
MS capillary voltage: 4,000 V
MS scan range: m / z 50-1,000
Sheath liquid: HMT Sheath Liquid (p / n: H3301-1020).
２．陰イオン性代謝物質（アニオンモード）
装置：Agilent CE-TOFMS system（Agilent Technologies 社）；
Capillary : Fused silica capillary i.d. 50 μm × 80 cm；
測定条件；
Run buffer : Anion Buffer Solution ( p/n : H3302-1021)
Rinse buffer : Anion Buffer Solution ( p/n : H3302-1022)
Sample injection : Pressure injection 50 mbar, 25 sec
CE voltage : Positive, 30 kV
MS ionization : ESI Negative
MS capillary voltage : 3,500 V
MS scan range : m/z 50-1,000
Sheath liquid : HMT Sheath Liquid ( p/n : H3301-1020)。
2. Anionic metabolite (anion mode)
Equipment: Agilent CE-TOFMS system (Agilent Technologies);
Capillary: Fused silica capillary id 50 μm × 80 cm;
Measurement condition;
Run buffer: Anion Buffer Solution (p / n: H3302-1021)
Rinse buffer: Anion Buffer Solution (p / n: H3302-1022)
Sample injection: Pressure injection 50 mbar, 25 sec
CE voltage: Positive, 30 kV
MS ionization: ESI Negative
MS capillary voltage: 3,500 V
MS scan range: m / z 50-1,000
Sheath liquid: HMT Sheath Liquid (p / n: H3301-1020).
ＣＥ−ＴＯＦＭＳによって検出されたピークは、自動積分ソフトウェアのMasterHands ver.2.1.0.1（慶應義塾大学開発）を用いて自動抽出し、ピーク情報として質量電荷比（ｍ／ｚ）、泳動時間（Migration time: MT）、及びピーク面積値を得た。当該各ピーク面積値を内部標準の面積値で割り、相対値を算出し個体間の比較を行った。各ピークの相対値と、上記の方法で同様に算出したポリアミン（プトレッシン、スペルミジン、スペルミン）の相対値を比較検討した。一方、検出された各ピークについてのｍ／ｚ及びＭＴの値をＨＭＴ代謝物質データベースと照合することにより、各ピークに対応する成分を同定した。 Peaks detected by CE-TOFMS are automatically extracted using automatic integration software MasterHands ver.2.1.0.1 (developed by Keio University), and peak-to-mass ratio (m / z), migration time (Migration time) : MT) and peak area values were obtained. Each peak area value was divided by the area value of the internal standard, and a relative value was calculated for comparison between individuals. The relative value of each peak was compared with the relative value of polyamines (putrescine, spermidine, spermine) calculated in the same manner as described above. On the other hand, the component corresponding to each peak was identified by collating the value of m / z and MT about each detected peak with the HMT metabolite database.
解析の結果、糞便の抽出物からカチオン１２５成分、アニオン９６成分が検出された。これらの成分とポリアミンの濃度上の相関性の有無を検討した。その一例を図１に示す。当該検討により、プトレッシンの濃度と危険率5％以下で正の相関性を有する成分が２８種類、スペルミジンの濃度と危険率5％以下で正の相関性を有する成分が２３種類存在することが示された（表１）。 As a result of the analysis, 125 cations and 96 anions were detected from the fecal extract. The presence or absence of correlation between these components and polyamine concentration was examined. An example is shown in FIG. The study shows that there are 28 types of components that have a positive correlation with putrescine concentration and a risk factor of 5% or less, and 23 components that have a positive correlation with the concentration of spermidine and a risk rate of 5% or less. (Table 1).
［試験例２］ 腸内のポリアミン濃度の増強効果
試験例１においてポリアミンと濃度上の有意な相関性を示した成分が、腸内の常在菌によるポリアミンの生成を促進するか検討した。
[Test Example 2] Effect of enhancing the concentration of polyamine in the intestine Whether or not the component that showed a significant correlation with the concentration of polyamine in Test Example 1 promotes the production of polyamine by resident bacteria in the intestine was examined.
上記成分の中から、コストや安全性等の様々な観点を考慮して、次の成分を選択し、試験を行った： アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、バリン、アスパラギン酸、アルギニン、プロリン、リジン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アデニン、イノシン、ヒポキサンチン、ウラシル、キサンチン、ニコチン酸、リンゴ酸、フマル酸。 The following components were selected from the above components in consideration of various aspects such as cost and safety, and tested: alanine, serine, leucine, isoleucine, tyrosine, valine, aspartic acid, arginine, proline. Lysine, γ-aminobutyric acid (GABA), adenine, inosine, hypoxanthine, uracil, xanthine, nicotinic acid, malic acid, fumaric acid.
腸内で最も優勢に存在するクロストリディウム・コッコイデスグループやバクテロイデス・フラギリスグループから、試験に使用する腸内常在菌を選択した。バクテロイデス・フラギリスグループとしてバクテロイデス・テタイオタオミクロンJCM 5827T及びクロストリディウム・コッコイデスグループとしてブラウティア・プロダクタJCM 1471T（旧名：ルミノコッカス・プロダクツ）を用いた（独立行政法人 理化学研究所バイオリソースセンター微生物材料開発室より入手）。これら菌株をそれぞれEggerth Gagnon（EG）寒天培地にて３７℃で４８時間前培養し、GAM液体培地（日水製薬株式会社）にＯＤ６６０値が０．５になるよう懸濁した。 The intestinal resident bacteria used for the test were selected from the Clostridium coccoides group and the Bacteroides fragilis group which are most prevalent in the intestine. Bacteroides fragiles group used Bacteroides tetaiotaomicron JCM 5827T and Clostridium kkokoides group Blutia product JCM 1471T (former name: Luminococcus products) Obtained from the development department). Each of these strains was pre-cultured at 37 ° C. for 48 hours in an Eggerth Gagnon (EG) agar medium and suspended in a GAM liquid medium (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) so that the OD660 value was 0.5.
一方、上記試験例１で選択した成分を希釈して１０％（ｗ／ｖ）水溶液を調整した。一部の有機酸、即ちフマル酸、アスパラギン酸、イノシン、アデニン、ヒポキサンチン、キサンチン、イソロイシン、ニコチン酸、ロイシン、バリン、チロシン、及びウラシルは、水酸化ナトリウムで中和しながら溶解することによって１０％（ｗ／ｖ）水溶液を調整した。当該１０％（ｗ／ｖ）水溶液をそれぞれＧＡＭ液体培地に添加し、各成分を０．２％（ｗ／ｖ）で含有するＧＡＭ液体培地を調製した。当該液体培地の液量の１％に相当する量で上記菌株の懸濁液を当該液体培地に添加し、アネロパック・ケンキ（商標）（三菱ガス化学株式会社）を用いる嫌気培養を行なった（３７℃、２４時間）。培養２４時間後に培養液を回収し、遠心分離にかけて上清を得た。当該上清を以下の分析に使用するまで−２０℃で保存した。 On the other hand, the components selected in Test Example 1 were diluted to prepare a 10% (w / v) aqueous solution. Some organic acids, namely fumaric acid, aspartic acid, inosine, adenine, hypoxanthine, xanthine, isoleucine, nicotinic acid, leucine, valine, tyrosine, and uracil can be dissolved by neutralizing with sodium hydroxide while dissolving. % (W / v) aqueous solution was prepared. The 10% (w / v) aqueous solution was added to the GAM liquid medium to prepare a GAM liquid medium containing 0.2% (w / v) of each component. The strain suspension was added to the liquid medium in an amount corresponding to 1% of the liquid medium, and anaerobic culture using Aneropack Kenki (trademark) (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) was performed (37 (C, 24 hours). After 24 hours of culture, the culture solution was collected and centrifuged to obtain a supernatant. The supernatant was stored at −20 ° C. until used for subsequent analysis.
当該上清をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（最終濃度１３．３％）で処理した後、ジエチルエーテルで２回処理することによってＴＣＡを除去した。さらに９−フルオレニルメチルクロロホルメート（ＦＭＯＣ）を用いて蛍光標識し、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（商標）システム（Ｗａｔｅｒｓ）にて測定した。データ解析はＥｍｐｏｗｅｒ（商標）２（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて行った。各培養液のポリアミン濃度は、対照に対する相対値として算出した。対照は上記成分の代わりに蒸留水を添加した以外は、同様の処理を施したものである。 The supernatant was treated with trichloroacetic acid (TCA) (final concentration: 13.3%), and then treated with diethyl ether twice to remove TCA. Further, it was fluorescently labeled with 9-fluorenylmethyl chloroformate (FMOC) and measured with an ACQUITY UPLC ™ system (Waters). Data analysis was performed using Empor ™ 2 (Waters). The polyamine concentration in each culture was calculated as a relative value to the control. The control was subjected to the same treatment except that distilled water was added instead of the above components.
試験に供した成分が、バクテロイデス・テタイオタオミクロンによるポリアミンの生成に与える影響を図２に示した。プトレッシンの濃度は、アラニン、アルギニン、及びイノシンの添加によっておよそ１．２倍、セリンの添加によっておよそ１．２５倍、ロイシンの添加によっておよそ１．４倍、及びアデニンの添加によっておよそ２．０倍に増加した（図２（Ａ））。スペルミジンの濃度は、イソロイシンの添加によっておよそ１．２５倍、ニコチン酸の添加によっておよそ１．５倍、γ−アミノ酪酸、イノシン、及びヒポキサンチンの添加によっておよそ２．０倍、アラニンの添加によっておよそ２．５倍、アデニンの添加によっておよそ３．２倍、そしてリンゴ酸の添加によっておよそ４．５倍に増加した（図２（Ｂ））。スペルミンの濃度は、リンゴ酸、アスパラギン酸、チロシン、ロイシン、アデニン、及びキサンチンの添加によっておよそ１．２５倍、イソロイシン、イノシン、フマル酸、及びヒポキサンチンの添加によっておよそ１．５倍、ニコチン酸の添加によっておよそ１．８倍、ウラシルの添加によっておよそ２．０倍、そしてバリンの添加によっておよそ２．３倍に増加した（図２（Ｃ））。 FIG. 2 shows the influence of the components used for the test on the production of polyamine by Bacteroides tetaiotaomicron. The concentration of putrescine is approximately 1.2 times by adding alanine, arginine, and inosine, approximately 1.25 times by adding serine, approximately 1.4 times by adding leucine, and approximately 2.0 times by adding adenine. (Fig. 2 (A)). The concentration of spermidine is approximately 1.25 times by addition of isoleucine, approximately 1.5 times by addition of nicotinic acid, approximately 2.0 times by addition of γ-aminobutyric acid, inosine, and hypoxanthine, and approximately by addition of alanine. It increased by 2.5 times, approximately 3.2 times by addition of adenine, and approximately 4.5 times by addition of malic acid (FIG. 2 (B)). The concentration of spermine is approximately 1.25 times by addition of malic acid, aspartic acid, tyrosine, leucine, adenine, and xanthine, and approximately 1.5 times by addition of isoleucine, inosine, fumaric acid, and hypoxanthine. It increased approximately 1.8 times by addition, approximately 2.0 times by addition of uracil, and approximately 2.3 times by addition of valine (FIG. 2 (C)).
一方、試験に供した成分が、ブラウティア・プロダクタによるポリアミンの生成に与える影響を図３に示した。プトレッシンの濃度は、イノシンの添加によっておよそ１．２倍、ロイシンの添加によっておよそ１．２５倍、アデニン及びヒポキサンチンの添加によっておよそ１．３倍、γ−アミノ酪酸、ウラシル、及びキサンチンの添加によっておよそ１．５倍に増加した（図３（Ａ））。スペルミジンの濃度は、アデニンの添加によっておよそ１．２倍、そしてリンゴ酸の添加によっておよそ１．５倍に増加した（図３（Ｂ））。スペルミンの濃度は、アルギニン、プロリン、及びヒポキサンチンの添加によっておよそ１．３倍、チロシン、イノシン、及びニコチン酸の添加によっておよそ１．５倍、アラニン、セリン、リジン、及びアスパラギン酸の添加によっておよそ１．８倍、γ−アミノ酪酸、ロイシン、及びアデニンの添加によっておよそ２．３倍、リンゴ酸の添加によっておよそ２．８倍、そしてバリンの添加によっておよそ３．０倍に増加した（図３（Ｃ））。 On the other hand, the influence which the component used for the test has on the production of polyamine by Blautia producta is shown in FIG. The concentration of putrescine was approximately 1.2 times by adding inosine, approximately 1.25 times by adding leucine, approximately 1.3 times by adding adenine and hypoxanthine, and by adding γ-aminobutyric acid, uracil, and xanthine. It increased about 1.5 times (FIG. 3 (A)). The concentration of spermidine increased approximately 1.2 times by the addition of adenine and approximately 1.5 times by the addition of malic acid (FIG. 3 (B)). The concentration of spermine is approximately 1.3 times by the addition of arginine, proline, and hypoxanthine, approximately 1.5 times by the addition of tyrosine, inosine, and nicotinic acid, and approximately by the addition of alanine, serine, lysine, and aspartic acid. Increased 1.8-fold, approximately 2.3-fold by adding γ-aminobutyric acid, leucine, and adenine, approximately 2.8-fold by adding malic acid, and approximately 3.0-fold by adding valine (FIG. 3). (C)).
図２及び図３の結果を併せて考えると、アラニン、アルギニン、セリン、プロリン、リジン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、リンゴ酸、アスパラギン酸、イソロイシン、チロシン、バリン、ロイシン、アデニン、ウラシル、イノシン、フマル酸、ニコチン酸、ヒポキサンチン、及びキサンチンが、プトレッシン、スペルミジン、及びスペルミンのいずれかの濃度を対照と比べて１．５倍以上に増加させることが示された。特にアラニン、γ−アミノ酪酸、リンゴ酸、バリン、ロイシン、及びアデニンは、プトレッシン、スペルミジン、及びスペルミンのいずれかの濃度を２．０倍以上に増加させる高い効果を有していることが示された。 Considering the results of FIG. 2 and FIG. 3 together, alanine, arginine, serine, proline, lysine, γ-aminobutyric acid, hydroxyproline, malic acid, aspartic acid, isoleucine, tyrosine, valine, leucine, adenine, uracil, inosine , Fumaric acid, nicotinic acid, hypoxanthine, and xanthine were shown to increase the concentration of any of putrescine, spermidine, and spermine more than 1.5 times compared to the control. In particular, alanine, γ-aminobutyric acid, malic acid, valine, leucine, and adenine are shown to have a high effect of increasing any of the concentrations of putrescine, spermidine, and spermine 2.0 times or more. It was.
以上の試験例の結果を総合すれば、本発明に係る成分は、腸内の常在菌であるバクテロイデス・テタイオタオミクロン及びブラウティア・プロダクタに対してポリアミンの生成を促進させる効果があることが明らかである。そして、当該成分は、これら菌株が属するクロストリディウム・コッコイデスグループやバクテロイデス・フラギリスグループに属する他の菌株に対しても同様の効果を発揮することが示唆される。クロストリディウム・コッコイデスグループやバクテロイデス・フラギリスグループを合わせると、ヒト腸内の菌叢の５０％程度を占める最優勢菌群となることから、本発明に係る成分は生体内において高い効果を発揮することが考えられる。 By summing up the results of the above test examples, it is clear that the component according to the present invention has an effect of promoting the production of polyamines against Bacteroides tetaiotaomicron and Blautia productors that are resident bacteria in the intestine. It is. And it is suggested that the said component exhibits the same effect also with respect to the other strains which belong to the Clostridium cocoisides group and Bacteroides fragilis group to which these strains belong. When combined with the Clostridium kkokkoides group or Bacteroides fragilis group, it becomes the most dominant group of bacteria that accounts for about 50% of the flora in the human intestine, so the component according to the present invention is highly effective in vivo. It is possible to demonstrate.
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